Púrpura trombocitopênica auto-imuneA púrpura trombocitopênica auto-imune podedividida em formas crônica e aguda.

Aumento de destruição de plaquetas

Púrpúra trombocitopênica crônicaÉ uma doença relativamente comum. A incidênmais alta parecia ser em mulheres com idade en15 e 50 anos, mas alguns relatos recentes sugehaver aumento da incidência com o passaranos. É a causa mais comum de trombocitopesem anemia ou neutropenia. Geralmente é idi

~ pática (por isso a sigla PTI, que também servipara púrpura trombocitopênica imunológica),pode ser vista em associação com outras doencomo lúpus eritematoso sistêmico, infecçãovírus (HIV, HCV), leucernia linfocítica crôni

~ doença de Hodgkin e anemia hemolítica autimune (Tabela 23.2).

FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA 293

PatogeniaA sensibilização de plaquetas com anticorpos (emgeral IgG) resulta na sua remoção prematura dacirculação pelos macrófagos do sistema reticulo-endotelial, especialmente no baço (Figura 23.4).Em muitos casos, o anticorpo é dirigido contrasítios antigênicos nos complexos glicoproteínaIlb- Irra ou Ib. A sobrevida normal das plaquetasé de 7 a 10 dias, mas na PTI diminui para poucashoras. A massa total de megacariócitos e a reei-clagem de plaquetas aumentam paralelamente emcerca de cinco vezes o normal.

Aspectos clínicosO início quase sempre é insidioso, com petéquias,equimoses fáceis e, em mulheres, menorragia.Sangramento das mucosas, como epistaxe ou san-gramento gengival, ocorre em casos graves, mas,felizmente, a hemorragia intracraniana é rara. Agravidade do sangramento na PTI em geral é me-nor do que a observada em pacientes com grauscomparáveis de trombocitopenia decorrente deinsuficiência da medula óssea; isso é atribuído àcirculação de plaquetas predominantemente jo-vens e funcionalmente superiores na PTI. A PTIcrônica tende a recidivar e a regredir de formaespontânea, dificultando a previsão da evolução.Muitos casos assintomáticos são descobertos emhemo grama de rotina.

~~V ~ Plaqueta

~ -. sensibilizada ~

Y'y ,Anticorpos

antiplaquetas

Receptor Fc

O baço não é palpável, salvo se houver doençaassociada causando esplenomegalia.

Diagnóstico1. A contagem de plaquetas geralmente está em

10 a 50 x 109/L, e o VPM um pouco aumenta-do. A hemoglobina e a contagem de leucócitossão tipicamente normais, exceto se houver ane-mia ferropênica causada por perda de sangue.

2. A distensão de sangue mostra a diminuiçãodo número de plaquetas, e a presença de pla-quetas grandes.

3. A medula óssea mostra número normal ou au-mentado de megacariócitos.

4. Testes sensíveis são capazes de demonstrara presença de anticorpos específicos antigli-coproteínas GPIlb/llla ou GPIb na superfíciedas plaquetas ou no soro da maioria dos pa-cientes. A dosagem de IgG associada às pla-quetas é menos específica.

TratamentoComo é doença crônica, o objetivo do tratamentodeve ser a manutenção da contagem de plaquetasacima do nível no qual ocorrem equimoses ousangramento espontâneo, com um mínimo de in-tervenção. Em geral, uma contagem de plaquetasacima de 50 x 109/L não requer tratamento.

Macrófago

Figura 23.4 Patogenia da trom-bocitopenia na púrpura trombo-citopênica auto-imune.

294 A.v. HOFFBRAND. P.A.H. Moss & J.E. PEDIT

1. Corticosteróides. Oitenta por cento dos pa-cientes entram em remissão com tratamentocom corticosteróides em altas doses. Predni-solona ou prednisona, 1 mg/kg/dia, é o trata-mento inicial usual em adultos, diminuindo-segradativamente a dose depois de 10 a 15 dias.Em indivíduos que respondem mal, a dose édiminuída mais lentamente, e tratamentos al-ternativos, como esplenectomia ou imunossu-pressão, passam a ser considerados.

2. Esplenectomia (Figura 23.5). Essa cirurgiaé recomendada em pacientes que ainda têmcontagem de plaquetas < 30 x 109/L após trêsmeses de tratamento com corticosteróides ouque necessitam de doses altas, inaceitáveis,para manter a contagem de plaquetas acimade 30 x 109/L. Bons resultados ocorrem namaioria dos pacientes, mas naqueles com PTIrefratária a esteróides e a imunossupressores,o benefício pode ser pequeno. Baços aces-sórios devem ser removidos; caso contrário,ocorre recidiva da PTI.

