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Ana Carla Peres Montenegro

AVALIAÇÃO DO CORTISOL SALIVAR À MEIA NOITE NO FINAL DA

GRAVIDEZ EM GESTANTES BAIXO RISCO E DE ALTO RISCO

Recife

2007

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Ana Carla Peres Montenegro

AVALIAÇÃO DO CORTISOL SALIVAR À MEIA NOITE NO FINAL DA

GRAVIDEZ EM GESTANTES DE BAIXO RISCO E DE ALTO RISCO

Dissertação apresentada ao curso de

mestrado em Tocoginecologia da FCM/UPE,

orientada pelo Professor Dr Francisco

Alfredo Bandeira e Farias como requisito

parcial para obtenção do grau de mestre

Recife

2007


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INSTIUIÇÃO UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

REITOR: Carlos Fernando de Araújo Calado

VICE-REITOR: Reginaldo Inojosa Carneiro Campello

PRÓ-REITOR DA PÓS-GRADUAÇÃO: Viviane Colares Soares de Andrade

Amorim

DIRETOR DA FACULDADE: Marcelo Lins Cirne de Azevedo

COORDENADOR DE PÓS-GRADUAÇÃO DA FACULDADE DE CIÊNCIAS

MÉDICAS: Rivaldo Mendes de Albuquerque

COORDENADORA DO PROGRAMA DE MESTRADO EM

TOCOGINECOLOGIA: Laura Olinda Bregieiro Fernandes Costa


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AGRADECIMENTOS Ao meu orientador, prof. Francisco Bandeira, pelo pioneirismo das idéias que são responsáveis pelo avanço no conhecimento científico, pela solicitude ao longo de todo o processo do trabalho e pelo estímulo dado ao seguimento na área da ciência. A todos os orientadores, em especial a Dr Rivaldo, Drª Laura e Drª Maria Luiza. A todos os colegas da pós-graduação, em especial Viviane pela amizade e apoio dado em todos os momentos. Aos meus pais, minha irmã Giovanna e Érico, pelo incentivo e confiança que servem de apoio para fortalecer minha formação profissional. A José Roberto, pelo companheirismo e compreensão. A Monique e Pollyana, que facilitaram a continuidade do trabalho.


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RESUMO Introdução: A gravidez e o período perinatal são caracterizados por importantes mudanças psicossociais e biológicas no eixo neuroendócrino que influenciam mãe e feto. O estresse materno durante períodos críticos da gestação exerce influência nestas alterações do período gestacional. A prematuridade, entre outros fatores, é desencadeada pela elevação precoce do hormônio liberador de corticotropina (CRH) materno, que pode ocorrer devido a eventos estressantes vivenciados pela gestante. As alterações comportamentais da criança também sofrem interferências das experiências traumáticas na gravidez. O estresse materno leva ao baixo peso do recém nascido. O baixo peso ao nascimento relaciona-se com grande morbidade no pós-parto imediato, bem como maior predisposição a problemas metabólicos na fase adulta: diabetes, hipertensão, doenças coronarianas. As informações sobre as alterações no eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) durante a gestação e sua real repercussão sobre mãe e feto são insuficientes, devido à dificuldade laboratorial de demonstrar o hipercortisolismo durante o período gestacional. O cortisol salivar (CS) é um método de coleta prática, avalia a fração livre do cortisol, por isso sofre menos influência das alterações da gravidez. Poucos estudos avaliaram o cortisol salivar na gestação através da electroquimioluminescência (EQL). Sujeitos e Métodos: 38 mulheres entraram no estudo (idades entre 17-40 anos), divididas em dois grupos: 20 gestantes de baixo risco, 18 gestantes de alto risco. O cortisol salivar de cada uma delas foi medido à meia noite, através da EQL. As gestantes estavam no terceiro trimestre de gestação Resultados: O CS das gestantes de alto risco foi significativamente mais elevado, quando comparado com as gestantes baixo risco (20,23 vs 11,45 nmol/l, p=0,007). Conclusão: Os resultados demonstram que a gestação de alto risco cursa com níveis mais elevados de cortisol quando comparados com as gestações normais. O cortisol salivar medido através da EQL é adequado para identificar o hipercortisolismo na gestação. O cortisol salivar é um método muito prático, parece bastante promissor para avaliar o eixo neuroendócrino na gravidez. O melhor conhecimento dos fatores de risco para gestação, relacionados ao estresse materno, necessita de uma compreensão das alterações psiconeuroendócrinas na gravidez pelos profissionais médicos. A seleção de gestantes de risco através de uma abordagem multidisciplinar (psicológica e biológica) evitaria complicações para mãe e feto decorrentes destas mudanças. Descritores: Estresse na gravidez; pré-termo; baixo peso ao nascimento; cortisol salivar, electroquimioluminecência.


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ABSTRACT Introduction: Pregnancy and the perinatal period are characterized by important psychosocial and biological changes in the neuroendocrinal system which influences mother and fetus. The mother’s stress during the critical period of pregnancy does contribute for these changes. Premature births are, among other factors, caused by the early elevation of the mother’s corticotropin-releasing hormone (CRH), that can occur due to stressful situations that the mother may face. The behavior changes of a child can also be caused by traumatic experiences during pregnancy. The mother’s stress can also influence on the low weight of the newborn. The low weight at birth can contribute to death immediately after birth as well as several illness during adulthood, such as: diabetes, high blood pressure and coronary diseases. The information about the alterations of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis (HPA) during pregnancy and the real consequences on mother and fetus are not sufficient due to laboratory difficulties to demonstrate the high level of cortisol during pregnancy. The collection of salivary cortisol is a practical method, which evaluates the free fraction of cortisol, therefore, it has less influence from pregnancy variations. Few studies have evaluated the saliva cortisol through electrochemoluminescence during pregnancy (EQL). The study intends to demonstrate this technique as the most appropriate one for the evaluation of the neuroendocrinal axis during pregnancy. Subjects and Methods: 38 women were involved in the study (ages ranging from 17-40 years old), divided in two groups: 20 with a low risk pregnancy, 18 with a high risk pregnancy. The salivary cortisol of each of them was measured at midnight, through the EQL. The women who were pregnant were in their third quarter. Results: The CS of the high risk pregnant women was significantly higher, when compared to women with a low risk pregnancy (p=0,007). Conclusion: The results show that the dosage of the saliva cortisol through EQL, is an adequate method to identify the high level of cortisol during pregnancy. The saliva cortisol is a very practical method, it seems a very promising method of choice to evaluate the neuroendocrinal axis during pregnancy. Doctors need to have a better understanding of the changes that occur during pregnancy, through a multidisciplinary analyses (psychological and biological) in order to identify pregnancies that involve risks and to avoid complications for the mother and fetus. Descriptors: stress in pregnancy; preterm; low birth weight; salivary cortisol.


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SUMÁRIO

1. Considerações Iniciais…………………………………………….................8

1.1 Objetivos...........................................................................................12

2. Artigo de Revisão: Potencial influência do estresse materno na gravidez

sobre a saúde física e mental do concepto e suas implicações na vida

adulta......................................................................................................13

3. Artigo Original: Avaliação do cortisol salivar por

electroquimioluminecência em gestantes de baixo risco e de alto

risco........................................................................................................31

Resumo.............................................................................................32

Abstract ............................................................................................33

Introdução..........................................................................................34

Sujeitos e Métodos............................................................................38

Resultados.........................................................................................41

Discussão .........................................................................................42

Conclusão..........................................................................................45

Referências Bibliográficas.................................................................46

Figuras e Tabelas..............................................................................50

4. Considerações Finais..............................................................................52

5. Referências bibliográficas (Dissertação)... .............................................56

6. Anexos....................................................................................................60

Cópia de aprovação no comitê de ética em Pesquisa em seres humanos

Cópia do projeto de Pesquisa


8

1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS

A gestação humana afeta de forma importante o eixo hipotalâmico-

pituitário-adrenal (HPA). Inicialmente os níveis do cortisol livre são baixos, sua

elevação ocorre ao longo da gestação atingindo os níveis máximos no final do

segundo e terceiro trimestres (10). Os níveis do ACTH (hormônio

adrenocorticotrófico) também crescem progressivamente durante a gestação

como conseqüência da síntese e liberação placentária do hormônio liberador

de corticotropina (CRH), da dessensibilização pituitária a retroalimentação

negativa do cortisol e da maior resposta pituitária aos fatores liberadores de

corticotropina (por exemplo, a vasopressina) (11).

