Artigo de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina

A VITAMINA D NA PATOGÉNESE DA ASMA ALÉRGICA

Autores: Ana Cristina Coutinho da Silva Freitas

Orientador: José Manuel Carvalho Tojal Monteiro

Afiliação: Instituto de Ciências Abel Salazar / Centro Hospitalar do Porto

Universidade do Porto

Endereço: Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto

Junho/2009

1

RESUMO

Introdução: A asma alérgica é uma doença com elevada prevalência, cuja inflamação

é mediado por citocinas produzidas pelas células T helper 2, após a estimulação do sistema

imune inato pelos alergéneos inalados em indivíduos predispostos. Existem vários estudos

sobre os factores predisponentes para a asma alérgica, nos quais se incluem estudos sobre a

vitamina D.

Objectivos: Este estudo tem como objectivo a revisão bibliográfica sobre o efeito da

vitamina D na patogénese da asma alérgica, a nível imunológico e respiratório, e as suas

repercussões na incidência individual desta doença.

Desenvolvimento: A vitamina D exerce um efeito imunorregulador, impedindo a

estimulação excessiva do sistema imune inato e da resposta inflamatória mediada pelas

células T helper 1. Porém, o efeito sobre as células Th2 permanece controverso não se

podendo afirmar com certezas se exerce um efeito inibidor ou estimulador. Por outro lado, a

vitamina D recruta as células T reguladoras e a produção de interleucina 10, que é conhecida

pelo seu efeito imunossupresor sobre as linhagens celulares T helper 1 e 2. A vitamina D

estimula a maturação pulmonar durante a gestação e parece influenciar a sua matriz

extracelular, mas o seu efeito sobre a remodelação das vias aéreas ainda está por esclarecer.

As dúvidas quanto ao efeito imunológico e pulmonar da vitamina D mantêm-se quando se

analisam estudos clínicos, na medida em que estudos de metodologias diferentes apresentam

resultados contraditórios quanto ao papel protector/causal da vitamina D.

Conclusão: A vitamina D influencia e regula os sistemas imunológico e respiratório,

como está demonstrado em vários estudos. No entanto, pelas diferentes metodologias e várias

limitações, não é possível esclarecer o papel da vitamina D na incidência da asma. Por isso,

mantêm-se as dúvidas sobre dois potenciais factores predisponentes para a asma alérgica: a

suplementação com vitamina D vs. a deficiência em vitamina D.

PALAVRAS-CHAVE

Asma, vitamina D, 25-hidroxivitamina D2, sistema imune, linfócitos T, células

dendríticas

2

INTRODUÇÃO

A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas caracterizada por obstrução

generalizada e variável das vias áreas, recorrente e que reverte espontaneamente ou com

administração de broncodilatadores (Kliegman R. M. 2007). A broncoconstrição e inflamação

asmáticas são despoletadas pelo contacto dos alergéneos inalados com células dendríticas das

vias aéreas. A consequente activação das células T helper (Th) e sua diferenciação em células

Th2 (Barrios et al. 2006) levam à síntese de interleucinas IL-4, 5, 6, 9 e 13. Estes mediadores

despoletam uma série de interacções celulares que, através da produção de imunoglobulina

IgE, levam à activação e desgranulação dos mastócitos, basófilos, eosinófilos e outras células

inflamatórias (Barrios et al. 2006, Busse and Lemanske 2001). Simultaneamente estas

interleucinas Th2 actuam directamente no músculo liso e epitélio da via aérea, causando

recrutamento de eosinófilos, broncoconstrição e produção glandular de muco (Barrios et al.

2006). Os episódios repetidos de inflamação e broncoconstrição levam à remodelação da via

aérea, traduzida por diminuição da elasticidade das vias aéreas e aumento da espessura e

quantidade de tecido intersticial respiratório. Estas alterações são responsáveis por uma

diminuição da função respiratória e da resposta aos broncodilatadores (Barrios et al. 2006,

Busse and Lemanske 2001).

A asma é uma das doenças crónicas mais prevalentes em todo o mundo, estimando-se

que cerca de 300 milhões de pessoas sejam afectadas (Masoli et al. 2004). Em Portugal, 4,8%

da população portuguesa tem asma (Masoli et al. 2004). A prevalência da asma e outras

doenças alérgicas tem vindo a aumentar nas últimas décadas, mas vários estudos apontam

para uma estagnação ou ligeiro declínio desde os anos 90 (von Hertzen and Haahtela 2005).

Para explicar esta evolução temporal, Strachan propôs a “Teoria da Higiene” em 1989

(Strachan 1989). Segundo Strachan, a melhoria das condições de higiene e de habitação e a

diminuição do número de irmãos associam-se a um maior risco de aparecimento de doenças

atópicas. Estudos posteriores confirmaram uma menor incidência de doenças alérgicas com o

maior tamanho do agregado familiar, partilha de quarto enquanto criança (Strachan 2000),

frequência de infantário (Garn and Renz 2007), residência em ambientes rurais e com a

presença de animais de estimação em casa (Bach 2002, Garn and Renz 2007). Também de

acordo com a teoria da higiene, estudos em sociedade antroposóficas demonstraram que a

dieta rica em vegetais fermentados (com lactobacilos) e a menor administração de antibióticos

3

diminui o risco de atopia em crianças (Alm et al. 1999). Demonstrou-se ainda uma

diminuição da incidência de doenças alérgicas após vacinação com BCG, e com a maior

concentração de endotoxinas, ácido murâmico e outros componentes bacterianos no pó da

casa das crianças (Garn and Renz 2007).

A teoria da higiene é explicada imunologicamente por um desvio da imunidade tipo

Th2 (responsável pela alergia) para a imunidade Th1, para o combate à infecção. Estes dois

tipos de imunidade celular inibem-se mutuamente através das citoquinas produzidas: a IL-12

produzida pelas células Th1 inibe o desenvolvimento das células Th2 e o contrário, a cargo da

IL-4 produzida pelas Th2. A vida in útero tem predomínio de citoquinas tipo Th2, que

protegem a placenta dos efeitos tóxicos das citoquinas do tipo Th1. No período pós-natal, o

recém-nascido ainda mantém o predomínio Th2, necessitando de estímulos patogénicos

durante os primeiros 5 anos de vida para equilibrar a resposta imune, com o aumento da

produção de citoquinas pelas células Th1 (Busse and Lemanske 2001, Holt et al. 1997).

