www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Dr Eliezer J. BarreiroProfessor Titular - UFRJ

"A Química Medicinal e a inovação farmacêutica: INCT-INOFAR

Química Medicinal: desafios e perspectivas

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos(INCT-INOFAR)

Programa de Desenvolvimento de Fármacos ICB-UFRJ

SumárioDefinição de Química Medicinal

A pesquisa científica contemporânea

Fármacos inovadores & inovação em fármacos

A crise atual da Big-pharma

INCT de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR)

Desafios da inovação radical & incremental

Perspectivas da Química Medicinal no século 21

A Química Medicinal estuda as

razões moleculares da ação dos

fármacos, sua descoberta/invenção

empregando abordagens e

estratégias interativas

multidisciplinares.

“…The unprecedented increase in

human life expectancy, which has

almost doubled in a hundred years,

is mainly due to drugs and to those

who discovered them.”

Alfred Burger

em “The practice of medicinal chemistry”, Wiley, 1970, p. 4.

O Químico Medicinal

AL Hopkins & A Polinsky, Knowledge and Intelligence in Drug Design, Annu. Rep. Med. Chem. 2006, 41, 425

• O quê podemos considerar como

“conhecimento” em Química Medicinal ou

desenho de fármacos?

• O Químico Medicinal deve dominar as

condições interdisciplinares que

caracterizam sua atividade científica!

O físico Crick, o biólogo Watson & o médico Wilkins

Maurice H. F. Wilkins

1916-2004

1962

1928-

Watson, JD & Crick, FHC, Nature 1953, 171, 737–738

1916-2004

Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina

1916-20041928-

1924-2010 –Sir James W. Black

Premio Nobel 1988

O NH

CH3

OH

CH3

ICI, Inglaterra (1965)

Propranolol (InderalR)

Fármacos inovadores

A inovação farmacêutica é produto da

descoberta ou da invenção e o principal driving-

force da indústria farmacêutica que desenvolve

fármacos e faturou US$ 850 bilhões, em 2010.

A inovação tecnológica é um dos processos

mais dinâmicos da atividade industrial.

Este dinamismo se expressa de forma

acentuada na inovação tecnológica

farmacêutica que, mais do que qualquer outra,

depende da efetiva interação entre

Ciência & Tecnologia.

Novos fármacos1997 - 2010

montelucaste

sildenafila

celecoxibe

esomeprazola

imatinibearipripazolaadalimumab *

ziconotido *

vorinostat

maraviroc

saxagliptinetravirina

ximelagatran

denosumab *

A. Mullard, 2010 FDA drug approvals, Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 82 (doi: 10.1038/nrd3370)

Novas entidades moleculares...

A crise de criatividade na Bigpharma

A IF que descobre/inventa fármacosinveste 10% do faturamento em P&D&I

A crise de criatividade na Bigpharma

O investimento em PD&I teria sido US$ 85 bilhões (2010)!

Inovação & Criatividade

O ambiente propício à criatividade existe,

naturalmente, na Academia, favorecendo

a produção do conhecimento novo e a

pesquisa científica inovadora !

Drug Discovery –

Editorial

Donald KennedyEditor-in-Chief

“... The process of drug discovery is not only

of scientific interest, it entails a fascinating

interplay among a variety of economic,

social, and political instituions..”.

Science 2004, 303, 1717

eliezer 2011

O que faz o sucesso de uma equipe ?

J. Whitfield, Nature 2008, 455, 720

A maioria dos artigos originais tem vários autores!

J.H

.van

Die

ren

do

nck

www.inct-inofar.ccs.ufrj.br

Inovação radical

Biolab Sanus Farmaceutica Ltda Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos LtdaEMS - Sigma Pharma Eurofarma Laboratórios Ltda Genom Farmacêutica Ltda Laboratórios BIOSINTÉTICA Laboratório Neo Química Indústria Farmacêutica Ltda Laboratório Teuto Brasileiro LIBBS Farmacêutica Medley S/A Indústria FarmacêuticaMantecorp Zambon Laboratórios Farmacêuticos Ltda

O “Caminho das Índias” dos

nossos fármacos (genéricos!)

