Abordagem Terapêutica da Angina Instável · anticoagulante com heparina não fracionada ou...
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2011/2012 Diana Isabel Pinho dos Santos Abordagem Terapêutica da Angina Instável março, 2012
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2011/2012
Diana Isabel Pinho dos Santos
Abordagem Terapêutica da Angina Instável
março, 2012
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Cardiologia
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Prof. Doutor Manuel Joaquim Lopes Vaz da Silva
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Revista Portuguesa de Cardiologia
Diana Isabel Pinho dos Santos
Abordagem Terapêutica da Angina Instável
março, 2012
[IIPORTO Projeto de Opção do 6° ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
!FMUP! FACULDADE DE MEDICINAUNIVERSIDADE DO PORTO
UNIDADE CURRICUlARPROJETO DE o s ç A oDI$$EJlTAÇÃO f MONOGRAflA
Eu, Diana Isabel Pinho dos Santos, abaixo assinado, nO mecanográfico 060801221, estudante do 6°
ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro
ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção.
Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as
frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 2.0 ;03.; ~oi..L
DlpORTO Projeto de Opção do 6° ano - DECLARAÇÃODEREPRODUÇÃOIFMUPI FACULDADE DE MEDICINA
UNIVERSIDADE DO PORTO
UNIDADE CURRICULARPROJETO DE o s ç a oDISSERTAÇÃO I IIOMO<OR"'-'"
Nome: Diana Isabel Pinho dos Santos
Endereço eletrónico: [email protected] Telefone ou Telemóvel: +351917022252
Número do Bilhete de Identidade: 13430087
Título da Monografia:
Abordagem Terapêutica da Angina Instável
Orientador:
Prof. Doutor Manuel Joaquim Lopes Vaz da Silva
Ano de conclusão: 2012
Designação da área do projeto:
Cardiologia
É autorizada a reprodução integral desta Monografia para efeitos de investigação e de divulgação
pedagógica, em programas e projetos coordenados pela FMUP.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20 /03/2.01.2..
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Abordagem Terapêutica da Angina Instável
Therapeutic Approach to Unstable Angina
DIANA SANTOS†
†Licenciada em Ciências Básicas da Saúde e aluna de Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade
de Medicina da Universidade do Porto
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Alameda Professor Hernâni Monteiro
4200-319 Porto, PORTUGAL
Telefone: +351225513600
Fax: +351225513601
e-mail: [email protected]
2
Índice
Lista de Abreviaturas/Acrónimos ............................................................................................................. 3
Lista de Figuras ........................................................................................................................................ 5
Lista de Tabelas ........................................................................................................................................ 5
Resumo ..................................................................................................................................................... 6
PALAVRAS-CHAVE .............................................................................................................................. 7
Abstract .................................................................................................................................................... 8
KEYWORDS ........................................................................................................................................... 9
Introdução ............................................................................................................................................... 10
Material e Métodos ................................................................................................................................. 11
Fisiopatologia ......................................................................................................................................... 12
Diagnóstico ............................................................................................................................................. 14
Hs-Troponina .................................................................................................................................... 19
Ecocardiografia ................................................................................................................................. 22
AngioTC coronária ............................................................................................................................ 22
Estratificação do risco ............................................................................................................................ 25
Score GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) ............................................................ 27
Score CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse
outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) .................................................. 29
Estratégia terapêutica inicial - invasiva ou conservadora ....................................................................... 31
Prognóstico ............................................................................................................................................. 35
Novas abordagens terapêuticas .............................................................................................................. 36
Novos antiagregantes plaquetários .................................................................................................... 39
Inibidores do recetor do ADP - P2Y12 ......................................................................................... 39
Inibidores PAR-1 (atopaxar e vorapaxar) ...................................................................................... 50
Anticoagulantes ................................................................................................................................. 51
Inibidores do fator Xa .................................................................................................................... 54
Inibidores diretos da trombina ....................................................................................................... 58
Conclusão ............................................................................................................................................... 59
3
Agradecimentos ...................................................................................................................................... 60
Bibliografia ............................................................................................................................................. 60
Anexo
Lista de Abreviaturas/Acrónimos
ACC – American College of Cardiology
AHA – American Heart Association
AI - angina instável
AIT – acidente isquémico transitório
AngioTC - angiotomografia computorizada
aPTT – tempo de tromboplastina parcial ativado
AVC – acidente vascular cerebral
CABG – coronary artery bypass grafting (cirurgia de bypass das artérias coronárias)
CK – creatina cínase
CK-MB – fração muscular e cerebral da creatina cínase
CRUSADE – Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes
with Early implementation of the ACC/AHA guidelines
CYPs – enzimas do citocromo P450
DC - doença coronária
EAM – enfarte agudo do miocárdio
EAMCSST – enfarte agudo do miocárdio com supradesnivelamento de ST
EAMSSST – enfarte agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de ST
ECG - eletrocardiograma
ESC - European Society of Cardiology
Fator Xa – fator X ativado
FC- frequência cardíaca
4
FDA - Food and Drug Administration
FEVE – fração de ejeção do ventrículo esquerdo
FV – fibrilhação ventricular
Gp IIb-IIIa – glicoproteína IIb-IIIa
GRACE – Global Registry of Acute Cardiac Events
HBPM – heparina de baixo peso molecular
HNF – heparina não fracionada
HR – razão de risco (hazard ratio)
hs-troponina – troponina de alta sensibilidade
IBP - inibidor da bomba de protões
IC – intervalo de confiança
ICC – insuficiência cardíaca
ICP – intervenção coronária percutânea
IRC – insuficiência renal crónica
IV - intravenosa
IVUS – Doppler intracoronário
MNM – marcador de necrose miocárdica
PAS – pressão arterial sistólica
PAR-1 – protease-activated receptor-1
RMN - ressonância magnética nuclear
RR - risco relativo
SC - subcutânea
SCA – síndrome coronária aguda
SCASSST – síndrome coronária aguda sem supradesnivelamento de ST
SU – serviço de urgência
TC – tomografia computorizada
TCO - tomografia por coerência ótica
5
TIMI – Thrombolysis in Myocardial Infarction
TV – taquicardia ventricular
VE – ventrículo esquerdo
VPN – Valor Preditivo Negativo
VPP – Valor Preditivo Positivo
Lista de Figuras
Figura 1 - Abordagem diagnóstica da angina instável.
Figura 2 - Protocolo rápido de 3 horas com base na troponina de alta sensibilidade.
Figura 3 - Alvo terapêutico preferencial dos anticoagulantes.
Lista de Tabelas
Tabela 1- Principais novidades na abordagem diagnóstica e terapêutica da ESC (2011).
Tabela 2- Classificação de Braunwald para a Angina Instável.
Tabela 3 - Score GRACE. Mortalidade intra-hospitalar e desde a alta até aos 6 meses no registo da
população com SCA em categorias de risco baixo, intermédio e alto.
Tabela 4 Score CRUSADE de hemorragia major intra-hospitalar.
Tabela 5 - Diagnóstico, estratificação do risco e timing para estratégia terapêutica invasiva.
Tabela 6 - Tratamento de pacientes com angina instável (2007).
Tabela 7 - Antiagregação plaquetária e anticoagulação nas SCASSST.
Tabela 8 - Principais características do prasugrel e ticagrelor.
Tabela 9 - Anticoagulantes.
6
Resumo
As doenças cardiovasculares, nas quais se inserem as síndromes coronárias agudas (SCA),
representam, hoje, uma das principais causas de morte em todo o mundo. A angina instável (AI) faz
parte das síndromes coronárias sem supradesnivelamento de ST. O diagnóstico de AI além de ser
clínico, requer a aplicação de eletrocardiogramas seriados, doseamento de marcadores de necrose
miocárdica e métodos de imagem complementares no sentido de a diferenciar das outras entidades
inseridas nas SCA e ainda excluir outros diagnósticos diferenciais. Um diagnóstico precoce é essencial
no sentido de diminuir o risco de progressão para enfarte ou morte. Por isso, a aplicação de um
protocolo rápido de três horas com base na avaliação da troponina de alta sensibilidade e a utilização
de angiotomografia computorizada (AngioTC) parecem permitir o estabelecimento de um diagnóstico
mais confiável, rápido e seguro. O diagnóstico e a estratificação de risco são passos concomitantes e
essenciais para abordagem terapêutica do doente, permitindo selecionar os pacientes que poderão
preferencialmente beneficiar de uma estratégia invasiva (precoce ou protelada de acordo com o risco
do doente). A decisão terapêutica deve ser tomada considerando ainda aplicação de novos scores de
risco (score GRACE e score CRUSADE). Em relação à terapêutica, dado que o mecanismo
fisiopatológico mais comum subjacente à AI é a rutura de placa com consequente ativação e agregação
plaquetárias, com formação de trombo não oclusivo, o tratamento chave consiste na instituição de
antiagregantes plaquetários e anticoagulantes. Até há pouco tempo a abordagem terapêutica, além de
anti-isquémicos, baseava-se no recurso a tratamento antiagregante duplo com aspirina e clopidogrel e
anticoagulante com heparina não fracionada ou enoxaparina. O benefício do tratamento antitrombótico
deve ser ponderado contra um risco aumentado de hemorragia. Nesse sentido, nos últimos cinco anos
a terapêutica tem evoluído substancialmente objetivando um aumento da eficácia com menor risco de
hemorragia. Têm surgido alternativas ao clopidogrel designadamente novos inibidores P2Y12
(prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel) e ainda um outro passo da coagulação (atividade da
trombina) tem sido alvejado com os antagonistas PAR-1 (atopaxar e vorapaxar). No tratamento
anticoagulante, o fondaparinux é agora preferido à enoxaparina por, entre outras vantagens, se associar
a menor risco de eventos hemorrágicos. A bivalirudina está indicada no tratamento invasivo. Além
7
desses, outros novos anticoagulantes estão em estudo, incluindo inibidores do fator Xa (otamixabano,
apixabano, rivaroxabano) e inibidores diretos da trombina (dabigatrano), mas parecem associar-se a
eventos hemorrágicos não compensados por benefícios na redução de eventos isquémicos.
PALAVRAS-CHAVE: Síndrome Coronária Aguda; Angina Instável; Fisiopatologia;
Diagnóstico; Estratificação de Risco; Terapêutica.
8
Abstract
Cardiovascular diseases, including acute coronary syndromes (ACS), are nowadays one of the leading
causes of death worldwide. Unstable angina (UA) is part of the ACS without ST elevation. The
diagnosis of UA, besides being clinical, demands the performance of serial electrocardiograms,
myocardial necrosis markers assay and complementary imaging methods, so as to differentiate from
the other entities engaged in ACS and even exclude other differential diagnoses. An early diagnosis is
essential to reduce the risk of progression to infarction or death. Thus, the application of a rapid
protocol of three hours based on the evaluation of the high sensitivity troponin and the usage of
computed angiotomography (AngioCT) seem to allow a more reliable, fast and safe diagnosis. The
diagnosis and risk stratification are concomitant and essential steps to a therapeutic approach of the
patient, allowing the selection of patients that can benefit the most of an invasive strategy (early or
postponed according to the patient’s risk). The therapeutic decision must be also taken regarding the
application of the new risk scores (GRACE score and CRUSADE score). As far as the therapy is
concerned, since the most common pathophysiological mechanism underlying UA is the plaque
rupture with consequent activation and aggregation of platelets, with formation of non-occlusive
thrombus, the key treatment is the institution of antiplatelet and anticoagulant agents. Until recently,
the therapeutic approach, besides anti-ischemic therapy, was based on double antiaggregant therapy
with aspirin and clopidrogel and anticoagulant with unfractionated heparin or enoxaparin. The benefit
of the antithrombotic treatment must be weighted against an increased risk of bleeding. Therefore, in
the last five years therapy has substantially evolved with the aim of increasing the efficiency with less
risk of bleeding. There have appeared alternatives to the clopidrogel, namely new P2Y12 inhibitors
(prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel) and even another step of coagulation (thrombin activity) is
being aimed with PAR-1 antagonists (atopaxar e vorapaxar). In the anticoagulant treatment,
fondaparinux is now preferred to enoxaparina, because it is associated to a less risk of bleeding,
among other advantages. Bivalirudina is indicated in the invasive treatment. Besides these, other new
anticoagulants are being studied, including factor Xa inhibitors (otamixaban, apixaban, rivaroxaban)
9
and direct thrombin inhibitors (dabigatran), but they seem to be associated to bleeding events not
balanced by benefits in reduction of ischemic events.
KEYWORDS: Acute Coronary Syndrome; Unstable Angina; Pathophysiology; Diagnosis;
Risk Stratification; Therapeutics.
10
Introdução
A angina instável (AI) faz parte das síndromes coronárias agudas sem supradesnivelamento de
ST (SCASSST). Os sintomas isquémicos associam-se à não elevação dos marcadores de necrose
miocárdica (MNM) na circulação sanguínea, e podem existir ou não alterações no eletrocardiograma
(ECG) sugestivas de isquemia como depressão ou elevação transitória do segmento ST ou inversão da
onda T.1 Caracteriza-se por uma desproporção entre a oferta e a demanda de oxigénio pelo miocárdio,
sendo que o mecanismo fisiopatológico mais frequente é a rutura placa aterosclerótica acompanhada
de estreitamento arterial por trombo não oclusivo.2 É definida como angina de peito ou desconforto
isquémico equivalente com pelo menos uma das seguintes formas de apresentação: (i) angor em
repouso (ou com esforço mínimo), geralmente persistindo por mais de 10 minutos; (ii) angor de novo
e severo de aparecimento nas 4-6 semanas precedentes; e/ou (iii) angor em crescendo, ou seja, com
episódios cada vez mais severos, frequentes ou prolongados.3 É então uma síndrome clínica,
transitória, geralmente associada a um aumento no tempo e intensidade dos sintomas que são
indicativos de doença arterial coronária (DC) acompanhada por aumento do risco de enfarte agudo do
miocárdio (EAM) e de morte de causa cardíaca.4
As doenças cardiovasculares, onde se inserem as SCASSST, continuam a ser a principal causa
de morte nos EUA e nos países europeus. Em 2004, nos EUA, 27,2% do total de mortes ocorreu
devido a doenças cardíacas e a doença isquémica coronária. Esta última, como causa de morte,
registou uma taxa ajustada à idade de 150,2 por 100000 habitantes.5
A AI é uma das formas de manifestação de DC e uma das metodologias diagnósticas e
terapêuticas pressupõe o recurso à angiografia e realização simultânea de angioplastia com
implantação de stent. No Euro Heart Survey6 (dados de 2000-2001 referentes a 8000 procedimentos;
132 hospitais de 31 países), cerca de 30% dos doentes que foram submetidos a
cateterismo/coronariografia tiveram como apresentação clínica da doença coronária, enfarte agudo do
miocárdio sem supra ST (EAMSSST) ou AI. Entre junho de 2005 e janeiro de 2006 foram registadas
13544 intervenções coronárias percutâneas (ICP) em 143 hospitais de 30 países europeus, 16% das
quais em pacientes com AI.
11
O Registo Nacional Português de Síndromes Coronárias Agudas que incluiu 22482 doentes
desde 1 de janeiro de 2002 até 31 de dezembro de 2008, documentou que 13,1% dos doentes tiveram
AI. Nesse mesmo grupo de doentes, a média de idades foi de 66 anos. A mortalidade intra-hospitalar
média foi de 5,2%, e embora tenha sido mais elevada na população com enfarte agudo do miocárdio
com supra ST (EAMCSST) (7,7%) do que na população com EAMSSST (3,9%), a mortalidade aos 6
meses foi ligeiramente maior nos doentes com EAMSSST (7,3% vs 6,6%). Em Portugal, no ano de
2009 a Direção Geral de Saúde estimou uma taxa de mortalidade padronizada por doença isquémica
cardíaca antes dos 65 anos / 100 000 habitantes de 9,2 (em 2001 essa mesma taxa tinha sido estimada
em 14,1). 7
O objetivo principal desta monografia é o de proceder a uma revisão sobre a AI, focando
sobretudo nas novidades verificadas, nos últimos cinco anos, na abordagem diagnóstica, na
estratificação de risco, nas principais diferenças referentes aos antiagregantes e anticoagulantes e no
timing da revascularização miocárdica.
Na Tabela 1 pode ver-se as principais novidades na abordagem diagnóstica e terapêutica
propostas em 2011 pela ESC.1
Tabela 1 Principais novidades na abordagem diagnóstica e terapêutica da ESC (2011)
1.
