Ácido Retinóico

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Ácido Retinóico O embrião molda-se por dentro com um derivado da vitamina A Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Raquel Vicente (27532), Vera Ferrão (28600) UNIVERSIDADE DE ÉVORA Licenciatura em Biologia Humana Unidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento - 28 de Junho de 2012 -

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Ácido RetinóicoO embrião molda-se por dentro com

um derivado da vitamina A

Docente: Paulo de OliveiraDiscentes: Raquel Vicente (27532), Vera Ferrão (28600)

UNIVERSIDADE DE ÉVORALicenciatura em Biologia HumanaUnidade Curricular: Biologia do Desenvolvimento

- 28 de Junho de 2012 -

TeratogeniaPrincípios básicos da Teratogenia em Biologia do Desenvolvimento

• A exposição a agentes teratogénicos segue um curva toxicológica de dose-

resposta; Existe um limite até ao qual não se observam efeitos, mas quando

a dose o ultrapassa aumenta a severidade e frequência dos efeitos.

• A intensidade de exposição e a fase de gestação são determinantes nos

efeitos produzidos.

• Nem mesmo o agente teratogénico mais potente consegue produzir todas as

malformações.

• Não é possível determinar o agente teratogénico apenas avaliando os efeitos

produzidos.(THOMPSON-CHAGOYÁN, 2003)

Vitamina A (Retinol)

Retinaldeído

Ácido Retinóico

Biossíntese do Ácido Retinóico

Retinol Desidrogenas

e

Retinaldeído Desidrogenas

e

O Ácido Retinóico não tem efeitos teratogénicos em concentrações séricas fisiológicas.

(AZAMBUJA, 2009; CHAGAS, 2003)

Biossíntese do Ácido Retinóico

Disponibilidade de AR é

regulada pela sua degradação.

EnzimasCYP26

Agentes protetores à sinalização

por AR, obtido por silenciamento

de genes (ex: cyp26a1)Todas as células embrionárias

respondem ao AR!

(AZAMBUJA, 2009)

• Dois tipos de recetores nucleares:

* RAR (α, β e γ)

* RXR (α, β e γ)

Via de Sinalização do Ácido Retinóico

Fatores de transcrição:

Reconhecem e ligam-se a sequências específicas

de DNA, ativando ou inibindo a transcrição de

genes-alvo (por exemplo a activação de genes

Hox). Essas sequências designam-se RARE

(Retinoic acid response elements) e encontram-se

na região promotora dos genes.

(BREMNER, 2008)

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano

• Proliferação celular, diferenciação e morfogénese.

• Níveis inadequados de AR(↓ ou ↑), pode resultar em embriopatia.

• A [AR] no embrião determina, parcialmente, a especificidade do

poder de regulação genética atribuído ao mesmo.

• Essencial em:

▫ Crescimento craniofacial

▫ Padronização do eixo antero-posterior do embrião

▫ Padronização proximo-distal de membros de embriões (AZAMBUJA, 2003; THOMPSON-CHAGOYÁN, 2003)

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário HumanoComparação de estádios embrionários por Carnegie (1979)

Importância de modelos animais, subjacente às restrições éticas de estudos experimentais em humanos.

Ácido Retinóico e Código Hox

• GENES HOX: genes determinantes na construção do corpo que codificam fatores

de transcrição, agrupados em clusters. O gene que ocupa a primeira posição (3’-

5’) no cluster é normalmente expresso numa posição mais anterior do corpo.

Colinearidade Temporal, ou seja, a ativação sequencial dos genes Hox

depende da sua posição no cluster. Existe uma correspondência entre a

posição cromossómica dos genes Hox e os seus respetivos domínios de

expressão ao longo do eixo antero-posterior. A regionalização é feita pela

transição sucessiva ao longo do mesmo e é influenciada pela concentração

de ácido retinóico nas células.

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano

(NUNES, 2011)

(NUNES, 2011)

Ácido Retinóico e Código Hox

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano

O AR altera, cronologicamente, a expressão dos genes Hox, relativamente à

posição no eixo antero-posterior.

(NUNES, 2010)

Deslocações na expressão dos genes Hox ao longo do eixo

refletem-se na expansão ou contração de regiões

morfológicas.

Ácido Retinóico e Código Hox

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano

• O espessamento da mesoderme

paraxial forma colunas longitudinais,

que ao se dividirem formam os

sómites.

Somitogénese

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano

Agregados de células mesenquimais de

onde migram as células que dão origem

às vértebras, costelas e mioblastos.

(DESCHAMPS, 2009)

Somitogénese

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano

(ALEXANDER, 2009; BAYHA, 2009)

AR

“A identidade posicional dos sómites ao longo do eixo antero-posterior é

especificada pela expressão de genes Hox.”