Pensa-se que nos recém-nascidos com um maior risco de atopia a proporção de citoquinas

tipo Th1 no cordão umbilical é menor e que o desvio imune esteja alterado (Holt et al. 1997),

mantendo-se um predomínio da linha Th2.

Apesar de muitos estudos, existem ainda várias características epidemiológicas não

explicadas pela teoria da higiene, nomeadamente a elevada taxa de prevalência de asma em

populações com baixo rendimento económico, fracas condições de habitabilidade, elevada

prevalência de infecções e de exposição a alergéneos (Garn and Renz 2007, Weiss 2008). Um

outro aspecto epidemiológico não explicado pela base imunológica da teoria da higiene é o

aumento da prevalência de doenças auto-imunes (mediadas pelas células Th1) em paralelo

com o aumento das doenças alérgicas (Weiss 2008), sendo que este padrão se observa tanto a

nível populacional como individual (Bach 2002, Julge et al. 2002, Kero et al. 2001).

Portanto, é necessário encontrar outra forma de justificar a evolução temporal da

incidência da asma ou completar a teoria da higiene de Strachan. É neste contexto que surge a

hipótese de que a vitamina D possa ser um dos factores que influenciam o aparecimento da

asma.

4

VITAMINA D

A vitamina D ainda que presente na dieta em pequenas quantidades, principalmente

em óleos de fígado de peixe (bacalhau, atum, tubarão) e alimentos fortificados com vitamina

D (Holick 2008), tem como principal fonte a produção endógena, iniciada ao nível da pele

após exposição solar. A radiação UVB solar (290-315 nm) converte a provitamina D (7-

dihidrocolesterol) da derme em previtamina D3, que é isomerizada em vitamina D3

(colecalciferol) pelo calor (Holick 2008). A vitamina D3 é transportada até ao fígado, onde é

convertida em 25-hidroxivitamina D (25(OH)D, calcidiol). Esta é a principal forma em

circulação da vitamina D, sendo a forma utilizada para o seu doseamento sérico. A 25(OH) D

é convertida em 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D, calcitriol) pela enzima 25-

hidroxivitamina D-1αhidroxilase (CYP27B1), que se encontra principalmente no rim (Dusso

et al. 2005).

Qualquer diminuição da exposição a fotões da radiação UVB diminui a produção

cutânea de vitamina D3. A exposição a radiação UVB é inversamente proporcional ao ângulo

de Zenith e este é superior em países de alta latitude (principalmente durante o Inverno) e no

início e fim do dia. Para além destes factores, a camada de ozono, poluição e nebulosidade

também diminuem a quantidade de radiação UVB que atinge a camada terrestre (Kimlin

2008). Ao nível da pele, a cor mais escura, a utilização de filtros solares e a diminuição da

área exposta à radiação solar vão também diminuir a quantidade de radiação UVB que atinge

a derme (Holick 2004). Por outro lado, a crescente preocupação com o aparecimento de

neoplasias cutâneas e o aumento das actividades de trabalho/lazer em ambientes fechados

constituem outros motivos para o aumento da prevalência de deficiência em vitamina D

observado nos países industriais (Looker et al. 2008).

De facto, vários estudos apontam para uma elevada prevalência de indivíduos com

deficiência em vitamina D. Considera-se que deficiência em vitamina D ocorra quando os

níveis são inferiores a 20 ng/mL (50 nmol/L), e que níveis entre 20 e 29 ng/mL (51-79

nmol/L) indiquem insuficiência em vitamina D (Wagner and Greer 2008). Segundo a meta-

análise de Hagenau et al. (Hagenau et al. 2009), que analisou 394 estudos com 33.266

indivíduos de todo o Mundo, a média de 25(OH)D3 sanguíneo era 54 nmol/L. Neste mesmo

estudo, os valores eram inferiores em menores de 15 anos, idosos e indivíduos de raça não

caucasiana. Para além destes, estão também em risco de desenvolver deficiência vitamina D3

lactentes com aleitamento materno exclusivo (uma vez que este tem concentrações muito

5

baixas de vitamina D) e obesos (já que a vitamina D3 é lipofílica e tende a acumular-se no

tecido adiposo, diminuindo a sua biodisponibilidade) (Wortsman et al. 2000). No entanto,

existem estudos que indicam uma elevada prevalência de deficiência em vitamina D3 mesmo

em adultos saudáveis. Na revisão sistemática de Hanley et al. (Hanley and Davison 2005), nos

Estados Unidos da América e Canadá, a prevalência de deficiência em vitamina D variou

entre 9-18% e a prevalência de insuficiência entre 30-60%. Em crianças, vários estudos

revelaram que 10-50% das crianças nos EUA tenham valores de 25(OH)D inferiores a 50

nmol/L (Rovner and O'Brien 2008).

De forma a combater a hipovitaminose D e as suas consequências, a Academia

Americana de Pediatria aumentou a dose do suplemento de vitamina D recomendada para 400

UI (Wagner and Greer 2008). Este suplemento deve ser administrado a recém-nascidos,

crianças e adolescentes, excepto se houver ingestão de 1 litro de leite/dia, fortificado com

vitamina D. Para a restante população, o FNB (Food and Nutrition Board) recomenda o

consumo de 200 UI por dia de vitamina D dos 19 aos 50 anos, 400UI/dia entre 51 e 70 anos e

600UI por dia depois dos 70 anos (Institute of Medicine 1997). No entanto, existem vários

autores que defendem a necessidade de aumentar drasticamente a dose diária recomendada de

vitamina D de forma a prevenir os efeitos esqueléticos e não-esqueléticos da sua insuficiência.

Existem estudos que indicam ser necessária a suplementação com doses superiores a 2000 UI

por dia, em adultos, para manter níveis óptimos de 25(OH) D (Hollis 2005).

