ADAPTAÇÃO CELULARProfa. Juliana Valente

Respostas celulares ao estresse

• Homeostasia (estado estável): capacidade de lidar com exigências fisiológicas.

• Estresse severo ou estímulos patológicos: provocam adaptações celulares fisiológicas e morfológicas.

• Hiperplasia: aumento no número de células.• Hipertrofia: aumento no tamanho da célula.• Atrofia: redução no tamanho e na função das células.

• Lesão celular: reversível, irreversível (estímulo persistente) ou morte celular.

Morte Celular

• Resulta de diversas causas: isquemia, infecção, toxinas e reações imunológicas.

• Existem 2 padrões principais de morte celular:

- Necrose: ocorre após estresse anormal, como isquemia e lesão química, sendo sempre patológica;

- Apoptose: a célula morre devido à ativação de um programa de ‘suicídio’ controlado internamente.

Respostas celulares à lesãoNatureza e gravidade dos estímulos Resposta celular

Estado fisiológico alterado:• Demanda e estímulo trófico aumentados• Diminuição dos nutrientes, estimulação• Irritação crônica

Adaptações celulares:• Hiperplasia, hipertrofia• Atrofia• Metaplasia

Redução no suprimento de O2, lesão química, infecção microbiana:• Aguda e autolimitada• Progressiva e severa (dano DNA)• Lesão moderadamente crônica

Lesão celular:• Lesão aguda reversível• Lesão irreversível – morte- Necrose- Apoptose• Alterações subcelulares em

várias organelas

Alteração metabólica, genética ou adquirida

Depósitos intercelulares: calcificações

Aumento no tempo de vida com lesão subletal cumulativa

Envelhecimento celular

Adaptação celular ao crescimento e à diferenciação

• Aumento da demanda: hipertrofia e hiperplasia• Redução de nutrientes e fatores de crescimento: atrofia• Metaplasia: células mudam de um tipo para outro.

Mecanismos e formas de adaptação

• Mecanismos de adaptação:- Estimulação direta da célula;- Ativação de receptores de superfície celular;- Vias de sinalização.

• Formas de adaptação:• Indução de síntese de novas proteínas pelas células-alvo;• Estimulação da proliferação celular;• Mudança na produção de um tipo de proteína para outro;• Aumento acentuado na produção de proteínas.

HIPERPLASIA• Ocorre se a população celular for capaz de sintetizar

DNA, permitindo que ocorra a mitose. Ela pode ser fisiológica ou patológica.

• Fisiológica: - Hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido

quando necessário.- Compensatória: aumento da massa tecidual após dano

ou ressecção parcial.

• Patológica:- Causada por estimulação excessiva das células por

hormônios ou fatores de crescimento.

Mecanismos da hiperplasia

• Produção local de fatores de crescimento;• Aumento dos receptores de fatores de crescimento;• Ativação de vias de sinalização.

EFEITO:

Produção de fatores de transcrição, que ativam muitos genes celulares, receptores para produção de fatores de crescimento e reguladores de ciclo celular.

RESULTADO:

Proliferação celular.

HIPERTROFIA

• O aumento do tamanho das células ocorre pela síntese de mais componentes estruturais.

• Ela ocorre por aumento da demanda funcional ou por estímulos hormonais específicos.

• O estímulo comum para hipertrofia muscular é o aumento da carga. Ocorre síntese de mais proteínas e filamentos, atingindo um equilíbrio entre a demanda e a capacidade funcional da célula.

• Hiperplasia e hipertrofia geralmente ocorrem ao mesmo tempo.

Mecanismos de hipertrofia• O que desencadeia a hipertrofia e as mudanças na

expressão dos genes:

- Desencadeadores mecânicos: estiramento;- Desencadeadores tróficos: fatores de crescimento e

agentes vasoativos (estimulam a expressão de vários genes, que levam à hipertrofia) .

ATROFIA• Redução no tamanho da célula devido à perda de

substância celular. Quando um número suficiente de células está envolvido, o tamanho do tecido ou órgão diminui e se torna atrófico.

• Causas da atrofia:- Diminuição da carga (desuso);- Perda da inervação (desnervação);- Diminuição do suprimento sanguíneo;- Nutrição inadequada;- Perda da estimulação endócrina;- Envelhecimento e pressão.

Mecanismos da atrofia• Representam uma retração das células para um tamanho

menor no qual a sobrevivência ainda é possível.

• A atrofia resulta em uma redução no componentes estruturais da célula (mitocôndrias e retículo endoplasmático).