3. O tratamento com altas doses de imunoglo-buZina por via intraveno a causa aumentorápido na contagem de plaquetas na maioriados pacientes. São recomendadas as doses de400 mg/kg/dia durante cinco dias ou l g/kg/dia durante dois dias. É particularmente re-comendado em pacientes com hemorragiasque colocam a vida em risco, na PTI refra-

!Esplenectomía

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~ 5025-'"~ 10 r-:Jtr'" 5ã:

I 1 I Io 2 4 6 8 10 12 14 16

Tempo (semanas)

Figura 23.5 Resposta à prednisolona na púrpura trombo-citopênica auto-imune com recidiva subseqüente e respostaà esplenectomia.

tária a corticosteróides, durante a gravidez eantes de cirurgia. O mecanismo de ação podeser um bloqueio dos receptores Fc dos ma-crófagos ou mudança na produção de auto-anticorpos.

4. Drogas imunossupressoras, como vincristi-na, ciclofosfarnida, azatioprina, micofenolatode mofetil ou ciclosporina, isoladamente ouem combinação, em geral são reservadas parapacientes que não respondem suficientementeao tratamento com corticosteróides e à esple-nectomia.

5. Anticorpos monoclonais. Rituximab (anti-CD20) produz respostas, geralmente dura-douras, em cerca de 50% dos casos.

6. Outros tratamentos que podem promover re-missão incluem danazol (um androgênio quepode causar virilização em mulheres), dapso-na e imunoglobulina anti-D intravenosa (empacientes Rh positivos). Muitas vezes é ne-cessário combinar duas drogas, como danaze um agente imunossupressor.

7. Transfusão de plaquetas. Concentrados deplaquetas são indicados em pacientes comsangramento agudo que coloca a vida em ri -co. Seu benefício dura apenas algumas horas

8. O transplante de células-tronco curou alcasos especialmente graves.

Púrpura trombocitopênica agudaÉ mais comum em crianças. Em cerca de 75% dpacientes, o episódio segue vacinação ou inf -ção, como varicela ou mononucleose infeccioA maioria dos casos deve-se à ligação de imuno-complexos inespecíficos. As remissões espontâne-as são usuais, mas em cerca de 5 a 10% dos casa doença fica crônica (duração superior a seis me-ses). Felizmente a morbidade e a mortalidadePTI aguda são muito baixas.

O diagnóstico é de exclusão e há controvér-sias quanto à necessidade de aspiração de medóssea. Se a contagem de plaquetas for superia 30 x 109/L, não há necessidade de tratamentsalvo se houver sangramento grave. Pacientcom contagem abaixo de 20 x 109/L podemtratados com esteróides e/ou imunoglobulina in-travenosa, especialmente se houver sangramensignificativo.

FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA 295

InfecçõesParece provável que a t:rombocitopenia associadaa muitas infecções por vírus e protozoários sejaimunomediada. Na infecção por HIV, tambémestá envolvida uma diminuição na produção deplaquetas (p. 340).

Púrpura pós-transfusíonalTrombocitopenia súbita e severa que ocorre 10dias após transfusão de sangue é atribuída a anti-corpos do receptor contra o antígeno plaquetáriohumano Ia (HPA-la) (ausente nas plaquetas dopaciente) nas plaquetas transfundidas. O motivopelo qual as plaquetas do paciente são destruídasé desconhecido. O tratamento é com imunoglo-bulina intravenosa, troca de plasma ou corticos-teróides.

Trombocitopenia induzida por drogasUm mecanismo imunológico foi demonstradocomo causa de muitas trombocitopenias induzidaspor drogas (Figura 23.6). A quinina (incluindo ada água tônica), a quinidina e a heparina são cau-sas particularmente comuns (Tabela 23.3).

A contagem de plaquetas quase sempre é abai-xo de 10 x 109/L, e a medula óssea mostra númeronormal ou alto de megacariócitos. Os anticorposdependentes da droga contra plaquetas podem serdemonstrados no soro de alguns pacientes. O tra-tamento imediato é a suspensão da droga suspeita,mas deve ser administrado concentrado de plaque-tas em pacientes com sangramento perigoso.

