Adiponectina 2013

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Adiponectina – uma hormona de futuro

Mariana Sofia Silva Afonso

Abstract

Progressos recentes no âmbito da biologia dos adipócitos mostraram que estes não têm

como única função o armazenamento de energia; antes secretam uma variedade de citocinas,

factores de crescimento e outras substâncias bioactivas, reguladoras da ingestão de alimentos,

gasto de energia e uma série de processos metabólicos. O tecido adiposo assumiu então o seu

lugar lado a lado com outros órgãos endócrinos. Uma das citocinas por ele secretada é a

adiponectina, que, entre outras acções, suprime a expressão de proteínas adesivas da matriz

extracelular das células endoteliais e de citocinas potenciadoras da aterosclerose. Este artigo

propõe-se a explicar os mecanismos gerais pelos quais esta hormona exerce as suas acções ao

nível vascular, realçando o seu possível papel terapêutico.

Introdução

As doenças ateroscleróticas são a principal causa de mortalidade nos países desenvolvidos e

em parte dos países em desenvolvimento.1 Facto que justificou numerosos estudos

epidemiológicos para clarificar a patogénese destas doenças, tendo sido a hiperlipidemia

encontrada como o seu maior factor de risco. No entanto, considerando os sujeitos que sofrem de

doença aterosclerótica, esse factor não explica totalmente a sua tão acentuada prevalência.2 Há

um crescente interesse num síndrome de factores de risco múltiplos, em que cada sujeito sofre de

diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e hipertensão – síndrome X ou

síndrome metabólico2. Esta condição, em que a resistência à insulina é particularmente

importante para o seu aparecimento, é especialmente aterogénica e aumenta dramaticamente o

risco cardiovascular. 3,4

A disfunção endotelial caracteriza-se por anormalidades severas, incluindo uma deficiência

na produção de óxido nítrico em resposta aos sinais normais de secreção, sendo encontrada

frequentemente em estados de resistência à insulina5. A falta de produção de NO contribui para a

hipertensão e alterações concomitantes, como aumento de expressão de moléculas de adesão na

superfície das células e outras alterações inflamatórias que levam ao desenvolvimento de

aterosclerose.6 Várias substâncias influenciam negativamente a função endotelial, como os ácidos

gordos livres, citocinas, como o TNF-α, e moléculas pró-oxidantes, como o LDL oxidado. Estes



mediadores estão ligados à produção endotelial de espécies de oxigénio reactivas (ROS) – ião

superóxido e peróxido de hidrogénio – componentes centrais da inflamação que contribui para a

aterosclerose no síndrome metabólico e na diabetes. 7 a 11

A curiosidade acerca da adiponectina despertou quando começaram a ser publicadas

informações algo surpreendentes – é a única adipocitocina cujo valor sérico diminui em estados

de obesidade, o que parece paradoxal, já que é secretada pelo tecido adiposo. 12 Os seus níveis são

também baixos em pacientes diabéticos, e ainda mais baixos em pacientes com doença coronária 13. Além disso, correlaciona-se com vários parâmetros de grande interesse para o síndrome

metabólico. Uma correlação negativa nos casos dos níveis de trilicéridos, índice aterogénico e

apolipoproteínas B e E, mas positiva para o colesterol HDL sérico e a apolipoproteína A-1 em

pacientes do sexo feminino, não diabéticas.14 O abaixamento dos níveis de adiponectina regista-se

também com o aumento do IMC, idade e pressão sanguínea diastólica, dados que sugerem no seu

conjunto que o abaixamento dos níveis séricos de adiponectina pode acelerar as alterações

ateroscleróticas associadas ao síndrome metabólico.15 Para além disso, demonstrou-se já um locus

de maior susceptibilidade para a diabetes melittus tipo II, síndrome metabólico e doença

coronária no cromossoma 3q27, local onde se encontra o gene da adiponectina.16 a 19