As alterações no eixo HPA, que levam ao aumento no cortisol,

acontecem em todas as gestações. Este fenômeno não decorre de produção

autônoma de cortisol, como na síndrome de Cushing. Estas são mudanças

próprias do período, importantes para o desenvolvimento fetal. O que se

especula é que a exacerbação do hipercortisolismo fisiológico associa-se em

muitos casos com progressão negativa para a mãe e feto (9).

O parto pré-termo é associado com a elevação do CRH. Estudos

demonstram que as gestantes que evoluem com prematuridade, possuem

níveis superiores de CRH em relação àquelas com parto a termo (3,4).

Entretanto não elucidam os níveis de CRH ou cortisol que predizem o risco

para o parto pré-termo ou outras complicações (14).

O estresse na gestação influencia as alterações fisiológicas no eixo

neuroendócrino materno e fetal (2,8,17). Os filhos de mães que relatam um

grau elevado de estesse na gravidez apresentam um maior número de

adversidades, como prematuridade, baixo peso ao nascimento, dificuldades


9

comportamentais ao longo da vida (5) e predisposição à síndrome metabólica

na fase adulta (15,19). Acredita-se que o estresse materno altera a

programação do eixo fetal, através do hipercortisolismo.

As informações sobre as mudanças no eixo HPA durante a gestação, e

sua real repercussão sobre mãe e feto são insuficientes, devido à dificuldade

de mensurar o hipercortisolismo durante a gestação. Alguns estudos avaliaram

a relação do hipercortisolismo compatível com a síndrome de Cushing, no

seguimento da gestação e identificaram um número maior de complicações nas

gestantes que possuíam o cortisol elevado (15). A incidência da síndrome de

Cushing durante a gestação é baixa e este fato pode ser decorrente da

raridade da doença na população em geral e à dificuldade de se estabelecer o

diagnóstico laboratorial na gestação. Outro ponto a ser considerado é que

muitos achados da síndrome de Cushing possam ser atribuídos a alterações

comuns na gravidez de alto risco (hipertensão, diabetes, excesso de peso)

(21).

A importância de estudar o HPA durante a gestação não se limita a

diagnosticar a síndrome de Cushing neste período. A necessidade também se

faz para compreender melhor as alterações fisiológicas no eixo HPA da

gestante. A partir deste conhecimento, pode-se estabelecer valores próprios

para o período, e identificar valores acima da média que podem estar

relacionados com potencial risco de complicação durante a gravidez e

alterações no eixo neuroendócrino do concepto.

A avaliação do eixo HPA nesta fase é complexa, pois além das

mudanças fisiológicas que diminuem a eficácia dos exames, o momento que

ocorre maior elevação do cortisol são os meses finais da gestação. Neste


10

período, as dificuldades para a gestante são maiores, a incidência de

desconforto, devido ao peso é evidente. Portanto, a investigação de doenças

nesta fase deve ser a mais prática possível. O cortisol salivar é um método

muito prático, não há necessidade de venopunção e sua coleta é domiciliar.

O cortisol salivar reflete a fração livre do cortisol sérico, portanto sua

dosagem sofre menos influência das alterações biológicas da

gestação(21,24,25,35,36). Este método parece bastante promissor como de

escolha para identificar o hipercortisolismo na gravidez. Os dados na literatura

ainda são escassos quanto à normatização dos valores do cortisol em

gestantes. Há necessidade de medidas comparativas com mulheres fora da

gestação para o estabelecimento de referenciais.

O presente estudo analisou o cortisol salivar à meia-noite, em dois

grupos diferentes de mulheres: gestantes no final da gestação de baixo risco e

de alto risco (hipertensas, diabéticas e cardiopatas). A análise propôs avaliar se

a técnica do cortisol salivar é um método viável para a medida do

hipercortisolismo na gestação e se há exacerbação nas gestações que cursam

com complicações.

A repercussão do estresse psicológico materno durante a gestação

sobre a formação biológica do concepto (20,30) é outro ponto abordado no

estudo. A partir de revisão da literatura, o trabalho dará uma visão sobre as

diversas implicações que o estresse na gravidez exerce na saúde do recém

nato, a relação do estresse com mudanças do eixo HPA materno e fetal (29,33)

e a medida desta alteração através do cortisol salivar.

Os resultados deste estudo podem colaborar para o melhor

conhecimento das alterações do eixo neuroendócrino na gravidez. A partir do


11

aprofundamento nos estudos nesta área, provavelmente será possível intervir

naqueles casos mais desfavoráveis.


12

1.2 OBJETIVOS

1.2.1 GERAL

Verificar a utilização do cortisol salivar à meia-noite, no terceiro trimestre da

gestação de baixo risco e de alto risco.

1.2.2 SECUNDÁRIOS

1.2.2.1 Comparar os resultados obtidos do cortisol salivar na gravidez de baixo

risco e na gravidez de alto risco, caracterizada por hipertensão arterial

sistêmica, diabetes mellitus e cardiopatias.

1.2.2.2 Caracterizar o cortisol salivar como um método de mensuração do

estresse psicológico materno.


13

2. ARTIGO DE REVISÃO A POTENCIAL INFLUÊNCIA DO ESTRESSE MATERNO NA GRAVIDEZ SOBRE A SAÚDE FÍSICA E MENTAL DO CONCEPTO E SUAS IMPLICAÇÕES NA VIDA ADULTA POTENCIAL INFLUENCES OF MATERNAL STRESS ON THE NEWBORN’S PHYSICAL AND MENTAL HEALTH AND ITS IMPLICATIONS IN ADULTHOOD. Ana Carla P Montenegro1; Pollyanna Valente V Raposo1; Monique Gabriela B Luna 1; Francisco Bandeira 2 . 1 Departamento de medicina clínica e saúde materno infantil, Faculdade de ciências médicas de Pernambuco, Recife (PE), Brasil 2 Professor adjunto da disciplina de medicina clínica, Faculdade de ciências médicas de Pernambuco, Recife (PE), Brasil Correspondência

Ana Carla P Montenegro

Endereço residencial: rua Dr Vicente Meira, 180/ apt. 1903

Espinheiro. CEP 52020-130. Recife-PE Brasil

Tels: (81) 3243-2255 / 87584004

e-mail : [email protected]


14

RESUMO

A gravidez e o período perinatal são caracterizados por importantes mudanças psicossociais e biológicas no eixo neuroendócrino que influenciam mãe e feto. O estresse materno durante períodos críticos da gestação exerce influência nestas alterações do período gestacional. A prematuridade, entre outros fatores, é desencadeada pela elevação precoce do CRH (hormônio liberador de corticotropina) materno, que pode ocorrer devido a eventos estressantes vivenciados pela gestante. As alterações comportamentais da criança também sofrem interferências das experiências traumáticas na gravidez. O estresse materno também leva ao baixo peso do recém nascido. O baixo peso ao nascimento relaciona-se com grande morbidade no pós-parto imediato, bem como maior predisposição a problemas metabólicos na fase adulta: diabetes, hipertensão, doenças coronarianas. O melhor conhecimento dos fatores de risco para a gestação, relacionados ao estresse materno, necessita de uma compreensão das alterações psiconeuroendócrinas na gravidez pelos profissionais médicos. A seleção de gestantes de risco através de uma abordagem multidisciplinar (psicológica e biológica) evitaria complicações para mãe e feto decorrentes destas mudanças. Descritores: Estresse na gravidez; pré-termo; baixo peso ao nascimento; cortisol salivar, SUMMARY Pregnancy and the perinatal period are characterized by important psychosocial and biological changes in the neuroendocrinal system which influence mother and fetus. The mother’s stress during the critical period of pregnancy does contribute for these changes. Premature births are, among other factors, caused by the early elevation of the mother’s CRH (corticotrophin releasing hormone), that can occur due to stressful situations that the mother may face. The behavior changes of a child can also be caused by traumatic experiences during pregnancy. The mother’s stress can also influence on the low weight of the newborn. The low weight at birth can contribute to death immediately after birth as well as several illness during adulthood, such as: diabetes, high blood pressure and coronary diseases. Doctors need to have a better understanding of the changes that occur during pregnancy, through a multidisciplinary analyses (psychological and biological) in order to identify pregnancies that involve risks and to avoid complications for the mother and fetus. Descriptors: stress in pregnancy; preterm; low birth weight; salivary cortisol


15

ALTERAÇÕES DO EIXO NEUROENDÓCRINO NA GESTAÇÃO

A gestação humana afeta dramaticamente o eixo hipotalâmico-pituitário-

adrenal (HPA). Inicialmente o nível do cortisol livre é baixo, devido ao aumento

das globulinas carreadoras de cortisol (GCC), sua elevação ocorre ao longo da

gestação, atingindo os níveis máximos no final do segundo e terceiro

trimestres1. O cortisol total e o livre plasmático podem atingir valores 2 a 3

vezes mais elevados quando comparados com mulheres não grávidas 2, estes

valores são encontrados na síndrome de Cushing 3.

