ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER

Wilza Arantes Ferreira Peres

Profa Associada INJC/UFRJ

Desnutrição : Resultante de ingestão

inadequada e/ou aumento do

GE, alteração na

absorção, transporte e utilização de

nutrientes

≠

Sarcopenia – perda de massa

magra associada ao

envelhecimento, com decréscimo

de MM + Performance muscular :

resultante de mudanças na síntese

de proteínas ;

e/ou

Caquexia – degradação muscular

mediada por resposta inflamatória

( citocinas )

Novel targeted therapies for cancer cachexia , 2017

ANORMALIDADES

METABÓLICAS

NO

CÂNCER

CÂNCER

X

GASTO ENERGÉTICO

ENERGIA:

1 - O GET está aumentado no câncer?

2

– As custas de qual componente (GER, atividade física ou

TID)?

QUAL COMPONENTE DO GASTO

ENERGÉTICO ESTA ALTERADO que irá

resultar em perda de peso no câncer?

Componentes do Gasto Energético

GER TID Atividade

60 - 75 % 15 - 30 %

10 %

Atividade:

Duração;

Intensidade

do

exercício.

GER:

MM, sexo, h

ormônio

tireoidiano,

genética

TID:

Ingestão, calor, fr

io, estresse, term

ogênicos

Key determinants of energy expenditure in cancer and implications for clinical practice, 2016

Órgãos % basal

Cérebro 18 , 3

Coração 2 , 9

Fígado 4 , 26

Rim 7 , 2

Musc Esquelético , 6 25

Demais componentes 13 3 ,

Fonte:Marchini JS et al, 1998

Percentual de contribuição no gasto energético basal de

alguns órgãos em um indivíduo entre 60 - 70 Kg.

RELEMBRANDO:

◦ A resposta metabólica ao câncer é altamente variável

estudos em geral têm apresentado GE aumentado ;

◦ O GE ainda permanece uma incógnita em vários tipos

de tumores .

◦ Relacionado a tipo de tumor e localização .

GER X CÂNCER

HIPERMETABOLISMO

Ca Pulmão Não MTX

Coloretal

Colorectal cancer: intrinsic characteristics modulate cancer energy expenditure and the risk of cachexia, 2007 ;Energy

expenditure in lung cancer, 2001; resting energy expenditure and body composition in patients with

newly detected cancer,

ESTUDO ACHADOS

Wu et al., 2013

56 homens com Ca de

esôfago

Hipermetabolismo: REE (CI) de pacientes com câncer foi significativamente

maior comparado ao controle

Xu et al. , 2012.

122 pacientes com Ca

urológico (74 renal, 131

bexiga, 17 adrenal) x 131

controle não maligno

Hipermetabolismo: REE significativamente elevado no cancer . REE pode ser

influenciado pelo tipo tumor e estadiamento.

Vaisman et al, 2012

45 ca pancreático x 75

controle saudável

Normometabolismo: REE sem diferença significativa entre grupos.

Langius etal., 2012

71 Ca cabeça e pescoço,

RXT primária e po - op x 40

saudáveis

Normometabolismo: REE não diferiu do controle antes do tratamento, mas

diminui durante e após o tratamento (resposta adaptativa a PP) .

Cao et al., 2010 . 150 ca

esôfago, 154 gástrico, 128

pancreático, 148 colorretal

x 642 controles

Hipermetabolismo : Pacientes com câncer (em todos os grupos) apresentaram

maior REE comparado ao controle. Paciente perdendo peso apresentaram >

REE comparado aos pacientes com peso estável.

ESTUDO ACHADOS

Lieffers et al., 2009. 18

coloretal, sem controle

Hipermetabolismo: Dç metastática e organomegalia eleva REE.

