UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS DE RIBEIRÃO PRETO

Análise do tratamento das hepatites virais B e C nos usuários atendidos pelo Sistema Único de Saúde no estado do Amapá

Kaori Kubota

Ribeirão Preto 2010

i

RESUMO

KUBOTA, K. Análise do tratamento das hepatites virais B e C nos usuários atendidos pelo Sistema Único de Saúde no estado do Amapá. 2010. 126 f. Dissertação (Mestrado). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010. As hepatites são as causas mais comuns de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular (HCC) no mundo, sendo as infecções por Vírus da Hepatite B (HBV) e Vírus da Hepatite C (HCV) consideradas aquelas de maior importância como problemas de saúde pública, devido ao grande número de indivíduos atingidos (cerca de 350 milhões com hepatite B crônica e 170 milhões com HCV). No Brasil, avaliações realizadas nas últimas décadas sugerem que a endemicidade da hepatite B na região amazônica não tem decaído, com o agravante da precariedade do acesso aos cuidados de saúde nessa região. Assim, este estudo tem por objetivo avaliar o tratamento dispensado aos pacientes com hepatites virais B e C no Amapá, que faz parte da Amazônia Legal, para que seja possível conhecer a situação da saúde publica dessa localidade. A coleta de dados foi realizada em um centro de referência que centraliza o atendimento aos pacientes portadores de hepatite B e C, por meio de instrumento de coleta de dados previamente validado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (CEP-FCFRP/USP), entre 1º de julho de 2007 e 30 de junho de 2009, e o programa estatístico EPI INFO, versão 3.5.1, foi utilizado para o lançamento e análise dos dados coletados. Foram incluídos 123 pacientes suspeitos ou portadores de hepatites virais B e/ou C, com idade média de 48,3 anos e 85,4% dos indivíduos entre 30 e 69 anos de idade, sendo 55,3% do sexo masculino, 61,0% casados, 82,1% residentes em Macapá, e 39,0% encaminhados por detecção de suspeita através de exames de rotina/pré-operatório ou pelo HEMOAP. Somando-se monoinfecções e coinfecções, 66,4% e 33,6% eram de pacientes infectados por HCV e HBV, respectivamente, sendo que os crônicos eram 61,0%. O acompanhamento clínico/ambulatorial desses pacientes foi inferior a 6 meses em 52% dos casos, e 40,0% apresentavam algum grau de severidade da doença, mas em 28,6% e 65,1% desses pacientes houve ausência de exames de ultrassonografia abdominal e determinação de níveis de aminotransferases, respectivamente. O genótipo para HCV só foi determinado em 30,6% dos casos de HCV e houve falha de notificação no SINAN em 25,2% dos pacientes do estudo. Três (7,0%) portadores de HBV e 16 (18,8%) de HCV receberam tratamento farmacológico específico, entretanto, outros seis pacientes com HBV e 19 com HCV apresentavam um critério de inclusão no tratamento, mas não foram tratados por ausência de exames de monitoramento. Na avaliação dos protocolos clínicos brasileiros para tratamento de HBV e HCV em relação aos internacionais, os primeiros se mostraram adequados e atualizados, entretanto, as falhas em seu seguimento pelas unidades de saúde que integram a rede assistencial para pacientes com HBV e HCV resultaram em deficiências nos serviços oferecidos, possivelmente decorrentes de treinamentos e capacitações insuficientes, ausência serviços de maior complexidade, e também devido isolamento natural da região. Diante dessas evidências, verifica-se a necessidade de ações governamentais no combate às hepatites virais mais abrangentes e que alcancem essa região. Palavras-chave: hepatite B, hepatite C, infecção crônica, região amazônica, tratamento, saúde pública

1. INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA

2

1.1 Considerações iniciais

Em todo o mundo as hepatites virais são consideradas como a causa mais

comum de doenças hepáticas como a cirrose e o carcinoma hepatocelular (HCC) (WHO,

2008; WHO, 2000), tornando-se um importante problema de saúde pública devido ao grande

número de indivíduos atingidos e à possibilidade de complicações (HSU; MURRAY, 2008).

Do ponto de vista clínico e epidemiológico, os agentes causadores mais

relevantes dessas doenças são os vírus da hepatite A, B, C, D, E (HAV, HBV, HCV, HDV,

HEV, respectivamente), que têm formas de transmissão diversas, cuja prevalência e

incidência variam de acordo com a região geográfica e são dependentes, principalmente, de

fatores socioeconômicos, do próprio agente etiológico e de sua relação com o hospedeiro

(SEEFF, 2002; WHO, 2008; WHO, 2000; BRASIL, 2005a).