O ACTH também aumenta progressivamente durante a gestação. As

causas desta elevação são a síntese e liberação placentária do hormônio

liberador de corticotropina (CRH) biologicamente ativo, do ACTH,

dessensibilização pituitária a retroalimentação do cortisol e aumento da

resposta pituitária e placentária aos fatores liberadores de corticotropina, como

a vasopressina e o cortisol 1,3.

O CRH tem um papel importante no mecanismo do trabalho de parto. A

partir da 34ª semana gestacional, as proteínas carreadoras do CRH diminuem

aproximadamente dois terços até o período do parto. Este fenômeno provoca

elevação do CRH livre plasmático nas últimas seis semanas de gestação4. O

CRH está associado ao desencadeamento do trabalho de parto através da

liberação de citocinas da decídua e âmnio e a potencialização da ação da

ocitocina sobre a contração do miométrio5.

Os altos níveis de cortisol presentes na mulher grávida não atravessam

livremente a placenta para o feto, pois os níveis do cortisol fetal são

aproximadamente 13 vezes inferiores ao materno. Entretanto, há uma

participação do corticóide da genitora sobre o feto, uma vez que a cortisolemia


16

da mãe influência a variação do cortisol fetal em 33%-40% 6. O cortisol materno

participa da formação do eixo neuroendócrino do feto, mudanças nesta

cortisolemia podem influenciar negativamente a saúde do concepto durante e

após seu nascimento.

Os mecanismos biológicos do estresse alteram a regulação do eixo HPA

e elevam a atividade do mesmo. Hormônios como o CRH, ACTH e cortisol

estão elevados nos períodos de grande estresse. Durante a gestação, as

mulheres são mais vulneráveis a desenvolverem comportamentos ansiosos,

que elevam o grau de estresse psicológico neste período. Ocorre que a

exacerbação do estresse na gravidez, por causas externas, pode elevar a

concentração dos hormônios do eixo neuroendócrino da mãe7.

As repercussões dos hormônios de estresse materno na gravidez sobre

o seguimento da gestação e do recém nascido são pouco conhecidas.

Portanto, há uma necessidade de melhor conhecimento sobre as implicações

que o estresse pode exercer no eixo neuroendócrino do binômio mãe-feto, e

sobre a trajetória da saúde psíquica e biológica do concepto após o

nascimento.


17

ESTRESSE MATERNO E PREMATURIDADE

O parto pré-termo (nascimento antes da 37ª semana gestacional) é um

determinante importante de morbidade neonatal e infantil. As crianças

sobreviventes possuem alto risco de danos no sistema nervoso central, como

paralisia cerebral, neurodesenvolvimento deficiente, disfunções cognitivas,

hemorragia intraventricular, associado também a problemas respiratórios

crônicos, infecções, enterocolite necrotizante, aumento das doenças

cardiovasculares, hipertensão e diabetes8.

Apesar do avanço no campo da ginecologia e obstetrícia, o valor

preditivo dos fatores de risco atualmente comprovados para parto pré-termo é

particularmente baixo. Além da dificuldade de identificar as causas da

prematuridade, não há tratamentos efetivos para prolongar a gestação, quando

se inicia o trabalho de parto prematuro9.

As complicações durante a gravidez humana, em particular o parto pré-

termo, têm alta prevalência nos países industrializados. As causas das

adversidades no seguimento gestacional não estão bem estabelecidas.

Estudos experimentais em animais evidenciam grande efeito do estresse

materno pré-natal sobre o tempo da gestação, e mudanças comportamentais

do concepto após o nascimento10. Há evidência da relação de pobreza e

discriminação racial, com a maior incidência de prematuridade. Estes fatores

atuariam como elementos estressores influenciando a gestação, possivelmente

mediados por alterações neuroendócrinas 11.

O parto pré-termo parece associado com a elevação do CRH. As

gestantes que evoluem com prematuridade possuem níveis mais elevados de

CRH em relação àquelas com parto a termo. Entretanto, não há conhecimento


18

dos níveis de CRH ou cortisol que predizem o risco para o parto pré-termo 12.

Uma das hipóteses é que o estresse materno poderia antecipar o parto, através

da elevação precoce da produção dos hormônios placentários, entre eles o

CRH. Parece haver uma correlação positiva entre o estresse percebido pela

gestante e os níveis de CRH. Este seria um fator de risco independente para

prematuridade 12,13. Estas alterações de ordem psicológica, que elevam o CRH,

podem surgir precocemente na gravidez. A partir da 15ª semana gestacional, a

elevação do cortisol sérico pode predizer a elevação do CRH e conseqüente

prematuridade. Estes achados sugerem a possibilidade de detecção precoce

de sinais de estresse, utilizando o cortisol como marcador 13,14. Os achados

não são unânimes, alguns trabalhos não conseguiram associar eventos

adversos da vida, tensão no trabalho e elevação do CRH 14.

A idade gestacional que ocorre o estresse materno, também é

importante como preditor de risco para prematuridade. O estresse que ocorre

durante a gravidez precoce pode ter um maior impacto sobre a antecipação do

parto, comparado com o que ocorre tardiamente15.

Observa-se também que nem todas as mulheres que relatam altos

níveis de estresse durante a gestação cursam com parto pré-termo. Isto sugere

que algumas mulheres são mais vulneráveis às conseqüências do estresse ou

dos seus mecanismos associados 15,16.


19

ESTRESSE MATERNO PRÉ-NATAL E ALTERAÇÃO DO COMPORTAMENTO

NO RECÉM NATO

As evidências atuais sugerem que as crianças nascidas de mães que

vivenciaram maior estresse psicológico na gestação, apresentam maior

predisposição a alterações no comportamento na vida adulta. O que se

especula, baseado em experimentos com animais, é que o excesso dos

hormônios de estresse na gestação provoca um downregulation sobre os

receptores glicocorticóides no feto, prejudicando a regulação por

retroalimentação negativa do eixo HPA. Em animais, estas alterações na

estrutura e função dos sistemas biológicos, durante períodos sensíveis do

desenvolvimento fetal levam a uma maior incidência de ansiedade e

comportamentos que se assemelham à depressão17.

Em humanos, o conhecimento sobre a repercussão do estresse durante

a gestação na alteração comportamental do concepto é pequeno. Embora

muitos estudos prospectivos em humanos tenham documentado a relação

entre estresse pré-natal com alteração emocional-cognitiva do recém nascido,

poucos têm acessado aspectos fisiológicos da função do eixo HPA nas

mulheres estressadas durante a gestação e das crianças nascidas das

mesmas18. Há necessidade do estabelecimento de um confiável marcador

biológico do eixo. O cortisol parece estabelecer uma boa relação com o

estresse19. Porém, avaliar o funcionamento do eixo hipotalâmico-pituitário-

adrenal, mesmo com a determinação de um marcador como o cortisol, é

complexo durante a gestação e também no recém nascido. A dificuldade deve-

se às alterações da dinâmica do eixo HPA na grávida e pela forma invasiva dos

testes para acessar os hormônios do estresse. A utilização de venopunção


20

para análise do cortisol, limita a realização dos estudos. Uma técnica

alternativa para se medir o cortisol, que vem sendo empregada em muitos

estudos, é a sua análise na saliva 20.

