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ALCALÓIDES

O termo alcalóide deriva do árabe álcali, que significa básico, com o sufixo -oide, semelhante a.

É muito difícil estabelecer um conceito preciso para os alcalóides, visto que eles formam um grupo heterogêneo de compostos, salvo pelo fato de serem substâncias nitrogenadas orgânicas, de distribuição restrita na natureza. A definição de alcalóide utilizada atualmente foi estabelecida por Pelletier em 1983, e até o momento continua sendo a mais adequada para o termo. Ele definiu alcalóide como: “substância orgânica cíclica, de caráter básico e origem natural (quase exclusivamente vegetal), que apresenta atividade biológica, contendo em sua fórmula basicamente de nitrogênio (N), oxigênio (O), hidrogênio (H) e carbono (C)”. Os alcalóides representam um grupo de substâncias que influenciou muito a história médica, econômica, política e social da humanidade. Estes compostos apresentam tanto atividade terapêutica quanto tóxica. Os alcalóides já estiveram envolvidos em epidemias de envenenamento acidental em massa, como nas milhares de mortes causadas pela ingestão de pão de centeio contaminado com o fungo Claviceps purpurea, ocorridas na Europa, durante a Idade Média. Estas substâncias também já fora utilizadas com o propósito de matar, como por exemplo, na execução do filósofo Sócrates (“Só sei que nada sei” 470 – 390 a.C.), envenenado com o chá de cicuta, contendo o alcalóide coniina. Além disso, os indígenas brasileiros também tiravam proveito da atividade dos alcalóides através da utilização de extrato seco de curare em lanças e flechas para caçar e guerrear. A tabela abaixo apresenta a cronologia da descoberta de alguns alcalóides:

São conhecidos mais de 5000 alcalóides com atividade biológica, representando

cerca de 20% das substâncias naturais descritas e estudadas quanto a suas propriedades terapêuticas. A tabela abaixo apresenta alguns alcalóides de interesse terapêutico que são obtidos exclusivamente a partir de suas fontes naturais:

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Por convenção, os alcalóides recebem o sufixo “ina” em seus nomes e o prefixo (geralmente) é escolhido de acordo com a família, gênero, espécie, função, nome popular ou outras peculiaridades do vegetal em que são encontrados, como nos exempolos:

• Atropina (gênero “Atropa” + sufixo “ina”) • Cocaína (espécie “E. coca” + sufixo “ina”) • Vincristina (nome vulgar “Vinca” + sufixo “ina”) • Nicotina (gênero “Nicotiana” + sufixo “ina”)

Isto não significa que toda e qualquer substância com denominação terninada em “ina”

seja um alcalóide. Por exemplo, difenidramina é um anti-histamínico H1, que não pertence à classe dos alcalóides, bem como heparina, um anticoagulante. Nos vegetais, os alcalóides desempenham as seguintes funções:

• Fonte de reserva de nitrogênio • Reguladores do crescimento (hormônios) • Auxiliar na manutenção do equilíbrio ácido/base (caráter alcalino) • Proteção contra raios UV – compostos aromáticos dissipam ou absorvem

radiação UV • Defesa contra microorganismos e predadores

Propriedades físico-químicas:

O átomo de nitrogênio (azoto) confere o caráter básico dos alcalóides. Ele é trivalente (3 ligações) e nas ligações químicas apresenta um par de elétrons livres (não compartilhados), que podem interagir com prótons (H+) formando pontes de hidrogênio e consequentemente sais.

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Os sais de alcalóides possuem elevada hidrossolubilidade, enquanto que a forma básica é praticamente insolúvel em água.

Os alcalóides oxigenados são geralmente sólidos brancos cristalinos, inodoros e

não voláteis, enquanto que os que não possuem oxigênio são líquidos, odoríferos e voláteis (nicotina e coniina). São pouco ou nada hidrossolúveis, porém são solúveis em solventes orgânicos (éter, clorofórmio e outros apolares).