Com relação à hepatite B, os números são considerados elevados, pois numa

população mundial estimada em mais de seis bilhões de pessoas, aproximadamente um terço,

ou seja, dois bilhões de pessoas têm evidência sorológica de infecção passada ou presente por

HBV (WHO, 2008; WHO, 2010). Dessas, mais de 350 milhões de indivíduos têm infecção

crônica por HBV, e em torno de 500.000 a 700.000 morrem anualmente em conseqüência da

infecção ou por complicações dela decorrentes (EASL 2009; PERZ et al., 2006).

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), alguns países do

continente asiático, principalmente a China, são endêmicos, com 8 a 10% dos adultos como

portadores crônicos, assim como a Amazônia, Europa Central e Oriental, Oriente Médio e

Índia, onde os portadores crônicos situam-se entre 2 a 5%. Por outro lado, Europa Ocidental e

América do Norte apresentam menos de 1% de indivíduos cronicamente infectados (WHO,

2008).

No Brasil, apesar dos crescentes esforços governamentais para combate e

prevenção das doenças infectocontagiosas, as hepatites virais ainda representam uma

relevante questão de saúde pública (Paraná et al., 2008). Estima-se que em todo o território

nacional existam cerca de dois milhões de portadores crônicos de hepatite B (BRASIL,

2005b).

Em relação à hepatite C, desde a identificação genômica do seu agente

etiológico em 1989, por Choo et al., esta infecção vem se consolidando como um importante

problema epidemiológico (MYRMEL et al., 2009). Aproximadamente 3% da população

mundial, ou seja, 180 milhões de pessoas estão infectadas com o vírus da hepatite C (WHO,

2000; GHANY et al., 2009), sendo atualmente a causa mais comum de hepatite crônica,

3

abrangendo regiões em desenvolvimento e também Estados Unidos, Japão e Europa Ocidental

(ALTER et al., 1999; WHO, 1999). Estima-se que todo ano mais de 350.000 pessoas morrem

em todo mundo devido a complicações decorrentes da infecção por HCV (WHO, 2000).

No Brasil, calcula-se que existam cerca de três milhões de portadores de

hepatite C (BRASIL, 2007), sendo que estudos preliminares conduzidos pelo Ministério da

Saúde (MS) indicam uma prevalência de hepatite C variando de 0,94 a 1,89% na faixa etária

de 10 a 69 anos de idade (BRASIL, 2007). Diante disso, a OMS classifica o Brasil como área

intermediária de endemicidade, e ainda não há estudos da real prevalência dessa doença no

país (WHO, 2002; BRASIL, 2005a).

Em virtude da possibilidade de cronificação nas infecções pelo HBV e pelo

HCV, caracterizada pela persistência do vírus no hospedeiro por mais de seis meses, um

número considerável de adultos e crianças pode se tornar cronicamente doente quando

infectados, podendo desenvolver cirrose, descompensação hepática e HCC, sendo que este

último representa cerca de 5% de todos os tipos de câncer diagnosticados (HSU; MURRAY,

2008; LOK; MCMAHON, 2009; EASL, 2009).

Nesse contexto, em sua última Assembléia Mundial de Saúde (WHO, 2010),

a OMS destacou que nas próximas duas décadas as doenças hepáticas graves e hepatites virais

B e C poderão ser classificadas como causa de morte elevada (com 57% de cirrose hepática e

78% de HCC resultantes de infecções por um dos dois vírus). Adicionalmente, a European

Association for the Study of the Liver (EASL) ressalta que as infecções por HBV e HCV têm

aumentado a incidência mundial de HCC, que atualmente está entre as 50 causas mais comuns

de câncer (2009).

Com a finalidade de somar informações relevantes sobre o problema

descrito, este estudo aborda as hepatites virais causadas pelo HBV e pelo HCV, bem como o

atendimento prestado aos indivíduos portadores dessas infecções no estado do Amapá.

1.2 Hepatites B e C

1.2.1 Formas de transmissão

Após efetiva exposição do hospedeiro susceptível, os vírus da hepatite B e

da hepatite C permanecem no sangue durante um período de incubação relativamente longo,

que varia de 30 a 180 dias (média de 90 dias) para o HBV e de 15 a 150 dias para o HCV

(BRASIL, 2008b; CDC, 2010). Enquanto o HCV é encontrado principalmente no sangue, o

4

HBV está presente no sangue e em todos os líquidos corporais fisiológicos, menos nas fezes,

sendo um vírus resistente que suporta extremos de temperatura e umidade (WHO, 2008).