Diagnóstico Introdução da hs-troponina
Estratificação de risco Protocolo rápido de 3 horas (com base na hs-troponina)
Score de risco hemorrágico (CRUSADE)
Revascularização miocárdica Timing da revascularização
CRUSADE - Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early
implementation of the ACC/AHA guidelines; hs-troponina – troponina de alta sensibilidade
Material e Métodos
A presente monografia foi feita com base numa pesquisa bibliográfica utilizando as bases de
dados PubMed e Scopus. A pesquisa foi feita com base na pesquisa de termos MeSH (“Angina,
12
Unstable”,”Acute Coronary Syndrome”) com procura por nomes de autores e artigos, sem restrição
por tipo de artigo ou ano de publicação.
Foram também utilizadas guidelines, disponíveis gratuitamente online, da European Society of
Cardiology, da American Heart Association e do American College of Cardiology.
Fisiopatologia
A aterosclerose é de longe a causa mais frequente de DC.8 As síndromes coronárias agudas
(SCA) resultam habitualmente da rutura de uma placa aterosclerótica (ou por vezes de erosão da
placa) que induz uma trombose aguda obstrutiva ou oclusiva.8, 9
A erosão existe quando o endotélio
não está presente à superfície da placa de ateroma condicionando a formação de um trombo sem que
haja rutura de placa e é mais comum em mulheres e diabéticos.10
As tromboses, componentes críticos
das lesões culprit que ocorrem com ou sem vasoconstrição concomitante, causam uma súbita e crítica
redução no fluxo sanguíneo.8, 9
Em raros casos, as SCA podem ter uma etiologia não aterosclerótica
(arterite, trauma, dissecção espontânea, tromboembolismo, anomalia congénita, abuso de cocaína, ou
complicações de cateterização cardíaca).10
As placas responsáveis pelas SCA associam-se inicialmente a um processo de remodelagem
positiva ou para fora, que permite preservar o lúmen normal do vaso apesar da presença de DC
significativa. Essas lesões, escondidas na parede arterial, podem não ser vistas na angiografia. Cerca
de três quartos dos fenómenos trombóticos relacionados com enfarte parecem evoluir ao longo de
placas que causam estenose ligeira a moderada, em parte por causa dessa propensão para a
remodelagem positiva. Assim, a grande maioria dos enfartes originam-se de lesões ateroscleróticas
que, antes dos eventos agudos, foram hemodinamicamente insignificantes e provavelmente
assintomáticas. O grau da estenose ou o tamanho da placa pouco ou nada revelam acerca da sua
vulnerabilidade.10
Fatores que instabilizam a placa, tornando-a vulnerável à rutura com consequente
aparecimento das SCA, incluem a acumulação lipídica, o adelgaçamento da cápsula fibrosa da placa
13
com a perda local de células musculares lisas, e a inflamação com muitos macrófagos ativados e
poucos mastócitos e neutrófilos, e a hemorragia intraplaca.9 A hemorragia intraplaca é comum em
lesões ateroscleróticas coronárias avançadas. Kolodgie et al.11
, concluíram que existe associação entre
a hemorragia intraplaca, o aumento no tamanho do núcleo necrótico e a instabilidade da lesão nas
placas ateroscleróticas coronárias. As membranas de eritrócitos no núcleo necrótico das lesões
coronárias podem causar um aumento substancial no conteúdo lipídico e promover o recrutamento de
macrófagos na cápsula fibrosa, resultando na expansão do núcleo necrótico e na instabilização da
placa. 11
Também a inflamação está envolvida na rutura da placa apresentando um papel pivot, pois os
macrófagos são capazes de degradar a matriz extracelular pela secreção de enzimas proteolíticas
(metaloproteinases) que adelgaçam e enfraquecem a cápsula fibrosa predispondo à rutura. O fator
tecidular é expresso, para além dos macrófagos, nos monócitos, células endoteliais e células
musculares lisas e é um iniciador da trombogénese.12
Os macrófagos secretam ainda um fator
mitogénico que leva à estimulação da proliferação das células musculares lisas e estimulação da
neovascularização.13
A neovascularização, ou seja, a formação de vasa vasorum nas artérias
ateroscleróticas, ocorre primariamente pelo crescimento a partir da adventícia ou a partir do lúmen
para o interior da íntima, em placas avançadas. Esta neovascularização reflete uma resposta adaptativa
da parede arterial a uma demanda aumentada de nutrientes dentro da placa.14
Após a rutura ou erosão da placa há adesão, ativação e agregação plaquetária e ativação da
coagulação com formação de um trombo (no caso de EAMSSST forma-se um trombo branco, rico em
plaquetas) que vai levar a uma maior ou menor obstrução do lúmen da artéria coronária culprit e à
isquemia que dependendo da extensão e duração da isquemia, resultará no quadro clínico de AI ou
EAMSSST (habitualmente não há oclusão – caso haja, ocorre EAMCSST e a abordagem terapêutica
será distinta das outras SCA).10
A ressonância magnética nuclear (RMN), a tomografia computorizada (TC), a angiografia, o
Doppler intracoronário (IVUS) e com possibilidade de fazer histologia virtual e definir o tipo de
placas e sua constituição, a angioscopia, a tomografia por coerência ótica (TCO), e a termografia são
14
técnicas que estão a ser usadas para detetar as placas vulneráveis in vivo. No entanto, os melhores
resultados têm sido conseguidos com procedimentos invasivos, de elevado custo e ainda com
resultados não translacionáveis para a prática clínica porque controversos ou negativos. São áreas
efervescentes e de elevada importância médica mas fogem do âmbito desta revisão bibliográfica.
Diagnóstico
Nos doentes com SCA o diagnóstico e a estratificação do risco estão intimamente
relacionados. Durante o processo de estabelecer o diagnóstico e de colocar os diagnósticos
diferenciais, o risco é contínua e repetidamente avaliado e serve de orientação para uma estratégia
terapêutica mais adequada.10
A história clínica é essencial. Perante um paciente sintomático, alguns achados clínicos tais
como idade avançada, sexo masculino, e aterosclerose conhecida em territórios não coronários
aumentam a probabilidade de um diagnóstico de DC. A presença de fatores de risco como diabetes
mellitus e insuficiência renal, bem como manifestação prévia de DC também aumentam a
probabilidade de SCASSST. No entanto, todos estes fatores são não específicos e por isso o seu valor
diagnóstico não deve ser sobrestimado. O doente apresenta-se tipicamente com pressão ou peso
retroesternal ou precordial que irradia para o braço esquerdo, pescoço, ou mandíbula, que pode ser
intermitente (geralmente durando vários minutos) ou persistente e ocorrer em repouso ou ao mínimo
esforço. Pode ainda acompanhar-se de diaforese, náuseas, dor abdominal, dispneia, ou síncope. Em
pacientes com SCASSST, a dor prolongada é observada em 80% dos casos, enquanto a angina de
novo ou angina em crescendo é observada em apenas 20% dos pacientes. Nos doentes com AI, em
contraste com os pacientes com EAM, habitualmente a dor aumenta e diminui de intensidade, é
dependente do nível de exercício, e geralmente demora não mais que vinte minutos. Apresentações
atípicas (dor epigástrica, dor torácica tipo “facada”, dor com características pleuríticas) são
frequentemente observadas em jovens, idosos, mulheres, e em diabéticos, em doentes com
insuficiência renal crónica (IRC) ou com demência. Existem certas caraterísticas relativamente aos
15
sintomas que podem apoiar o diagnóstico de DC e guiar a abordagem. A exacerbação dos sintomas
pelo esforço físico e seu alívio em repouso ou após nitratos apoia o diagnóstico de isquemia. A
presença de taquicardia, hipotensão, ou insuficiência cardíaca (ICC) na apresentação indica um pior
prognóstico. Anemia, infeção, inflamação, febre, e perturbações metabólicas ou endócrinas podem
exacerbar ou precipitar a SCA e necessitam de ser identificadas.10
O exame físico é frequentemente normal mas alguns doentes podem apresentar-se com
evidência de ativação do sistema nervoso autónomo (palidez, hipersudorese), hipotensão ou pressão de
pulso diminuída. Pode também haver irregularidades do pulso, bradicardia ou taquicardia, um terceiro
som cardíaco, e crepitações basais. Sinais de ICC ou instabilidade hemodinâmica devem incitar o
médico a agilizar o diagnóstico e o tratamento. Um importante objetivo do exame físico é excluir
causas não cardíacas de dor torácica, doenças cardiovasculares não isquémicas (ex.: embolismo
pulmonar, dissecção aórtica, pericardite, doença valvular), ou potencialmente causas extracardíacas
(ex.: pneumotórax, pneumonia, derrame pleural).10
O ECG em repouso apresenta um papel central na avaliação inicial dos pacientes com suspeita
de SCA. As alterações de ST/T, particularmente durante os episódios de dor torácica, são os sinais
indicadores major de DC instável. O número de derivações mostrando infradesnivelamento de ST e a
sua magnitude são indicativos da extensão e gravidade da isquemia e correlacionam-se com o
prognóstico. Uma depressão do segmento ST ≥1mm está associada a uma taxa de mortalidade e EAM
de 11% a um ano e uma depressão de ST ≥2mm transporta um risco de mortalidade seis vezes maior.
A depressão do segmento ST combinada com elevação transitória do segmento ST também identifica
um subgrupo de alto risco. É importante notar que um ECG completamente normal em pacientes com
sintomas suspeitos não exclui a possibilidade de SCA.10
Nos doentes incluídos no Registo Nacional de
SCA em Portugal, o ECG não revelou alterações em cerca de 30% dos doentes com SCASSST, em
35% dos casos havia depressão do segmento ST e em 30% ondas T negativas.7
O doseamento de MNM é crucial. Alguns pacientes com AI apresentam necroses celulares
focais do miocárdio distais à artéria culprit que raramente são detetáveis por doseamento da creatina
cínase (CK) e fração muscular e cerebral da creatina cínase (CK-MB). A mioglobina é doseável no
16
sangue mais precocemente (após início da dor) do que a CK-MB mas apresenta limitações em termos
de especificidade.10
Estas limitações bioquímicas das quantificações de CK-MB e de mioglobina para
deteção de lesão miocárdica mínima têm sido ultrapassadas pela introdução da avaliação da troponina
T e da troponina I. Estas isoformas, como são exclusivamente expressas nos miócitos cardíacos,
apresentam elevada especificidade para lesão miocárdica. Além de valor diagnóstico, a troponina I e
T, mesmo que aumentadas minimamente, têm importantes implicações terapêuticas (estratégia
invasiva precoce) e prognósticas.15
A suspeita de SCA como situação que coloca em risco a vida, exige rapidez na decisão
terapêutica e a abordagem diferenciada do paciente pode ser decisiva. A estratificação de risco com
base num protocolo rápido (com avaliação rápida da troponina) nos pacientes que chegam ao serviço
de urgência (SU), e novamente 6-12 h depois, fornece, em geral, uma estratificação de risco mais
confiável. Um único resultado é inadequado para estratificar o risco, porque alguns pacientes de alto
risco podem ter alta sem o diagnóstico correto.10
Como novos MNM, a mieloperoxidase16
, o fator 15 de diferenciação de crescimento, e a
fosfolípase A-2 associada a lipoproteína são opções promissoras. O diagnóstico precoce das SCA pode
ser melhorado pelas avaliações da proteína de ligação de ácidos gordos ou pela albumina modificada
pela isquemia bem como marcadores de stress sistémico (copeptina).10
Num estudo em que foi
avaliada a performance da copeptina em doentes com dor torácica aguda e risco baixo a intermédio
para SCA, as concentrações desse potencial MNM não foram preditivas de SCA e não acrescentaram
valor diagnóstico para além das avaliações de troponina de alta sensibilidade (hs-troponina).17
Como a
superioridade destes marcadores em relação aos testes de hs-troponina não tem sido evidenciada,
atualmente, não há qualquer recomendação para o seu uso de rotina.
Na atualidade, do ponto de vista prático, num doente com dor torácica sugestiva de poder ser
isquémica podemos seguir a estratégia delineada na Figura 1.
17
Em resumo, à apresentação, há um tipo de doentes com suspeita fundamentada de SCA (dor
torácica sugestiva de ser de natureza isquémica) que têm depressão do segmento ST persistente ou
transitória ou inversão da onda T, ou ondas T planas, ou ainda pseudonormalização das ondas T
(comparativamente com um ECG prévio), e há ainda doentes que apresentam ECG normal ou
indeterminado. A estratégia inicial nestes pacientes é aliviar os sintomas e controlar a isquemia,
monitorizar com ECG seriados, e repetir doseamentos de MNM. Na apresentação, a elaboração do
diagnóstico de SCASSST, baseado nas concentrações plasmáticas de troponina, poderá ainda ser
subdividido em AI ou EAMSSST conforme os valores normais ou elevados daquele MNM,
Figura 1 Abordagem diagnóstica da angina instável (adaptado de Hamm et al.1).
(ECG – eletrocardiograma; SCA – síndromes coronárias agudas)
Diagnóstico
suspeito
Análises
Diagnóstico
definitivo
Apresentação
ECG
ANGINA INSTÁVEL
ECG normal ou
indeterminado
Biomarcadores
(troponinas)
normais
Alterações do
segmento
ST/onda T
SCA
Dor Torácica
18
respetivamente.1 Assim, o diagnóstico de AI coloca-se quando o doente tem dor torácica com as
caraterísticas já descritas, o ECG tem ou não tem alterações de ST/T que não supradesnivelamento do
segmento ST e os MNM não aumentam (troponina abaixo do percentil 99).
Uma das novidades apresentadas nas recomendações de 2011 da ESC1 relaciona-se com a
introdução da hs-troponina na abordagem diagnóstica das SCA.
Figura 2 Protocolo rápido de 3 horas com base na
troponina de alta sensibilidade (adaptado de Hamm et
al.1).
Dor > 6 h
Sem alterações
Dor < 6 h
Dor torácica aguda
Troponina de alta sensibilidade <limite
superior do normal
Repetir avaliação de troponina alta
sensibilidade: 3h
Alta/ Teste de Stress
Dor ausente;
GRACE <140;
Diagnósticos diferenciais
excluídos;
19
Nos doentes que se apresentam com dor torácica aguda, a hs-troponina identifica melhor os
que estão com risco aumentado de evento coronário e fornece confiável e rápida predição do
prognóstico permitindo um rápido protocolo para infirmar ou excluir SCA em 3h.1 Assim, se a
concentração de hs-troponina for inferior ao limite superior do normal (percentil 99) e o doente tiver
dor que dura há mais de 6h e no momento de avaliação atual está sem dor, apresenta um score
GRACE <140 e foram excluídos outros diagnósticos o paciente pode ter alta.1 Alternativamente, por
ser um doente de baixo risco, pode ser submetido a um teste de stress (por exemplo, prova de esforço
em tapete rolante), para induzir isquemia. Este teste é útil antes da alta nos pacientes com ECG não
diagnóstico desde que não haja dor, nem sinais de ICC, e os MNM estejam normais.1 Se a
concentração de hs-troponina for inferior ao limite superior do normal e a dor dura há menos de 6h o
doente deve ser submetido a um novo doseamento de hs-troponina 3h depois para verificar se há
variação. Se os níveis de hs-troponina estão inalterados às 3h, o paciente não tem dor, o score GRACE
<140 e foram excluídos outros diagnósticos o doente pode receber alta ou então ser submetido a um
teste de stress 1.
Como se pode ver na Figura 2, no algoritmo proposto pela ESC1 o doseamento da hs-
troponina desempenha um papel fulcral.
Hs-Troponina
A hs-troponina aparece no contexto do uso de novos testes diagnósticos com sensibilidades
aumentadas. Assim, recentemente, foram introduzidos vários testes altamente sensíveis ou
ultrassensíveis, que têm limite de deteção 10 a 100 vezes inferior aos já disponíveis e que preenchem
os requisitos de precisão analítica pretendida em diagnósticos de doenças com prognóstico tão
sombrio. Um ótimo critério proposto para designar um teste altamente sensível é o número real de
sujeitos com a doença que ele é capaz de detetar.18
Apenas o teste da troponina T cardíaca de alta sensibilidade está disponível para ser utilizado e
ainda não foi aprovado para uso nos EUA. As suas características analíticas incluem um valor de
percentil 99 de 13,5ng/L (0,0135ng/mL) e um coeficiente de variação 10%, de 13,0 ng/L. Assim, um
20
valor acima de 14 ng/L (0,014 ng/mL) é considerado anormal18
(claramente abaixo dos 0,03 ng/mL
como cut-off para os testes habitualmente usados nos hospitais portugueses).