Os processos psiconeuroendócrinos relacionados ao estresse na

gravidez parece ser um dos determinantes no desenvolvimento mental nas

crianças. Umas das primeiras observações sobre a influência do estresse

materno sobre o desenvolvimento mental do indivíduo, foram às realizadas

com adultos filhos de sobreviventes do Holocausto. Os filhos das mães que

desenvolveram stress pós-traumático apresentaram maior incidência de

perturbação psíquica associada a alterações no eixo HPA 20,21. Estes achados

também foram observados nos recém-nascidos das mães que estavam

grávidas no ataque de 11 de setembro. Os nascidos das mulheres que

desenvolveram estresse pós-traumático apresentavam nível de cortisol salivar

inferior aos das mães que também foram expostas ao ataque, porém não

desenvolveram estresse pós-traumático22. Como a programação da maturação

da atividade do eixo HPA acontece intra-útero, é razoável acreditar que fatores

pré-natais possam influenciar esta modificação na atividade do eixo pós-natal23.

Uma pesquisa com crianças de cinco anos de idade, identificou que as

nascidas de mães que tiveram maior nível de cortisol às 8 horas e maior

estresse na gestação, tiveram níveis mais elevados do cortisol no seu primeiro

dia de aula24.

Há muitas pesquisas que correlacionam estresse materno e

comportamento do recém nascido. Em um grande estudo prospectivo, foi

encontrada uma forte relação entre ansiedade materna auto-relatada na

gravidez tardia, com problemas emocionais e comportamentais dos filhos,


21

avaliados pelos pais aos 41 e 81 meses de idade 25. Similarmente, um estudo

com 970 pares de mães e crianças, encontrou que traços de ansiedade

materno medidos com 32 semanas de idade gestacional, foi preditivo para

relatos de dificuldade de temperamento das crianças aos 4 e 6 meses,

independente de depressão pré-natal e pós-natal , situação sócio-econômica e

risco obstétrico 7,25.

EXCESSO DE CORTISOL MATERNO E ALTERAÇÃO NA

MORFOLOGIA DO CÉREBRO FETAL

O cortisol possui um típico efeito adaptativo quando em curto período,

porém sua exposição prolongada pode ter efeitos deletérios sobre estruturas

neurais, especialmente em regiões que são ricas em receptores para cortisol.

Estudos transversais, tanto em animais como em humanos, sugerem que a

exposição excessiva aos glicocorticóides está relacionada à atrofia de

processos dendríticos, inibição de neurogênese, e em casos extremos, morte

neuronal. Devido ao seu rápido crescimento, o cérebro fetal é especialmente

vulnerável aos efeitos organizacionais do glicocorticóides. Embora os

glicocorticóides sejam vitais para o desenvolvimento cerebral normal, a

exposição excessiva destes hormônios em períodos críticos do

desenvolvimento fetal, pode modificar permanentemente a estrutura e função

do desenvolvimento cerebral 26. Novas pesquisas precisam determinar o nível

e duração da exposição aos glicocorticóides que podem ser deletérias para o

feto.

Nas mães que desenvolveram estresse pós-traumático no início do

terceiro trimestre de gravidez, a repercussão sobre a saúde do recém-nascido


22

foi maior. O aumento do glicocorticóide induzido pelo estresse influencia o

desenvolvimento do cérebro fetal, produzindo mudanças permanentes no eixo

HPA do indivíduo. Estas mudanças dependem em alguma proporção da idade

gestacional que ocorrem. Um estudo realizado com 40 mulheres que

vivenciaram um terremoto de 6,8 de magnitude durante a gravidez, encontrou

que as que estavam no início da gestação tiveram um período gestacional

significativamente mais curto de gravidez do que aquelas que estavam na

gravidez tardia. Este estudo foi o primeiro a sugerir que a resposta psicossocial

ao estressor é progressivamente atenuada com o avanço da gestação15. Os

achados são sugestivos de forma geral, que a reação do eixo HPA ao estresse

é diferente ao longo da gestação , Um maior esclarecimento de como e quando

estas mudanças aparecem, necessitam de mais acurácia do tempo gestacional

em que ocorre o estresse e correlação com medidas repetidas do cortisol.

EXCESSO DE CORTISOL MATERNO E BAIXO PESO FETAL

ASSOCIADO A COMPLICAÇÕES METABÓLICAS NA VIDA ADULTA

A exposição materna a glicocorticóides durante a gravidez pode resultar

em baixo peso ao nascer com maior nível de glicocorticóide no recém-

nascido27. Estudo tem demonstrado forte associação entre baixo peso ao

nascimento e alterações no eixo HPA fetal com doença cardiovascular no

adulto. O peso ao nascer seria um preditor biológico para síndrome metabólica

na vida adulta28. Este fenômeno pode ser explicado pela programação fetal, um

processo segundo o qual um estímulo ou insulto em um período crítico no

desenvolvimento fetal, resulta em alterações permanentes de estruturas do

organismo ou sua fisiologia. A alteração da programação fetal do eixo HPA


23

pode ser uma das causas que relacionam o crescimento fetal reduzido e

doença metabólica na fase adulta. Em modelos animais, o estresse pré-natal,

má-nutrição materna ou exposição à glicocorticóides na gravidez resultam em

conceptos com alterações tanto da atividade basal, como estimulada do eixo

HPA, associado à hipertensão e intolerância à glicose ao longo da vida.

Estudos preliminares em humanos demonstram uma associação inversa entre

peso ao nascer e cortisol das 8 horas, como também da responsividade

adrenal ao ACTH. Um estudo de corte transversal avaliou 68 garotos e 72

garotas (idade entre 7-9 anos) que foram seguidos desde a 12ª semana

gestacional, para avaliar a influência do estresse materno sobre a alteração no

peso e no eixo HPA destas crianças. O estudo sugere que processos que

ocorrem durante a vida fetal, resultam em recém nascidos pequenos, e este

fato altera a resposta adrenocortical basal nas garotas, e a resposta

adrenocortical ao estresse nos garotos, ambos medidos através do cortisol

salivar23. Estes achados são consistentes com a hipótese que baixo peso ao

nascer está associado com aumento e alteração na atividade do eixo HPA e

pode ser considerado um fator de risco para síndrome metabólica no adulto.

Outras alterações na gestação podem ocorrer alterando o eixo HPA,

independente do peso ao nascimento. Um bom exemplo disto, recentemente

foi encontrado em um grupo de jovens adultos, onde foi avaliado o impacto da

manipulação dietética extrema na gravidez humana. Suas mães foram

orientadas a comerem uma dieta com alto teor protéico e baixo carboidrato.

Nesta coorte, não houve associação entre baixo peso e cortisol da manhã, mas

a alta ingestão de carne e peixe na gravidez tardia foi associada com aumento

na concentração do cortisol aos 30 anos de idade 29.


24

AVALIAÇÃO DO EIXO HPA NA GRAVIDEZ

A importância do estudo das alterações do eixo HPA na gestação, e

suas conseqüências para a mãe e o feto é cada vez mais evidente. Os

processos psicossociais maternos na gravidez são importantes e necessitam

de uma melhor avaliação. Estes devem ser estabelecidos como fator de risco

obstétrico independente sobre o seguimento da gestação e formação do feto30.

A avaliação e quantificação do estresse materno na gestação, também não têm

uma padronização específica. Os questionários não avaliam de forma clara e

quantificada a relação entre o estresse materno e o seguimento da gestação,

para identificar qual subgrupo de mulheres grávidas, sob que circunstâncias e

em que estágio da gravidez são especialmente susceptíveis aos efeitos

deletérios do estresse pré-natal sobre o feto e seu nascimento.

O cortisol parece refletir bem as mudanças no eixo HPA. Entretanto os

testes atualmente disponíveis para identificar o hipercortisolismo gestacional

apresentam inúmeras limitações, e estão relacionados com alta proporção de

resultados falso positivos. Os testes de supressão com dexametasona, sofrem

influência da resistência aos glicocorticóides na gravidez e necessitam de

padronização. A interferência das mudanças no eixo HPA na gravidez sobre o

cortisol livre urinário é menor, pois se trata da fração livre do cortisol

plasmático, entretanto é um método trabalhoso e também necessita de

normatização para a gestação. O cortisol salivar também reflete a fração livre

e atualmente vem demonstrando ser um método de alta sensibilidade para

identificar o hipercortisolismo fora da gestação. A utilização do cortisol salivar

na análise do hipercortisolismo na gestação parece bastante promissora. Trata-


25

se de um método prático, que pode traduzir as mudanças hormonais no eixo e

permitir conhecer melhor a sua dinâmica na gestação.