A deficiência em vitamina D está classicamente associada a raquitismo em crianças ou

osteomalácia em adultos, hiperparatiroidismo secundário, osteoporose e risco de fractura

(Holick 2002). No entanto, sabe-se que vários tecidos têm o receptor para a vitamina D e a

enzima 25-hidroxilase, nomeadamente a próstata, mama, cólon, pulmão, pâncreas, coração,

cérebro, paratiróide e sistema imune (Hewison et al. 2004a). Portanto, a vitamina D tem

também funções extra-esqueléticas e poderá estar associada a doenças muito prevalentes,

como neoplasias, doenças auto-imunes, infecções e doenças cardiovasculares (tal como citam

(Holick 2007) e (Zittermann 2003). Pensa-se que estas patologias estejam associadas a

insuficiência de vitamina D e não apenas à sua deficiência, como acontece com o raquitismo e

osteomalácia (Whiting and Calvo 2005).

Através dos seus efeitos anti-proliferativos e imunológicos, a vitamina D poderá ter

algum papel na patogénese da asma. Aliás, a existência de uma associação entre os

polimorfismos dos receptores genéticos da vitamina D e o desenvolvimento de asma e atopia

6

revela que a vitamina D possui, de facto, um papel etiológico nestas doenças (Poon et al.

2004, Raby et al. 2004, Wjst 2005). No entanto, são necessários mais estudos para se

determinar com certeza quais os genes directamente envolvidos e através de que mecanismos

influenciam o aparecimento de asma.

Funções imunológicas da vitamina D

A vitamina D pode ser considerada um imunoesteróide, na medida em que pode ser

produzida por células do sistema imune com o objectivo de o regular. Este fenómeno é

possível porque várias células do sistema imunológico têm o receptor da vitamina D e

algumas células têm ainda a capacidade de produzirem 1,25(OH)2D, devido à presença da

enzima 1α-hidroxilase (Adorini et al. 2004, Bhalla et al. 1983, Fritsche et al. 2003, Hewison

et al. 2003, Hewison et al. 2004b, Mahon et al. 2003). Apesar de ainda não estar totalmente

esclarecida a forma como a vitamina D actua no sistema imune, é certo que exerce uma

função importante na sua regulação.

Nos monócitos, macrófagos e células dendríticas, a vitamina D exerce um efeito

imunossupressor através da redução da expressão de complexos de histocompatibilidade

major (MHC) tipo II, de moléculas co-estimuladoras (como CD40, CD80, CD86) (Berer et al.

2000, Griffin et al. 2000, Penna and Adorini 2000, Piemonti et al. 2000), conjuntamente com

a diminuição da libertação de citoquinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ e TNF)

(Muller et al. 1991, Penna et al. 2007) e aumento da sintese de IL-10 pelas células dendríticas

(Penna and Adorini 2000). Desta forma, a vitamina D inibe a diferenciação e maturação das

células dendríticas e a sua capacidade de apresentação de antigénios e de activação das células

T. Com a sua maturação, a expressão do receptor para a vitamina D (VDR) diminui e aumenta

a expressão da 1α-hidroxilase (Fritsche et al. 2003, Hewison et al. 2003, Kreutz et al. 1993).

Desta forma, as células dendríticas maduras são menos susceptíveis à acção da vitamina D,

mas formam maiores quantidades de 1,25(OH)2D, levando à inibição das células imaturas. A

vitamina D exerce um efeito parácrino de feedback negativo que impede a estimulação

excessiva do sistema imune inato.

A vitamina D diminui a proliferação linfocitária (Mahon et al. 2003) e inibe a

activação das células Th1 através da diminuição da expressão de IL-2, IFN-γ e IL-12 (revisto

em (Adorini 2002)). O efeito sobre a imunidade de tipo Th2 não está ainda totalmente

7

esclarecido. Existem estudos que indicam que a vitamina D promove a proliferação das

células do tipo Th2 e o aumento da secreção de IL-4, IL-5, IL-13 e de factores de transcrição

Th2 específicos (c-maf e GATA3) (Boonstra et al. 2001, Jirapongsananuruk et al. 2000,

Mahon et al. 2003, Thien et al. 2005). No entanto, existem também estudos que demonstram

uma diminuição das citoquinas produzidas pelas células Th1 e Th2 (IFN-γ e IL-4) com a

administração precoce de vitamina D na evolução maturacional das células T CD4+ (Staeva-

Vieira and Freedman 2002). Em sangue do cordão umbilical humano, a administração de

vitamina D também inibe a produção de IFN-γ, IL-4 e IL-13 (Pichler et al. 2002).

Em estudos de sensibilização alergénica em modelos animais, a administração precoce

de calcitriol aumenta os níveis de IL-4 e 13, com aumento da quantidade de IgE em circulação

(Matheu et al. 2003). No entanto, a nível pulmonar há diminuição da inflamação, dos níveis

de IFN-γ e IL-5 e do recrutamento de eosinófilos, sendo estes mais pronunciados quando há

administração do calcitriol tardiamente (Matheu et al. 2003). Num estudo semelhante,

detectou-se uma diminuição dos níveis de IL-4 e da concentração de linfócitos e eosinófilos

no lavado broncoalveolar e diminuição do score de inflamação pulmonar com a administração

de vitamina D (Topilski et al. 2004), mas com um efeito mais pronunciado com a sua

administração precoce. Este último estudo (Topilski et al. 2004) ainda demonstrou que a

vitamina D diminui o rearranjo da actina do citosqueleto das células T CD4+ e Th2,

diminuindo a adesão das células ao endotélio e diapedese. A vitamina D foi também já

estudada em modelos animais como um adjuvante na imunoterapia, demonstrando uma

diminuição dos níveis de IgE específica, citoquinas do tipo Th2 e eosinofilia pulmonar e

aumento dos níveis de IL-10 e TGF-β (Taher et al. 2008).