O potencial benefício do uso de testes altamente sensíveis foi avaliado num estudo19
que
incluiu 413 doentes que se apresentaram no SU de um hospital alemão com sintomas sugestivos de
SCA e foram finalmente diagnosticados com EAM. Neste estudo, o diagnóstico de necrose miocárdica
foi estabelecido por uma avaliação de troponina acima do limite de deteção (com coeficiente de
variação de 10%), juntamente com um padrão de variação relativamente ao doseamento basal
(aumento ou diminuição) de pelo menos 20%, dentro de 6h após admissão. Neste estudo de Keller et
al.19
foram avaliados comparativamente os doseamentos da troponina por dois métodos diferentes, na
admissão e após 3 e 6 horas: i) hs-troponina I (limiar de deteção 3,4pg/mL; limiar de diagnóstico para
EAM 30pg/mL); ii) teste padrão disponível pela Abbott (limiar de deteção10 pg/mL; limiar de
diagnóstico para EAM 300pg/mL). Neste estudo, verificou-se que as concentrações mais baixas de
troponina I foram detetáveis apenas no teste com maior sensibilidade (hs-troponina) tendo a diferença
sido mais aparente quando o início da dor torácica ocorreu duas horas antes do doseamento; na
admissão, a sensibilidade do teste hs-troponina foi de 82,3% e o VPN de 94,7% e a sensibilidade e o
VPN do teste clássico foram 79,4% e 94,0%, respetivamente; às 3h a sensibilidade e VPN foram
semelhantes para ambos os testes. Estes resultados indicam que os testes com limites de deteção mais
baixos (hs-troponina) portanto com maior sensibilidade vão facilitar o diagnóstico de EAM mas
questões importantes permanecem não resolvidas incluindo, qual o gold standard para comparar com
os novos testes, que limiares de deteção vão ser usados no futuro, a necessidade ou não de estabelecer
padrões de normalidade adaptados ao género e qual a variação das concentrações plasmáticas da hs-
troponina para que se possa considerar critério seguro de EAM.
Estas limitações estão expressas na opinião de Jaffe e Morrow18
que sugerem que são
necessários estudos e resultados adicionais para se advogar o uso por rotina dos testes de hs-troponina
no diagnóstico de EAM.
Outros autores têm outra opinião. Reichlin et al. 20
mostraram que o teste que quantifica com
limiares de deteção mais baixos tem uma excelente capacidade diagnóstica, tão cedo quanto o
21
momento da apresentação do paciente no SU e podem, por isso, melhorar substancialmente o
diagnóstico precoce de EAM especialmente em pacientes com início recente de dor torácica.
Keller et al.21
num estudo que envolveu 1818 pacientes com dor torácica, estabeleceram que
um único teste de hs-troponina positivo na admissão, quando comparado com o teste convencional
para dosear a troponina e outros MNM, melhora substancialmente a precisão diagnóstica e a
discriminação para o diagnóstico precoce de EAM. À admissão, para o teste hs-troponina, a
sensibilidade foi 90,7% e a especificidade foi 90,2%. Nos pacientes que se apresentaram nas primeiras
3h do início da dor, um único teste hs-troponina positivo (acima do limiar de deteção) teve um VPN
de 84,1% e VPP de 86,7%. Assim, para aqueles autores, o uso inicial de hs-troponina melhora
substancialmente o diagnóstico precoce de EAM e condiciona uma a estratificação de risco diferente,
independentemente do tempo de início da dor torácica.
Mais recentemente, também Body et al.22
estudaram 915 doentes com dor torácica suspeita de
SCA e determinaram ainda melhores resultados para a hs-troponina obtendo uma sensibilidade de
99,8% (IC 95%: 99,1-100,0) e um VPN de 99,4% (IC 95%: 96.6-100,0). Aqueles autores concluíram,
que níveis indetetáveis de hs-troponina na admissão (elevado VPN) permite excluir EAM,
identificando simultaneamente pacientes em baixo risco de eventos adversos. Esta abordagem pode
assim reduzir a necessidade de novos testes e tratamento empírico, menos avaliações desnecessárias e
hospitalizações. Porém se os níveis de hs-troponina forem detetáveis à admissão, o EAM não pode ser
excluído sendo necessária mais investigação incluindo um novo doseamento.
Mills et al.23
, afirmam mesmo que uso do teste hs-troponina em doentes com suspeita de SCA
aumenta a taxa de diagnóstico correto de EAM e identifica um subgrupo de alto risco para EAM
recorrente e morte. Baixar o limiar de deteção (quantificação) de troponina plasmática associa-se
assim a uma melhoria imediata e substancial na abordagem terapêutica do doente com SCA e
consequentemente na determinação do prognóstico, reduzindo potencialmente a morbilidade e a
mortalidade.
O papel da hs-troponina ainda tem que ser melhor definido não só no diagnóstico mas também
na estratificação do risco, como preditor individual de benefício com o tratamento invasivo.
22
As modalidades de imagem são consideradas habitualmente ferramentas secundárias no
diagnóstico de SCA. Geralmente confirmam ou excluem as suspeitas de SCA baseadas nos resultados
dos MNM e nas alterações do ECG.
Ecocardiografia
A ecocardiografia (com todas as suas potencialidades e módulos) é a modalidade mais
importante no quadro agudo porque é uma técnica rápida e amplamente disponível.1
Continua a ser a principal técnica de imagem não invasiva para a avaliação da estrutura e
função cardíacas. A avaliação da função ventricular esquerda na ecocardiografia adiciona valor
diagnóstico e prognóstico significativo à avaliação de pacientes que se apresentam com dor torácica e
sem elevação do segmento ST.24
Tem demonstrado ser uma técnica adequada para detetar anomalias regionais transitórias e
persistentes na mobilidade da parede do VE (hipocinésia ou acinésia) induzidas por isquemia
miocárdica em pacientes com AI.25
A persistência ou agravamento da disfunção segmentar detetada
associa-se a pior prognóstico três meses após a alta hospitalar. Por outro lado, uma melhoria ou
ausência de disfunção segmentar associa-se a um resultado clínico favorável.25
A introdução de
agentes de contraste representou um grande avanço melhorando a visualização endocárdica da
espessura da parede e a visualização da perfusão miocárdica.26
Além de permitir avaliar a função
ventricular, a ecocardiografia permite excluir diagnósticos diferenciais (por exemplo embolismo
pulmonar, dissecção aórtica, cardiomiopatia hipertrófica, estenose aórtica ou derrame pericárdico) e
por isso é recomendada pela ESC1 a sua utilização em todos os doentes, o que constitui uma novidade
na abordagem diagnóstica e mesmo na estratificação de risco das SCA, comparativamente com o
defendido pela AHA, ACC e ESC em 2007.
AngioTC coronária
A TC é uma técnica não invasiva que não é atualmente usada na deteção de isquemia
miocárdica mas oferece visualização direta das artérias coronárias, pelo que, o seu uso tem ganho
23
aceitação, como alternativa à angiografia invasiva na exclusão de SCA ou outras causas de dor
torácica, quando o doente tem um risco baixo a intermédio de DC e quando a troponina e o ECG não
são diagnósticos.1 Uma das suas principais limitações prende-se com a exposição a radiação.
A categorização dos doentes pelas classes de baixo, intermédio ou risco elevado é fundamental
para integrar os dados obtidos na AngioTC e correlacioná-los com a incidência de eventos coronários
a curto e/ou médio prazo. Os estudos que avaliaram o papel e a importância da AngioTC das
coronárias (sensibilidade, especificidade e acuidade) no contexto de dor torácica aguda e que a
comparam com, por exemplo, o ECG de esforço, tiveram sempre em conta aquela categorização
inicial do doente. Muitos estudos categorizaram os doentes segundo o score TIMI aquando dos
critérios de inclusão.
A avaliação não invasiva e rápida (num tempo médio de 12 min) pela AngioTC pode ser útil
nos pacientes que se apresentam com dor aguda quando não há alterações no ECG e os níveis de
MNM são negativos pois a ausência de placa aterosclerótica ou estenose coronária significativa no
exame têm um excelente VPN (100%) para o subsequente diagnóstico de SCA. Por outro lado, na
presença de DC na AngioTC, a extensão da placa fornece informação adicional para estratificação de
risco.27
Vários estudos têm demonstrado que a AngioTC pode identificar ou excluir estenose coronária
em pacientes de baixa a moderada probabilidade de DC.
Hoffman et al.28
, no estudo ROMICAT, mostraram que tanto a deteção de placa
aterosclerótica como a estenose coronária na AngioTC, são bons preditores de SCA
independentemente dos fatores de risco cardiovascular ou do score TIMI. Neste estudo, 50% dos
pacientes com dor torácica aguda, de risco baixo a intermédio de DC não apresentaram DC na
AngioTC nem tiveram SCA. A AngioTC apresentou, na ausência de placa aterosclerótica, uma
sensibilidade e VPN de 100% para o diagnóstico de SCA ou eventos cardíacos adversos major. No
entanto, a especificidade e o valor preditivo positivo (VPP) foram baixos a moderados (54% e 17%,
respetivamente), pois muitos pacientes apresentaram placa aterosclerótica no exame mas não tiveram
SCA. A ausência de estenose coronária revelou um VPN de 98%, mas a sensibilidade foi de apenas
77%, com especificidade de 87%.
24
Em pacientes de baixo risco, sem angina recorrente ou evidência de necrose miocárdica, é
recomendada a realização de um ECG de esforço após observação. A AngioTC pode substituir o ECG
de esforço neste grupo de pacientes. Goldstein et al.29
concluíram que tanto a AngioTC como o ECG
de esforço (avaliação standard) são estratégias diagnósticas seguras e altamente eficazes em
estabelecer um diagnóstico. A vantagem da AngioTC deveu-se à sua capacidade para estabelecer, de
forma não invasiva, rápida e precisa, a ausência de DC ou a presença de estenoses severas,
determinando sozinho um diagnóstico imediato em aproximadamente 75% dos casos, o que facilita
uma alta mais rápida ou uma abordagem terapêutica diferente. O uso de AngioTC reduz o tempo de
diagnóstico e apresenta baixos custos comparado com o ECG de esforço. No entanto, esta abordagem
tem limitações, nomeadamente nos casos de qualidade de imagem inadequada e a incapacidade de
determinar o significado fisiológico das lesões coronárias consideradas de gravidade intermédia. Em
25% dos casos como as lesões foram de severidade intermédia e a AngioTC não fez o diagnóstico, os
pacientes tiveram que ser submetidos a um ECG de esforço.29
Gallagher et al.30
mostraram que a acuidade diagnóstica da AngioTC é pelo menos tão boa
como a obtida na cintigrafia de perfusão miocárdica para deteção e exclusão de SCA em pacientes de
baixo risco (sensibilidade 86% vs 71%; especificidade 92% vs 90%). Assim, este parece ser uma boa
alternativa à cintigrafia de perfusão em pacientes de baixo risco após ECG seriados e MNM negativos.
Alguns autores como Kim et al.31
e Hollander et al.32
advogam que em doentes com dor
torácica aguda e considerados de baixo risco a decisão clínica de dar alta após realização de AngioTC
é segura. Porém, para os pacientes de risco intermédio que apresentaram resultados negativos é
necessária maior validação31
. No estudo de Kim et al.31
, a sensibilidade da AngioTC foi de 88,5%, a
especificidade de 85,1%, o VPN de 98,6% e o VPP de 60,7%.
Considerando que em pacientes com frequência cardíaca (FC) aumentada e arritmias a
qualidade de imagem da AngioTC parece estar afetada, Leber et al.33
vieram mostrar que a AngioTC
permite excluir com precisão estenoses coronárias em pacientes com risco intermédio de DC mesmo
na presença de arritmias e sem uso de pré-tratamento cronotrópico negativo quando a FC é elevada.
25
No estudo de Hollander et al.34
foram incluídos 568 doentes com dor torácica aguda, de risco
baixo a intermédio (TIMI: 0-2), que realizaram AngioTC coronária, e destes, 84% tiveram alta
rapidamente. Aos 30 dias de follow-up, nenhum dos doentes tinha morrido por evento cardiovascular
ou sofrido EAM.34
Esses doentes tiveram também uma taxa muito baixa de eventos cardíacos a um
ano (apenas 11% foram re-hospitalizados e 11% foram submetidos a outros testes diagnósticos e
ocorreu uma morte por causa desconhecida; não se verificaram EAM nem foram necessários
procedimentos de revascularizações durante esse período).35
Em conclusão, em doentes com dor torácica aguda e de baixo risco na avaliação inicial, a
AngioTC coronário efetuado no SU, pelo seu elevado VPN, pode facilitar a abordagem diagnóstica e
terapêutica, com uma boa relação custo-eficácia, providenciando altas precoces sem se associar a
diagnósticos errados, a um aumento de eventos cardiovasculares ou a mortes por causa cardíaca. Em
doentes de risco intermédio, a maioria dos estudos não usou a AngioTC para fundamentar decisões
clínicas. No entanto, nesse subgrupo de doentes a AngioTC teve boa acuidade diagnóstica, mostrou
qualidade suficiente para que os seus resultados sejam incorporados na decisão clínica.
Estratificação do risco
Como já mencionado, algumas das novidades que constam nas recomendações da ESC1 são a
proposta de tentar excluir rapidamente (em 3h) as SCA, segundo um protocolo que contempla a
quantificação da designada hs-troponina, o uso de ecocardiografia em todos os doentes e a aplicação
da AngioTC como alternativa à angiografia. A esta abordagem associa-se também a concomitância da
estratificação de risco com novos scores para a seleção de potenciais procedimentos terapêuticos. No
entanto, a tentativa de estratificação de risco da AI teve início há mais de 20 anos quando Eugene
Braunwald propôs uma classificação que se relacionava diretamente com o risco/prognóstico (ver
Tabela 2).
26
Tabela 2 Classificação de Braunwald para Angina Instável (retirado e adaptado de Hamm e Braunwald36
).
Para reconhecer subgrupos de pacientes com AI que estão em diferentes níveis de risco de
terem eventos cardíacos ou morte, foi introduzida essa classificação.37
Por exemplo, os doentes com
angina em repouso dentro das últimas 48h (classe IIIB) mostraram ter um maior risco de eventos
cardíacos adversos (11% de taxa de eventos intra-hospitalares). A Classificação de Braunwald tem
sido aceite para categorizar os pacientes, e usada em protocolos de estudo, melhorando claramente a
comparabilidade de resultados. Mais tarde, a essa classificação foi acrescentado o resultado da
troponina.36
Atualmente, e de uma forma prática, a avaliação inicial no primeiro contato com o doente com
dor torácica aguda, pressupõe (além do diagnóstico) a estratificação do risco de eventos coronários
recidivantes ou de morte intra-hospitalar e/ou aos 6 meses pelo score GRACE38-40
e do risco de
eventos hemorrágicos pelo score CRUSADE41
relacionados com os procedimentos terapêuticos.
Circunstâncias clínicas
Severidade
A – desenvolve-se na presença de
condição extracardíaca que
intensifica a isquemia miocárdica
(angina instável secundária)
B – desenvolve-se na
ausência de condição
extracardíaca (angina
instável primária)
C – desenvolve-se dentro de
duas semanas após enfarte
agudo do miocárdio (angina
instável pós-enfarte)
I – início de novo de
angina severa ou angina
acelerada, sem angina em
repouso
IA IB IC
II – angina em repouso no
mês anterior mas não nas
últimas 48h (angina em
repouso, subaguda)
IIA IIB IIC
III – angina em repouso
nas últimas 48h (angina
em repouso, aguda)
IIIA IIIB –Troponina negativa
IIIB –Troponina positiva
27
Assim, entre muitos scores de risco que predizem o risco de morte e de eventos isquémicos a
curto ou médio prazo, os scores TIMI42, 43
e GRACE38-40
têm sido os mais utilizados. De acordo com
Ramsay et al.44
, ambos os scores parecem ser superiores ao ECG e ao doseamento da troponina como
preditores num doente que se apresente com dor torácica.
O score TIMI42, 43
é calculado pela simples soma aritmética do número de variáveis presentes
que constituem o score, podendo facilmente ser calculado sem ajuda de computador. Inclui sete
variáveis (idade ≥65 anos, pelo menos três fatores de risco para DC, estenose coronária prévia ≥50%,
desvio de segmento ST ≥0,05 mV no ECG à apresentação, pelo menos dois eventos anginosos nas
últimas 24h, uso de aspirina nos últimos 7 dias, e MNM elevados) num sistema de pontuação aditivo
(um ponto por cada item).42, 43
Este score estima o risco (em percentagem) aos 14 dias, de morte (por
todas as causas), ocorrência de um novo EAM ou recorrência de outro, necessidade de
revascularização urgente por isquemia aguda recorrente e severa: score 0-1 = 4,7%; score 2 = 8,3%;
score 3 = 13,2%; score 4 = 19,9%; score 5 = 26,2%; score 6-7 = pelo menos 40,9%.42, 43
Ainda que
tenha sido rapidamente difundido na prática clínica, tendo a seu favor a simplicidade de aplicação em
relação ao score GRACE, de validação mais recente, a superioridade deste último tem sido
demonstrada.44-46
Embora seja mais complexo por não poder ser implementado sem uso de um computador ou
software digital, o score GRACE38-40
é, na atualidade, a forma mais precisa de estratificação do risco
pois apresenta um maior poder discriminativo46
em virtude de considerar variáveis tão relevantes
como a FC, a classe Killip e a pressão arterial sistólica (PAS) que estão ausentes no score TIMI.