A elucidação da resposta ao estresse na mulher grávida pode fornecer

informações essenciais sobre muitas complicações na gestação, até então

ignoradas. A partir deste conhecimento, seria possível o desenvolvimento de

programas multidisciplinares de prevenção precoce para populações de

gestantes de alto-risco.


26

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30

Informações sobre normas das publicações no anexo da dissertação


31

3. ARTIGO ORIGINAL AVALIAÇÃO DO CORTISOL SALIVAR POR ELECTROQUIMIOLUMINECÊNCIA EM GESTANTES DE BAIXO RISCO E DE ALTO RISCO SALIVA CORTISOL EVALUATION THROUGH ELECTROCHEMOLUMINESCENCE IN LOW AND HIGH RISK PREGNANCIES Ana Carla P Montenegro* 1; Viviane Rosado D’ Assunção1; Monique Gabrielli B Luna 2; Pollyanna Valente N Raposo 2; Francisco Bandeira 3. 1. Médica; mestranda em medicina clínica e saúde materno infantil pela Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco. 2. Acadêmica de medicina pela Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco. 3. Médico; doutor em ciências pela ENSP/FIOCRUZ e professor adjunto de endocrinologia da faculdade de ciências médicas da universidade de Pernambuco. *Autora responsável pela correspondência. Dissertação de mestrado apresentada em março/2007 na Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco.


32

RESUMO Introdução: As informações sobre as alterações no eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) durante a gestação e sua real repercussão sobre mãe e feto são insuficientes, devido à dificuldade laboratorial de demonstrar o hipercortisolismo durante o período gestacional. O estresse materno que ocorre nas gestações de alto risco exacerba o hipercortisolismo gestacional fisiológico. O cortisol salivar (CS) é um método de coleta prática, avalia a fração livre do cortisol, por isso sofre menos influencia das alterações da gravidez. Poucos estudos avaliaram o cortisol salivar na gestação através da eletroquimioluminescência (EQL). Sujeitos e Métodos: 38 mulheres entraram no estudo (idades entre 17-40 anos), divididas em dois grupos: 20 gestantes de baixo risco, 18 gestantes de alto risco. O cortisol salivar de cada uma delas foi medido à meia noite, através da EQL. As gestantes estavam no terceiro trimestre de gestação. Resultados: O CS das gestantes de alto risco foi significativamente mais elevado, quando comparado com as gestantes baixo (20,23 vs 11,45 nmol/l, p=0,007). Conclusão: Os resultados demonstram que a gestação de alto risco cursa com níveis mais elevados de cortisol quando comparados com a gestação de baixo risco. O cortisol salivar medido através da EQL é adequado para identificar o hipercortisolismo na gestação. O cortisol salivar é um método muito prático, parece bastante promissor para avaliar o eixo neuroendócrino na gravidez. Unitermos: cortisol salivar, estresse na gravidez, eletroquimioluminescência, gestação de alto risco.


33

SUMMARY Introduction: The information about the alterations of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis (HPA) during pregnancy and the real consequences on mother and fetus are not sufficient due to laboratory difficulties to demonstrate the high level of cortisol during pregnancy. The collection of saliva cortisol is a practical method, which evaluates the free fraction of cortisol, therefore, it has less influence from pregnancy variations. Few studies have evaluated the saliva cortisol through electrochemoluminescence during pregnancy (EQL). The study intends to demonstrate this technique as the most appropriate one for the evaluation of the neuroendocrinal axis during pregnancy. Subjects and Methods: 28 women were involved in the study (ages ranging from 17-40 years old), divided in two groups: 20 with a low risk pregnancy, 18 with a high risk pregnancy. The saliva cortisol of each of them was measured at midnight, through the EQL. The women who were pregnant were in their third quarter. Results: The CS of the high risk pregnant women was significantly higher, when compared to women with a normal pregnancy (p=0,007) and non-pregnant women (p<0,001). Conclusion: The results show that the dosage of the saliva cortisol through EQL, is an adequate method to identify the high level of cortisol during pregnancy. The saliva cortisol is a very practical method, it seems a very promising method of choice to evaluate the neuroendocrinal axis during pregnancy.

Key words: salivary cortisol, stress in pregnancy, electrochemioluminescence,

High risk pregnancy


34

1. INTRODUÇÃO

A gestação humana acarreta mudanças na atividade da maioria dos

sistemas endócrinos da mulher, incluindo o eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal

(HPA). Evidências sugerem que há um aumento em todos os níveis do eixo

HPA durante a gestação (11) Estas alterações no eixo HPA são importantes

para manter um ambiente adequado ao crescimento e desenvolvimento do

feto, pois o excesso ou insuficiência de cortisol resulta em distúrbios na

homeostase materna e fetal (5,6).

Grande parte do conhecimento a respeito da regulação e participação

do eixo HPA durante a gravidez é retirada de modelos animais ou amostras de

algumas gestantes e seus fetos a termo. O excesso de corticóide materno

durante a gestação vem sendo demonstrado nos últimos 40 anos, sua

elevação é detectada por volta da 12ª semana gestacional. Entretanto, os

mecanismos exatos que contribuem para esta alteração e as verdadeiras

repercussões para mãe e feto, não estão bem claros. A dificuldade para

estudar as alterações no eixo HPA na gestante é estabelecer um marcador

biológico confiável, um método diagnóstico prático e que sofra pouca influência

das alterações fisiológicas da gestação (10).

As elevações exageradas do cortisol secundárias ao estresse materno

comprometem o seguimento da gravidez e o desenvolvimento do concepto

após o nascimento (8,14). O parto pré-termo é associado com o aumento do

CRH materno (3,4,7). O desenvolvimento do eixo HPA fetal sofre influência direta

dos glicocorticóides da mãe (5) Por isso é fundamental a identificação das

mulheres que cursam com nível de estresse exagerado, para o rastreamento


35

de possíveis complicações durante a gestação. A medida do cortisol na

gestação para avaliar a resposta hormonal ao estresse psicológico, vem sendo

utilizada como um preditor de adversidades na gravidez (2).

As mudanças neuroendócrinas que ocorrem em toda gestação alteram

os parâmetros utilizados pelas técnicas laboratoriais usuais que identificam o

hipercortisolismo. O aumento do estrógeno placentário estimula a produção

hepática da globulina carreadora de glicocorticóide (GCG), este fenômeno

eleva os níveis circulantes do cortisol ligado à proteina, ocorre uma queda

transitória do cortisol livre, o que faz reduzir a retroalimentação negativa ao

eixo HPA. O ACTH eleva-se e estimula a produção do cortisol. O aumento da

GCG hepática permanece até o 12º dia pós-parto. Inicialmente o nível do

cortisol livre é normal, sua elevação ocorre ao longo da gestação atingindo os

níveis máximos no final do segundo e terceiro trimestres (10). O cortisol total e o

livre plasmático podem atingir valores duas a três vezes mais elevados quando

comparados com mulheres não grávidas, valores encontrados na síndrome de

Cushing (11) .

A elevação do cortisol livre durante a gravidez, também resulta do

estado de refratariedade à ação do cortisol neste período. A resposta do eixo

HPA ao glicocorticóide exógeno durante a gravidez está alterada. Os

protocolos que utilizam a dexametasona para avaliar o hipercortisolismo

durante a gravidez possuem interpretação difícil, devido às alterações próprias

do estado gravídico. Um estudo verificou após teste de supressão com 1 mg de

dexametasona uma redução do cortisol plasmático de 40% na gestação versus

87% em mulheres não grávidas, e efeito similar sobre o cortisol livre urinário

(11). Esta diminuição da ação supressiva da dexametasona tem sido atribuída


36

ao efeito da GCG sobre o cortisol, refratariedade ao glicocorticóide da gestação

ou ao possível efeito antiglicocorticóide da progesterona sobre os tecidos,

elevando a resistência destes a ação da dexametasona. No período do pós

parto imediato, em uma série de casos, 82% das mulheres não tiveram a

supressão do cortisol após 1 mg de dexametasona. Esta anormalidade pode

persistir por mais de 2 a 3 semanas pós parto em uma proporção significante

de mulheres. Por este motivo os testes que utilizam a supressão com a

dexametasona são limitados na gravidez devido ao alto risco de resultados

falsos positivos (10,11).