Precisamos resolver, com urgência, a grave situaçãode dependência das importações de farmoquímicos,

medicamentos e adjuvantes farmacotécnicos, invertendo o sentido do

Caminho das Índias dos fármacos no Brasil

Fonte: Um olhar ABIQUIFI # 76 (2010)

Atorvastatina1991

• Sintetizada, em 1985, por Bruce D. Roth

• Patente US 5273995 Pfizer (1991)

• Nova síntese Prof. Luiz Carlos Dias &

Dr Adriano Siqueira, IQ-UNICAMP, em

2010, pelo INCT-INOFAR

• B. D. Roth, BD (2002). "The discovery

and development of atorvastatin, a potent

novel hypolipidemic agent”, Prog Med

Chem 2002, 40, 1–22

• K. Maggon, "Best-selling human

medicines 2002–2004“, Drug Discovery

Today 2005, 10 , 739–42

super blockbuster–drug

Sunitinibe2006

• Sintetizado, em 1999, pela Pfizer

• Patente de 2001

• Inibidor BCR–ABL Tyr-quinase

• Nova síntese Prof. Angelo da Cunha

Pinto & Dr Bárbara ................,

IQ-UFRJ, em 2011, pelo INCT-

INOFAR

SutentR

S Aggarwal, Nature Rev Drug Discov 2010, 9, 427

Vendas de tinibes no mercadonorte-americano:

US$ 18,5 bi (2009)

50 mg / 28 caps ca. R$ 20.837,90

13o lugar

2,2 % ISI

Proteção intelectual

• Na IF-Br a inovação incremental >>> radical !

Produção científica

Pesquisa científica

Universidade Setor empresarial

Governo

Fatores determinantes na inovação farmacêutica

Realidade brasileira:

• São empresas de base familiar e com dificuldades

(risco!) para internalizar novas tecnologias!

Nossa capacitação para a

inovação no setor de fármacos,

exige mais do que

investimentos ou parcerias entre

universidade, empresa

pública/privada e governo!

Exige pessoal qualificado,

ações articuladas, integradas,

vontade política, superação dos

gargalos e coragem empresarial.

O tratamento de fisiopatologias

multifatoriais com fármacos mono-alvos,

será sempre paliativo, especialmente em

quadros crônicos-degenerativos que

para tratamento eficaz exigirão fármacos

multi-alvos, i.e. duais, duplos, mistos,

múltiplos ou simbióticos.

“ ... the preparation of dual- or multiple-ligands on an

almost rational basis is now conceivable and it can be

expected that many of these molecules will yield drugs

of superior clinical value compared with monotarget

formulations.”

Camille G. Wermuth

Drug Discov. Today 2004, 9, 826

COX-2

PDE-4

p38

TNF-a

Desenho molecular:

estratégias clássicas

da Química Medicinal

Novos candidatos a fármacos simbióticos

Doenças inflamatóriascrônicas

Novos candidatos a fármacos simbióticos

LASSBio-468

Desenhado porhibridação molecular

LASSBio-596L. M. Lima, P. Castro, A. L. Machado, C. A. M. Fraga, C. Lugnier, V. L. G. Moraes, E. J. Barreiro, Synthesis and Anti-inflammatory activity of Phthalimide Derivaatives, Designed as New Thalidomide Analogues, Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3067.

TNF-a ED50 2,5 mg/Kg

PDE-4 IC50 = 62,6mM

TNF-a PDE-4

LASSBio-1145

R.B. Lacerda et al., Discovery of novel analgesic & anti-inflammatory 3-arylamine-imidazo[1,2-a]pyridine symbiotic prototypes, Bioorg. Med. Chem.

2009, 17, 74

CIRPE ED50 = 8,9 mg/kg

PGHS-2 IC50 = 2,8 mM

Capsaicina ind. thermal hyperalgesia +++

COX-2

p38

Novos candidatos a fármacos simbióticos

“...nobody in the world

is condemned to work

with as many variables

as the medicinal chemist...”

Corwin Hansch, 1996.

“ ...medicinal chemists today live in

exciting times...

their work can have a beneficial

effect on millions of

suffering patients – surely an important

motivating factor for any scientist...”

J. G. Lombardino

The Role of the Medicinal Chemist in Drug Discovery – Then and Now,

Nature Rev. Drug Disc. 2004, 3, 853.

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