Score GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events)
O score GRACE38-40
é um modelo rápido e de ampla aplicação que permite avaliar o risco de
mortalidade intra-hospitalar e/ou nos 6 meses após a alta, nos pacientes com SCA.
O score GRACE intra-hospitalar (intervalo 0-372) e o score GRACE a 6 meses (intervalo 0-
263) consistem de oito e nove variáveis, respetivamente.38, 39
28
Granger et al. 38
, mostraram que a nível intra-hospitalar este score envolve a valorização de
oito fatores de risco independentes que mostraram conter a maioria (89,9%) da informação
prognóstica: cinco deles avaliados de forma semiquantitativa, como sejam, idade, PAS, FC, creatinina
plasmática e classe de Killip e três deles avaliados de forma dicotómica (desvio do segmento ST,
elevação dos MNM, paragem cardíaca à admissão).
Este score é um modelo único que pode diferenciar o risco para todo o espectro de SCA.
Embora as SCA sejam categorizadas com base na presença ou ausência de elevação do segmento ST à
apresentação, esta variável não parece ser importante para determinar o risco de morte depois de
considerar o desvio do segmento ST. Duas variáveis, o nível de creatinina e a paragem cardíaca na
admissão, são fatores mais importantes. Esta informação pode ajudar os médicos a decidir pela melhor
abordagem do doente, pois embora se possa estratificar o risco com base na idade, perfil
hemodinâmico, alterações no ECG e nos MNM, a integração de múltiplas fontes de informação de
risco não é possível sem apoio de modelos de análise multivariável.38
Eagle et al. 39
, mostraram que nove variáveis predizem a mortalidade a 6 meses após a alta:
idade avançada, história de EAM, história de ICC, aumento da FC à apresentação, baixa PAS à
apresentação, nível de creatinina sérico inicial elevado, níveis séricos elevados de MNM, depressão do
segmento ST no ECG na apresentação, e ausência de ICP realizada no hospital. A soma das
pontuações do score GRACE é aplicada a um nomograma de referência. A ferramenta de aplicação
clínica pode ser encontrada online em www.outcomes.org/grace. 39
Com base no score os pacientes são classificados como de risco baixo, intermédio ou alto. A
nível intrahospitalar: a mortalidade aumenta de menos 1% a mais de 3% nos pacientes classificados
como sendo de baixo risco (GRACE ≤108) para os de alto risco (GRACE> 140), respetivamente;
pacientes de risco intermédio (GRACE 109-140) apresentam mortalidade entre 1 a 3 %. Desde a alta
até aos 6 meses: a mortalidade aumenta de menos 3% a mais de 8% nos pacientes de baixo risco
(GRACE ≤88) para os de alto risco (GRACE> 118), respetivamente; pacientes com risco intermédio
(GRACE 89-118) apresentam mortalidade entre 3 e 8%. Como se depreende, os cut-offs são diferentes
para a mortalidade intrahospitalar e para a mortalidade desde a alta até aos 6 meses (ver Tabela 3)
29
Tabela 3 Score GRACE. Mortalidade intra-hospitalar e desde a alta até aos 6 meses no
registo da população com SCA em categorias de risco baixo, intermédio e alto.
Categoria de Risco Score de risco GRACE Mortalidade intra-hospitalar (%)
Baixo ≤108 <1
Intermédio 109-140 1-3
Alto >140 >3
Categoria de risco Score de risco GRACE Mortalidade desde a alta até aos 6 meses (%)
Baixo ≤88 <3
Intermédio 89-118 3-8
Alto >118 >8
Retirado e adaptado de Hamm et al.1
Score CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients
Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA
guidelines)
Na AI a hemorragia associa-se a um prognóstico adverso pelo que é fundamental objetivar a
diminuição do risco hemorrágico quando se aborda terapeuticamente o doente.1
O score CRUSADE41
, que avalia o risco de hemorragia major intra-hospitalar, foi
desenvolvido e validado em mais de 89000 pacientes com SCASSST. Este score quantifica o risco
para hemorragia intrahospitalar para todos os tratamentos pós-admissão, melhorando assim a avaliação
do risco basal na abordagem dos doentes, o que o torna uma ferramenta muito útil na seleção da
estratégia com melhor ratio eficácia/segurança. Os oito fatores que de forma independente estão
associados a hemorragia major incluem: hematócrito basal, clearance de creatinina, FC basal, sexo
feminino, sinais de ICC na apresentação, doença vascular prévia, diabetes mellitus e PAS basal (ver
Tabela 4). Embora a idade seja um preditor univariado, ela não foi um preditor independente de
hemorragia major após o ajuste das outras variáveis.
O score CRUSADE deriva da atribuição de números inteiros ponderados para cada preditor
independente sobre a base do seu coeficiente no modelo de regressão. O risco de hemorragia major
30
intra-hospitalar é estimado pela soma desses números inteiros ponderados (1-100 pontos). Os
pacientes são categorizados em cinco grupos de risco: muito baixo risco ≤20; baixo risco,21–30; risco
moderado, 31–40); alto risco, 41–50); muito alto risco, >50).41
O risco de hemorragia intra-hospitalar é calculado considerando a definição de hemorragia
major como sendo hemorragia intracraniana, hemorragia retroperitoneal documentada, alteração de
hematócrito ≥ 12% em relação ao basal, qualquer transfusão com hematócrito basal> 28%, ou
qualquer transfusão sanguínea com hematócrito basal < 28% com hemorragia testemunhada. A taxa de
hemorragia major aumenta gradualmente à medida que o score de risco hemorrágico CRUSADE
aumenta.41
Subherwal et al.41
mostraram haver um maior risco hemorrágico em pacientes que receberam
≥2 tratamentos antitrombóticos e nos submetidos a estratégia invasiva durante a admissão e, embora o
tratamento após a admissão não tenha sido incluído no score, este mostrou preservar o seu poder
discriminativo, independentemente do tratamento (por exemplo tratamento antitrombótico ou
invasivo), o que aumenta a sua utilidade na tomada de decisões clínicas. Assim, pacientes de alto risco
podem apresentar taxas mais baixas de hemorragia com uma seleção cuidadosa do tratamento. Uma
ferramenta para o seu cálculo está disponível online em http://www.crusadebleedingscore.org.
Embora o score CRUSADE41
seja importante para antecipar o risco hemorrágico é
fundamental um julgamento clínico e prescrever uma terapêutica individualizada (por exemplo, não
usar inibidores da Gp IIb-IIIa nos doentes de alto risco hemorrágico e ajustar a dose de enoxaparina
em relação ao clearance de creatinina e reduzir a dose nos doentes com mais de 75 anos de idade).
31
b.p.m. – batimentos por minuto; ICC – insuficiência cardíaca
Retirado e adaptado de Hamm et al.1
Estratégia terapêutica inicial - invasiva ou conservadora
Vários estudos e metanálises têm mostrado benefícios de uma estratégia invasiva inicial com
realização de angiografia coronária seguida de revascularização (ICP ou CABG) sobre uma
abordagem conservadora/invasiva seletiva sobretudo em pacientes de alto risco.47-51
Preditor Score
Hematócrito basal (%)
<31
31-33.9
34-36.9
37-39.9
≥40
9
7
3
2
0
Clearance de creatinina (mL/min)
≤15
>15-30
>30-60
>60-90
>90-120
>120
39
35
28
17
7
0
Pressão arterial sistólica (mmHg)
≤90
91-100
101-120
121-180
181-200
≥201
10
8
5
1
3
5
Frequência cardíaca (b.p.m.)
≤70
71-80
81-90
91-100
101-110
111-120
≥121
0
1
3
6
8
10
11
Sexo
Masculino
Feminino
0
8
Diabetes mellitus
Não
Sim
0
6
Doença vascular prévia
Não
Sim
0
6
Sinais de ICC à apresentação
Não
Sim
0
7
Tabela 4 Score CRUSADE de hemorragia major intra-hospitalar.
32
Fox et al.49
, no estudo RITA-3, mostraram que a mortalidade foi 12,1% com a estratégia
invasiva e 15,1% com a estratégia conservadora (p=0,054). No mesmo estudo, a mortalidade CV foi
significativamente reduzida (7,3% vs 10,6%, p=0,026). Noutro estudo, FRISC II47
, ocorreu uma
redução significativa na mortalidade aos dois anos com o tratamento invasivo (3,7% vs 5,4%, p=0,04)
que não foi sustentado aos cinco anos (9,7% vs 10,1%, p=0,69) e a redução na mortalidade apenas
aconteceu em indivíduos com menos de 70 anos.
Por outro lado, o estudo ICTUS52, 53
não mostrou superioridade da estratégia invasiva sobre a
conservadora nos pacientes com SCASSST.
A revascularização miocárdica alivia os sintomas, reduz o tempo de internamento e melhora o
prognóstico. As indicações e o timing para revascularização miocárdica e a escolha da melhor
estratégia terapêutica (ICP vs CABG) depende de muitos fatores. Embora a abordagem invasiva inicial
seja cada vez mais a estratégia preferencial, sobretudo em pacientes de alto risco (para ocorrência de
eventos CV e/ou morte), a questão de quando intervir ainda não está totalmente esclarecida.
Neumann et al.54
(estudo ISAR-COOL), no primeiro estudo a abordar o timing ótimo para
revascularização, envolveram 410 pacientes com sintomas isquémicos e depressão do segmento ST ou
troponinas positivas, randomizando-os para uma estratégia invasiva precoce (média de 2,4h) ou para
uma estratégia invasiva tardia, isto é, atrasada por pré-tratamento antitrombótico (média de 86h).
Concluíram que o atraso até à intervenção com tratamento antitrombótico intensivo (HNF, aspirina,
clopidogrel, e tirofibano) não é vantajoso, dado que a redução nos eventos cardíacos e morte foi maior
nos pacientes submetidos a uma angiografia precoce acompanhada de tratamento médico adequado
(5,9% vs 11,6%, RR 1,96; p=0,04).
Mais recentemente, o estudo ABOARD55
avaliou os benefícios de uma estratégia invasiva
muito precoce (com ICP) em pacientes de alto risco (score TIMI≥3) mostrando que uma estratégia
invasiva imediata (média de 70min) comparada com uma estratégia invasiva tardia (média de 21h) não
resultou em diferenças no EAM (definido pelo pico do nível de troponina). Da mesma forma, Mehta et
al.56
, no estudo TIMACS, que envolveu 3031 pacientes com AI e EAMSSST randomizados ou para
intervenção precoce (angiografia coronária em ≤24h) ou para intervenção tardia (angiografia coronária
33
≥36h) não mostraram diferença significativa na incidência do outcome primário (conjunto de morte,
EAM ou AVC aos 6 meses) entre a intervenção precoce e a intervenção tardia. Porém, ocorreu
redução relativa de 28% no outcome secundário (morte, EAM, ou isquemia refratária) com a
intervenção precoce sobretudo por causa da diferença verificada na incidência de isquemia refratária.
Uma conclusão importante foi que nos pacientes em alto risco, com o score GRACE>140, uma
intervenção precoce parece mostrar benefício significativo no outcome primário em relação à
intervenção tardia (13,9% vs 21,0%, Hazard Ratio( HR), 0,65; IC 95% 0,48-0,89; p=0,006) enquanto
em pacientes com risco baixo ou intermédio, ou seja, score GRACE ≤140 não há diferença
significativa no outcome (7,6% vs 6,7%, HR, 1,12; IC 95% 0,81-1,56; p=0,48).
Sintetizando, a estimativa inicial de risco de morte ou hemorragia major intra-hospitalar nos
doentes com SCASSST é fundamental pois esta vai condicionar a implementação da melhor estratégia
terapêutica que pode ser ou não invasiva e mais ou menos precoce (em menos de 72h ou eletiva) após
a admissão do doente.1
Na Tabela 5 pode ver-se o tipo de abordagem diagnóstica e terapêutica a instituir nos doentes
com SCASSST atualmente recomendada pela ESC.1
Em resumo, a estratégia invasiva (<72h após o contato médico) está indicada nos pacientes
que apresentam pelo menos um critério de alto risco (primários: aumento ou diminuição significativos
da troponina, alterações dinâmicas de ST ou T sejam sintomáticas ou não; secundários: diabetes
mellitus, insuficiência renal (taxa de filtração glomerular <60 mL/min/1,73 m²), FEVE <40%), angina
pós EAM precoce, ICP recente, cirurgia de revascularização prévia, score GRACE com risco estimado
de intermédio ou alto e sintomas recorrentes. Nos pacientes que apresentam score GRACE<140 mas
com pelo menos um critério de alto risco a estratégia invasiva pode ser protelada sem risco
aumentado, mas deve ser realizada dentro de 72h após admissão.1
A estratégia invasiva urgente (ou seja, <2h após o primeiro contato) deve ser implementada
em pacientes de muito alto risco para a ocorrência de eventos isquémicos, ou seja, que apresentam
angina refratária, angina recorrente apesar do tratamento antianginoso agressivo associada a depressão
do segmento ST (2mm) ou ondas T negativas e profundas, sintomas de ICC ou instabilidade
34
hemodinâmica, e arritmias graves como taquicardia ventricular(TV) ou fibrilhação ventricular(FV).
Estes pacientes podem evoluir para EAM e por isso devem ser submetidos rapidamente a angiografia
coronária independentemente do resultado do ECG ou dos níveis de MNM.1
Uma estratégia invasiva precoce (ou seja, <24h após o primeiro contato) é recomendada nos
pacientes de alto risco que apresentam um score GRACE>140 e/ou apresentam pelo menos um dos
critérios de alto risco primário.1
A estratégia não invasiva ou eletiva, ou seja, uma estratégia conservadora, pode ser
implementada nos pacientes considerados de baixo risco (de acordo com os scores de risco) que não
apresentam angina recorrente, ICC, anomalias no ECG, elevações nos níveis de troponina, nem
isquemia induzida. Por isso, nesses pacientes um teste de stress não invasivo para induzir isquemia
(ECG de esforço no tapete rolante; ecocardiografia com esforço ou sob dobutamina) é recomendado
para planear o tratamento antes de decidir por qualquer estratégia invasiva. Opta-se por uma avaliação
invasiva com angiografia coronária eletiva se os resultados forem positivos para isquemia reversível.1
Tabela 5 Diagnóstico, estratificação do risco e timing para estratégia terapêutica invasiva.
Primeiro contato Diagnóstico/Estratificação de risco Estratégia invasiva
1º passo - Avaliação
inicial:
- Dor torácica (qualidade)
- Exame objetivo
- ECG (ST não
supradesnivelado)
Síndrome Coronária
Aguda SEM Supra-ST
possível (AI ou
EAMSSST)
2º passo – Validação do diagnóstico:
- Resposta ao tratamento antianginoso;
- Doseamento de troponina (na admissão e após 6-
12h); se a hs-troponina estiver disponível, o
protocolo rápido (3h) pode ser implementado;
- ECG: repetição ou monitorização contínua do
segmento ST;
- Avaliação do risco isquémico coronário (score
GRACE) e hemorrágico (score CRUSADE);
- Exclusão de diagnósticos diferenciais (como
embolismo pulmonar, aneurisma/disseção aórtica,
etc.) usando exames complementares de
diagnóstico como ecocardiograma, TC, RMN.
3º passo – Estratégia invasiva:
Urgente (<2horas)
- Angina persistente ou recorrente
com/sem alterações ST (≥2mm) ou onda
T negativa profunda resistente ao
tratamento antianginoso;
- Sintomas clínicos de ICC ou
instabilidade hemodinâmica;
- Arritmias (FV, TV).
Precoce (<72horas)
- Níveis de troponina elevados;
- Alterações dinâmicas no segmento ST
ou onda T (sintomáticas ou silenciosas);
35
- Diabetes mellitus;
- Disfunção renal
(TFG<60mL/min/173m2);
- FEVE<40%;
- angina precoce pós-enfarte;
- EM prévio;
- ICP recente (nos últimos 6 meses);
- CABG prévia;
- Risco baixo a intermédio no score
GRACE.
Eletiva ou não invasiva
- Angina não recorrente;
- Ausência de sinais de ICC;
- Ausência de alterações no ECG;
- Ausência de elevação das troponinas.