Todos os alcalóides formam precipitados quando em contato com reagentes contendo metais pesados, conhecidos como reagentes gerais dos alcalóides (RGA). São exemplos de RGAs:

• Draggendorff (solução de carbonato de bismuto com iodeto de potássio) • Bertrand (solução de sílico-tungstico) • Mayer (solução de cloreto de mercúrio com iodeto de potássio) • Bouchardat (solução de iodo em iodeto de potássio)

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Extração em meio ácido e identificação A extração dos alcalóides é fundamentada na solubilidade diferencial da base livre e dos seus sais

A formação de precipitado na reação com os RGA indica a presença de alcalóides na droga vegetal.

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Biogênese Os alcalóides são sintetizados no retículo endoplasmático das células vegetais e

armazenados em vacúolos das células de reserva. Eles não são armazenados necessariamente nos tecidos que os sintetizam, como é o caso da nicotina, sintetizada nas raízes da Nicotiana tabacum (tabaco) e armazenada em suas folhas.

De um modo geral, os alcalóides são derivados de aminoácidos, ou então de outros precursores como os terpenos e esteróides. No caso dos derivados dos aminoácidos, o átomo de nitrogênio presente nestes alcalóides é derivado do aminoácido ao qual lhe deu origem. Já nos derivados dos terpenos e esteróides, a incorporação do nitrogênio ocorre em etapas mais tardias. Portanto, os alcalóides podem ser classificados quanto à sua origem biossintética em: Alcalóides verdadeiros: possuem anel heterocíclico com um ou mais átomos de nitrogênio e sua biossíntese se dá através de um aminoácido. Ex. nicotina

Protoalcalóides: o(s) átomo(s) de nitrogênio se origina de um aminoácido, mas não formam um anel heterocíclico. Ex. efedrina

Pseudo-alcalóides: compostos nitrogenados derivados de terpenos ou esteróides e não de aminoácidos. Ex. solasodina (encontrado no tomate)

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Quanto à rota metabólica que origina os alcalóides, podemos traçar o seguinte esquema:

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Sumarizando, podemos dizer que de acordo com o aminoácido que dá origem ao alcalóide ele é pode ser novamente classificado. Os principais aminoácidos envolvidos na síntese dos alcalóides são: triptofano, fenilalanina, tirosina, ornitina e lisina.

1. ALCALÓIDES TROPÂNICOS Os alcalóides tropânicos são derivados da ornitina e contém em suas moléculas o anel tropânico formado a partir do anel pirrolidínico com acetoacetato. São encontrados principalmente nas plantas das famílias Solanaceae e Erythroxylaceae.

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Seus principais representantes são atropina, escopolamina e cocaína.

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BELADONA – Atropa belladona A Atropa belladonna (beladona) é a principal fonte de extração de atropina (hiosciamina) e escopolamina (hioscina). São utilizadas as folhas e as flores para obtenção dos alcalóides. Ambos alcalóides extraídos da beladona possuem atividade anticolinérgica, ou seja, são antagonistas dos receptores da acetilcolina. 1.1. ATROPINA

A atropina é usada na forma de sulfato por ser mais estável. Apesar da sua síntese ser possível, é obtida industrialmente das suas fontes naturais, pois o custo é menor que o da síntese,

Consiste em um bloqueador muscarínico potente com ação tanto central quanto

periférica, com duração de 4 horas, exceto quando administrado no epitélio ocular que pode durar alguns dias os seus efeitos.

Os efeitos da atropina consistem em: antiespasmódico (no trato gastrintestinal),

broncodilatador, midriático, anti-secretório do trato respiratório superior e inferior, antiarrítmico.

Utilizado no exame oftalmológico como midriático, pelo epitélio ocular, para

investigar melhor a retina (as ações midriáticas da atropina podem persistir por uma semana após a aplicação ocular, assim, tem sido preferidas, atualmente, outras drogas como ciclopentolato, e, a tropicamida, pois a recuperação completa da acomodação visual ocorre, respectivamente, entre 6 a 24 horas, e, 2 a 6 horas).