Apesar da elevação do cortisol sérico na gestação, a ritmicidade

circadiana do eixo é preservada. Entretanto os valores absolutos ao longo do

dia estão acima dos parâmetros das mulheres fora da gestação. A média do

cortisol plasmático da manhã em gestantes normais é em torno de 37 mcg/dl,

similar ao observado na síndrome de Cushing. As técnicas laboratoriais

necessitam estabelecer parâmetros próprios para o período gravídico, para

identificar o nível e a variação dos hormônios que realmente se distanciam do

considerado fisiológico (9).

A utilização do cortisol livre urinário para determinar o hipercortisolismo

na gestação é comum. Este método utiliza a fração livre do cortisol, desta

forma diminui a influência da gravidez sobre as concentrações séricas do

cortisol. O cortisol livre urinário e seus metabólitos aumentam em paralelo com

o cortisol plasmático ao longo do período gravídico. No primeiro trimestre de

uma gestação sem síndrome de Cushing, a excreção do cortisol urinário é

normal, este nível pode atingir três vezes o limite superior da normalidade

durante o segundo e terceiro trimestres (10). Entretanto este método possui


37

algumas limitações. Sua coleta é trabalhosa, exige que a paciente armazene

toda a urina no período de 24 horas, o que na maioria das vezes é feita de

forma inadequada (16). Outro aspecto de limitação deste exame é a técnica

utilizada na maioria dos estudos para sua medida, o Radioimunoensaio (RIE).

Atualmente as técnicas “padrão ouro” para a medida do cortisol livre urinário

são ensaios estruturais como a espectroscopia de massa que são mais

precisos do que as metodologias que utilizam ensaios baseados em anticorpos

(10).

O cortisol salivar à meia noite tem sido muito utilizado como teste de

screening para identificar hipercortisolismo em mulheres não gestantes (1,18, 13,

23). Este método apresenta sensibilidade e especificidade semelhantes aos

outros métodos estabelecidos para rastreamento da elevação do cortisol (21). O

cortisol salivar reflete a fração livre do cortisol sérico. A concentração do

cortisol na saliva está em equilíbrio com o livre plasmático e é independente do

nível de saliva produzida. Sua medida também não é alterada pelas variações

na concentração das globulinas carreadoras de glicocorticóides que ocorrem,

por exemplo no uso de contraceptivos orais e na gestação (13). Trata-se de um

método não invasivo, sua forma de coleta é simples e pode ser realizada em

domicílio pelo próprio paciente. Esta forma de coleta fica livre do estresse

provocado pelos procedimentos que utilizam venopunção para a obtenção do

sangue (17).

O objetivo deste estudo é verificar a utilização demonstrar a técnica do

cortisol salivar, através da electroquimioluminescência (EQL), para o estudo do

eixo HPA na gestação. Verificar a elevação do cortisol na gravidez de alto risco

quando comparado às gravidezes de baixo risco.


38

2. SUJEITOS E MÉTODOS

O estudo desenvolvido foi do tipo corte transversal. Foram analisadas

amostras de saliva para dosagem do cortisol em dois grupos distintos:

gestantes de baixo e de alto risco.

As gestantes de baixo e de alto risco estavam no terceiro trimestre de

gestação (a partir da 24ª semana gestacional, medida pela data da última

menstruação ou parâmetros ultrassonográficos) a seleção foi realizada no

ambulatório de pré-natal do Hospital Agamenon Magalhães-SUS, na cidade de

Recife-PE, no período de três meses (agosto a outubro de 2006). Foram

selecionadas 30 gestantes de baixo risco, elas deveriam apresentar um bom

nível de compreensão ao serem convidadas e nenhuma patologia prévia ou

relacionada à gravidez. Após concordarem com os procedimentos e cientes de

que poderiam sair da pesquisa, caso desistissem, as gestantes ou seu

representante legal assinaram o termo livre e esclarecido da pesquisa

(previamente aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do hospital). As

gestantes de alto risco foram selecionadas no ambulatório e na enfermaria do

referido hospital, e passaram pelas mesmas etapas descritas. Inicialmente

entraram 25 gestantes neste grupo.

No grupo das gestantes de baixo risco, das 30 inicialmente selecionadas

22 retornaram com o material, dois destes materiais (9%) não foram

aproveitados por ordens técnicas (quantidade insuficiente), 20 gestantes foram

incluídas para análise. Nas 25 gestantes de alto risco, 20 realizaram a coleta,

também houve perda de duas amostras (10%) pela insuficiência de material

coletado.


39

As doenças presentes nas 18 gestantes de alto risco estavam assim

distribuídas: 6 (33,3%) estavam internadas em trabalho de parto prematuro, 5

(27,7%) tinham hipertensão arterial sistêmica crônica, 5 (27,7%) pré-eclâmpsia,

1 (5,5%) tinha hipertensão crônica e diabetes, 1 (5,5%) era cardiopata

(insuficiência cardíaca secundária a valvulopatia). Três gestantes hipertensas

crônicas estavam em uso de metildopa.

A amostra realizada foi por demanda espontânea. A limitação amostral

deveu-se à dificuldade técnica e de recursos para viabilizar a análise

populacional de forma aleatória, e à impossibilidade da realização de cálculo

amostral, uma vez que os estudos de prevalência de hipercortisolismo em

gestantes são ausentes.

As participantes foram orientadas a coletarem as amostras de saliva,

através de fluxo não estimulado, ou seja, com cuidado de expelir apenas

secreção salivar (cuspir) e evitar a mistura com secreção traqueal. A saliva foi

coletada em tubo plástico cilíndrico (8ml) seco, foi expelido em torno de 2ml de

saliva, sempre à meia noite. A coleta realizada à meia noite é o horário

padronizado na investigação de cushing em homens e mulheres não gestantes,

neste horário o cortisol salivar encontra-se em níveis baixos e a identificação

de valores elevados revelaria uma alteração na produção do cortisol. As

pacientes foram informadas de que não poderiam comer, dormir ou realizar

atividades extenuantes por pelo menos três horas antes da coleta. Estas

orientações foram dadas para que não houvesse interferência no valor do

cortisol decorrentes destas atividades que pudessem interferir na padronização

para cada grupo. Após a coleta, o material foi armazenado em geladeira ou

recipiente de isopor com gelo no domicílio de cada participante (no caso das


40

pacientes internadas na geladeira da enfermaria de alto risco), sob temperatura

média de 4º C. Cada amostra foi levada ao laboratório Dilab, localizado na

cidade do Recife, pelo investigador, no máximo até 10 horas após a coleta.

Técnica laboratorial

A técnica utilizada para a dosagem quantitativa do cortisol foi o

imunoensaio de electroquimioluminescência (EQL). O analisador Elecsys

1010/2010 e modular analytics E170 da Roche® foi o utilizado. A saliva

coletada foi centrifugada e incubada diretamente sem tratamento. A

sensibilidade analítica do teste <0,5nmol/l. O coeficiente de variação intra-

ensaio foi entre 1,5% e 6,1%, e os correspondentes coeficientes de variação

inter-ensaio foram entre 4,1% e 37,1%.

Análise estatística

Os resultados foram expressos em médias e medianas com seus

respectivos desvios padrão e intervalos interquartil. As comparações

estatísticas para as variáveis quantitativas que descreveram as características

clínicas dos grupos foram realizadas utilizando o teste t-Student. A avaliação

do nível de cortisol salivar nos três grupos de mulheres foi realizada através do

teste de Kruskal-Wallis. Em todas as análises o valor de “p” igual ou inferior a

0,05 foi considerado estatisticamente significativo.


41

3. RESULTADOS

As principais características clínicas dos dois grupos são mostradas na

tabela 1. As gestantes de alto risco eram, em média, mais jovens do que as

gestantes de baixo risco (p=0,006). Não houve diferença estatisticamente

significante entre as médias da idade gestacional nos grupos das gestantes de

baixo risco e as de alto risco (31,9 e 31,8; p=0,940). As médias dos pesos

corporais das gestantes na época da coleta da amostra foram semelhantes nos

dois grupos (p=0,997), os pesos no primeiro trimestre entre as gestantes

normais e de alto risco também não diferiram estatisticamente (p=0,496).