AI – angina instável; CABG - cirurgia de bypass das artérias coronárias; CRUSADE - Can Rapid risk
stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the
ACC/AHA guidelines; EAMSSST – enfarte agudo do miocárdio sem supradesnivelamento de ST; ECG –
eletrocardiograma; EM – enfarte do miocárdio; FEVE – fração de ejeção do ventrículo esquerdo; FV –
fibrilhação ventricular; GRACE – Global Registry of Acute Coronary Events; hs-troponina – troponina de alta
sensibilidade; ICC – insuficiência cardíaca; ICP – intervenção coronária percutânea; TC – tomografia
computorizada; TFG – taxa de filtração glomerular; TV – taquicardia ventricular; RMN – ressonância magnética
nuclear.
Retirado e adaptado de Hamm et al.1.
Prognóstico
A mortalidade intra-hospitalar dos SCASSST, e portanto incluindo a AI, é de 5%. Aos 6
meses, a mortalidade é de 13%, sendo muito semelhante à dos EAMCSST que é de 12%.57
Porém, em estudos de follow-up a longo prazo, a mortalidade associada aos SCASSST é duas
vezes maior que no EAMCSST.58
Estas diferenças verificadas ao longo do tempo, podem ser devidas
ao fato de os doentes com SCASSST serem mais idosos, terem mais comorbilidades, designadamente
36
diabetes mellitus e IRC, uma DC e vascular mais extensa e poderem coexistir fatores que
desencadeiam um processo inflamatório crónico tão nocivo para as placas de ateroma.10
Novas abordagens terapêuticas
As novas abordagens terapêuticas decorrem muito das novas abordagens diagnósticas, das
novas formas de estratificação do risco isquémico (estratégia invasiva mais precoce nos doentes de
alto risco) ou ainda do risco de morte de causa cardíaca e ainda da estimativa do risco hemorrágico e
da existência de novos fármacos, que se pretendem mais eficazes e mais seguros. Na Tabela 6 pode
ver-se os procedimentos terapêuticos propostos nas diversas guidelines até 2007 e na Tabela 7 as
prospostas pela ESC em 20111.
Tabela 6 Tratamento de pacientes com angina instável (2007).
Oxigenoterapia: 4 a 8 L/min de oxigénio (quando SatO2 <90%)
Nitrato sublingual ou IV (atenção se PAS <90mmHg)
Morfina 3-5mg IV ou SC, dependendo da intensidade da dor
Atropina IV 0,5-1mg se bradicardia ou reação vagal
Bloqueador beta (sobretudo se hipertensão ou taquicardia sem sinais de ICC)
Antiagregantes plaquetários:
Aspirina - dose inicial 160 a 325mg seguido por 75-100mg/dia (IV se aceitável)
Clopidogrel - dose carga 300mg (ou 600mg)
Anticoagulantes:
HNF intravenosa 60-70UI/kg (máximo 5000 UI) seguido por infusão de 12-15UI/Kgh (máximo 1000 UI/h) titulado
para aPTT 1,5-2,5 vezes o controlo
Enoxaparina SC 1mg/kg duas vezes/dia
Dalteparina SC 120UI/kg duas vezes/dia
Nadroparina SC 86UI/Kg duas vezes/dia
aPTT – tempo de tromboplastina ativada; HNF – heparina não fracionada; ICC – insuficiência cardíaca; IV –
intravenosa; PAS – pressão arterial sistólica; SatO2 – saturação de oxigénio; SC – subcutânea; UI – unidade
internacional.
Retirado e adaptado de: The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine10
.
37
Várias foram as modificações propostas pela ESC1, relativamente a outras guidelines
propostas em 2007 relativamente à abordagem das SCASSST. Na Tabela 7 pode ver-se as propostas
principais preconizadas pela ESC em 20111.
Tabela 7 Antiagregação plaquetária e anticoagulação nas SCASSST.
Antiagregantes (ESC 2011)1 Anticoagulantes (ESC 2011)1
-Aspirina a todos os doentes (sem contraindicação) na dose
carga de 150–300 mg, e na dose de manutenção de 75–100
mg diariamente a longo prazo independentemente da
estratégia de tratamento. (I,A)
- Inibidor P2Y12 deve ser adicionado à aspirina o mais dose
carga de 150–300 mg, e na dose de manutenção de 75–100
mg diariamente a longo prazo independentemente da
estratégia de tratamento. (I,A)
- Inibidor P2Y12 deve ser adicionado à aspirina o mais cedo
possível e mantido durante 12 meses, a não ser que haja
contraindicação (hemorragia). (I,A)
- IBP (não o omeprazol) em combinação com tratamento
antiplaquetário duplo em pacientes com hemorragia GI ou
úlcera péptica, infeção por Helicobacter pylori, doente≥65
anos, uso concomitante de anticoagulantes ou
corticosteroide. (I,A)
- Prolongada ou permanente suspensão dos inibidores P2Y12
após o evento índice é desencorajada a menos que
clinicamente indicado. (I,C)
- Ticagrelor na dose carga 180 mg e dose manutenção 90mg
duas vezes ao dia, em todos os pacientes com risco alto a
moderado, independentemente da estratégia de tratamento
inicial e incluindo os pré-tratados com clopidogrel
(suspender quando iniciar o ticagrelor). (I,B)
- Prasugrel na dose carga 60mg e dose manutenção 10mg
- em todos os doentes. (I,A)
- de acordo com o risco hemorrágico e isquémico, e perfil de
segurança-eficácia. (I,C)
-Fondaparinux 2,5 mg, SC uma vez/dia (melhor relação
eficácia-segurança). (I,A)
- HNF (bolus único, 85 IU/kg adaptado a aPTT, ou 60 UI se
uso com inibidor Gp IIb/IIIa) em adição ao fondaparinux na
altura da ICP. (I,B)
- Enoxaparina 1mg/kg duas vezes/dia se fondaparinux não
disponível. (I,B)
- HNF (aPTT: 50-70s) ou outras HBPM em doses
específicas, se fondaparinux ou enoxaparina não indicados.
(I,C)
- Bivalirudina + inibidor Gp IIb-IIIa é alternativa a HNF+
Inibidor Gp IIb-IIIa quando planeada estratégia invasiva
urgente ou precoce, particularmente em pacientes com alto
risco hemorrágico. (I,B)
- Manter até à alta na estratégia conservadora. (I,A)
- Descontinuar após procedimento invasivo a menos que
indicado continuar. (IIa,C)
- Não sobrepor de HNF e HBPM. (III,B)
38
diariamente em pacientes que nunca fizeram inibidor P2Y12
(especialmente diabéticos) nos quais a anatomia coronária é
conhecida e que são planeados para ICP a não ser que exista
alto risco de hemorragia ameaçadora de vida ou outras
contraindicações. (I, B)
- Clopidogrel na dose carga de 300mg e dose manutenção
75mg diariamente nos pacientes que não podem receber
ticagrelor ou prasugrel. (I, A)
- Clopidogrel na dose carga de 600mg (ou uma dose
suplementar de 300mg na ICP após uma dose de manutenção
inicial de 300mg) nos pacientes agendados para estratégia
invasiva quando o ticagrelor ou prasugrel não são opção. (I,
B)
- Alta dose de manutenção com 150 mg de clopidogrel
diariamente deve ser considerada nos primeiros 7 dias após
ICP e nos pacientes sem risco hemorrágico aumentado.
(IIa,B)
- O aumento da dose de manutenção de clopidogrel com base
nos testes de função plaquetária não é aconselhável como
rotina, mas pode ser considerado em casos selecionados.
(IIb,B)
- Clopidogrel: Genotipagem e/ou testes de função plaquetária
podem ser considerados em casos selecionados. (IIb,B)
- Considerar adiar cirurgia (incluindo CABG) durante 5 dias
após suspensão do ticagrelor ou clopidogrel e 7 dias para o
prasugrel, se possível e a menos que haja alto risco de
eventos isquémicos. (IIa,C)
- Ticagrelor ou clopidogrel devem ser recomeçados após a
CABG logo que seja seguro. (IIa,B)
- Não se recomenda combinação de AINES (inibidores
seletivos da COX-2 e não seletivos). (III,C)
39
aPTT – tempo de tromboplastina parcial ativado; AINES – anti-inflamatórios não esteroides; CABG – cirurgia
de bypass das artérias coronárias; Gp IIb-IIIa – glicoproteína IIb-IIIa; HBPM – Heparina de baixo peso
molecular; HNF – heparina não fracionada; IBP – inibidor da bomba de protões; ICP – intervenção coronária
percutânea; SC – subcutânea; UI – unidade internacional.
Até muito recentemente (antes das guidelines de 2011 da ESC1 terem sido publicadas) os
pilares do tratamento farmacológico das SCASSST assentavam fundamentalmente no controlo da dor
e da isquemia miocárdica (morfina, nitratos, bloqueadores beta e antagonistas do cálcio) da promoção
rápida de uma antiagregação plaquetária com a aspirina, o clopidogrel e em doentes de alto risco com
inibidores da Gp IIb-IIIa (eptifibatide ou tirofibano), na anticoagulação com o inibidor seletivo do
fator Xa administrado por via parentérica enoxaparina e na realização de cateterismo de intervenção
normalmente em diferido conforme a evolução ou risco estimado (score TIMI) para as SCA. No
entanto, para o clopidogrel foram descritas várias limitações, nomeadamente do foro farmacogenético
e de interações farmacológicas que limitavam e limitam a sua eficácia e, foram aparecendo
alternativas importantes, quer ao nível dos antiagregantes plaquetários (prasugrel, ticagrelor e
cangrelor entre outros), quer ao nível dos anticoagulantes (novos inibidores do fator Xa e inibidores
diretos da trombina) que importa realçar nesta revisão bibliográfica nos itens seguintes.
Novos antiagregantes plaquetários
Inibidores do recetor do ADP - P2Y12
A ativação plaquetária e a subsequente agregação têm um papel dominante na propagação da
trombose arterial e consequentemente são a chave da terapêutica da AI.1 O tratamento antiplaquetário
Outros fármacos em estudo Outros fármacos em estudo
Cangrelor
Elinogrel
Vorapaxar
Atopaxar
Otamixabano
Apixabano
Rivaroxabano
Dabigatrano
40
deve ser instituído o mais precocemente possível após o diagnóstico de modo a reduzir o risco tanto de
complicações isquémicas como de eventos aterotrombóticos recorrentes.1 O tratamento duplo com
aspirina e com um dos antagonistas do recetor P2Y12 (clopidogrel) está bem estabelecido na AI e
EAMSSST.59
Os antagonistas do recetor Gp IIb-IIIa (abciximab, eptifibatide e tirofibano) têm como
alvo a via comum final da agregação plaquetária e são potentes antiagregantes.1
O tratamento antiplaquetário com aspirina e clopidogrel tornou-se o tratamento padrão após
oestudo CURE59
que mostrou uma redução de 20% no endpoint conjunto primário de morte de causa
cardiovascular, EAM não fatal, ou AVC, em pacientes de baixo e alto risco que receberam tratamento
antiplaquetário duplo, comparado com o tratamento apenas com aspirina. Os benefícios do clopidogrel
foram observados nas primeiras 24h após o início do tratamento e persistiram até 12 meses. A
desvantagem no tratamento com clopidogrel esteve no risco aumentado de hemorragia major, embora
não na hemorragia ameaçadora de vida. Nos pacientes que descontinuaram o clopidogrel mais de 5
dias antes da cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) não ocorreu excesso de hemorragia;
no entanto, nos que continuaram tratamento nos 5 dias antes da CABG verificou-se maior risco de
hemorragia major comparado com o placebo (9,6% vs 6,3%, p=0,06).59
Por isso, as recomendações
atuais (ACCF/AHA e ESC) consideram descontinuar o clopidogrel 5 dias antes da CABG. 1, 60
Embora a aspirina e o clopidogrel sejam usados há vários anos, as suas doses ótimas
permanecem ainda por definir.
O estudo CURRENT-OASIS 761
, o maior estudo randomizado a comparar tratamento
antiplaquetário em pacientes submetidos a ICP, comparou dose “alta” de clopidogrel (600mg dose de
carga no dia 1, 150mg diariamente 2-7 dias e 75 mg diariamente 8-30 dias) com dose padrão de
clopidogrel (300mg dose de carga dia 1, 75mg 2-30 dias) e ainda dose alta de aspirina (300 a 325mg
diariamente 2-30 dias) com dose baixa de aspirina (75-100mg diariamente 2- 30 dias). Todos os
pacientes receberam dose de carga de aspirina de 300 ou mais mg no dia 1. O endpoint primário foi a
ocorrência de morte cardiovascular, EAM ou AVC aos 30 dias. Uma subanálise do CURRENT-
OASIS 762
, avaliou os pacientes que realmente se submeteram à ICP que estava planeada, verificando-
se que o clopidogrel na dose “alta” mostrou um maior benefício em reduzir os eventos
41
cardiovasculares (3,9% vs 4,5%, HR ajustado 0,86, IC 95% 0,74-0,99; p= 0,039;) e a trombose do
stent (0,7% vs 1,3%, p=0,0001) tanto nos pacientes que receberam stents metálicos como nos que
receberam stents revestidos com fármaco comparado com a dose padrão.62
A hemorragia major
ocorreu mais com a dose “alta” de clopidogrel (2,5% vs 2,0%, HR 1,24, IC 95% 1,05-1,46; p= 0,01),
mas não se registaram diferenças na ocorrência de hemorragia intracraniana, relacionada com CABG
ou hemorragia fatal.61
A hemorragia major também foi mais frequente no subgrupo submetido a ICP
(1,6% vs 1,1%, HR 1,41, IC 95% 1,09–1,83; p=0,009).62
Não houve diferenças significativas, no que
concerne aos grupos de doentes tratados com doses diferentes de aspirina, no que se refere à
incidência de outcome conjunto primário (morte cardiovascular, EAM ou AVC aos 30 dias) ou
hemorragia major.61, 62
Na Tabela 7 pode ver-se as indicações da aspirina e do clopidogrel e respetivos esquema
posológico, propostos pela ESC1 em 2011.
Embora o clopidogrel tenha sido a pedra angular do tratamento antiplaquetário nas guidelines
de 2007 as guidelines europeias atuais1 apostam no uso do prasugrel e do ticagrelor, sobretudo devido
às limitações associadas ao clopidogrel, nomeadamente:
(i) início lento de ação: o clopidogrel é um profármaco que necessita de biotransformação
hepática nos seus metabolitos ativos pelas enzimas do citocromo P450 (CYPs), o que atrasa o seu
efeito na inibição da atividade plaquetária 63
; o clopidogrel é metabolizado num processo oxidativo
envolvendo as isoenzimas das CYPs (CYP1A2, CYP2B6, e CYP2C19) que formam o 2-oxo-
clopidogrel que é depois oxidado no metabolito ativo pelas CYP2B6, CYP2C19, e CYP3A4. Assim, a
isoenzima CYP2C19 contribui significativamente para ambos os passos oxidativos necessários para a
formação do metabolito ativo do clopidogrel e a CYP3A4 contribuiu substancialmente para o segundo
passo. Estes fatos ajudam a explicar o papel do polimorfismo genético do CYP2C19 e também o efeito
dos inibidores potentes da CYP3A nas interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas, clinicamente
relevantes associadas ao uso do clopidogrel64
; dos polimorfismos da CYP2C19 resultam concentrações
plasmáticas mais baixas do metabolito ativo e consequente menor inibição da agregação plaquetária e
maior taxa de eventos cardiovasculares adversos, incluindo trombose de stent.65
42
(ii) variabilidade interindividual na inibição plaquetária63
que poderá estar relacionada com
polimorfismos genéticos das isoenzimas das CYPs e/ou de uma proteína responsável pelo efluxo
intestinal de fármacos e redução efetiva da absorção.
(iii) por ser um inibidor irreversível, o efeito inibitório dura 8-10 dias, o que pelo risco
aumentado de hemorragia peri-procedimento é um problema para os pacientes que necessitam
CABG;59
(iv) interações com fármacos metabolizados pelas CYPs como os inibidores da bomba de
protões (IBP), frequentemente usados para prevenir a hemorragia gastrointestinal causada pelo
tratamento antiagregante/antitrombótico.66
O omeprazole mostrou diminuir significativamente o efeito
antiplaquetário do clopidogrel possivelmente por inibição da CYP2C19.67
Por outro lado, o estudo
recente COGENT66
não mostrou aumento significativo no risco de eventos cardiovasculares com o uso
concomitante de clopidogrel e omeprazole. A interação IBP-clopidogrel não parece ser uma classe
efeito, pois o uso de pantoprazol68, 69
, esomeprazol69
ou lanzoprazol70
não se associaram a redução da
inibição da função plaquetária pelo clopidogrel. Este assunto permanece na atualidade muito
controverso, aguardando-se os resultados de alguns estudos em curso para estabelecer a melhor
estratégia de evicção de interações com significado clínico entre o clopidogrel e os IBP.