Na fase aguda de ambas as infecções, o período de transmissibilidade se

inicia antes do aparecimento dos sintomas, duas a três semanas antes para o HBV e uma

semana para o HCV, e se mantém enquanto o vírus estiver circulante. Para a forma crônica de

ambos, o período de transmissibilidade se estende pelo tempo de permanência do vírus no

hospedeiro (BRASIL, 2005b; CDC, 2010).

Devido ao período de incubação relativamente longo, e por apenas um terço

dos pacientes apresentar infecção sintomática, no caso do HCV, a identificação da forma de

transmissão é relativamente difícil de ser confirmada, sendo que em até 30% dos casos

diagnosticados de hepatite C não se sabe qual o mecanismo de transmissão envolvido (WHO,

2000). Entretanto, os veículos primários de transmissão são conhecidos, sendo sangue e

hemoderivados, em ambos os casos, e, adicionalmente, líquidos corporais, no caso específico

do HBV (BRASIL, 2008b). Assim, as possíveis vias de transmissão conhecidas para

indivíduos susceptíveis à infecção por HBV e HCV são (CDC, 2010; CONRY-CANTILENA

et al., 1996; WHO, 2000, 2008):

• Via parenteral: através de transfusão de sangue (realizados principalmente antes da

instituição da triagem nos bancos de sangue), por compartilhamento de agulhas e

seringas entre usuários de drogas injetáveis, nos procedimentos de hemodiálise, em

procedimentos médicos/odontológicos, e em aplicações de acupuntura, tatuagens e

piercings, sem adoção de normas de biossegurança.

• Via sexual: nas relações sexuais desprotegidas e/ou com múltiplos parceiros, sendo que

a coexistência de alguma DST, inclusive o HIV, constitui-se em um importante

facilitador dessa transmissão; é relativamente rara para o HCV, com menos de 3% do

total de transmissões em parceiros estáveis, mas, no caso do HBV, é considerada uma

doença sexualmente transmissível, pois este vírus é detectável nos líquidos corporais.

• Transmissão vertical (materno-infantil): é importante causa de disseminação do HBV,

pela exposição do recém-nascido a sangue ou líquido amniótico da mãe infectada, sendo

que a medida preventiva efetiva é a vacinação e a administração de imunoglobulinas

nesses recém-nascidos; é rara para o HCV, mas importante para gestantes com carga

viral elevada ou coinfectadas pelo HIV, pelo maior risco de transmissão para os recém-

nascidos.

5

• Meio de solução de continuidade (pele e mucosa): os riscos estão presentes no

compartilhamento de instrumentos de manicure, escovas de dente, lâminas de barbear

ou depilar, canudo de cocaína, cachimbo de crack, entre outros.

A exposição parenteral é uma das principais formas de transmissão tanto do

HBV quanto do HCV, contudo, sabe-se que esse tipo de transmissão geralmente pode ser

prevenido, adotando-se medidas de biossegurança e aconselhamento. Desta forma, a cada ano

poderiam ser evitadas cerca de 21 milhões de novas infecções por HBV e dois milhões de

novos casos de hepatite C. Vale ressaltar que a transfusão de sangue não-seguro pode ter a

probabilidade de transmissão de 70% para o HBV e de até 92% para o HCV (WHO, 2010).

Atualmente, estudos indicam que o uso de drogas injetáveis é considerado a

forma de transmissão mais importante, principalmente para a hepatite C, sendo que entre os

usuários de drogas injetáveis as taxas de prevalência do HCV estão situadas entre 30 e 60%

dos indivíduos, e ainda vale ressaltar que nesse grupo as coinfecções com HIV e HBV são

frequentes (SEEFF, 2002).

Nas ultimas duas décadas, devido às recomendações de vacinação global

(com vacina contra o HBV desenvolvida no começo da década de 1970 e disponível

comercialmente desde 1982) e à implantação de triagem obrigatória para HBV e HCV nos

bancos de sangue, os riscos de contaminação por esses vírus vêm diminuindo

consideravelmente (KRUGMAN et al., 1971; GOLDENSTEIN et al., 2005; WHO, 1999). No

entanto, em muitos países em desenvolvimento ou economias em transição ainda é comum

encontrar sangue e hemoderivados não triados e/ou contaminados, além da ocorrência de

acidentes ocupacionais com materiais perfurocortantes (WHO, 2010).

Esses e outros fatores de risco de contaminação poderiam ser efetivamente

controlados com medidas de prevenção adequadas como a utilização de materiais descartáveis

para manipulação de fontes biológicas de contaminação, bem como o treinamento dos

profissionais de saúde para a adoção de normas de biossegurança, e as medidas preventivas de

aconselhamento para os grupos de risco (BRASIL, 2008b).