Harvie, 2005

19 NSCLC, 12 melanoma e

10 ca mama metastático

Hipermetabolismo: REE elevado em NSCLC;

Normometabolismo: normal no ca de mama e melanoma

Knox et al.,1983 Estudo mediu GER em 200 pacientes c/ Ca desnutridos:

a) Hipermetabolismo: 26% GER ;

b) Normometabolismo: 41% GER normal;

c) Hipometabolismo: 33% GER

Duração do Ca relacionada ao aumento significativo do metabolismo

energético

Herber´s Group ,1996

Mediram GER em pacientes

com Ca de pulmão

Perda de mecanismo adaptativo: GER normal para indivíduos saudáveis pode

ser considerado para paciente c/ Ca desnutrido, já que a na TMB é um

mecanismo normal de adaptação ao jejum

Normometabolismo

Diamante demonstra:

A diferença média entre GER/Massa livre de gordura (MLG)/dia entre pacientes com câncer e

controles saudáveis foi de 9.66 kJ/kg MLG/dia equivalente a 230,87 Kcal/kg MLG/dia;

•

1453 pacientes com câncer x 1145 controles :

• Aumento do GER no paciente com

câncer.

• Aumento do GER mais observado no

tumores em órgãos de maior demanda

metabólica.

2 º COMPONENTE DO GASTO

ENERGÉTICO:

COMO ESTÁ O GASTO

ENERGÉTICO COM ATIVIDADE

FÍSICA NO CÂNCER?

Definição:

Energia gasta com

atividades ocupacionais e

recreativas, tarefas de casa

e práticas de atividade física

( fitness e promoção de

saúde).

Pacientes com Ca

apresentam redução da

atividade física.

Atividades relacionadas

ao exercício decrescem

em até 50% no pré e pós

diagnóstico do Ca.

Redução da AF

relacionada a

inflamação (reposta de

FA/ hipoalbuminemia -

perda MM) + dispneia.

- Total Energy Expenditure in Patients With Small - Cell

Lung Cancer: Results of a Validated Study Using the

Bicarbonate - Urea Method, 1997;

- Key determinants of energy expenditure in cancer

and implications for clinical practice, 2016

3 º COMPONENTE DO

GASTO ENERGÉTICO:

COMO ESTÁ A

TERMOGÊNESE INDUZIDA

PELA DIETA NO

CÂNCER?

Custo calórico do

processo de

utilização do

alimento desde sua

visualização até a

retenção nos

tecidos.

◦ TID varia :

Quantidade de energia consumida

( ppl), composição de macronutriente ;

Proteína e álcool induz termogênese

maior comparado a carboidrato e

gordura .

Custo calórico para digerir e metabolizar

proteína é de 25%, CHO é de 10% e

gordura é de 3%.

◦ Câncer :

Anorexia, alteração de

paladar, mucosite , náuseas e vômitos

decrescem a ingestão e reduzem a TID;

IBNO: 4783 PACIENTES EM

TODO BRASIL.

SINTOMAS DE MAIOR

IMPACTO NUTRICIONAL:

VÔMITOS, DIFICULDADE DE

DEGLUTIÇÃO E ANOREXIA.

Key determinants of energy expenditure in cancer, 2016

DETERMINANTES DO GE NO CÂNCER

CÂNCER

X

CITOCINAS

DEFINIÇÃO:

São polipeptídeos produzidos

em

resposta a microrganismos e

outros antígenos, que

medeiam e regulam reações

imunológicas e

inflamatórias

Ação das citocinas:

A secreção das citocinas é um evento breve

e autolimitado;

As ações das citocinas são

frequentemente pleiotrópicas ( atua sob

muitos tipos celulares) e redundantes

( várias citocinas podem desempenhar a

mesma ação);

Podem influenciar a síntese de outras

citocinas, produção em cascata;

Agem sobre outras citocinas podendo

ser: antagonistas e sinergísticas .

http//www.imunologiaparavida

Citocinas da

imunidade

natural:

TNF

IL - 1

IL - 6

IL - 10

IL - 12

IL - 15

IL - 18

Quimiocinas

IFN tipo I

https : //es.slideshare.net/AlanGlezSoriano/citocinas - 11931972

Fígado:

- Resposta de fase

aguda regulada por

citocinas

ESTÁGIOS DE PRODUÇÃO/LIBERAÇÃO de Citocinas

◦ Estágio 1: Produção local em resposta a injúria ou infecção (considerada ação protetora);

◦ Estágio 2: Liberação de pequena quantidade de citocinas na circulação;

◦ Estágio 3: reação massiva sistêmica, com disfunção múltipla de órgãos

Bone RC, 1996

Pontos - chave :

• Importante fonte das Citocinas circulantes no câncer :

a) Hipóxia tumoral :

Induz inflamação crônica , resulta em infiltração de macrófago e ↑

expressão de citocina pró - inflamatória .

a) Produção pelas células tumorais :

Ex.: células dos tumores pancreáticos produzem IL6

Regulation of Energy Balance by Inflammation: Common Theme in Physiology and Pathology, 2015

MACRÓFAGOS ASSOCIADOS

A TUMORES (TAM)

Macrófagos associados a tumores -

TAM são recrutados da circulação e

atraídos p/ a região tumoral por

quimiocinas derivadas do Tu;

• Localizam-se na interface

tecidual Tumoral

• Hospedeiro em regiões de

hipóxia; Siveen & Kuttan, 2009

TAM ATIVADOS PELAS CÉLULAS TU:

Liberação de fatores de crescimento, enzimas proteolíticas, citocinas e

mediadores inflamatórios;

Resultado:

TAM interage com as células Tumorais modificando a matrix extracelular (ECM) »

por produção de fator de crescimento fibroblasto - 1 , TGF - B e metaloproteinases »

promovendo invasão e metástase

Siveen & Kuttan , 2009

◦ Fibroblastos interage

com as células

cancerígenas :

◦ CAF são ativados

pelo câncer e

modulam

crescimento , sobrevid

a e

invasão , secretando

fatores de

crescimento , citoquina

s , alterando a

composição e

organização da ECM

Immune cells can reject tumours on one

hand by producing anti - tumour

citokines , thus directly destroying

tumour cells , but sometimes they are

recruited and enslaved by tumour cells

to help in its progression ”

Siveen & Kuttan , 2009

Jano – Deus

Romano

AÇÕES DAS CITOCINAS NO CÂNCER

Baracos , et al., 2018. Cancer - associated cachexia

Citocinas são geradas :

comunicação do tumor

X células imunes e do

estroma, que age

diretamente em órgãos

alvos:

• SNC – controla

ingestão e GE; Altera

balanço entre NPY e

melanocortina .

• TA: redução de

ingestão + moléculas

lipolíticas derivadas do

tumor ( adrenomodulina )

+ fatores tumorais que

promovem termogênese

proteína regulada pelo (

PTH);

• MM: mobilização de

músculo cardíaco e

esquelético

( TGFß , activina e

mioestatina ) HSP: proteína de choque térmico; GDF - fator de crescimento/diferenciação 15; 15:

TWEAK: Receptor Fraco Indutor de Apoptose Semelhante a Fator de Necrose Tumoral ;

TRAF6: fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral; oncoestatina

M, TNFRSF12A – receptor de TWEAK.

CITOCINAS X ANOREXIA

• Núcleo arqueado ( ARC) - Núcleo hipotalâmico :

principal na regulação do apetite .

• 02 principais classes de neurônios envolvidos na regulação do apetite :

A) Aumento da ingestão :

- Neuropeptídio Y (NPY);

- Peptídeo relacionado ao gene agouti ( AgRP ).

B) Inibidor do apetite :

- Pró - opiomelanocortina ( POMC) / peptídeos da melanocortina ( MSH)/

transcrito regulado pela cocaína e anfetamina ( CART ) .

Citocinas ( TNF α / IL6):

↑ expressão

Citocinas ( TNF α / IL6):

↓ expressão

CITOCINAS X RUPTURA NO MECANISMO DE INGESTÃO

Hypothalamic Mechanisms in Cachexia , 2010

METABOLISMO DOS

CARBOIDRATOS

NO

CÂNCER