Para fazer face às limitações referidas anteriormente, foram sintetizados novos fármacos
antiagregantes plaquetários. Na Tabela 8 pode ver-se as principais caraterísticas farmacológicas
(farmacocinéticas e farmacodinâmicas), vias de administração e esquemas posológicos, do prasugrel e
ticagrelor, os dois novos antiagregantes plaquetários recomendados pela ESC1 no tratamento das
SCASSST.
43
Tabela 8 Principais características do prasugrel e ticagrelor.
Prasugrel Ticagrelor
Profármaco/ativação CYP450 Sim Não
Ligação ao recetor P2Y12 Irreversível Reversível
Administração Oral (uma vez/dia) Oral (duas vezes/dia)
Tempo de latência 30 min 30 min
Semivida (t ½) 3-9h 12h
Duração do efeito (após suspensão da
administração)
8 dias 3-4 dias
Suspender antes de cirurgias major 7 dias 5 dias
Dose recomendada Dose carga 60mg;
Dose de manutenção 10mg
Dose carga 180mg;
Dose manutenção 90mg duas vezes ao dia
Ajustes posológicos na IRC Não Não
IRC – insuficiência renal crónica.
Informação retirada de Hamm et al.1 e, Farid et al.
71, Brandt et al.
72, Husted et al.
73, Van Giezen et al.
74, Small et
al.75
.
Prasugrel
O prasugrel é um fármaco ativo por via oral que é rapidamente absorvido e extensamente
metabolizado.71
O primeiro passo no metabolismo do prasugrel é a formação de um metabolito, que
resulta da ação das esterases plasmáticas e intestinais e que causam hidrólise do prasugrel.71
Depois é
metabolizado pelas CYP450 num metabolito ativo (R-138727) que se forma rapidamente com um Tmáx
médio de 0,5h.71
O prasugrel é completamente absorvido, tem uma semivida de 3 a 9h (os metabolitos)
e a principal via de eliminação é renal (70% da dose)71
e não há acumulação significativa dos
metabolitos em doentes com insuficiência renal ligeira e moderada (e em pacientes com doença renal
em estadio terminal, apesar da diminuição de 40% das concentrações de metabolito ativo do prasugrel,
a inibição plaquetária foi semelhante)75
e com insuficiência hepática ligeira e moderada76
.
O prasugrel, é um potente antagonista do recetor P2Y12, é mais eficientemente metabolizado
do que o clopidogrel, gerando níveis mais altos e mais consistentes de metabolito ativo. Comparado
44
com o clopidogrel permite melhor inibição da atividade plaquetária com menor variabilidade entre
pacientes e menos pacientes parecem ser hiporresponsivos ao prasugrel. 72,77-80
No tratamento com prasugrel, ao contrário do verificado com o clopidogrel, as variantes
genéticas do citocromo P450 (incluindo CYP2C19) não afetam os níveis de metabolito ativo, a
inibição da atividade plaquetária ou as taxas de eventos isquémicos.81, 82
Este fármaco pode ser assim
uma solução para ultrapassar a variabilidade genética de resposta ao clopidogrel.81, 83
Também o
polimorfismo genético relacionado com a proteína ABCB1 (efluxo intestinal de fármacos) não está
associado a efeito significativo sobre a inibição da agregação ou sobre a taxa de eventos
cardiovasculares em pacientes tratados com prasugrel.84
Este fármaco tem mostrado benefícios consistentes comparado com o clopidogrel (com ou
sem inibidores da Gp IIb-IIIa85
e com ou sem IBP) e é eficaz na prevenção da estenose dos stents
sejam metálicos ou revestidos com fármacos.86, 87
Vários estudos (por exemplo, PRINCIPLE-TIMI 4479
; TRITON-3888, 89
) têm mostrado as
vantagens do prasugrel comparativamente ao clopidogrel (rapidez de ação, concentrações mais
elevadas e mais consistentes dos metabolitos ativos, maior inibição da agregação, menor variabilidade
intraindividual, maiores taxas de resposta (incluindo em doentes diabéticos), uma mais significativa
diminuição dos eventos isquémicos (morte cardiovascular, EAM ou AVC).
No entanto, foram identificados três subgrupos de pacientes que parecem estar associados a
maior risco de hemorragia: doença cerebrovascular prévia; idade > 75 anos ou peso <60kg . Aqueles
doentes tiveram uma maior taxa de hemorragia TIMI major (5,0% vs 2,9%, p= 0,06), incluindo
hemorragia intracraniana (2,3% vs 0%, p=0,02).90
Tendo isto em conta, a US Food and Drug
Administration (FDA) recomendou reduzir a dose de manutenção de prasugrel para 5mg nestes
pacientes, o que reduziria a exposição ao metabolito ativo para níveis consistentes91
com aqueles de
indivíduos com <75 anos ou 60 ou mais kg. Esta dose será testada no TRILOGY ACS92
que está em
desenvolvimento.
Em pacientes com alta reatividade plaquetária, no tratamento após ICP, o prasugrel
(tratamento de manutenção 10mg/dia) mostrou-se mais eficaz em reduzir a reatividade plaquetária
45
comparado com o clopidogrel (tratamento de manutenção 150mg/dia), particularmente em portadores
do alelo CYP2C19*2. O clopidogrel, em contraste com o prasugrel, é frequentemente ineficaz na
presença do alelo CYP2C19*2.93
A genotipagem CYP2C19 pode apresentar potencial para guiar a
escolha do tratamento antiplaquetário em favor do prasugrel.94
Pormenorizando ainda mais o perfil de segurança do novo fármaco já antes aflorado, no
estudo TRITON-TIMI 38 (prasugrel vs clopidogrel) verificou-se um aumento da incidência de
hemorragia major, hemorragia ameaçadora de vida e hemorragia fatal nos que receberam prasugrel
(2,4% vs 1,8%, p=0,03). Os doentes com AVC ou AIT prévios, peso corporal <60kg, e idade> 75 anos
apresentaram risco maior de eventos hemorrágicos com o prasugrel. Os eventos adversos observados
naquele ensaio clínico foram trombocitopenia (0,3% no grupo do prasugrel e do clopidogrel, p = 0,86);
a neutropenia que ocorreu menos com o prasugrel (<0,1% vs 0,2% , p = 0,02); e neoplasias do cólon
que ocorreram mais no grupo do prasugrel (0,2% vs 0,1%, p = 0,03).86, 88
No entanto, a FDA
determinou que não há evidência suficiente que sugira que o prasugrel seja carcinogénico ou um
promotor de tumores e pediu estudos para avaliar o potencial risco de cancro.95
Em conclusão, reforçando o que já foi afirmado, a FDA aprovou o uso de prasugrel mas
aponta uma contraindicação para a sua aplicação em pacientes com história de AIT ou AVC ou com
hemorragia ativa. A FDA alerta ainda contra o uso de prasugrel em pacientes com ≥75 anos devido ao
risco aumentado de hemorragia intracraniana e fatal e à incerteza no benefício, exceto em situações de
alto risco (pacientes com história prévia de EAM ou diabetes), em que o benefício parece superar os
riscos e assim o seu uso pode ser considerado. É recomendado baixar a dose de manutenção para 5mg
em pacientes que pesam menos de 60kg, embora a eficácia e segurança dessa dose ainda não tenha
sido estudada.95
Na Tabela 8 pode ver-se as indicações do prasugrel e o seu esquema posológico, propostos
pela ESC1.
46
Ticagrelor
O ticagrelor é o primeiro agente de uma nova classe química de agentes antiplaquetários, e
embora não seja uma tienopiridina, também bloqueia o recetor plaquetário P2Y12. Dado por via oral,
precisa de apenas 1,5-3,0 h para atingir o pico plasmático, permitindo um rápido efeito antiplaquetário.
A sua semivida é de aproximadamente 12h e o seu efeito antiplaquetário é baixo 48h após a última
dose.74
Liga-se reversivelmente ao recetor P2Y12 sem necessitar de ativação metabólica. O
ARC124910XX é um metabolito ativo do ticagrelor mas o composto original mostrou explicar a
maioria do efeito antiplaquetário.73, 74
O ticagrelor produz mais rápida, maior e mais consistente inibição da agregação plaquetária,
de forma reversível e dependente da dose, do que o clopidogrel96, 97
pois está constantemente presente
no plasma (concentrações plasmáticas estáveis e sustentadas) sendo capaz de atuar sobre as novas
plaquetas que entrem em circulação. Além disso, suprime adicionalmente a agregação plaquetária nos
pacientes que já estão a receber clopidogrel pelo que parece poder resolver o problema da alta
reatividade plaquetária em pacientes tratados com este último.97
Vários estudos compararam a eficácia e a segurança do ticagrelor com o clopidogrel. Naqueles
estudos (por exemplo, o DISPERSE97
e o, PLATO-TRIAL98
) não houve evidência de diferenças em
relação à incidência de hemorragia major97, 98
mas ocorreu um aumento na incidência de hemorragia
minor quando o ticagrelor foi dado na dose mais alta97
e aumento na taxa de hemorragia não
relacionada com CABG98
. Não há diferenças na segurança e tolerabilidade entre o ticagrelor e o
clopidogrel apesar do ticagrelor causar uma maior inibição da agregação plaquetária, quase o dobro da
do clopidogrel. 97
O ticagrelor com uma semivida de 12 h mostrou ser mais flexível permitindo após a
sua suspensão um início mais rápido de procedimentos cirúrgicos.97
Isto evitaria a necessidade dos
pacientes esperarem 5 dias pela CABG, como recomendado pelas guidelines europeias1.
Relativamente ao perfil de segurança, os estudos publicados têm mostrado uma alta incidência de
dispneia97, 98
, hipotensão97
, e náuseas97
com o ticagrelor e também um ligeiro aumento nos níveis de
ácido úrico97, 98
e da creatinina98
e um maior número de pausas ventriculares assintomáticas97, 98
. Nos
diversos estudos, não se notaram diferenças significativas na taxa de hemorragia com o uso de
47
ticagrelor na dose de 90mg ou 180mg duas vezes ao dia e a taxa de hemorragia com o uso de
clopidogrel na dose de 75mg diária.97
O uso dos IBP conjuntamente com o ticagrelor não está
associado a maior reatividade plaquetária ao contrário do que se verifica para o clopidogrel.96
Além
disso, o ticagrelor é mais eficaz do que o clopidogrel independente dos polimorfismos da CYP2C19 e
ABCB1, eliminando a necessidade de testes genéticos antes do tratamento antiplaquetário duplo.99
O ticagrelor parece ser uma melhor opção (do que o clopidogrel) em pacientes com SCA para
os quais uma estratégia invasiva precoce está planeada, incluindo angiografia com subsequente
revascularização (PCI ou CABG) se apropriado. O ticagrelor mostrou reduções significativas na
mortalidade cardiovascular e total, na incidência de EAM, e trombose do stent, sem um aumento no
risco de hemorragia major.100
Também em pacientes em que está planeada uma estratégia não-
invasiva, o ticagrelor consegue obter uma maior inibição da agregação plaquetária com uma
importante redução nos eventos isquémicos e na mortalidade sem causar aumento da hemorragia
major comparado com o clopidogrel.101
Em pacientes que precisam de ser submetidos a CABG, o ticagrelor consegue uma maior
inibição da agregação plaquetária e apenas precisa de ser suspenso dois a três dias antes do
procedimento em vez dos cinco a sete dias necessários com o clopidogrel, conseguindo uma redução
substancial na mortalidade total (5 % redução absoluta por ano) e cardiovascular (3,8% de redução
absoluta por ano), redução maior do que a conseguida com o clopidogrel, sem diferenças significativas
na incidência de hemorragia major.102
Como já mencionado, alguns estudos97, 98
revelaram uma maior incidência de dispneia no
tratamento com ticagrelor comparado com o tratamento com clopidogrel, que tende a ocorrer
precocemente no curso do tratamento e frequentemente é ligeira podendo, menos frequentemente, ser
moderada a grave.103
Storey et al.104
procuraram avaliar o efeito do ticagrelor sobre a função pulmonar
em pacientes com SCA comparando ticagrelor 90mg duas vezes ao dia com 75 mg de clopidogrel por
dia. Os resultados mostraram que não houve diferenças entre os dois grupos no que se refere aos
parâmetros de função pulmonar. Mas é preciso ter em conta que neste estudo foram excluídos
pacientes com doença pulmonar avançada pois poderiam desenvolver deterioração da função
48
pulmonar não relacionada com o ticagrelor levando a conclusões erradas. A dispneia resolve
espontaneamente ou com a descontinuação da medicação na maioria dos pacientes. O mecanismo
através do qual o ticagrelor se relaciona com a dispneia ainda permanece desconhecido e portanto
mais investigação é necessária.104
Scirica et al.105
para tentarem esclarecer as arritmias verificadas no estudo PLATO98
mostraram que a proporção de pacientes com pausas ventriculares de três ou mais segundos durante a
primeira semana foi maior nos que receberam ticagrelor comparado com o clopidogrel (5,8% vs 3,6%)
e com o diagnóstico de AI (7,3% vs 3,1%) comparado com EAMSSST (5,7% vs 3,8%) ou EAMCSST
(5,0% vs 3,9%). Num mês, as pausas com três ou mais segundos ocorreram globalmente menos
frequentemente e foram semelhantes entre os grupos (2,1% vs 1,7%). Estas pausas foram sobretudo
noturnas, de origem sino-auricular (4,3% vs 2,2%) sem diferença nas pausas no nó AV (1,4% vs
1,2%). Tal como no estudo PLATO98
, os eventos bradicárdicos ocorreram menos frequentemente que
as pausas ventriculares e não houve diferenças entre o ticagrelor e o clopidogrel no que se refere a
outros eventos adversos bradicárdicos incluindo síncope, colocação de pacemaker, paragem cardíaca
ou morte súbita. Também não se verificou risco aumentado de taquiarritmias ventriculares ou
supraventriculares observadas com o uso de ticagrelor comparado com o clopidogrel. Tal como no
estudo PLATO98
, também a mortalidade total foi menor nos pacientes tratados com ticagrelor do que
com clopidogrel (2,4% vs 3,9%). Conclui-se portanto, que as pausas ventriculares ocorrem mais em
pacientes tratados com ticagrelor, a maioria são assintomáticas, de origem sino-auricular, noturnas e
ocorrem mais frequentemente na fase aguda dos SCA.105
Na Tabela 8 pode ver-se as indicações do ticagrelor e o seu esquema posológico, propostos
pela ESC1.
Cangrelor
O cangrelor é um potente agente da família das ciclopentiltriaolo-pirimidinas. É o primeiro
disponível para administração exclusivamente por via IV, liga-se de forma reversível ao recetor
P2Y12 apresentando um rápido início de ação e não requerendo conversão hepática no seu metabolito
49
ativo. O cangrelor administrado em bolus IV seguido de infusão contínua em voluntários saudáveis
oferece rápida, completa, e reversível inibição dos recetores P2Y12 o que se pode traduzir em
importantes benefícios clínicos comparado com os inibidores do P2Y12 atualmente disponíveis. O
cangrelor apresenta uma curta semivida de 3,3 minutos. Uma extensa inibição da agregação
plaquetária é alcançada dentro de 2 minutos da administração do bolus. A administração parentérica
de cangrelor contornaria assim os atrasos associados ao tratamento com tienopiridinas orais e seu
efeito é rapidamente reversível (após descontinuação da infusão, a quase completa recuperação da
função plaquetária é observada dentro de 60 a 90 minutos), permitindo o seu uso seguro quando o
paciente requer cirurgia urgente.106, 107
O cangrelor consegue uma inibição da agregação plaquetária
mais sustentada do que o clopidogrel.108
Após o tratamento IV com cangrelor é necessário uma transição para o tratamento oral, pelo
que o timing e a sequência de descontinuação do cangrelor e começo do tratamento oral pode ser
importante para assegurar um bloqueio P2Y12 continuado.109
Há, no entanto, controvérsias em relação
ao timing de transição. Por um lado, se o tratamento oral foi iniciado precocemente de tal forma a que
o cangrelor ainda esteja presente em alta concentração ao mesmo tempo que o prasugrel ou o
clopidogrel, o bloqueio irreversível por estes últimos não ocorre e o efeito antiplaquetário não é
atingido até que uma segunda dose destes seja administrada e, por outro lado, se houver algum tempo
entre a descontinuação do cangrelor e o início do tratamento oral, existe um período em que nenhum
bloqueio P2Y12 está a ser alcançado.110
No estudo CHAMPION-PCI 111
, foram comparados o cangrelor e o clopidogrel (600 mg) em
pacientes com SCA requerendo ICP e foi mostrado que o cangrelor não apresentou vantagens
adicionais às do clopidogrel. Em relação ao risco de hemorragia major, as diferenças entre ambos não
foram estatisticamente significativas. Apesar de nesse estudo111
(e também no CHAMPION-
PLATFORM 112
) o cangrelor não mostrar superioridade em relação ao clopidogrel em todos os
pacientes com SCA, alguns indivíduos tal como pacientes em alto risco poderiam beneficiar deste
agente IV para reduzir complicações como a trombose do stent e poderia ser vantajoso nos pacientes
que não podem fazer tratamento antiplaquetário oral em situações de emergência como por exemplo
50
em pacientes entubados, nauseados ou altamente sedados. No entanto, será necessária maior
investigação.