Na intoxicação por anticolinesterásicos, a atropina é utilizada também como antídoto aos efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase e praguicidas organofosforados, podendo ser administrada por via intravenosa.

É utilizada na bradicardia e na parada cardíaca (associada à adrenalina). Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: xerostomia, polidipsia,

dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar confusão, inquietação, alucinações e delírio.

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1.2. ESCOPOLAMINA OU HIOSCINA

Apresenta efeitos semelhantes aos da atropina, porém a escopolamina tem ações e efeitos mais pronunciados no SNC, com a duração mais prolongada do que a atropina.

É utilizada principalmente nos casos de hipermotilidade gastrointestinal (cólicas).

* Além da beladona, o estramônio (Datura stramonium) contém quantidades apreciáveis de escopolamina e atropina, podendo também servir de fonte de extração destes alcalóides. 1.3. COCAÍNA

A cocaína é uma substância extraída das folhas da Erythroxylon coca, uma planta nativa da Bolívia e do Peru, que apesar de ser considerada droga ilícita de abuso tem papel importantíssimo no desenvolvimento dos anestésicos locais. Ela foi a precursora desta classe de fármacos. A cocaína inibe a recaptação de dopamina e noradrenalina no SNC, especialmente no sistema mesocorticolímbico (centro de recompensa), produzindo estado de prazer e euforia.

No mercado ilícito, a cocaína é extraída das folhas da coca em “laboratórios clandestinos” através da extração em meio básico. Neste tipo de extração, as folhas da Erythroxylon coca são misturadas a um solvente apolar (geralmente gasolina ou querosene), logo é adicionado um alcalinizante (soda cáustica – hidróxido de

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sódio; ou cal – óxido de cálcio) com o intuito de extrair a cocaína na forma de base livre, ou seja, não protonada, portanto, lipofílica. Depois faz-se a adição de água acidulada, com ácido sulfúrico ou ácido muriático, visando formar sal de cocaína, que posteriormente é precipitado, formando uma pasta. Esta pasta é então purificada através de uma série de reações de precipitação, dando origem à cocaína. 2. ALCALÓIDES INDÓLICOS

Os alcalóides indólicos são derivados do aminoácido triptofano, que é descarboxilado pela enzima triptofano-descarboxilase, formando triptamina. A triptamina se condensa com um monoterpeno, dando origem aos Alcalóides Indólicos.

Daí, a explicação para a complexidade estrutural desta classe de alcalóides de

difícil síntese.

Os principais representantes deste grupo são:

• Reserpina (Rauvolfia serpentina) • Vincristina e Vimblastina (Catharanthus roseus) • Ioimbina (Pausinystalia yohimbe) • Ergotamina e Ergometrina (Claviceps purpurea)

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2.1. RESERPINA

A reserpina é um alcalóide extraído das raízes da Rauvolfia serpentina com ação anti-hipertensiva. Ela se liga à membrana das vesículas que armazenam noradrenalina, impedindo a entrada da noradrenalina para o interior da vesícula. Desta forma a noradrenalina permanece no citoplasma celular, onde é metabolizada pela MAO. Isso causa a redução dos níveis de noradrenalina na fenda sináptica, e, consequentemente, há diminuição da frequência cardíaca e da resistência periférica, ocorrendo o controle da hipertensão arterial. 2.2. VINCRISTINA E VIMBLASTINA

A vincristina e a vimblastina são fármacos antineoplásicos potentes, extraídos das partes aéreas (folhas, flores e caule) da Vinca (Catharanthus roseus), uma planta originária da ilha de Madagascar na África.

Elas agem inibindo a divisão mitótica das células neoplásicas na metáfase,

impedindo a polimerização da tubulina. A supressão da formação dos microtúbulos conduz à desorganização da formação cromossômica, impedindo, portanto, a multiplicação das células cancerosas.

São indicadas para o tratamento de leucemias e de linfomas (Hodgkin e não

Hodgkin). Para a produção de 1g de vincristina são necessários cerca de 500 Kg de planta.