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário HumanoSomitogénese

A expressão de genes Hox na mesoderme pré-

somítica assegura a identidade dos sómites, ou

seja, os genes já têm indicação posicional quando

são formados na mesoderme pré-somítica. O AR

está envolvido na expressão de quase todos os

genes Hox da linha primitiva posterior.

(CLAGETT-DAME, 2011)

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário Humano

• O gradiente de AR resulta da atuação de

enzimas de síntese (Raldh) e de enzimas de

degradação (Cyp26).

• As enzimas Cyp26 permitem a degradação de

AR em zonas mais anteriores, sendo a

concentração máxima de AR na região mais

caudal.

• Alguns genes Hox sofrem autorregulação.

• O ↑ AR promove uma expressão precoce dos

genes Hox (segundo o eixo A-P); alterações de

gradiente têm impacto no desenvolvimento

craniofacial.

Identidade Rombomérica

(ALEXANDER, 2009)

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário HumanoFormação dos membros superiores

ZPA (Zone of Polarizing Activity)

Zona de células mesenquimais que

contêm sinais que induzem o

crescimento do membro no sentido

proximo-distal.

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário HumanoPadronização do eixo proximo-distal dos membros superiores

• O AR induz os marcadores membro-

proximais Meis1 e Meis2

• Na crista ectodérmica apical, a região

mais distal do membro (AER) é induzido

um FGF (factor de crescimento do

fibroblasto)

• O AR é também responsável pela

separação dos dígitos por apoptose.

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário HumanoControlo do eixo dos membros superiores

Meis1 e 2 Hoxa11 Hoxa13

(ZHAO, 2009)

• Desconhece-se grande parte dos genes-alvos das homeoproteínas

codificadas pelos genes Hox.

• Defeitos oculares e cardíacos descritos em mutantes de compostos

RAR.

• Mutações de Cyp26A1 são geralmente letais sendo que o embrião

pode morrer só no final da gestação com sinais que incluem

defeitos posteriores do rombencéfalo (segundo eixo antero-

posterior) e ainda exencefalia.

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário HumanoAlguns estudos…

• Mutações de CYP26B1

provocam a morte logo após

o nascimento e apresentam

malformações craniofaciais e

dos membros.

• Mutantes de compostos RAR

podem apresentar sinostose,

provocada por uma falha no

mecanismo de apoptose.

Importância do Ácido Retinóico no desenvolvimento embrionário HumanoAlguns estudos…

Considerações Finais

• Os genes Hox são considerados genes regionalizadores, sendo a sua

expressão dependente da concentração de AR nas células (FGF, Wnt,

etc…)

• A preocupação face aos efeitos teratogénicos do AR, tem retardado a

implementação de programas de combate à carência de vitamina A.

• Os efeitos da suplementação podem diferir de acordo com o estado

nutricional das mulheres.

• O risco de concentração elevada de metabolitos da Vitamina A

depende da sua fonte, sendo menor se esta for natural.

• ALEXANDER, T. NOLTE, C. & KRUMLAUF, R. Hox genes and segmentation of the hindbrain and axial

skeleton. Annual Review of Cell and Developmental Biology 2009; Volume 25: 431-456

• BAYHA, E. et al. Retinoic acid signaling organizes endodermal organ specification along the entire

antero-posterior axis. Plos One 2009; Volume 4 (6): 3-13

• BREMNER, J. D. & McCAFFERY, P. The neurobiology of acid retinoic in affective disorders. Progress in

Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2008; Volume 32 (2): 1-17

• CLAGETT-DAME, M & KNUTSON, D. Vitamin A in reproduction and development. Nutrients 2011;

Volume 3: 385-428

• DESCHAMPS, J. & NES, J. Developmental regulation of the Hox genes during axial morphogenesis

in the mouse. Netherlands Institute for developmental Biology 2005; Volume 132: 2931- 2940

• DUESTER, G. Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis. Cell 2008; Volume

134: 920-924

Referências Bibliográficas

• MARK, M. et al. Function of retinoic acid receptors during embryonic development. Journal of Nuclear

Receptor Signaling Atlas 2009; Volume 7: 1-5

• MEDINA, J. M. Alteraciones moleculares del desarrolllo cerebral. Universidad de Salamanca[s.d.]

• NUNES, A. M. Genes Hox e a padronização do esqueleto axial. Mestrado em Biologia Evolutiva e do

Desenvolvimento 2011. Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências.

• QUEMELO, P., LOURENÇO, C. & PERES, L. Efeito teratogênico do ácido retinóico em camundongo swiss.

Ata cirúrgica Brasileira, 2007; Volume 22 (6): 451-455

• THOMPSON-CHAGOYÁN, O. & KAWA-KARASIK, S. Aspectos nutricionales en las malformaciones

craneofaciales. Academia Nacional de Medicina do México 2003; Volume 139 (3): 239-241

• ZHAO, X. et al. Retinoic acid promotes limb induction through effects on body axis extension but is

unnecessary for limb patterning. Current Biology 2009; Volume 19 (12): 1-16

Referências Bibliográficas