Dadas as incertezas relativas à eficácia do cangrelor no tratamento das SCA aguardam-se mais
resultados de estudos em curso para estabelecer a sua verdadeira utilidade no tratamento
antiplaquetário dos SCA.
Elinogrel
O elinogrel é um novo inibidor direto e reversível do recetor P2Y12 com uma rápida atividade
on-off. É o primeiro inibidor P2Y12 a poder ser administrado tanto por via oral como por via IV. Este
antiplaquetário está ainda em estudo para averiguar a sua aplicabilidade no tratamento das SCA (AI
inclusive).113
Leonardi et al.113
num estudo em pacientes submetidos a ICP não urgente, mostraram que
o elinogrel se associa a maior e mais rápida inibição da agregação plaquetária comparado com o
clopidogrel sem aumento significativo da incidência de hemorragia. Mais avaliação é no entanto
necessária antes de considerar a sua aplicação nas SCA.
Inibidores PAR-1 (atopaxar e vorapaxar)
Os inibidores PAR-1 (protease activated receptor-1) são uma nova classe de agentes que
inibem uma via alternativa de ativação plaquetária mediada pela trombina através do recetor PAR-
1.114, 115
O vorapaxar e o atopaxar estão em estudo para aplicação nas SCA.
O atopaxar é um fármaco ativo por via oral, reversível, que interfere seletivamente com a
ativação plaquetária mediada pela trombina (através do recetor PAR-1) sem interromper a geração de
fibrina dependente da trombina ou a ativação plaquetária dependente do ADP, podendo ser uma opção
terapêutica com risco diminuído de hemorragia comparado com os antitrombóticos e antiplaquetáros
tradicionais. Num estudo recente, O'Donoghue et al.115
, mostraram que o atopaxar (50,100 e 200mg 1
vez/dia) após dose carga de 400mg em pacientes após SCA reduziu em 33% a incidência de isquemia
detetada pelo Holter às 48h sem causar aumento significativo da hemorragia. Embora seja bem
51
tolerado, verificou-se elevação das transamínases hepáticas e prolongamento relativo do intervalo QT
corrigido (QTc) com as doses mais altas.115
O vorapaxar é outro potente, seletivo e reversível antagonista PAR-1. Tem por base o produto
natural himbacina. Após administração oral é absorvido rapidamente com alta biodisponibilidade,
metabolizado e eliminado por via biliar e gastrointestinal, com semivida de 126-269h.114
É
metabolizado pelas CYP3A4 e CYP2J2 no seu metabolito M20 que é farmacologicamente equipotente
ao vorapaxar.116
A doença renal em estadio terminal não parece influenciar a sua farmacocinética e
farmacodinâmica.117
Becker et al.114
, mostraram que o vorapaxar é bem tolerado, seguro e consegue uma inibição
sustentada da ativação e agregação plaquetárias entre pacientes com SCA submetidos a ICP sem
causar aumento da hemorragia quando administrado concomitantemente com aspirina e clopidogrel.114
Porém, mais recentemente, Tricoci et al.118
, mostraram que o vorapaxar em adição à aspirina e
inibidor do recetor P2Y12, além de se associar a redução não significativa nos eventos
cardiovasculares em pacientes com SCASSST, causa aumento significativo na hemorragia, incluindo
hemorragia major e intracraniana.
O uso destes agentes como tratamento nas SCA requer assim maior investigação.
Anticoagulantes
O tratamento anticoagulante deve ser adicionado ao tratamento antiplaquetário em todos os
doentes com SCASSST. A seleção do anticoagulante deve ser feita de acordo, tanto com o risco
isquémico e hemorrágico, como com o perfil de eficácia e segurança do agente escolhido. Os
anticoagulantes atualmente disponíveis são a HNF, HBPM (usualmente a enoxaparina), fondaparinux
e a bivalirudina (usada apenas na estratégia invasiva).1 Novos agentes com estudos publicados
recentemente estão em investigação, nomeadamente o apixabano, rivaroxabano, otamixabano e
dabigatrano. Na Figura 3 pode ver-se os novos anticoagulantes e o seu alvo terapêutico preferencial.
52
Figura 3 Alvo terapêutico preferencial dos anticoagulantes (adaptado de Hamm et al.1).
(ATIII – antitrombina III; Fator Va – fator V ativado; Fator Xa – fator X ativado)
A escolha entre HNF, HBPM, fondaparinux ou bivalirudina depende da estratégia inicial
(invasiva urgente, invasiva precoce ou conservadora). O fondaparinux é o anticoagulante mais
recomendado por apresentar um perfil de segurança e de eficácia mais favorável.1 A enoxaparina só
deve ser usada em detrimento do fondaparinux quando este último não está disponível.1 Na altura da
ICP, o anticoagulante deve ser mantido independentemente de se tratar de HNF, enoxaparina ou
bivalirudina enquanto um único bolus de HNF adicional (85UI/kg adaptado ao aPTT, ou 60 UI no
caso de uso concomitante de inibidores da Gp IIb-IIIa) é necessária no caso do anticoagulante inicial
ser o fondaparinux. A descontinuação da anticoagulação deve ser considerada após um procedimento
invasivo (a menos que tenha outra indicação formal).1 No caso da estratégia conservadora, o
fondaparinux, a enoxaparina ou outras HBPM e a HNF devem ser mantidas até à alta hospitalar.1
A HNF e as HBPM reduzem os eventos isquémicos mas aumentam significativamente o risco
de hemorragia e não reduzem a mortalidade. Por isso, há necessidade de novos agentes que preservem
Inibidores Indiretos Inibidores Diretos
Apixabano
Rivaroxabano
Otamixabano Fondaparinux
Heparinas de baixo peso
molecular (enoxaparina)
Bivalirudina
Dabigatrano
Dabigatran
Fator Xa + Fator Va
Protrombina Trombina
Fibrinogénio Fibrina
ATIII
ATIII
ATIII
53
os benefícios da redução dos eventos isquémicos ao mesmo tempo que reduzem a mortalidade e o
risco hemorrágico. Na Tabela 9 pode ver-se as principais caraterísticas farmacológicas de
anticoagulantes, com utilidade terapêutica já demonstrada nas SCA (fondaparinux) outros com
potencial terapêutico em estudo.
Tabela 9 Anticoagulantes.
ATIII – antitrombina III; fator Xa – fator X ativado; IV – intravenosa; SC – subcutânea.
Informação retirada de Hamm et al.1 e, Simoons et al.
119, Donat et al.
120, Sabatine et al.
121, Alexander et al.
122,
Mega et al.123
, Alexander et al.124
, Oldgren et al.125
, Rhagavan et al.126
, Paccaly et al.127
, Kubitza et al.128
,
Strangier et al.129
.
Fondaparinux Otamixabano Apixabano Rivaroxabano Dabigatrano
Mecanismo de
ação
Inibidor indireto
do fator Xa
Inibidor direto do
fator Xa
Inibidor direto do
fator Xa
Inibidor direto do
fator Xa
Inibidor direto da
trombina
Dose
recomendada ou
em estudo
2,5mg/dia 0,080mg/kg/h
seguido por infusão
de 0,1–0,14
mg/kg/h
10 mg/dia (5mg
duas vezes ao
dia)
2,5mg duas
vezes/dia
50-150mg duas
vezes/dia
Modo de
administração
SC IV Oral Oral Oral Oral
Excreção Renal (excretado
inalterado na
urina - >80%)
Eliminado
maioritariamente
inalterado (através
do sistema biliar e
com <25% de
excreção renal)
Renal (após
metabolização
hepática)
Renal e fecal ou
biliar
Eliminado
inalterado;
clearance renal
(80%) e
excreção
biliar(20%)
Semivida (t½) 17-21h 30 min 12h 5-9h 12-14h
Ligação às
proteínas
>97% com
ligação específica
à ATIII
Não necessita de
ligação à ATIII
Não necessita de
ligação à ATIII
Não necessita de
ligação à ATIII
35% ligação às
proteínas
plasmáticas
54
Inibidores do fator Xa
Fondaparinux
O fondaparinux adquiriu particular relevância terapêutica como agente antitrombótico nas
SCA1, motivo pelo qual se desenvolve a descrição das propriedades deste pentassacarídeo sintético
que inibe indiretamente o fator Xa por meio da ligação reversível à antitrombina III. O fondaparinux
apresenta um rápido início de ação e é completa e rapidamente absorvido após administração SC,
apresentando biodisponibilidade de 100%. Não há evidências que o fondaparinux seja metabolizado,
sendo mais de 80% eliminado inalterado na urina. Uma vez que a farmacocinética do fondaparinux é
previsível, com baixa variabilidade inter- e intraindividual, e longa semivida (17-21 h), o que permite
que seja administrado numa única dose diária, não é necessária monitorização laboratorial na prática
clínica.120
Além disso, parece ser seguro em pacientes com trombocitopenia induzida pela heparina.
O efeito do fondaparinux nos pacientes com AI foi avaliado no estudo PENTUA119
que
mostrou que a dose diária de 2,5 mg de fondaparinux apresenta taxa mais baixa de eventos (morte,
EAM, e isquemia recorrente após 9 dias) tanto comparado com a enoxaparina como com as doses
mais altas de fondaparinux. As taxas de hemorragia foram baixas e não diferiram entre os grupos.
Devido ao seu perfil de segurança e eficácia favorável, administração numa única dose diária e
desnecessária monitorização, o fondaparinux é o anticoagulante preferencialmente recomendado pelas
guidelines da ESC.1
O estudo OASIS-5130
envolvendo 20078 pacientes de alto risco com SCA sem elevação do
segmento ST, comparou fondaparinux na dose única diária de 2,5mg com enoxaparina na dose
standard de 1mg/kg duas vezes ao dia. O fondaparinux não mostrou ser inferior à enoxaparina na
redução da incidência do outcome primário (morte, EAM ou isquemia refratária aos 9 dias; 5,8% vs
5,7%, respetivamente). A taxa de mortalidade foi significativamente reduzida aos 30 dias (2,9% vs
3,5%, HR 0,83, IC 95% 0,71-0,97; p = 0,02) e aos 6 meses (5,8% vs 6,5%, HR 0,89, IC 95% 0,80-
1,00; p = 0,05) pelo fondaparinux. Além disso, este agente reduziu a taxa de hemorragia major em
50% comparado com a enoxaparina, verificando-se uma taxa acentuadamente mais baixa de
55
hemorragia major que a enoxaparina aos 9 dias (2,2% vs 4,1%, p<0,001) e o efeito manteve-se até ao
fim do estudo. Os resultados relativos à combinação dos endpoints primários (morte, EAM, isquemia
refratária) ou hemorragia major aos 9 dias favorece assim o fondaparinux (7,3% vs 9,0%, HR 0,81;
p<0,001). A eficácia manteve-se durante os 6 meses de estudo. A incidência de morte, EAM, ou AVC
(endpoint primário) foi também significativamente menor com fondaparinux (11,3% vs 12,5%, HR
0,89; p=0,007). O fondaparinux na dose diária de 2,5mg mostra-se assim semelhante à enoxaparina na
redução dos eventos isquémicos com vantagem por se associar a menor hemorragia. Essa baixa taxa
de hemorragia parece associar-se de forma direta com menor mortalidade e morbilidade a longo
prazo.130
Metha et al.131
, num subestudo do OASIS-5, avaliaram a eficácia e segurança do fondaparinux
em comparação com a enoxaparina em pacientes submetidos a ICP, mostraram que as taxas de eventos
isquémicos foram semelhantes entre o fondaparinux e a enoxaparina (6,3% vs 6,2%, HR 1,03, IC 95%
0,84-1,25; p=0,79), mas o uso de fondaparinux associou-se a uma menor incidência de hemorragia
major quando comparado com o uso de enoxaparina. De salientar que embora a trombose do cateter
tenha ocorrido apenas em <1% dos pacientes, ela ocorreu mais frequentemente com o fondaparinux do
que com a enoxaparina (0,9% vs 0,4%, respetivamente) e que os pacientes com trombose de cateter
experienciaram maiores taxas de eventos isquémicos. Adicionar HNF durante a ICP reduz o risco de
trombose do cateter e não se associa a maior risco de hemorragia. Por isso, as guidelines atuais1
recomendam adicionar um bolus único de HNF ao fondaparinux na altura da ICP.
Otamixabano
O otamixabano é um anticoagulante reversível, com rápido início de ação após um bolus
inicial e uma semivida de 30 min oferecendo rápida atividade on-off, o que é uma caraterística
desejável na abordagem invasiva do tratamento das SCA. O otamixabano é essencialmente eliminado
na sua forma inalterada, através do sistema biliar com menos de 25% de excreção renal, sugerindo que
não há necessidade de modificação da dose em caso de insuficiência renal.127
O otamixabano pode
prolongar o aPTT. Porém, a monitorização não é necessária uma vez que há uma correlação muito
56
forte entre o efeito farmacodinâmico antifactor Xa do otamixabano e a sua concentração plasmática132
Ao contrário da HNF e das HBPM, o otamixabano não causa trombocitopenia induzida pela heparina.
Cohen et al.133
, compararam o otamixabano com HNF em pacientes submetidos a ICP
mostrando existir uma significativa relação dose-resposta das doses de otamixabano na atividade
antifactor Xa. Altas doses de otamixabano não se associam significativamente a mais hemorragia e
apresentam maior atividade antifator Xa.
Mais recentemente, o estudo SEPIA-ACS1 TIMI 42121
, comparou 5 doses de otamixabano
(0,08 mg/kg bolus seguido por infusões de 0,035, 0,070, 0,105, 0,140, ou 0,175 mg/kg/h) com HNF
combinada com eptifibatide. As doses de 0,105 ou 0,140 mg/kg/h foram associadas a 40% de redução
na morte ou eventos isquémicos comparado com a HNF mais eptifibatide. Doses de 0,070mg/kg/h ou
menos foram associadas com aumentos de pelo menos o dobro na necessidade de inibidores da Gp IIb-
IIIa e complicações trombóticas durante a ICP. Doses de 0,105 e 0,140 mg/kg/h não se associaram a
significativo excesso de hemorragia. Por outro lado, a dose mais alta resultou, de forma significativa,
em mais hemorragia. Assim, o otamixabano dado na dose de 0,080mg/kg/h seguido por infusão IV de
0,105–0,140 mg/kg/h parece ser a escolha mais razoável para novos estudos.121
Apixabano
O apixabano é um inibidor direto do fator Xa administrado por via oral, ainda em estudo, para
a prevenção secundária das SCA.134
É relativamente bem absorvido atingindo concentrações de pico
aproximadamente 3h após a administração com uma semivida de 12h. As múltiplas vias de eliminação
sugerem que pacientes com disfunção hepática ou renal podem ser tratados com este agente que
apresenta ainda baixo potencial para interações.126
O estudo APPRAISE122
, que envolveu 1715 pacientes com SCA (dos quais 8% tinham tido
AI) mostrou que o apixabano não reduziu os eventos isquémicos (não houve diferença significativa
comparado com o placebo) e associou-se a aumento da incidência de hemorragia de forma dependente
da dose. Esse aumento na incidência de hemorragia foi menor e a redução nos eventos isquémicos foi
mais pronunciada nos pacientes a tomar aspirina do que nos que tomaram aspirina mais clopidogrel.
57
Assim, o balanço entre os benefícios e os riscos do apixabano depende da utilização do tratamento
antiplaquetário usado.122
Um estudo mais recente de Alexander et al.124
teve que ser suspenso devido
ao excesso de hemorragia verificado com o apixabano, permanecendo incerto o seu efeito sobre os
eventos isquémicos. Será portanto necessária mais avaliação para aplicação deste fármaco nos SCA.
Rivaroxabano
O rivaroxabano é um inibidor direto do fator Xa, administrado por via oral que apresenta uma
grande biodisponibilidade. A semivida é de 5-9h, é excretado via renal e biliar. Não necessita de ajuste
de dose nem de monitorização da coagulação.128, 135
O estudo ATLAS ACS TIMI-46135
, avaliou o rivaroxabano como terapia adjuvante em
pacientes após SCA mostrando que esse agente apresenta resultados semelhantes em uso
concomitante, quer apenas com aspirina ou com aspirina mais clopidogrel, associando-se a um
aumento dependente da dose nos eventos hemorrágicos e a tendência para diminuição no conjunto de
outcomes morte, EAM, AVC, ou isquemia severa recorrente requerendo revascularização e a uma
significativa redução do conjunto de morte, EAM, ou AVC. Não se verificaram outros eventos
adversos com o rivaroxabano, a não ser dor torácica e alterações na alanina aminotransferase que
ocorreram de forma similar com o rivaroxabano e com placebo.