Caracterização do tecido adiposo

O tecido adiposo há muito deixou de ser

considerado somente um reservatório de energia do

organismo. É biologicamente activo, sintetizando

diversas substâncias, sendo um órgão endócrino com

um papel essencial na integração de sinais

endócrinos, metabólicos e inflamatórios para o

controlo da homeostase energética.15 Os seus

produtos de secreção, sendo péptidos que partilham

propriedades com as citocinas20 foram apelidados

colectivamente de adipocitocinas, e incluem

angiotensinogénio, inibidor do activador do plasminogénio tipo 1 (PAI-1), ASP, TNF-α,

interleucina 6 (IL-6), resistina, leptina, adipsina e adiponectina.21 Estes factores regulam uma

variedade de processos biológicos e fisiológicos, como a ingestão de comida, regulação do

balanço energético, acção da insulina, metabolismos lipídico e glicídico, angiogénese,

remodelação vascular, regulassão da pressão arterial e coagulação.21



O tecido adiposo encontra-se em todo o organismo em acumulações individuais que não

comunicam fisicamente. Constitui-se de diferentes tipos de células, como adipócitos maduros,

pré-adipócitos, fibroblastos e macrófagos, sendo que todos, em maior ou menor grau, têm

capacidades secretoras. É heterogéneo nas suas capacidades metabólicas, dependendo se é

visceral ou subcutâneo. Da mesma forma, certos locais podem contribuir mais activamente que

outros para a produção de adipocitocinas específicas.22,23 A sua massa aumenta grandemente na

obesidade ou, pelo contrário, diminui acentuadamente nos síndromes lipoatróficos. A quantidade

de triglicéridos armazenados em cada adipócito é determinante para essa massa.21

Caracterização da adiponectina

A adiponectina foi originalmente identificada como uma proteína expressa e produzida

por adipócitos 3T3-L1 de rato.24 Foi descoberto o seu homólogo humano em 1996, recebendo a

denominação de APM1 (adipose most abundant gene transcript 1).25 Tendo tido outros nomes,

como Acrp 30 (30-kDa adipocyte complement-related protein),24 Adipo Q,26 GBP28 (gelatin

binding protein of 28kDa)27 e ainda Apn Q,25 a sua designação mais vulgar é adiponectina (Apn),

e será esta a usada ao longo do presente artigo.

A adiponectina é produzida exclusivamente

por adipócitos do tecido adiposo branco e, de acordo

com alguns trabalhos, também no castanho.28 Está

codificada pelo gene presente no cromossoma

3q27,29 tendo 244 amino-ácidos, dispersos por 4

diferentes domínios – um peptídeo sinalizador no

terminal N, uma região variável (sem homologia

entre diferentes espécies),30 uma região colagénia

(homóloga aos colagénios VIII e X)25 e um domínio

globular no terminal C. Este último partilha

homologia sequencial com o factor complemento C1q - sendo a adiponectina incluída na família

de proteínas de domínio globular C1q – bem como homologia estrutural com a família de

citocinas TNFα, como comprovado por cristalografia de raio-X, sugerindo uma ligação

evolucionária entre os membros da família TNFα e a Apn.31

Depois de sintetizada, a Apn sofre glicosilações e hidroxilações pós-traducionais, dando

origem a 8 diferentes isoformas.32 Seis delas são glicosiladas, nomeadamente no domínio

colagénio.32 A Apn glicosilada revelou-se funcionalmente mais potente que o seu equivalente



bacteriano não glicosilado, sugerindo que estas alterações pós-tradução podem ser necessárias

para uma actividade biológica óptima.15,20

A unidade básica da Apn é formada por 3 moléculas ligadas pelos domínios globulares.

Estes trímeros ligam-se então pelos domínios colagéneos em pares (Apn de baixo peso

molecular) ou em oligómeros de quatro ou seis trímeros (Apn de alto peso molecular).12,20,21,24,31

Pensa-se que as interacções que envolvem tanto ligações entre os domínios colagénios

como entre domínios globulares sejam importantes para assegurar a estabilidade e actividade das

formas multiméricas.15 A Apn circula abundantemente no plasma (5 a 30 μg/mL), representando

cerca de 0,01% das proteínas plasmáticas,24 tanto como Apn de alto peso molecular (fAd) como

em fragmentos do domínio globular (gAd).33

A expressão de Apn pelo tecido adiposo branco é diminuída por obesidade,

glicocorticóides, agonitas βadrenégicos e TNFα, e aumentada pela exposição ao frio, excisão das

glândulas supra-renais e IGF-1.34

Receptores de membrana da adiponectina

Existem dois tipos de receptores para a Apn. Os AdipoR1, com alta afinidade para a gAd