No entanto, a nível genético, um estudo demonstrou que a administração de vitamina

D antes da sensibilização alergénica causava a expressão genética de mRNA de sCD23

(receptor de baixa afinidade da IgE) e GATA3 (factor de transcrição envolvido no

desenvolvimento de resposta imune Th2 e inflamação pulmonar) (Wittke et al. 2004). Nesse

mesmo estudo demonstrou-se também que ratos sem receptor da vitamina D (VDR knockout)

não desenvolvem asma experimental (Wittke et al. 2004). A estimulação alergénica destes

ratos produz menor inflamação pulmonar, broncoconstrição e secreção de muco brônquico,

associado a um menor número de eosinófilos e níveis inferiores de interleucinas 4, 5 e 13 e

IFN-γ (Wittke et al. 2004). Curiosamente, os níveis de IgE antes da estimulação alergénica

são superiores nos ratos VDR knockout que nos controlos (Wittke et al. 2004), mas estas

8

imunoglobulinas não são específicas para o alergéneo e não despoletam a desgranulação dos

mastócitos.

Estes resultados contraditórios, tanto em estudos em células como em modelos

animais, demonstram que existem variáveis desconhecidas que influenciam a forma como a

vitamina D actua a nível linfocitário, nomeadamente o estado maturacional das células, as

citoquinas presentes no meio, a dose e duração da exposição à vitamina D, a função das

células da imunidade inata, entre outras (Urry et al. 2006).

A nível linfocitário, a vitamina D induz também a expressão e recrutamento de células

T reguladoras (Treg) CD4+CD25+ e Tr1 (Jonuleit and Schmitt 2003, Penna et al. 2007). As

células Treg CD4+CD25+ levam a uma diminuição da proliferação das células T com

diminuição da produção de IL-12 e TGF-β, enquanto que as células Tr1 sintetizam IL-10 e

inibem a imunidade celular e a produção de citoquinas pelas células Th1 e Th2 (Jonuleit and

Schmitt 2003).

A produção de IL-10 pelas células Tr1, T CD4+ e B e pelas células dendríticas é

também aumentada pela vitamina D (Boonstra et al. 2001, Heine et al. 2008, Urry et al.

2009). De facto, os recém-nascidos cujo parto ocorreu no Verão têm níveis de vitamina D e

IL-10 significativamente superiores aos nascidos durante o Inverno (Zittermann et al. 2004),

estando o nível 25(OH)D no cordão umbilical relacionado com o nível de IL-10. Esta é uma

citoquina imunossupressiva que inibe a produção de citoquinas pelas células Th1 e Th2 e a

função dos eosinófilos e mastócitos e modula a síntese de imunoglobulinas, podendo inibir a

produção de IgE (Moore et al. 2001). Alguns estudos em modelos animais mostraram

também que a IL-10 é responsável por uma menor inflamação e eosinofilia pulmonares após o

contacto com alergéneos (Quinn et al. 2000, Stampfli et al. 1999). Pensa-se que este

mecanismo justifica a relação inversa observada entre os níveis de IL-10 e a incidência da

asma alérgica (Borish et al. 1996).

Funções pulmonares da vitamina D

A nível pulmonar, o receptor da vitamina D foi encontrado em células musculares lisas

da via aérea (Banerjee et al. 2008, Bosse et al. 2007, Song et al. 2007) e pneumócitos

humanos (Phokela et al. 2005, Rehan et al. 2002). As células traqueais e brônquicas

expressam também a enzima 1α-hidroxilase, responsável pela conversão da 25-

hidroxivitamina D na sua forma activa (1,25(OH)2D3) (Hansdottir et al. 2008). Assim, para

9

além de actuar no tecido pulmonar através do VDR, a vitamina D também pode ser produzida

localmente no tecido pulmonar e, desta forma, afectar a maturação e função pulmonares.

Observou-se uma relação positiva dose-resposta entre concentração sérica de

25(OH)D e o FEV1 (volume expiratório forçado no 1º minuto) em adultos (Black and Scragg

2005) e adolescentes (Burns J. S. et al. 2006). Esta associação pode ser explicada pelo facto

da vitamina D inibir as metaloproteinases da matriz extracelular (Song et al. 2007) e

promover a síntese de colagénio por fibroblastos (Dobak et al. 1994). Estes efeitos,

juntamente com o efeito anti-proliferativo sobre células musculares lisas das vias aéreas após

a estimulação alergénea (Song et al. 2007), podem ser responsáveis por uma diminuição da

remodelação da via aérea com a suplementação com vitamina D. A vitamina D pode ainda

afectar o processo inflamatório pulmonar da asma, com diminuição da síntese de citoquinas

pró-inflamatórias, como a RANTES e IP-10 (Banerjee et al. 2008).

No entanto, o estudo de Bosse et al.. (Bosse et al. 2007) demonstrou que, na presença

de vitamina D, as células musculares lisas das vias aéreas humanas aumentam a síntese e

secreção de mediadores inflamatórios e a transcrição de proteínas responsáveis pela

broncoconstrição. Os mediadores inflamatórios cuja expressão é aumentada pela vitamina D

são responsáveis pelo recrutamento de linfócitos T numa fase inicial e, mais tarde, pela

remodelação da via aérea, ao contrário do observado por Song et al. (Song et al. 2007).

A manutenção de níveis adequados de vitamina D durante a gestação poderá também

ser necessário para a maturação pulmonar fetal. Estudos realizados em ratos, demonstraram

que existem receptores para a vitamina D nos pneumócitos tipo II e que esta vitamina

promove a síntese e secreção de surfactante nos últimos dias de gestação (Marin et al. 1993,

Nguyen et al. 2004, Nguyen et al. 1996). Estudos em células humanas pulmonares confirmam

estes resultados (Rehan et al. 2002) e demonstram que a vitamina D regula geneticamente a

produção de mRNA das proteínas do surfactante (Phokela et al. 2005), apesar de ainda não

ser conhecido o seu mecanismo de actuação. Portanto, a deficiência em vitamina D durante a

gestação poderá ter implicações na estrutura pulmonar e funcionar como outro factor causal

para o desenvolvimento da asma.