Duas doses de rivaroxabano (2,5 mg e 5,0 mg, duas vezes/dia) foram recentemente avaliadas
no estudo ATLAS-ACS 2 TIMI 51123
em pacientes com SCA recente. O rivaroxabano reduziu o risco
do enpoint conjunto de morte cardiovascular, EAM ou AVC comparado com placebo (8,9% vs 10,7%,
HR 0,84, IC 95% 0,74-0,96; p=0,008) e o efeito foi benéfico com ambas as doses. A dose de 2,5 mg
duas vezes/dia mostrou reduzir a taxa de morte por causas cardiovasculares (2,7% vs 4,1%, p=0,002) e
por qualquer causa (2,9% vs 4,5%, p=0,002) o que não aconteceu com a dose 5mg duas vezes/dia. O
rivaroxabano associou-se, no entanto, a um aumento no risco de hemorragia major e intracraniana mas
sem aumento significativo na hemorragia fatal ou outros eventos adversos. A dose mais baixa
58
associou-se a menos eventos hemorrágicos fatais. Assim, a adição de uma muito baixa dose de
rivaroxabano poderá ser uma nova estratégia de tratamento em pacientes com SCA recente. 123
Inibidores diretos da trombina
Bivalirudina
A bivalirudina é um inibidor direto da trombina, administrado por via IV, e a sua eficácia em
pacientes com SCA planeados para abordagem invasiva tem sido evidenciada por vários estudos.
Uma metanálise recente (2011)136
de 5 estudos randomizados (CACHET137
, REPLACE-2138
,
PROTECT-TIMI-30139
, ACUITY140
, HORIZONS-AMI141
), que comparam a bivalirudina com
heparina mais inibidores da Gp IIb-IIIa em pacientes submetidos a ICP, mostrou queo uso da
bivalirudina comparada com o uso da heparina e inibidores da GpIIb-IIIa, associou-se a taxas
semelhantes de eventos adversos isquémicos em pacientes submetidos a ICP, com tendência para um
maior risco de EAM. No entanto, a bivalirudina associou-se a uma taxa significativamente menor de
hemorragia comparado com a verificada com heparina mais inibidores Gp IIb-IIIa. O estudo ISAR-
REACT 3 142, 143
apresentou conclusões semelhantes.
Dabigatrano
O dabigatrano, um inibidor oral e direto da trombina, apresenta uma rápida atividade on-off e
um efeito anticoagulante previsível, não necessitando de monitorização da coagulação. Não é
metabolizado pelas CYP450, tem baixo potencial para interações e não é afetado por insuficiência
hepática ligeira a moderada. Com exceção dos indivíduos com insuficiência renal moderada, pode ser
prescritos em necessidade de ajuste posológico.129
Oldgren et al.125
, mostraram que o tratamento com dabigatrano (50 a 150 mg duas vezes/dia)
se associa a um aumento de quatro vezes (comparado com placebo) no risco de hemorragia de forma
dependente da dose em pacientes com SCA recente a fazer tratamento antiplaquetário duplo (aspirina
59
com clopidogrel). Porém, o dabigatrano reduziu significativamente a atividade da coagulação e pode
ter potencial para reduzir os eventos cardiovasculares quando adicionado ao tratamento antiplaquetário
duplo em doses mais altas.125
Estes resultados foram consistentes com os obtidos com o rivaroxabano
e apixabano.
Conclusão
A AI como parte das SCA é um desafio para novas terapêuticas. Embora a elaboração do
diagnóstico se baseie na clínica, ECG e MNM, novas abordagens têm sido avançadas no sentido de
proporcionar um diagnóstico mais precoce e confiável. Nesse sentido as guidelines atuais propõem a
aplicação de um protocolo rápido de 3 horas com base no doseamento de troponina de alta
sensibilidade, uso de ecocardiografia em todos os doentes e aplicação da AngioTC coronária para
excluir SCA de forma rápida e segura em pacientes de baixo e médio risco como alternativa à
angiografia. A estratificação de risco é um passo essencial e a base para a tomada de decisões
terapêuticas. Novos scores são recomendados para avaliar o risco isquémico (score GRACE) e
hemorrágico (score CRUSADE) ajudando a decidir pela melhor estratégia de tratamento. Atualmente
a abordagem invasiva tem vindo a tornar-se a abordagem preferencial nos pacientes com SCASSST
em detrimento da estratégia conservadora, sendo mais precoce ou tardia de acordo com o risco do
doente. O mecanismo fisiopatológico mais comum subjacente à AI é a rutura de placa com formação
de trombo não oclusivo pelo que o tratamento chave inclui antiagregantes plaquetários e
anticoagulantes. Novos tratamentos emergiram com o intuito de ultrapassar as limitações dos
existentes, objetivando a redução de eventos aterotrombóticos e menos complicações hemorrágicas. O
prasugrel e o ticagrelor são atualmente alternativas ao clopidogrel e têm um papel efetivo no
tratamento antiagregante atual. O prasugrel tem vantagens em relação ao clopidogrel embora pareça
estar associado a risco hemorrágico em determinados subgrupos de pacientes cujo uso está
contraindicado. O ticagrelor embora apresente mais rápida e melhor inibição da atividade plaquetária
que o clopidogrel, parece associar-se a dispneia, pausas ventriculares, hipotensão, náuseas e ligeiro
60
aumento da creatinina e ácido úrico sem risco aumentado de hemorragia major. Os novos agentes,
nomeadamente o cangrelor, o elinogrel e os inibidores PAR-1 são alternativas promissoras mas ainda
necessitam de mais estudos até a sua aplicação ser considerada nas SCA. No tratamento
anticoagulante o fondaparinux é agora preferido à enoxaparina por entre outras vantagens se associar a
redução na mortalidade e a menor hemorragia. A bivalirudina é utilizada no tratamento invasivo. Os
novos anticoagulantes (otamixabano, apixabano, rivaroxabano e dabigatrano) parecem associar-se a
redução dos eventos isquémicos, no entanto, esse benefício é contrabalançado por um risco aumentado
de hemorragia. Aguardam-se assim mais estudos que corroborem a sua utilidade nas SCA.
Agradecimentos
Ao Professor Doutor Manuel Joaquim Lopes Vaz da Silva, por ter aceitado orientar este
trabalho, pelas suas sugestões e espírito crítico e ainda por toda a disponibilidade demonstrada.
À minha família e amigos pelo apoio incondicional ao longo de todo o meu percurso
académico.
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Anexo
A Revista Portuguesa de Cardiologia, órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Cardiologia, é uma publicação científica internacional destinada ao estudo das doenças cardiovasculares.
Publica artigos em português na sua edição em papel e em portu-guês e inglês na sua edição online, sobre todas as áreas da Medicina Cardiovascular. Se os artigos são publicados apenas em inglês, esta versão surgirá simultaneamente em papel e online. Inclui regularmen-te artigos originais sobre investigação clínica ou básica, revisões te-máticas, casos clínicos, imagens em cardiologia, comentários editoriais e cartas ao editor. Para consultar as edições online deverá aceder através do link www.revportcardiol.org.
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INSTRUÇÕES AOS AUTORESTodos os manuscritos deverão ser apresentados de acordo com as normas de publicação. Pressupõe-se que o primeiro autor é o repon-sável pelo cumprimento das normas e que os restantes autores conhe-cem, participam e estão de acordo com o conteúdo do manucrito.
1. Artigos OriginaisApresentação do documento:• Com espaço duplo, margens de 2,5 cm e páginas numeradas.• Não deverão exceder 5.000 palavras, contadas desde a primeira à última página, excluindo as tabelas.• Consta de dois documentos: primeira página e manuscrito• O manuscrito deve seguir sempre a mesma ordem: a) resumo estru-turado em português e palavras-chave; b) resumo estruturado em inglês e palavras-chave; c) quadro de abreviaturas em português e em inglês; d) texto; e) bibliografia; f) legendas das figuras; g) tabelas (opcional) e h) figuras (opcional)-
Primeira páginaTítulo completo (menos de 150 caracteres) em português e em inglês.
Nome e apelido dos autores pela ordem seguinte: nome próprio, seguido do apelido (pode conter dois nomes)
Proveniência (Serviço, Instituição, cidade, país) e financiamento caso haja.
Endereço completo do autor a quem deve ser dirigida a corres-pondência, fax e endereço electrónico.
Faz-se referência ao número total de palavras do manuscrito (ex-cluindo as tabelas).
Resumo estruturadoO resumo, com um máximo de 250 palavras, está dividido em quatro partes: a) Introdução e objectivos; b) Métodos; c) Resultados e d) Conclusões.
Deverá ser elucidativo e não inclui referências bibliográficas nem abreviaturas (excepto as referentes a unidades de medida).
Inclui no final três a dez palavras-chave em português e em inglês. Deverão ser preferencialmente seleccionadas a partir da lista publica-da na Revista Portuguesa de Cardiologia, oriundas do Medical Subject
Normas de publicação da Revista Portuguesa de Cardiologia
Headings (MeSH) da National Libray of Medicine, disponível em: www.nlm.nihgov/mesh/meshhome.html.
O resumo e as palavras-chave em inglês devem ser apresentados da mesma forma.
TextoDeverá conter as seguintes partes devidamente assinaladas: a) In-trodução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão e e) Conclusões. Poderá utilizar subdivisões adequadamente para organizar cada uma das secções.
As abreviaturas das unidades de medida são as recomendadas pela RPC (ver Anexo II).
Os agradecimentos situam-se no final do texto.
BibliografiaAs referências bibliográficas deverão ser citadas por ordem numérica no formato ‘superscript’, de acordo com a ordem de entrada no texto.
As referências bibliográficas não incluem comunicações pessoais, manuscritos ou qualquer dado não publicado. Todavia podem estar incluídos, entre parêntesis, ao longo do texto.
São citados abstracts com menos de dois anos de publicação, identificando-os com [abstract] colocado depois do título.
As revistas médicas são referenciadas com as abreviaturas utiliza-das pelo Index Medicus: List of Journals Indexed, tal como se publi-cam no número de Janeiro de cada ano. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/citmatch_help.html#JournalLists.
O estilo e a pontuação das referências deverão seguir o modelo Vancouver 3.
Revista médica: Lista de todos os autores. Se o número de autores for superior a três, incluem-se os três primeiros, seguidos da abreviatu-ra latina et al. Exemplo:
17. Sousa PJ, Gonçalves PA, Marques H et al. Radiação na AngioTC cardíaca; preditores de maior dose utilizada e sua redução ao lon-go do tempo. Rev Port cardiol, 2010; 29:1655-65Capítulo em livro: Autores, título do capítulo, editores, título do
livro, cidade, editora e páginas. Exemplo: 23. Nabel EG, Nabel GJ. Gene therapy for cardiovascular disease. En: Haber E, editor. Molecular cardiovascular medicine. New York: Scientific American 1995. P79-96.Livro: Cite as páginas específicas. Exemplo: 30. Cohn PF. Silent myocardial ischemia and infarction. 3rd ed. New York: Mansel Dekker; 1993. P. 33.Material electrónico: Artigo de revista em formato electrónico.
Exemplo: Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts it an advisory role. Am J Nurs. [serie na internet.] 2002 Jun citado 12 Ago 2002:102(6): [aprox. 3] p. Disponível em: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm. A Bibliografia será enviada como texto regular, nunca como nota de rodapé. Não se aceitam códigos específicos dos programas de gestão bibliográfica.
1. FigurasAs figuras correspondentes a gráficos e desenhos são enviadas no for-mato TIFF ou JPEG de preferência, com uma resolução nunca inferior a 300 dpi e utilizando o negro para linhas e texto. São alvo de numera-ção árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.• A grafia, símbolos, letras, etc, deverão ser enviados num tamanho que, ao ser reduzido, os mantenha claramente legíveis. Os detalhes especiais deverão ser assinalados com setas contrastantes com a figura.• As legendas das figuras devem ser incluídas numa folha aparte. No final devem ser identificadas as abreviaturas empregues por ordem alfabética.
• As figuras não podem incluir dados que dêem a conhecer a proveniência do trabalho ou a identidade do paciente. As fotogra-fias das pessoas devem ser feitas de maneira que estas não sejam identificadas ou incluir-se-á o consentimento por parte da pessoa fotografada.
TabelasSão identificadas com numeração árabe de acordo com a ordem de entrada no texto.
Cada tabela será escrita a espaço duplo numa folha aparte.• Incluem um título na parte superior e na parte inferior são refe-ridas as abreviaturas por ordem alfabética.• O seu conteúdo é auto-explicativo e os dados que incluem não figuram no texto nem nas figuras.
2. Cartas ao EditorDevem ser enviadas sob esta rubrica e referem-se a artigos publica-dos na Revista. Serão somente consideradas as cartas recebidas no prazo de oito semanas após a publicação do artigo em questão.• Com espaço duplo, com margens de 2,5 cm.• O título (em português e em inglês), os autores (máximo quatro), proveniência, endereço e figuras devem ser especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.• Não podem exceder as 800 palavras.• Podem incluir um número máximo de duas figuras. As tabelas estão excluídas.
3. Casos ClínicosDevem ser enviados sob esta rubrica.• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.• O título (em português e em inglês) não deve exceder 10 palavras
Os autores (máximo oito) proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas para os artigos originais.
O texto explicativo não pode exceder 3.000 palavras e contem in-formação de maior relevância. Todos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequadamente explicados no texto.
Contêm um número máximo de 4 figuras e pode ser enviado mate-rial suplementar, como por exemplo vídeoclips.
4. Imagens em Cardiologia• A espaço duplo com margens de 2,5 cm.• O título (em português e em inglês) não deve exceder oito palavras• Os autores (máximo seis), proveniência, endereço e figuras serão especificados de acordo com as normas anteriormente referidas pa-ra os artigos originais.• O texto explicativo não pode exceder as 250 palavras e contem informação de maior relevância, sem referências bibliográficas. To-dos os símbolos que possam constar nas imagens serão adequada-mente explicados no texto.• Contêm um número máximo de quatro figuras.
5. Material adicional na WEBA Revista Portuguesa de Cardiologia aceita o envio de material electrónico adicional para apoiar e melhorar a apresentação da sua investigação científica. Contudo, unicamente se considerará para publicação o material electrónico adicional directamente relacionado com o conteúdo do artigo e a sua aceitação final dependerá do critério do Editor. O material adicional aceite não será traduzido e publicar-se-á electronicamente no formato da sua recepção.
Para assegurar que o material tenha o formato apropriado reco-mendamos o seguinte:
Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia
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Do mesmo modo, este tipo de material deverá cumprir também todos os requisitos e responsabilidades éticas gerais descritas nes-sas normas.
O Corpo Redactorial reserva-se o direito de recusar o material electrónico que não julgue apropriado.
ANEXO I
DECLARAÇÃO
Declaro que autorizo a publicação do manuscrito:
Ref.ª ........................................................................................
Título ...........................................................................................
........................................................................................................
.........................................................................................................
........................................................................................................
do qual sou autor ou c/autor.
Declaro ainda que presente manuscrito é original, não foi objecto de qualquer outro tipo de publicação e cedo a inteira propriedade à Revista Portuguesa de Cardiologia, ficando a sua reprodução, no todo ou em parte, dependente de prévia autorização dos editores.
Nome dos autores:
.............................................................................................
..................................................................................................
.........................................................................................................
Assinaturas:
Normas de publicação da revista portuguesa de cardiologia
Designação
AmpereAnoCentímetro quadradoContagens por minutoContagens por segundoCurieElectrocardiogramaEquivalenteGrau CelsiusGramaHemoglobinaHertzHoraJouleLitroMetroMinutoMolarMoleNormal (concentração)OhmOsmolPesoPressão parcial de CO2
Pressão parcial de O2
QuilogramaSegundoSemanaSistema nervoso centralUnidade InternacionalVoltMilivoltVolumeWatts
Estatística:
Coeficiente de correlaçãoDesvio padrão (standard)Erro padrão (standard) da médiaGraus de liberdadeMédiaNão significativaNúmero de observaçõesProbabilidadeTeste «t» de Student
Português
Aanocm2
cpmcpsCiECGEq°CgHbHzhJL ou LmminMmolNΩosmolpesopCO2
pO2
kgsSemSNCUIVmVVolW
rDPEPMglχNSnpteste t
Inglês
Ayrcm2
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pO2
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