e baixa para a fAd, e os AdipoR2, com afinidade intermédia para ambas as formas de

adiponectina.35 Os primeiros são abundantes no músculo esquelético, embora também presentes

de forma moderada noutros tecidos, enquanto os segundos são expressos predominantemente no

fígado. Esta informação é corroborada com observações que documentam que a fAd tem um

maior efeito na sinalização metabólica hepática, enquanto que ambas as formas, gAd e fAd

surtem efeito no músculo esquelético.35 a 37 Ambos os tipos de receptores de membrana contêm

sete domínios transmembranares, sendo porém estrutural e funcionalmente diferentes dos

receptores acoplados a proteínas G.35


Fig. 3 - A Apn nas suas configurações monomérica, dimérica e oligomérica


Adiponectina e função vascular

As alterações ateroscleróticas consistem basicamente em três fenómenos celulares:

adesão dos monócitos às células endoteliais pela expressão de moléculas de adesão, uptake de

LDL oxidado pelos macrófagos através de scavenger receptors e proliferação e migração de

células musculares lisas pela acção de factores de crescimentos segregados quer pelas plaquetas

sanguíneas quer pelo próprio endotélio.2

Demonstrou-se uma associação entre os níveis de Apn circulante e a função endotelial, 6

pensando-se que nela reside uma importante comunicação entre os tecidos adiposo e vascular, 15

sendo que ela tem um potencial inibitório dos referidos fenómenos celulares.2


Fig. 4 e 5 – Esquema representativo do desenvolvimento de aterosclerose e visão histológica de uma artéria afectada


Os vários efeitos da adiponectina na possível protecção da ateriosclerose serão descritos

sucintamente em seguida.

Efeitos anti-inflamatórios da Apn

Provou-se já a acção inibidora da Apn sobre a produção e acção do TNFα. 38,39 Fá-lo

inibindo a expressão induzida pelo TNFα de várias moléculas adesivas à superfície do endotélio,

como VCAM-1, E-selectina e intercellular adhesion molecule-1.39 Ainda relacionado com o seu

papel antagonista do TNFα, modula a sinalização do factor nuclear kB (NFkB), um factor de

transcrição, induzido pelo TNFα, envolvido na resposta inflamatória, também relacionado com a

adesão dos monócitos às células endoteliais.40

Em estudos experimentais, ratos knockout para o gene da Apn mostraram intensas

alterações vasculares, como espessamentos da íntima e proliferação de músculo liso em artérias

danificadas,41 sendo que o tratamento deste ratos com fAd reverteu parte deste processo – a

adiponectina poderá desempenhar um papel na prevenção contra remodelações vasculares após

lesão endotelial.42 Num outro estudo, ratos com deficiência em Apo-E aos quais foi administrada

fAd demonstraram uma deterioração arterial 30% menos acentuada que os ratos controlo, assim

como suprimiu a expressão de moléculas de adesão VCAM-1 e de scavenger receptors de classe

A nos macrófagos.43 O facto destes receptores não serem expressos implica um acentuado

decréscimo no uptake de LDL oxidado, e como tal uma inibição da transformação dos

macrófagos em células esponjosas.44

Mais efeitos anti-inflamatórios incluem a supressão de formação de colónias leucocíticas,

redução de actividade fagocítica e da secreção do TNFα pelos macrófagos.44,45

E como é então despoletada a acção da adiponectina? Estudos imuno-histoquímicos

usando anti-corpos anti-Apn mostraram que em paredes vasculares normais não existe Apn.

Porém, quando essas mesmas paredes estão por algum motivo lesionadas, existe em grande

quantidade.46 Será a sua capacidade para se ligar aos colagénios sub-endoteliais V, VIII e X que

leva à sua migração para o espaço sub-endotelial.2 Os danos provocados no sistema arterial

podem ter várias origens, seja pelo LDL oxidado, estímulos inflamatórios ou substâncias

químicas.