Complexo anticorpo-Droga. droga-proteína

O~O Á0'i:;;;~~!a;~A~'

Púrpura trombocitopênica trombótica esíndrome hemolítico-urêmicaA púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)ocorre nas formas hereditária e adquirida. Há de-ficiência de uma ADAMTS 13 metaloprotease quecliva multímeros de peso molecular "ultragrande"do fator de von Willebrand (ULVWF) (Figura23.7). Já foram identificadas mais de 50 muta-ções ADMTS13 causadoras da PTT hereditária(familiar); as formas adquiridas decorrem do de-senvolvimento de um auto-anticorpo IgG inibi dor,cuja presença pode ser estimulada por infecções,doenças auto-imunes e do tecido conectivo, certasdrogas, transplante de células-tronco ou cirurgiacardíaca. Cadeias multiméricas de ULVWF, secre-tadas pelos corpos de Weibel-Palade, ancoram-senas células endoteliais, e as plaquetas em trânsitoaderem por meio de seus receptores Gl'Ib«. O au-mento progressivo da agregação plaquetária sobreessas correntes multiméricas de ULVWF tem po-tencial para formar trombos plaquetários grandes,oclusivos, capazes de embolizar para a microcir-culação a jusante, causando isquemia em órgãos(Figura 23.8). Na síndrome hernolítico-urêmica(HUS), estreitamente relacionada, os níveis deADAMTS13 são normais.

A PTT tem sido tradicionalmente descritacomo um quinteto composto de trombocitopenia,anemia hemolítica microangiopática, alteraçõesneurológicas, insuficiência renal e febre. As trom-boses microvasculares causam grau variável deisquemia tecidual e infarto e são responsáveis pelahemólise e pela trombocitopenia. Na prática clíni-

Figura 23.6 Tipo usual de danona plaqueta causado por drogasno qual um complexo anticorpo-droga-proteína é depositado nasuperfície da plaqueta. Se o com-plemento for ligado e a seqüên-cia estender-se até o fim, a pla-queta pode ser lisada diretamen-te. Caso contrário, é removidapelas células reticuloendoteliaisem decorrência da opsonizaçãocom imunoglobulina e/ou com-ponente C3 do complemento.

Lise da plaqueta

296 AV HOFFBRAND, P.A.H. Moss & J.E. PEDlT

Plasma

Nenhuma O Oagregação O O Ode plaquetas O E::3 (

O = =

Célula endotefial

Multímeros vWF

Figura 23.7 Patogenia propostapara a púrpura trombocitopênicatrombótica (PTT). O fator vonWiJlebrand (vWF) consiste emuma série de multírneros, cadaum com peso molecular (PM)de 250 kDa, ligados por ligaçãocovalente. (a) Em circunstânciasfisiológicas, a metalproteaseADAMTS13 cliva multímerosde alto peso molecular em umaligação Tyr-842-Met-843, e ovWF resultante fica com PM de500 a 20.000 kDa. (b) Na PTTadquirida, desenvolve-se um an-ticorpo à metalprotease que blo-queia a clivagem dos multímerosvWF. (c) Nas formas congênitasde PTT, a protease parece estarausente. Em ambos os casos, osmultímeros vWF ultragrandespodem ligar-se a plaquetas sobcondições de intenso atrito ecausar agregaçáo plaquetária.

Protease cliva entre --- C=> E:::3tirosina (842) emetionina (843) no E::3 +(---substrato monomérico O O