1.2.2 Diagnóstico

A hepatite C é causada pelo HCV, o qual pertence ao gênero Hepacivirus da

família Flaviviridae, sendo um vírus de RNA de filamento único e provido de invólucro, com

um genoma que codifica uma única poliproteína que é processada em proteínas funcionais,

enquanto que o vírus da hepatite B faz parte da família Hepadnaviridae e contém DNA

6

esférico parcialmente duplicado (ROBINSON, 1975), sendo constituído de uma estrutura

externa (envelope viral) e outra interna (core), as quais serão substratos ou estimularão a

formação de anticorpos utilizados para investigação dos marcadores sorológicos de triagem

do HBV, como o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo para antígeno de

superfície da hepatite B (anti-HBs) e o anticorpo para antígeno core da hepatite B (anti-HBc),

além de outros, como o antígeno “e” da hepatite B (HBeAg) e o anticorpo para antígeno “e”

da hepatite B (anti-HBe) (LIANG, 2009).

Dessa forma, a interpretação do significado clínico de cada marcador

sorológico (tabela 1) é determinante no diagnóstico das infecções por HBV.

Tabela 1. Significado dos marcadores sorológicos na Hepatite B

Marcador Significado

HBsAg Primeiro marcador que aparece no curso da infecção pelo HBV. Na hepatite

aguda, declina a níveis indetectáveis em até seis meses. Sua presença por

mais de seis meses indica hepatite crônica.

anti-HBc IgM Marcador de infecção recente, presente por até 32 semanas.

anti-HBc IgG Marcador de longa duração, presente nas infecções agudas e crônicas.

Representa contato prévio com o vírus.

HBeAg Marcador de replicação viral; positividade indica alta infecciosidade.

anti-HBe Surge após perda do HBeAg; sugere redução ou ausência de replicação

viral, exceto nas cepas com mutação (não produtoras da proteína “e”).

anti-HBs Único anticorpo que confere imunidade ao HBV. Está presente no soro após

o desaparecimento do HBsAg, sendo indicador de cura e imunidade. Está

presente isoladamente em pessoas vacinadas.

Fonte: Publicações PNHV/SVS/MS (BRASIL, 2008a)

Como forma de ilustrar o aparecimento dos marcadores sorológicos

descritos anteriormente, as figuras 1 e 2 mostram o curso sorológico das infecções aguda e

crônica por HBV.

7

Fonte: Adaptado de publicações PNHV/SVS/MS (BRASIL, 2005b)

Figura 1. Curso temporal dos marcadores da infecção aguda por HBV

Fonte: Adaptado de publicações PNHV/SVS/MS (BRASIL, 2005b)

Figura 2. Curso temporal dos marcadores da infecção crônica por HBV

Para fins de diagnóstico confirmatório são realizados os exames que

envolvem técnicas de biologia molecular, como o exame de Reação em Cadeia por

Polimerase (PCR) para HBV-DNA e HCV-RNA qualitativos e HBV-DNA e HCV-RNA

HBsAg = antígeno de superfície da hepatite B anti-HBc = anticorpo total para antígeno core da hepatite B anti-HBc IgM = anticorpo IgM para antígeno core da hepatite B HBeAg = antígeno “e” da hepatite B anti-HBe = anticorpo para antígeno “e” da hepatite B

HBsAg = antígeno de superfície da hepatite B anti-HBc total = anticorpo total para antígeno core da hepatite B anti-HBc IgM = anticorpo IgM para antígeno core da hepatite B anti-HBs = anticorpo para antígeno de superfície da hepatite B HBeAg = antígeno “e” da hepatite B anti-HBe = anticorpo para antígeno “e” da hepatite B

8

quantitativos, sendo este último utilizado para monitoramento de carga viral, o qual é

requisito de análise na determinação da fase clínica da infecção e para inclusão em esquemas

terapêuticos (BRASIL, 2007, 2009; EASL, 2009; LOK; MCMAHON, 2009).

Em relação à hepatite C, os marcadores sorológicos são o HCV-RNA (RNA

do vírus da hepatite C), o qual é o primeiro marcador a aparecer uma a duas semanas após a

infecção, e o anti-HCV (anticorpo para o vírus da hepatite C), sendo este um marcador de

triagem para a hepatite C.