Função da vitamina D na asma em estudos clínicos

O início das hipóteses que estudam o papel da vitamina D no desenvolvimento da

asma, vêm da constatação epidemiológica da sua associação.

10

A teoria da vitamina D de Wjst et al.. (Wjst 2006) postula que o desenvolvimento de

alergias pode ser um efeito tardio da suplementação com vitamina D para a prevenção do

raquitismo. Segundo este e outros autores, em termos epidemiológicos, a prevalência da

alergia segue a mesma tendência geográfica e temporal da profilaxia do raquitismo em países

industrializados. Simultaneamente, a baixa prevalência de alergia em comunidades

antroposóficas e em ambiente rural pode também ser explicada pela menor suplementação em

vitamina D (Wjst 2006).

Pelo contrário, uma outra hipótese defendida principalmente por Weiss e outros

autores, associa a deficiência da vitamina D inerente ao quotidiano no mundo industrializado

às doenças alérgicas e autoimunes (Weiss and Litonjua 2007). Nas sociedades desenvolvidas,

a diminuição do tempo dispendido ao ar livre, a menor exposição solar e o aumento da

protecção cutânea contra a radiação UVB ocorreu simultaneamente ao aumento da incidência

da asma (Litonjua and Weiss 2007). A corroborar esta hipótese, observa-se um gradiente

Norte-Sul, na Europa, da distribuição das doenças alérgicas e auto-imunes (maior no Norte e

menor no Sul), que é alterado pela migração, (Bach 2002) e ainda um pico na incidência

destas doenças no fim do Inverno/início da Primavera (Weiss and Litonjua 2007).

De forma a perceber qual destas hipóteses será a correcta, foram já efectuados estudos

clínicos, pré e pós-natais, com o objectivo de estudar uma associação entre o aparecimento de

asma e os níveis de vitamina D ou a quantidade de vitamina D ingerida.

O efeito pré-natal da vitamina D no desenvolvimento de sibilância foi analisado em

três estudos. O estudo de Camargo et al.. (Camargo et al. 2007), com uma amostra de 1194

participantes, demonstrou uma relação inversa entre a ingestão de vitamina D e a incidência

de sibilância recorrente na descendência, independentemente da raça, da suplementação da

criança com vitamina D ou da ocorrência de infecções ou eczema. Estes resultados foram

também confirmados numa amostra de 2000 participantes, na Escócia (Devereux et al. 2007),

em que se registou maior incidência de sibilância e menor resposta a broncodilatadores em

crianças de 5 anos cujas mães tiveram menor suplementação com vitamina D. Porém, ambos

os estudos avaliaram a ingestão de vitamina D e não os níveis séricos de 25(OH)D. Pelo

contrário, o estudo de Dale et al.. (Gale et al. 2008) descreve uma relação positiva entre níveis

séricos de 25(OH)D superiores a 75 nmol/L às 32 semanas de gestação e o risco, na

descendência, de atopia aos 9 meses e de asma aos 9 anos (OR=5,4). No entanto, existe

11

também uma associação estatisticamente significativa com o diagnóstico de bronquiolite e

pneumonia aos 9 meses e, como este é factor de risco para o desenvolvimento de sibilância e

asma, pode actuar como factor confundidor. Por outro lado, este estudo tem a limitação de

apenas 40% da amostra inicial ter respondido ao inquérito aos 9 anos.

Os recém-nascidos nascidos durante o Inverno têm níveis inferiores de vitamina D

(Zittermann et al. 2004) e níveis superiores de IgE no cordão umbilical (Kaan et al. 2000).

Estes recém-nascidos têm maior risco de desenvolverem alergias alimentares e a pólens (Kaan

et al. 2000, Nilsson et al. 1997), mas não foi demonstrado aumento do risco de

desenvolverem asma.

Dois estudos demonstraram um aumento do risco de alergia com a administração de

vitamina D em crianças. Segundo Milner et al. (Milner et al. 2004), há um aumento de risco

de asma em 1,2 vezes aos 3 anos, em crianças negras suplementadas com multivitaminas até

aos 6 meses (associação não observada em crianças caucasianas) e de alergias alimentares em

crianças com multivitaminas antes dos 3 e 6 meses (risco aumentado em 1,6 vezes). No

entanto, este estudo não avalia o efeito isolado de cada vitamina, não se podendo concluir

tratar-se de um efeito específico da vitamina D. No entanto, o estudo de Hyppönen et al..

(Hypponen et al. 2004), que analisou uma coorte de 12058 adultos, concluiu existir um risco

aumentado de atopia, rinite alérgica (OR 1,46) e asma (OR 1,35) aos 31 anos, em indivíduos

suplementados com vitamina D durante o primeiro ano de vida. Porém, estes estudos

retrospectivos e realizados com base em questionários e não em registos médicos, apresentam

vários factores que limitam a interpretação destes dados. E ainda analisam apenas o efeito

pós-natal da suplementação da vitamina D, não dando relevância aos níveis de vitamina D da

mãe durante a gravidez, nem controlando este factor confundidor.

CONCLUSÃO

A vitamina D afecta vários sistemas de órgãos, nomeadamente o sistema imunológico.

Desta forma, poderá influenciar o aparecimento de doenças atópicas e autoimunes. Porém, os

estudos clínicos e laboratoriais sobre o papel da vitamina D na etiologia da asma são

contraditórios e de metodologias diferentes. Os vários estudos avaliam a função da vitamina

D em diferentes células, meios e estados maturacionais e com diferentes doses e tempos de

12

exposição à vitamina D. Por outro lado, os estudos animais poderão estar limitados por um

diferente contexto genético e metabólico da vitamina D.

Por este motivo, existem opiniões contrárias quanto ao papel da vitamina D na

patogénese da asma. Alguns autores defendem a vitamina D como um factor causal para o

aparecimento da asma, alegando que a vitamina D é responsável por um desvio imune a favor

da imunidade tipo Th2 característica da asma alérgica. Por outro lado, outros autores indicam

que é a deficiência em vitamina D que conduz ao aparecimento de asma alérgica, através de

uma diminuição da estimulação das células T reguladoras e consequente aumento da

imunidade de tipo Th1 e Th2.