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2.3. IOIMBINA

A ioimbina é um alcalóide extraído da casca da árvore Pausinystalia yohimbe, originária da África Ocidental. Apesar de ser indicado como estimulante sexual masculino, há controvérsias quanto à eficácia desta substância na melhora da função erétil. Sua ação como antagonista dos receptores alfa-2 parece ser mais central, pois o corpo cavernoso humano possui baixo número de receptores alfa-2. 2.4. ERGOTAMINA

Apesar da ergotamina ser produzida por um fungo, o Claviceps purpurea (conhecido como ergô), ela é estudada pela farmacognosia e não pela microbiologia, pois este microorganismo parasita diversas espécies vegetais, sendo o centeio o mais susceptível. Sua ação é decorrente do bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos e serotoninérgicos, causando vasoconstrição dos vasos sanguíneos da meninge. A ergotamina é classificada como um potente vasoconstritor indicado como antienxaquecoso. Normalmente em suas formulações estão associadas a analgésicos. Tais medicamentos são contra-indicados para pacientes hipertensos.

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2.5. FISOSTIGMINA

A fava-de-calabar é uma planta originária da África, cujas sementes eram utilizadas pelos nativos para decidir julgamentos de criminosos, pois acreditava-se que aqueles que bebiam o extrato e não morriam eram considerados inocentes. Dentre os constituintes deste extrato estava a fisostigmina (ou eserina), alcalóide parassimpaticomimético de ação indireta.

A fisostigmina é um inibidor reversível da enzima acetilcolinesterase, tendo atividade sobre a musculatura esquelética, facilitando, assim, a transmissão de impulsos na junção neuromuscular.

A fisostigmina é indicada para os casos de atonia do intestino e bexiga; miastenia

grave (prolongando a duração da ação da acetilcolina na placa motora terminal, consequentemente, aumentando a força muscular); como antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina), atropina e outros anticolinérgicos. Ela pode também ser utilizada como agente anti-glaucomatoso, pois favorece a contração do músculo da íris (miose), promovendo o fluxo adequado de humor aquoso, reduzindo a hipertensão intra-ocular.

Seus efeitos adversos são muito pronunciados, pois consistem em estimulação

colinérgica generalizada, resultando excesso de salivação (sialorréia), rubor cutâneo, náuseas, dor abdominal, diarréia, broncoespasmo, hipotensão e bradicardia. A fisostigmina deu origem aos anticolinesterásicos atualmente empregados na terapêutica, neostigmina e piridostigmina, ambos com menor incidência de efeitos indesejados.

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3. ALCALÓIDES QUINOLÍNICOS

Os alcalóides quinolínicos são derivados da lisina. Após uma série de modificações estruturais, é gerado, o anel piperidínico (anel heterocíclico com 5 carbonos), o qual é a base dos alcalóides quinolínicos, isto é, os alcalóides extraídos da Quina (Cinchona spp.).

QUINA - Cinchona spp. A quina é uma planta nativa da América do Sul utilizada pelos povos nativos para o tratamento de febre intensa acompanhada de artralgia e calafrios, ou seja, os sintomas clássicos da malária. Os principais alcalóides encontrados nas cascas da quina são a quinina e a quinidina.

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3.1. QUININA

A quinina é um agente antimalárico, que serviu de base para a síntese de novos fármacos antimaláricos como mefloquina e cloroquina.

Sua ação supressiva sobre o Plasmodium spp. (P. falciparum, P. vivax e P.

malarie) é decorrente da inibição da polimerização do heme, uma substância essencial para a manutenção da vida do parasita.

Os principais efeitos adversos decorrentes do uso da quinina são hemólise aguda,

coagulação intravascular disseminada, trombocitopenia e agranulocitose. Além dos efeitos característicos, conhecidos como Cinchonismo: zumbidos, cefaléia, náuseas, vômitos e alterações da visão.