• Aponta-se que ocorre um desequilíbrio entre síntese e degradação de proteínas.

Apesar de as células atróficas apresentarem uma função reduzida, elas não estão

mortas!!!

Metaplasia• É uma alteração reversível na qual um tipo de célula

adulta é substituída por outro tipo de célula (troca por epitélio mais resistente).

• A metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso (ex: tabagistas).

• Se as influências que predispõem a metaplasia persistirem, elas podem induzir transformações malignas no epitélio metaplásico.

• A metaplasia de tecido conjuntivo se dá pela formação de cartilagem, osso e tecido adiposo em tecidos.

Mecanismos da metaplasia

• É resultado de uma reprogramação de células-tronco.

• Em uma alteração metaplásica, esses precursores celulares seguem uma nova via de diferenciação. Isso ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular.

• Genes específicos do tecido estão envolvidos.

• Os fatores, agindo por estímulos externos, induzem fatores de transcrição específicos que direcionam uma cascata de genes específicos para determinado fenótipo, formando uma célula diferenciada.

Lesão e morte celular

• Ocorre quando a célula foi submetida a um estresse tão severo que não são mais capazes de se adaptar.

• Lesão celular reversível: alterações morfológicas e funcionais que são reversíveis quando o estímulo nocivo for retirado. Características: redução da fosforilação oxidativa, redução na quantidade de ATP e edema celular.

• Lesão irreversível e morte celular: promove alterações estruturais e funcionais.

Necrose e Apoptose

• Necrose: quando os danos são severos, as enzimas lisossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares vazam.

• Apoptose: dissolução nuclear sem perda total da integridade das membranas.

Alguns tipos de estímulos podem induzir tanto apoptose quanto necrose, dependendo da intensidade e duração do estímulo, da rapidez do processo de morte celular e da alterações bioquímicas induzidas nas células danificadas.

Causas das lesões celulares• Hipóxia: deficiência de oxigênio (insuficiência

cardiorrespiratória, anemia, etc.) – difere da isquemia.

• Agentes físicos: trauma mecânico, temperaturas extremas, mudanças de pressão atmosférica, radiação e choque elétrico.

• Agentes químicos e drogas: soluções hipertônicas, oxigênio, venenos, poluentes, álcool e narcótico, medicamentos.

• Agentes infecciosos: grupo heterogêneo de agentes biológicos.

Causas da lesões celulares

• Reações imunológicas: reações anafiláticas e anti-antígenos (auto-imunes).

• Distúrbios genéticos: desde malformações congênitas até vários erros inatos do metabolismo decorrentes de anormalidades enzimáticas.

• Desequilíbrios nutricionais: principal causa de lesão celular. Deficiências vitamínicas, anorexia, excessos nutricionais, etc.

Mecanismos de lesões celulares

• A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e sua gravidade.

• As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada.

• A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais.

Diminuição do ATP

Dano mitocondrial• As mitocôndrias podem ser danificadas pelo aumento de

Ca++ no citosol, pelo estresse oxidativo, pela degradação dos fosfolipídios e pelos produtos de degradação dos lipídios derivados dessas reações (AG e ceramida).

Perda da homeostasia do cálcio

Acúmulo de radicais livres

• Espécies reativas de oxigênio: produto indesejável da respiração mitocondrial – radicais livres (danificam lipídios, proteínas e ácidos nucléicos).

• Estresse oxidativo: desequilíbrio entre sistemas de geração e eliminação de radicais livres.

• Mecanismos de remoção de radicais livres: antioxidantes (vitaminas), ferro e cobre, enzimas (catalase, superóxido desmutase e glutationa peroxidase).

Defeitos na permeabilidade da membrana

• Perda da permeabilidade seletiva da membrana leva a um dano evidente da membrana, sendo característica de lesão celular.

• Pode afetar a mitocôndria, membrana plasmática e outras membranas celulares.

• Consequências:- Perda do equilíbrio osmótico (influxo de fluídos e íons);- Perda de proteínas, enzimas, coenzimas e ácidos

nucléicos.- Lesão na membrana dos lisossomos: RNAses, DNAses,

proteases, fosfatases, glicosidases, etc.

Quando a célula realmente morre?

• Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial;• Desenvolvimento de alterações profundas na função da

membrana

Independente de quais sejam os mecanismos de lesão à membrana, o resultado final é um extravasamento maciço de materiais intracelulares e um grande influxo de cálcio.