+,,,

Dímeros vWFE::3t

Monômeros vWF=(a) NORMAL

O = +(---

Agregação ---- Multímeros vWFO~-ªProtease - c=>LIAnticorpo ------'/

(b) PTT ADQUIRIDA

E::3 +(---

= +(---

+,,,,

Dímeros vWFE::3t

Monômeros vWF=

Multímeros vWF

~~~+,,,,

Agregação -----de plaquetas

(c) PTT FAMILIAR

Protease ausenteou defeituosa

E::3 +(----Dímeros vWFE:::3t

Monômeros vWF=

ca corrente, trombocitopenia e esquizócitos no he-mograma e uma elevação expressiva da desidro-genase láctica (LDH) são suficientes para sugeriro diagnóstico. A LDH origina-se tanto das célulasteciduais isquêmicas ou necróticas como da he-mólise. Os testes de coagulabilidade são normais,ao contrário do que ocorre na CIVD (ver Figura24.8). A LDH está aumentada. A ADAMTS 13 estáausente ou significativamente reduzida no plasma.O tratamento eficaz é a troca de plasma, usando-se plasma fresco congelado ou crio-sobrenadante.Isso remove os multímeros de alto peso moleculare o anticorpo e supre ADAMTS13. A contagem deplaquetas e a LDH são úteis para monitorizaçãoda resposta ao tratamento. Recentemente foi de-monstrada a eficácia do rituximab (anti-CD20) no

= +(--;---

tratamento; é usado em conjunção com infusõou troca de plasma. Em casos refratários, e cascrônicos, recidivantes, são usados corticosteróidem altas doses, vincristina, imunoglobulina intra-venosa, rituximab e tratamento imunossuprescom azatioprina ou ciclofosfamida. Nos canão-tratados, a mortalidade aproxima-se de 901iRecidivas são freqüentes.

A síndrome hemolítico-urêmica em criançtem muitas características comuns, mas o daos órgãos é limitado aos rins. A sintornatologigeralmente inclui diarréia. Muitos casos são as-sociados com infecção por Escherichia coli coverotoxina 0157 ou por outros microrganismespecialmente Shigella. As bases do tratamentsão a hemodiálise e o controle da hipertensão

FUNDAMENTOS EM HEMATOlOGIA 297

Retenção esplênica30% 60%--If------,_~

90%-+---1-f-

(a)

(b)

Figura 23.8 Púrpura trombocitopênica trombótica: (a)trombo de plaquetas em pequeno vaso cardíaco com pe-quena reação endotelial e inflamatória (cortesia do Dr. l.E.McLaughlin) e (b) distensão de sangue periférico mostran-do fragmentação de eritrócitos.

Plaquetas circulantes70% 10-40%-+---/

das convulsões. A transfusão de plaquetas é con-tra-indicada na HUS e na PIT.

Coagulação intravascular disseminadaA trombocitopenia pode resultar de aumento doritmo de destruição de plaquetas por consumo porcausa da sua participação na CIVD (p. 309).

Aumento da retenção esplênicaO principal fator responsável pela trornbocito-penia na esplenomegalia é a retenção, ou "repre-samento" (pooling), de plaquetas no baço. Na es-plenomegalia, até 90% das plaquetas podem serseqüestradas no baço, que normalmente contémcerca de um terço da massa total de plaquetas (Fi-gura 23.9). A sobrevida das plaquetas é normal, e,na ausência de defeitos hemostáticos adicionais, atrombocitopenia da esplenomegalia não se asso-cia, via de regra, a sangramento.

Síndrome da transfusão maciçaAs plaquetas são instáveis no sangue armazenadoa 4 o C, e a contagem de plaquetas cai rapidamenteno sangue armazenado por mais de 24 horas. Ospacientes transfundidos com quantidades maciçasde sangue armazenado (mais de 10 unidades emum período de 24 horas) apresentam, com fre-qüência, coagulação anormal e trombocitopenia,as quais podem ser corrigidas com uso de transfu-são de plaquetas e plasma fresco congelado.

Figura 23.9 Distribuição deplaquetas entre a circulação eo baço em indivíduos normais(esquerda) e em pacientes comesplenomegalia moderada oumaciça (direita).

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Distúrbios da função plaquetária

Dístúrbios da função plaquetária devem ser con-siderados em pacientes que apresentam sangra-mento de pele e mucosas, além de tempo de san-gramento alongado, apesar de terem contagemnormal de plaquetas. Esses distúrbios podem serhereditários ou adquiridos.

Distúrbios hereditários

Doenças hereditárias raras podem produzir defei-tos em cada uma das diferentes fases das reaçõesplaquetárias que levam à formação do tampão he-mostático.

Trombastenia (doença de Glanzmann). Nestadoença autossômica recessiva, há falta de agrega-ção das plaquetas por uma deficiência de GPlIb damembrana (gene no cromos somo 17). Em geralé notada já no período neonatal, e caracteristica-mente as plaquetas não se agregam in vitro comnenhum agonista, salvo a ristocetina.

Síndrome de Bernard-Soulier, Neste distúrbio, asplaquetas são maiores do que o normal e há defi-ciência de glicoproteína Ib (gene no cromossomo23). Verifica-se ligação defeituosa com vWF, ade-rência também defeituosa aos tecidos conetivos su-bendoteliais, e as plaquetas não se agregam com ris-tocetina. Há um grau variável de trombocitopenia.

Doenças de armazenamento, Na rara síndromedas plaquetas cinzentas, as plaquetas são maioresque o normal e há virtual ausência de grânulosa, com deficiência de suas proteínas. Na doençamais COrIlUm,de armazenamento ~, há deficiênciade grânulos densos.

A função das plaquetas é anormal na doençade von Willebrand devido a defeito hereditário nofator von Willebrand (p. 306).