ACBIO-BR São Paulo 08 de junho de 2010. Definição 2 CVI 30% para ASC 0-t e/ou C max.
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ACBIO-BRSão Paulo
08 de junho de 2010
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CVI 30%para ASC0-t e/ou Cmax
CVI vs. Planos experimentais
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30%
30%
GL resíduo: n1 + n2 – 2
GL resíduo: 2(n1 + n2 – 2)
FDA: Estudos de 2003-2005
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Barbara M. Davit e cols., Highly Variable Drugs: Observations from BioequivalenceData Submitted to the FDA for New Generic Drug Applications, The AAPS Journal,Vol. 10, No. 1, March 2008.
FDA: Estudos de 2003-2005
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Variabilidade: CVI ≥ 30%
Estratégias usadas
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Possíveis estratégias adicionais
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Análise sequencial
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31 de outubro, 1902, Cluj13 de dezembro, 1950, Travancore
23 de junho, 1912, Londres07 de junho, 1954, Cheshire
Algumas dificuldades
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Proposta do FDA
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2WR
0
*Switch: limite para considerar alta variabilidade
Planos experimentais
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Dual de duas sequências
Duas sequências, quatro períodos
Três sequências, três períodos
Quatro sequências, quatro períodos
Comparação de planos (n=24)
12Chow & Liu, 2009, página 299
Teste estatístico
13
2
2
12
2
0
)(:.
)(:
WR
RT
WR
RT HvsH
20
2)(ln
W
05,0
25,1
25,020
W
Teste estatístico
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Limites do IC de com 90% de confiança:
223,025,0
ln0
WR
W
WR
223,025,0
;223,025,0
WRWR
ou
)( RT
Limites de BE
15*Endrenyi L., and Tothfalusi, L.,Regulatory Conditions for the Determination ofBioequivalence of Highly Variable Drugs, J Pharm Pharmaceut Sci., 2(1):138-149, 2009.
*Triplica o risco doconsumidor (erro tipo I)
Simulações
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CVI = 60%
n = 3625,020 W
Sam H. Haidar e cols., Highly Variable Drugs: Evaluation of a Scaling Approach for TheBioequivalence of Highly Variable Drugs, The AAPS Journal, Vol. 10, No. 3, September2008.
Questões
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Definição (CVs = 0,30? Plano?) Quem definirá CVs? (ANVISA,
patrocinador) Como? (lista, estudo piloto, literatura) Determinação do plano
experimental Mais de duas formulações?
Questões
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do próprio estudo? Como deve ser estimado?
Análise com medidas repetidas Alteração da forma de modelar a
estrutura de covariância altera as estimativas
Dados incompletos Regra valeria para ASC0-t e Cmax?
2WR
2WR
Benet
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Regra sobre a razão T/R Não há base científica ou justificativa
lógica Não há certeza de que melhorará a
segurança da formulação aprovada As recomentações são somente ‘políticas’:
médicos e pacientes não entendem de Estatística
Drogas com alta variabilidade são mais segurasL. Benet. Why highly variable drugs are safer. Meeting of FDA Committee for
Pharmaceutical Science, October 6, 2006.
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