Os estudos clínicos existentes têm várias limitações, factores confundidores e,

frequentemente, baixa taxa de resposta dos participantes. Desta forma, não permitem

esclarecer se a asma se associa a uma deficiência ou suplementação com vitamina D, nem

qual é o seu papel nas fases pré e pós-natal do desenvolvimento de asma alérgica.

Assim, perante todas estas dúvidas, é essencial a realização de mais estudos, com

melhor controlo de factores confundidores, maior follow-up e menor perda de informação.

Esta área de investigação poderá trazer novos conhecimentos sobre o papel da vitamina D e

do Sol na prevenção de uma doença tão limitativa como a asma. Concomitantemente também

poderão surgir novos métodos, de fácil e económica implementação, para a diminuição da

prevalência da asma alérgica e outras doenças atópicas.

13

BIBLIOGRAFIA

Adorini L (2002). Immunomodulatory effects of vitamin D receptor ligands in autoimmune

diseases. Int Immunopharmacol 2: 1017-1028.

Adorini L, Penna G, Giarratana N, Roncari A, Amuchastegui S, Daniel KC et al. (2004).

Dendritic cells as key targets for immunomodulation by Vitamin D receptor ligands. J

Steroid Biochem Mol Biol 89-90: 437-441.

Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A, Pershagen G (1999). Atopy in children of families

with an anthroposophic lifestyle. Lancet 353: 1485-1488.

Bach JF (2002). The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic

diseases. N Engl J Med 347: 911-920.

Banerjee A, Damera G, Bhandare R, Gu S, Lopez-Boado Y, Panettieri R, Jr. et al. (2008).

Vitamin D and glucocorticoids differentially modulate chemokine expression in human

airway smooth muscle cells. Br J Pharmacol 155: 84-92.

Barrios RJ, Kheradmand F, Batts L, Corry DB (2006). Asthma: pathology and

pathophysiology. Arch Pathol Lab Med 130: 447-451.

Berer A, Stockl J, Majdic O, Wagner T, Kollars M, Lechner K et al. (2000). 1,25-

Dihydroxyvitamin D(3) inhibits dendritic cell differentiation and maturation in vitro. Exp

Hematol 28: 575-583.

Bhalla AK, Amento EP, Clemens TL, Holick MF, Krane SM (1983). Specific high-affinity

receptors for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in human peripheral blood mononuclear cells:

presence in monocytes and induction in T lymphocytes following activation. J Clin

Endocrinol Metab 57: 1308-1310.

Black PN, Scragg R (2005). Relationship between serum 25-hydroxyvitamin d and

pulmonary function in the third national health and nutrition examination survey. Chest

128: 3792-3798.

Boonstra A, Barrat FJ, Crain C, Heath VL, Savelkoul HF, O'Garra A (2001). 1alpha,25-

Dihydroxyvitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the

development of Th2 cells. J Immunol 167: 4974-4980.

Borish L, Aarons A, Rumbyrt J, Cvietusa P, Negri J, Wenzel S (1996). Interleukin-10

regulation in normal subjects and patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 97: 1288-

1296.

14

Bosse Y, Maghni K, Hudson TJ (2007). 1alpha,25-dihydroxy-vitamin D3 stimulation of

bronchial smooth muscle cells induces autocrine, contractility, and remodeling processes.

Physiol Genomics 29: 161-168.

Burns J. S., Dockery D. W., E. SF (2006). Low levels of dietary vitamin D intake and

pulmonary function in adolescents. Proceeding of the American Thoracic Society 3: A526.

Busse WW, Lemanske RF, Jr. (2001). Asthma. N Engl J Med 344: 350-362.

Camargo CA, Jr., Rifas-Shiman SL, Litonjua AA, Rich-Edwards JW, Weiss ST, Gold DR et

al. (2007). Maternal intake of vitamin D during pregnancy and risk of recurrent wheeze in

children at 3 y of age. Am J Clin Nutr 85: 788-795.

Devereux G, Litonjua AA, Turner SW, Craig LC, McNeill G, Martindale S et al. (2007).

Maternal vitamin D intake during pregnancy and early childhood wheezing. Am J Clin

Nutr 85: 853-859.

Dobak J, Grzybowski J, Liu FT, Landon B, Dobke M (1994). 1,25-Dihydroxyvitamin D3

increases collagen production in dermal fibroblasts. J Dermatol Sci 8: 18-24.

Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E (2005). Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 289: F8-

28.

Fritsche J, Mondal K, Ehrnsperger A, Andreesen R, Kreutz M (2003). Regulation of 25-

hydroxyvitamin D3-1 alpha-hydroxylase and production of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin

D3 by human dendritic cells. Blood 102: 3314-3316.

Gale CR, Robinson SM, Harvey NC, Javaid MK, Jiang B, Martyn CN et al. (2008). Maternal

vitamin D status during pregnancy and child outcomes. Eur J Clin Nutr 62: 68-77.

Garn H, Renz H (2007). Epidemiological and immunological evidence for the hygiene

hypothesis. Immunobiology 212: 441-452.

Griffin MD, Lutz WH, Phan VA, Bachman LA, McKean DJ, Kumar R (2000). Potent

inhibition of dendritic cell differentiation and maturation by vitamin D analogs. Biochem

Biophys Res Commun 270: 701-708.

Hagenau T, Vest R, Gissel TN, Poulsen CS, Erlandsen M, Mosekilde L et al. (2009). Global

vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: an ecologic

meta-regression analysis. Osteoporos Int 20: 133-140.

Hanley DA, Davison KS (2005). Vitamin D insufficiency in North America. J Nutr 135: 332-

337.

15

Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Look DC, Hunninghake GW (2008).

Respiratory epithelial cells convert inactive vitamin D to its active form: potential effects

on host defense. J Immunol 181: 7090-7099.

Heine G, Niesner U, Chang HD, Steinmeyer A, Zugel U, Zuberbier T et al. (2008). 1,25-

dihydroxyvitamin D(3) promotes IL-10 production in human B cells. Eur J Immunol 38:

2210-2218.