A adiponectina será então fundamental na ligação entre a inflamação vascular e a

aterosclerose.44



Efeitos da Apn no NO

Sendo uma das principais funções das células endoteliais a produção de NO, pensou-se

que os efeitos da Apn estariam relacionados com um aumento de síntese da enzima síntase do

óxido nítrico endotelial (eNOS).6 De facto, concentrações fisiológicas de fAd aplicadas numa

cultura de células endoteliais da aorta mostrou um aumento na produção de NO.47,48 Supõe-se que

esta estimulação da produção de NO esteja relacionada com a fosforilação da eNOS pela AMP

cínase, enzima activada pela Apn.48

Num estudo semelhante acerca dos efeitos do LDL oxidado (oxLDL) em células

endoteliais, a gAd também aumentou a produção de NO, já que suaviza a supressão da actividade

enzímica da eNOS pelo oxLDL.49

Mecanismos de tradução de sinal da adiponectina

Estudos em células de diferentes tecidos (hepático, músculo esquelético e adiposo)

mostram uma clara associação entre a activação da enzima cínase de proteínas activada pelo

AMP (AMP cínase) e os efeitos da adiponectina.36,37,50 Esta enzima é activada normalmente

quando há acumulação de AMP, em situações de stress celular, activando vias catabólicas que

gerem ATP.51,52

A AMP cínase parece também mediar a sinalização da Apn nas células endoteliais. 48,52

Também aqui a sua activação aumenta a oxidação de ácidos gordos e a síntese de ATP. 53,54 Uma

vez que a AMP cínase activa a eNOS nestas células,55 é uma potencial ligação entre a génese de

NO e a Apn.6

A acção inibitória da adiponectina na sinalização do TNFα nas células endoteliais é

acompanhada de acumulação de cAMP e bloqueada ou pela enzima adenil-cíclase ou pela

proteína cínase A. Estas observações sugerem que a Apn pode modular a sinalização inflamatória

nas células endoteliais pela dupla intervenção entre as vias da proteína cínase A e do factor

nuclear kB.40



Os efeitos desta adipocitocina estão sumariados na seguinte tabela:

Efeitos celulares da Apn no tecido vascular6

Potenciação da vasodilatação, tanto dependente como independente do endotélio

Supressão da aterosclerose

Supressão da expressão de scavenger receptors das moléculas de adesão vascular

Níveis reduzidos de TNFα e supressão dos seus efeitos inflamatórios no endotélio

Atenuação dos efeitos dos factores de crescimento nas células musculares lisas

Inibição dos efeitos do LDL oxidado no endotélio, incluindo supressão de proliferação, geração

de superóxido e activação da MAPK

Produção aumentada de NO

Estimulação da angiogénese

Redução de espessamentos da íntima e proliferação de músculo liso em artérias danificadas

Inibição da proliferação e migração de células endoteliais

Conclusão

A adiponectina é uma adipocitocina especificamente secretada pelos adipócitos que

circula em níveis relativamente elevados na corrente sanguínea. Exibe potentes efeitos anti-

inflamatórios e ateroprotectores no tecido vascular, além da sua acção sensibilizadora para a

insulina nos tecidos envolvidos nos metabolismos glicídico e lipídico. Assim sendo, a

hipoadiponectinemia, juntamente com o aumento dos níveis de TNFα ou PAI-1 induzidos pela

acumulação de obesidade visceral, pode ser um factor importante para o desenvolvimento de

alterações vasculares e distúrbios metabólicos.

Os variados aspectos descritos acerca dos efeitos da adiponectina parecem promissores,

nomeadamente no tratamento da obesidade, hiperlipidemia, resistência à insulina, diabetes tipo II

e inflamação vascular. Aparentemente, muitos dos factores envolvidos na criação do síndrome

metabólico são afectados pela acção da adiponectina, e nela recaem agora algumas esperanças. Se

se revelar tão eficaz como à partida aparenta, poderá ajudar a combater uma das maiores causas

de morte no mundo como o conhecemos hoje. Para que tal possa acontecer, são ainda necessários

estudos acerca dos variados mecanismos sub-celulares em que intervêm, para que, sendo melhor

compreendida a sua acção, melhor possa ser manipulada terapeuticamente. Entre esses



mecanismos, podem ser dados como exemplo os de síntese e secreção da Apn, bem como os

sinais que reduzem a sua expressão nos adipócitos de adiposidade crescente, não esquecendo o

papel e regulação da sua oligomerização, e aqueles implicados nas suas múltiplas funções.

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Adiponectina 2013

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