Também foi avaliada a média do ganho de peso nos grupos das gestantes,

entre o primeiro trimestre e o momento da coleta da amostra (terceiro

trimestre), esta variação média não foi diferente estatisticamente (p=0,127). As

gestantes de alto risco apresentaram a pressão arterial sistólica (122 vs 107,5,

p=0,003) e a diastólica (75,5 vs 66, p=0,007) mais elevadas quando comparado

com as gestantes de baixo risco.

A tabela 2 apresenta as principais estatísticas descritivas do nível do

cortisol salivar nos grupos. Os níveis de cortisol salivar nas gestantes de alto

risco foram significativamente mais elevados quando comparados com os

níveis das gestantes de baixo risco (p=0,007). Houve uma distribuição

assimétrica do cortisol salivar em cada grupo. Dois valores extremos do cortisol

salivar foram identificados, um em cada grupo de gestantes, que mesmo

desconsiderados a assimetria permanece, como observado na figura 1.

Considerando a distribuição dos valores obtidos do cortisol salivar, a avaliação

da mediana como valor referencial do cortisol salivar para cada grupo é mais

adequado (figuras 2 e 3).


42

4. DISCUSSÃO

Os resultados do presente estudo sugerem que o cortisol salivar, medido

através de eletroquimioluminescência (EQL), apresenta níveis

significativamente mais elevados na gestação de alto risco quando comparado

com a gestação de baixo risco. As gestantes de baixo risco apresentaram o

valor absoluto da média do cortisol salivar quase quatro vezes mais elevado,

quando comparado com os valores referenciais padronizados pelo laboratório

para o cortisol salivar à meia noite, em indivíduos sem hipercortisolismo (11,45

vs 3,058 nmol/l), coerente com os dados da literatura(10,11).

A medida do cortisol salivar em homens e mulheres não grávidas, como

teste de triagem para suspeita de síndrome de cushing, é muito comum

(17,18,21).O cortisol salivar como medida para o hipercortisolismo possui

inúmeras vantagens: reflete a fração livre do hormônio, não é influenciada pelo

nível de fluxo salivar e sua coleta é de fácil execução, o que diminui a influência

do estresse sobre sua medida. Entretanto, não há uma padronização para sua

avaliação, a grande maioria dos estudos utiliza a adaptação do

Radioimunoensaio (RIE) que é comumente usado para a dosagem do cortisol

sérico e urinário, com diluições diferentes para a saliva.

A EQL é um método muito preciso para a dosagem hormonal. O teste

utilizado no estudo, o Elecsys Cortisol, baseia-se no princípio de teste de

competição utilizando um anticorpo policlonal especificamente dirigido contra o

cortisol. A utilização da saliva para a dosagem do cortisol, facilita a técnica,

pois dispensa a separação do hormônio da proteína carreadora. Trata-se de

uma técnica mais simples, pois não requer catalizador, os reagentes utilizados

na reação são muito estáveis, com máxima sensibilidade.


43

A EQL para a medida do cortisol salivar em gestantes é pouco estudada

(12,17) e os que utilizaram esta técnica, não realizaram a coleta à meia noite. No

período gravídico a avaliação do eixo neuroendócrino deve levar em

consideração as alterações próprias do período. O hipercortisolismo fisiológico

das gestantes influencia as medidas e interpretação dos valores obtidos do

cortisol salivar. A ritmicidade circadiana não é perdida, por isso o horário da

coleta à meia noite foi importante para diminuir a interferência da elevação

matinal do cortisol sobre os resultados (17).

Muitos fatores influenciam o valor do cortisol salivar. Os valores do

cortisol no estudo apresentaram uma distribuição assimétrica. O questionário

tentou estabelecer parâmetros gerais sobre a saúde das gestantes, porém

questões como bem estar, grau de estresse, estabilidade familiar não ficaram

bem definidos. A literatura relata que estes fatores influenciam a dinâmica do

eixo neuroendócrino na gestação (2).

O perfil das gestantes que freqüentam o pré-natal dos hospitais públicos

no Brasil é predominantemente de baixa renda. Diante desta realidade social,

muitas destas gestantes podem apresentar algum grau de déficit nutricional

(por exemplo, hipovitaminoses e anemia), insalubridade domiciliar, nível

educacional baixo. Estes elementos podem ter exercido alguma interferência

na medida do cortisol nos grupos das gestantes. Esta constatação, além do

número de participantes, limita extrapolar estes valores como referenciais para

a população de gestantes em geral. A idade não parece ter influenciado a

comparação do cortisol entre as gestantes, pois o cortisol tende a se elevar ao

longo dos anos. O grupo que teve o nível de cortisol mais elevado apresentava

uma média de idade inferior.


44

O cortisol foi medido em um único momento em cada participante. Uma

das limitações metodológicas do estudo foi a dificuldade da demonstração

cronológica dos eventos na gravidez. Não havia dados laboratoriais do cortisol

das mulheres antes da gravidez e no primeiro trimestre gestacional.

Entretanto, as mulheres na avaliação inicial não tinham hipercortisolismo

clinicamente manifesto, o que suporta a idéia que a elevação do cortisol foi

secundária ao estado gravídico. Vale salientar que a síndrome de Cushing

possui uma apresentação clínica exacerbada no período gestacional, mesmo

assim os dois valores extremos do cortisol nas gestantes, deverão ser

analisados após a gravidez, para afastar algum distúrbio do eixo

neuroendócrino. A gestante que apresentou o cortisol elevado, no grupo de alto

risco, estava com 34 semanas de gestação, média próxima ao seu grupo, não

apresentou ganho de peso importante ao longo da gestação e como o restante

do grupo não apresentava estigmas de hipercotisolismo. A gestante no grupo

do baixo risco estava com 24 semanas de gestação, apresentava ganho de

peso dentro da média (4 kg) e não possuía sinais de cushing. As distorções

nestes valores podem ter decorrido da influência de fatores externos que não

ficaram claramente definidos no estudo, como por exemplo, o grau de estresse

vivenciado por cada gestante.

A importância do estudo das alterações do eixo HPA na gestação, e

suas conseqüências para a mãe e o feto é cada vez mais evidente (19). Ocorre

que a análise do eixo encontra dificuldade, esta decorrente das próprias

alterações fisiológicas do período gestacional. Os testes, atualmente

disponíveis para identificar o hipercortisolismo na gestante, apresentam

inúmeras limitações. Estes estão relacionados com alta proporção de


45

resultados falso positivos. Os testes de supressão com dexametasona, sofrem

influência da resistência aos glicocorticóides na gravidez e necessitam de

padronização, com utilização de pontos de corte específicos para a gestação. A

interferência das mudanças no eixo HPA na gravidez sobre o cortisol livre

urinário é menor, pois se trata da fração livre do cortisol plasmático, entretanto

é um método trabalhoso e também necessita de normatização para a gestação.

O cortisol salivar também reflete a fração livre. A utilização do cortisol salivar,

medido através da electroquimioluminescência, como método de escolha para

a análise do hipercortisolismo na gestação é bastante promissora.

5. CONCLUSÃO

A EQL apresentou-se como um método satisfatório para dosagem do

cortisol salivar na gestação. Os dados apresentados mostram que a gestação

de alto risco cursa com níveis mais elevados de cortisol do que na gestação

baixo risco. A padronização do cortisol na gestação é importante, para a melhor

compreensão das repercussões das alterações neuroendócrinas da gravidez

para mãe e seu concepto.