Hewison M, Freeman L, Hughes SV, Evans KN, Bland R, Eliopoulos AG et al. (2003).

Differential regulation of vitamin D receptor and its ligand in human monocyte-derived

dendritic cells. J Immunol 170: 5382-5390.

Hewison M, Zehnder D, Chakraverty R, Adams JS (2004a). Vitamin D and barrier function: a

novel role for extra-renal 1[alpha]-hydroxylase. Molecular and Cellular Endocrinology

215: 31-38.

Hewison M, Zehnder D, Chakraverty R, Adams JS (2004b). Vitamin D and barrier function: a

novel role for extra-renal 1 alpha-hydroxylase. Mol Cell Endocrinol 215: 31-38.

Holick MF (2002). The underappreciated D-lightful hormone that is important for skeletal and

cellular health. Curr Opinin Endocrinol Diabetes 9: 87-98.

Holick MF (2004). Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart

disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr 79: 362-371.

Holick MF (2007). Vitamin D Deficiency. N Engl J Med 357: 266-281.

Holick MF (2008). The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal

health: mechanisms of action. Mol Aspects Med 29: 361-368.

Hollis BW (2005). Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D

sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation

for vitamin D. J Nutr 135: 317-322.

Holt PG, Sly PD, Bjorksten B (1997). Atopic versus infectious diseases in childhood: a

question of balance? Pediatr Allergy Immunol 8: 53-58.

Hypponen E, Sovio U, Wjst M, Patel S, Pekkanen J, Hartikainen AL et al. (2004). Infant

vitamin d supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth

cohort 1966. Ann N Y Acad Sci 1037: 84-95.

Institute of Medicine FaNB (1997). Dietary Reference Intakes: Calcium, Phosphorus,

Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. National Academy Press: Washington, DC.

16

Jirapongsananuruk O, Melamed I, Leung DY (2000). Additive immunosuppressive effects of

1,25-dihydroxyvitamin D3 and corticosteroids on TH1, but not TH2, responses. J Allergy

Clin Immunol 106: 981-985.

Jonuleit H, Schmitt E (2003). The regulatory T cell family: distinct subsets and their

interrelations. J Immunol 171: 6323-6327.

Julge K, Meriste S, Kemp A, Bjorksten B (2002). Atopic allergy and delayed type

hypersensitivity in Estonian children. Clin Exp Allergy 32: 1420-1423.

Kaan A, Dimich-Ward H, Manfreda J, Becker A, Watson W, Ferguson A et al. (2000). Cord

blood IgE: its determinants and prediction of development of asthma and other allergic

disorders at 12 months. Ann Allergy Asthma Immunol 84: 37-42.

Kero J, Gissler M, Hemminki E, Isolauri E (2001). Could TH1 and TH2 diseases coexist?

Evaluation of asthma incidence in children with coeliac disease, type 1 diabetes, or

rheumatoid arthritis: a register study. J Allergy Clin Immunol 108: 781-783.

Kimlin MG (2008). Geographic location and vitamin D synthesis. Mol Aspects Med 29: 453-

461.

Kliegman R. M. BRE, Jenson H. B., Stanton B. F. (2007). Nelson Textbook of Pediatrics,

18th edn: Philadelphia, 9533-9970pp.

Kreutz M, Andreesen R, Krause SW, Szabo A, Ritz E, Reichel H (1993). 1,25-

dihydroxyvitamin D3 production and vitamin D3 receptor expression are developmentally

regulated during differentiation of human monocytes into macrophages. Blood 82: 1300-

1307.

Litonjua AA, Weiss ST (2007). Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? J

Allergy Clin Immunol 120: 1031-1035.

Looker AC, Pfeiffer CM, Lacher DA, Schleicher RL, Picciano MF, Yetley EA (2008). Serum

25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988-1994 compared with 2000-2004.

Am J Clin Nutr 88: 1519-1527.

Mahon BD, Wittke A, Weaver V, Cantorna MT (2003). The targets of vitamin D depend on

the differentiation and activation status of CD4 positive T cells. J Cell Biochem 89: 922-

932.

Marin L, Dufour ME, Nguyen TM, Tordet C, Garabedian M (1993). Maturational changes

induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in type II cells from fetal rat lung explants.

Am J Physiol 265: L45-52.

17

Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R (2004). The global burden of asthma: executive

summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 59: 469-478.

Matheu V, Back O, Mondoc E, Issazadeh-Navikas S (2003). Dual effects of vitamin D-

induced alteration of TH1/TH2 cytokine expression: enhancing IgE production and

decreasing airway eosinophilia in murine allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol

112: 585-592.

Milner JD, Stein DM, McCarter R, Moon RY (2004). Early infant multivitamin

supplementation is associated with increased risk for food allergy and asthma. Pediatrics

114: 27-32.

Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A (2001). Interleukin-10 and the

interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol 19: 683-765.

Muller K, Gram J, Bollerslev J, Diamant M, Barington T, Hansen MB et al. (1991). Down-

regulation of monocyte functions by treatment of healthy adults with 1 alpha,25

dihydroxyvitamin D3. Int J Immunopharmacol 13: 525-530.

Nguyen M, Trubert CL, Rizk-Rabin M, Rehan VK, Besancon F, Cayre YE et al. (2004). 1,25-

Dihydroxyvitamin D3 and fetal lung maturation: immunogold detection of VDR

expression in pneumocytes type II cells and effect on fructose 1,6 bisphosphatase. J Steroid

Biochem Mol Biol 89-90: 93-97.

Nguyen TM, Guillozo H, Marin L, Tordet C, Koite S, Garabedian M (1996). Evidence for a

vitamin D paracrine system regulating maturation of developing rat lung epithelium. Am J

Physiol 271: L392-399.

Nilsson L, Bjorksten B, Hattevig G, Kjellman B, Sigurs N, Kjellman NI (1997). Season of

birth as predictor of atopic manifestations. Arch Dis Child 76: 341-344.

Penna G, Adorini L (2000). 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation,

maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T

cell activation. J Immunol 164: 2405-2411.