3.2. QUINIDINA A quinidina é o mais antigo dos fármacos anti-arrítmicos disponíveis. Ela regulariza a condução do estímulo nervoso através das câmaras cardíacas, pelo bloqueio de canais iônicos nos cardiomiócitos, normalizando os batimentos irregulares.

É indicada para o tratamento de arritmias ventriculares e supraventriculares, taquicardia paroxística atrial, flutter e fibrilação atrial.

As principais reações adversas são os sintomas de cinchonismo, como zumbido, cefaléia, náuseas e distúrbios visuais.

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4. ALCALÓIDES ISOQUINOLÍNICOS Os alcalóides isoquinolínicos são derivados da fenilalanina e da tirosina. Ocorre condensação do precursor proveniente do aminoácido com unidades alifáticas para formar as isoquinolinas.

Os principais representantes desta classe de alcalóides são aqueles encontrados no látex das cápsulas da flor da Papoula (Papaver sominiferum). Este látex, quando dessecado é denominado ópio, cuja utilização causa euforia e pode levar à dependência.

Dentre os alcalóides isoquinolínicos destacam-se a morfina, a codeína e a papaverina. 4.1. MORFINA

A morfina é o mais importante alcalóide do ópio. Ela é derivada da condensação de duas moléculas de tirosina. Os sais disponíveis são o sulfato de morfina (comprimidos) e o cloridrato de morfina (ampolas). A morfina é um analgésico central opióide narcótico e sedativo. Exerce seus efeitos principais sobre o sistema nervoso central, mas também tem importante ação sobre o trato gastrintestinal e a musculatura lisa.

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A morfina atua como droga agonista sob os receptores opióides no sistema nervoso central e periférico, modulando a sensação de dor. Apresenta tempo de meia vida de eliminação de 1,5 a 4 horas; a taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 30%; é biotransformada no fígado, sendo convertido a metabólitos ainda ativos, e a sua eliminação é principalmente renal. As reações adversas observadas com maior freqüência são constipação, sonolência, tonturas, sedação, náuseas, vômitos e sudorese.

Apesar de tanta tecnologia nas ciências farmacêutica ainda não desenvolveram analgésico melhor. A morfina foi obtida a partir do ópio há 200 anos na Alemanha, mas têm sido usada como remédio há mais de 2.000 anos. Os médicos do Império Romano receitavam o ópio, bem como na Idade Média o ópio também fez parte de elixires e tônicos usados como panacéia para muitas doenças.

A síntese da morfina é um processo difícil e oneroso, ao contrário do seu

isolamento do ópio, motivo pelo qual justifica sua origem natural. 4.2. CODEÍNA

A codeína é um alcalóide do ópio com atividade analgésica central e antitussígena. Seus efeitos são similares aos da morfina. Sua eficácia analgésica é devida ao metabolismo hepático, pois após biotransformação a codeína é convertida à morfina, cuja potência analgésica é 5 vezes maior. A codeína apresenta uma afinidade relativamente baixa pelos receptores opióides e grande parte de seu efeito analgésico se deve à sua conversão à morfina.

4.3. PAPAVERINA

A papaverina é um alcalóide extraído da Papaver somniferum com atividade vasodilatadora periférica e cerebral. Ela atua relaxando os músculos lisos dos vasos sanguíneos, causando vasodilatação, aumentando assim o fluxo sanguíneo no cérebro; e, o relaxamento do músculo estriado cardíaco.

É indicada para o tratamento de isquemia cerebral e cardíaca.

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5. PILOCARPINA – Alcalóide imidazólico

A pilocarpina é um alcalóide encontrado nas folhas do Jaborandi, uma planta natural do Brasil chamada Pilocarpus spp. Ela é veiculada na forma de colírio, indicado para o controle do glaucoma.

A pilocarpina é um parassimpaticomimético que estimula de forma direta os receptores muscarínicos colinérgicos. Produz a contração do músculo da íris, que origina a constrição do músculo pupilar (miose), constrição do músculo ciliar (que ocasiona aumento da acomodação visual) e uma redução da pressão intra-ocular associada com diminuição da resistência ao fluxo de saída do humor aquoso.