46

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. CASTRO, M. et al. Out-pacient screenig for cushing’s syndrome: the

sensitivy of the combination of circadian rhythm and overnight

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use in the diagnosis of hypercortisolism as compared to urinary free cortisol


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cushing’s syndrome of various causes. J Clin Endocrinol Metab, v. 89, n. 7,

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50

FIGURAS

Tabela 1 Características clínicas da população estudada

____________________________________________________________________________________ Parâmetros Gestantes Alto Risco (G1) Gestantes Baixo Risco(G2)

_________________________________(n=18)_____________(n=20)_______________p____________ Idade (anos) 25,0 (7,0) 29,6 (3,3) 0,0006

Idade Gestacional (semanas) 31,8 (4,1) 31,9 (5,1) 0,940

Peso medido no 3º trim (Kg) 68,8 (14,0) 68,8 (8,2) 0,997

Peso medido no 1ºtrim (Kg) 62,8 (12,1) 60,5 (7,2) 0,496

Variação do peso 6,0 (4,3) 8,3 (7,2) 0,127

PAS (mmHg) 122,0 (17,0) 107,5 (11,6) 0,003

PAD (mmHg) 75,5 (11,9) 66,0 (8,8) 0,007

______________________________________________________________________________

Dados expressos como médias (± DP)

Tabela 2- Níveis de cortisol salivar por Electroquimioluminescência em 38

mulheres grávidas

Gestantes de Alto Risco(n=18) Gestantes deBaixo Risco (n=20)

Média (±DP) 20,23 (21,10) 11,45 (16,23) P=0,007

Mediana 12,64 6,533 P=0,007

25% percentil 8,757 3,892

75% percentil 21,960 8,896

Diferença interquartil 13,205 5,004

Medidas do cortisol salivar medidos em nmol/ l


51

Distribuição dos níveis de cortisol salivar de acordo com o grupo de mulheres

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 25

gestantes

cort

iso

l sa

liva

r n

mo

l/l

G AR

G BR

Figura 1. Distribuição dos níveis de cortisol salivar, de acordo com o grupo de mulheres envolvidas no estudo.

0

5

10

15

20

25

5 25 50 75

percentil

co

rtis

ol s

aliv

ar

nm

ol/l

G AR

G BR

Figura 2 Distribuição dos percentis das medianas do cortisol salivar nos 2 grupos estudados


52

Cortisol Salivar

12,64

6,533

0

2

4

6

8

10

12

14

1 2

Cortisol Salivar mmol/l

Figura 3. Comparação das medianas do cortisol salivar entre os grupos de gestantes. Grupo1

gestantes de alto risco, grupo 2 gestantes de baixo risco.

Correspondência

Ana Carla P Montenegro

Endereço residencial: rua Dr Vicente Meira, 180/apt 1903

Espinheiro. CEP 52020-130. Recife-PE Brasil

Tels: (81) 3243-2255 / 87584004

e-mail: [email protected]

Informações sobre normas das publicações no anexo da dissertação


53

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

As alterações neuroendócrinas que ocorrem na gestação humana ainda

são pouco conhecidas e estudadas pela maioria dos médicos. O período da

gravidez é extremamente complexo, não apenas pelas alterações físicas e

biológicas, mas principalmente pelas mudanças emocionais vivenciadas pelas

mulheres. Estudos com gestantes envolvem uma complexidade diferente, uma

vez que as abordagens devem considerar repercussão para dois indivíduos

(mãe e feto) e o grau de intervenção deve ser o mais prático e menos invasivo

possível. Estas considerações limitam o aprofundamento dos conhecimentos a

respeito das inúmeras transformações no eixo neuroendócrino materno, as

influências sofridas ao longo da gestação e o reflexo sobre o desenvolvimento

do feto.

O cortisol parece ser um bom marcador biológico da atividade do eixo

hipotalâmico-pituitário-adrenal. Atualmente, vem sendo utilizado com esta

finalidade em diversas aplicações médicas. Na gravidez, ocorrem alterações na

fração total do cortisol, devido ao aumento das globulinas carreadoras de

cortisol, o que dificulta a utilização dos métodos normalmente utilizados para

sua medição em mulheres não gestantes. O cortisol salivar mede a fração livre

do cortisol, sua coleta é prática, não invasiva e realizada pelo próprio paciente

em seu domicílio. O cortisol salivar utilizado para diagnóstico de cushing em

não gestantes possui equivalência em sensibilidade e especificidade com os

métodos atualmente disponíveis. A validação do cortisol salivar para o estudo

do eixo HPA na gravidez é muito interessante, pois atende às expectativas que

um método necessita para ser utilizado neste período.


54

O hipercortisolismo fisiológico na gestação é conhecido. O cortisol

aumenta progressivamente durante a gestação, influenciado pela produção

placentária de ACTH e CRH, associado às alterações de sensibildade do eixo

HPA da gravidez. Acredita-se que o hipercortisolismo fisiológico é necessário

para o normal desenvolvimento fetal, entretanto quando ocorre uma

exacerbação deste nível de cortisol sua influência sobre a saúde materna e

fetal pode ser danosa. As causas exatas que levam o hipercortisolismo para

níveis acima do fisiológico para a gestação e o período em que a

susceptibilidade materna e fetal estão aumentadas não estão bem

estabelecidos.

O estudo original demonstrou que a técnica utilizada para medir o

cortisol salivar nas gestantes obteve resultados coerentes com a literatura. As

gestantes de alto risco apresentaram o cortisol salivar mais elevado comparado

com as gestantes de baixo. O método demonstrou o hipercortisolismo

gestacional, as gestantes de baixo risco apresentaram os níveis do cortisol

mais elevados que os parâmetros normais.

O médico não inclui na sua rotina de pré-natal a dosagem do cortisol,

porque não há um método confiável neste período para tal dosagem e sua

aplicabilidade clínica é desconhecida. Os estudos atuais demonstram a

importância da atividade do eixo neuroendócrino materno sobre o seguimento

da gestação. O crescimento e peso do feto são altamente influenciados pelo

cortisol materno. O parto prematuro é desencadeado, entre outros fatores, pela

elevação do CRH antes do período normal. O baixo peso do feto, associado ou

não à prematuridade, correlaciona-se com aumento de morbi-mortalidade fetal

e estudos recentes demonstram sua relação com o desenvolvimento de


55

síndrome metabólica na fase adulta. A identificação precoce das grávidas que

possam apresentar níveis exacerbados de cortisol poderia prevenir

complicações maiores para mãe e feto, à medida que fosse dada uma atenção

maior para esta gestante.

O estresse psicológico materno durante a gestação pode influenciar o

desenvolvimento psíquico do recém-nascido. Alguns estudos demonstram que

alteração na atividade do eixo HPA materno influencia a programação do eixo

fetal em períodos sensíveis do seu desenvolvimento. De acordo com as

evidências desses estudos, filhos de mães que desenvolvem um grau de

estresse elevado, medido através do cortisol, possuem maior possibilidade de

desenvolvimento de alterações comportamentais na infância. As pesquisas

realizadas no campo da psiconeuroendocrinologia utilizam largamente o

cortisol salivar na avaliação do hipercortisolismo gestacional e sua relação com

alterações para o feto, entretanto não estabelecem valores referenciais para

sua utilização na prática médica.

Atualmente, as disciplinas que estudam o período gestacional não o

fazem de forma integrada. A obstetrícia enfoca as complicações inerentes ao

parto, os profissionais de saúde mental se preocupam com a depressão pós-

parto, os clínicos na identificação de patologias que não são próprias da

gravidez, a pediatria nas patologias do recém-nascido imediatas ao parto. A

importância da integração interdisciplinar nas pesquisas em gestantes

representa um avanço no campo do conhecimento sobre a gestação e permite

reconhecer esta fase como determinante na formação do indíviduo.


56

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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61

6. ANEXOS

6.1. Cópia de aprovação no comitê de ética em Pesquisa em seres

humanos

6.2.Cópia do projeto de Pesquisa.

Obs. importante: O projeto inicial aprovado no comitê de ética previa a

comparação de duas técnicas para avaliação do cortisol: o cortisol salivar e o

livre urinário. As coletas foram iniciadas, porém a dificuldade operacional foi

extrema. O retorno das pacientes previamente selecionadas com a urina de 24

h foi pequeno. O projeto foi modificado para a comparação do cortisol saliva à

meia noite em grupos diferentes de gestantes (alto e baixo risco). Foi

comunicado ao comitê de ética e à coordenadora do mestrado, em reunião.

Decidido que não havia impedimento do ponto de vista ético, uma vez que se

estava retirando uma técnica.

6.3. Normas dos periódicos para submissão dos artigos

6.3.2. Artigo de Revisão-Revista Brasileira de Psiquiatria

6.3.2. Artigo Original - Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina

Laboratorial

6.4 Cópia do consentimento livre e esclarecido


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