Penna G, Amuchastegui S, Giarratana N, Daniel KC, Vulcano M, Sozzani S et al. (2007).

1,25-Dihydroxyvitamin D3 selectively modulates tolerogenic properties in myeloid but not

plasmacytoid dendritic cells. J Immunol 178: 145-153.

Phokela SS, Peleg S, Moya FR, Alcorn JL (2005). Regulation of human pulmonary surfactant

protein gene expression by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. Am J Physiol Lung Cell Mol

Physiol 289: L617-626.

18

Pichler J, Gerstmayr M, Szepfalusi Z, Urbanek R, Peterlik M, Willheim M (2002). 1

alpha,25(OH)2D3 inhibits not only Th1 but also Th2 differentiation in human cord blood T

cells. Pediatr Res 52: 12-18.

Piemonti L, Monti P, Sironi M, Fraticelli P, Leone BE, Dal Cin E et al. (2000). Vitamin D3

affects differentiation, maturation, and function of human monocyte-derived dendritic

cells. J Immunol 164: 4443-4451.

Poon AH, Laprise C, Lemire M, Montpetit A, Sinnett D, Schurr E et al. (2004). Association

of vitamin D receptor genetic variants with susceptibility to asthma and atopy. Am J Respir

Crit Care Med 170: 967-973.

Quinn TJ, Taylor S, Wohlford-Lenane CL, Schwartz DA (2000). IL-10 reduces grain dust-

induced airway inflammation and airway hyperreactivity. J Appl Physiol 88: 173-179.

Raby BA, Lazarus R, Silverman EK, Lake S, Lange C, Wjst M et al. (2004). Association of

vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma. Am J Respir

Crit Care Med 170: 1057-1065.

Rehan VK, Torday JS, Peleg S, Gennaro L, Vouros P, Padbury J et al. (2002). 1Alpha,25-

dihydroxy-3-epi-vitamin D3, a natural metabolite of 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3:

production and biological activity studies in pulmonary alveolar type II cells. Mol Genet

Metab 76: 46-56.

Rovner AJ, O'Brien KO (2008). Hypovitaminosis D among healthy children in the United

States: a review of the current evidence. Arch Pediatr Adolesc Med 162: 513-519.

Song Y, Qi H, Wu C (2007). Effect of 1,25-(OH)2D3 (a vitamin D analogue) on passively

sensitized human airway smooth muscle cells. Respirology 12: 486-494.

Staeva-Vieira TP, Freedman LP (2002). 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits IFN-gamma and

IL-4 levels during in vitro polarization of primary murine CD4+ T cells. J Immunol 168:

1181-1189.

Stampfli MR, Cwiartka M, Gajewska BU, Alvarez D, Ritz SA, Inman MD et al. (1999).

Interleukin-10 gene transfer to the airway regulates allergic mucosal sensitization in mice.

Am J Respir Cell Mol Biol 21: 586-596.

Strachan DP (1989). Hay fever, hygiene and household size. BMJ 299: 1259-1260.

Strachan DP (2000). Family size, infection and atopy: the first decade of the "hygiene

hypothesis". Thorax 55 Suppl 1: S2-10.

19

Taher YA, van Esch BC, Hofman GA, Henricks PA, van Oosterhout AJ (2008). 1alpha,25-

dihydroxyvitamin D3 potentiates the beneficial effects of allergen immunotherapy in a

mouse model of allergic asthma: role for IL-10 and TGF-beta. J Immunol 180: 5211-5221.

Thien R, Baier K, Pietschmann P, Peterlik M, Willheim M (2005). Interactions of 1 alpha,25-

dihydroxyvitamin D3 with IL-12 and IL-4 on cytokine expression of human T

lymphocytes. J Allergy Clin Immunol 116: 683-689.

Topilski I, Flaishon L, Naveh Y, Harmelin A, Levo Y, Shachar I (2004). The anti-

inflammatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on Th2 cells in vivo are due in part to

the control of integrin-mediated T lymphocyte homing. Eur J Immunol 34: 1068-1076.

Urry Z, Mahfiche N, Ozegbe P, Boswell S, Xystrakis E, Hawrylowicz CM (2006). Vitamin

D3 in inflammatory airway disease and immunosuppression. Drug Discovery Today:

Disease Mechanisms 3: 91-97.

Urry Z, Xystrakis E, Richards DF, McDonald J, Sattar Z, Cousins DJ et al. (2009). Ligation

of TLR9 induced on human IL-10-secreting Tregs by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3

abrogates regulatory function. J Clin Invest 119: 387-398.

von Hertzen L, Haahtela T (2005). Signs of reversing trends in prevalence of asthma. Allergy

60: 283-292.

Wagner CL, Greer FR (2008). Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants,

children, and adolescents. Pediatrics 122: 1142-1152.

Weiss ST, Litonjua AA (2007). Maternal diet vs lack of exposure to sunlight as the cause of

the epidemic of asthma, allergies and other autoimmune diseases. Thorax 62: 746-748.

Weiss ST (2008). Asthma in early life: is the hygiene hypothesis correct? J Pediatr (Rio J) 84:

475-476.

Whiting SJ, Calvo MS (2005). Dietary recommendations for vitamin D: a critical need for

functional end points to establish an estimated average requirement. J Nutr 135: 304-309.

Wittke A, Weaver V, Mahon BD, August A, Cantorna MT (2004). Vitamin D receptor-

deficient mice fail to develop experimental allergic asthma. J Immunol 173: 3432-3436.

Wjst M (2005). Variants in the vitamin D receptor gene and asthma. BMC Genet 6: 2.

Wjst M (2006). The vitamin D slant on allergy. Pediatr Allergy Immunol 17: 477-483.

Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF (2000). Decreased bioavailability of

vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 72: 690-693.

20

Zittermann A (2003). Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? Br J

Nutr 89: 552-572.

Zittermann A, Dembinski J, Stehle P (2004). Low vitamin D status is associated with low

cord blood levels of the immunosuppressive cytokine interleukin-10. Pediatr Allergy

Immunol 15: 242-246.