Fonte: Adaptado de publicações PNHV/SVS/MS (BRASIL, 2005b)

Figura 3. Curso temporal dos marcadores da infecção por HCV

Tanto o HBV quanto o HCV dão origem a vários tipos de vírus,

denominado genótipos, e subtipos, ou subgenótipos (BRASIL, 2008b), sendo que até o

momento são conhecidos oito genótipos do HBV, classificados como genótipo de A a H, os

quais variam tanto por sequência de nucleotídeos (unidade monomérica do DNA ou RNA)

como em sua distribuição geográfica, e apresentam diferenças nas respostas ao tratamento e

na evolução para a hepatite crônica (MAHTAB et al., 2008). Por apresentar estrutura estável e

ser vírus DNA, a vacina contra o HBV é uma realidade nos programas mundiais de vacinação

(SHEPARD, 2006).

Em contrapartida, o HCV é naturalmente instável, o que caracteriza a sua

variabilidade e prejudica o desenvolvimento de uma vacina contra esse vírus (BRASIL,

anti-HCV = anticorpo para o vírus da hepatite C nível de aminotransferases HCV-RNA = RNA do vírus da hepatite C

9

2008a). Dos seis principais genótipos agrupados no mundo, os genótipos 1, 2 e 3 são os mais

frequentes no Brasil (FOCACCIA et al., 2004).

1.2.3 Evolução da doença

No gerenciamento das hepatites virais, após o diagnóstico clínico preciso, é

importante ter um entendimento cuidadoso dos resultados durante o acompanhamento, pois

estes interferem na progressão da doença, envolvendo aspectos específicos, tais como

marcadores sorológicos, carga viral, exames laboratoriais de monitoramento e esquemas

terapêuticos individualizados segundo a especificidade do agente etiológico e a condição

fisiopatológica do hospedeiro (GHANY et al., 2009; LOK; MCMAHON, 2009).

De maneira geral, as hepatites virais B e C podem se apresentar como

hepatite aguda e crônica. Os quadros clínicos da hepatite aguda variam desde formas

subclínicas (sem manifestações clínicas características) ou oligossintomáticas (poucos

sintomas ou nenhum) até formas fulminantes (Brasil, 2008b). A maioria dos casos evolui com

predominância de um ou mais sintomas inespecíficos, tais como febre, mal-estar, náuseas,

vômitos, mialgia (dor muscular), colúria (urina escura) e hipocolia fecal (fezes

esbranquiçadas), podendo ser ictérica ou anictérica (sem icterícia), com níveis elevados de

aminotransferases (BRASIL, 2008a; GHANY et al., 2009; LOK; MCMAHON, 2009).

Por sua vez, as hepatites crônicas são, em sua maioria, assintomáticas ou

oligossintomáticas, nas quais os quadros clínicos graves só se manifestam em fases adiantadas

de acometimento hepático, e o diagnóstico, em geral, é realizado ao acaso em exames de

avaliação de rotina ou na triagem em bancos de sangue (EASL, 2009; GHANY et al., 2009;

LOK; MCMAHON, 2009).

Tanto para a infecção aguda quanto crônica, o diagnóstico confirmatório só

é possível por meio de exames sorológicos específicos e/ou exames de biologia molecular

para detecção do vírus. Sendo assim, é de importância crucial a identificação dos sintomas e

dos resultados dos exames inespecíficos, como ponto de partida para que a investigação

específica possa identificar os portadores de hepatites virais (BRASIL, 2008b).

A distinção entre a infecção aguda e crônica para a hepatite C é diferenciada

pelo tempo em que o HCV permanece detectável no portador, ou seja, para ser diagnosticada

como hepatite crônica o vírus deve ser detectado por tempo superior a seis meses. Em

contrapartida, para a hepatite B a distinção é dada claramente apenas pela avaliação de

marcadores sorológicos (GLUUD; GLUUD, 2009).

10

Dentre os resultados de exames inespecíficos, tanto para hepatites agudas

quanto crônicas, os níveis aumentados de aminotransferases são os resultados laboratoriais

que podem indicar a condição de hepatopatia (LOK; MCMAHON, 2009). A alanino-

aminotransferase ou transaminase glutâmico-pirúvica (ALT ou TGP) e a aspartato-

aminotransferase ou transaminase glutâmico-oxalacética (AST ou TGO), mesmo não sendo

específicas para nenhum tipo de hepatite, são marcadores sensíveis de lesão hepática,

podendo permanecer dez vezes acima do limite superior da normalidade na fase aguda da

infecção, tornando-se, assim, um importante indício para iniciar a investigação do estado

clínico do paciente (BRASIL, 2008a; GHANY et al., 2009).

Como mencionado anteriormente, o desenvolvimento de doenças hepáticas

graves é o principal problema decorrente de cronificação das hepatites virais, assim, o

monitoramento de níveis elevados ou crescentes de alfafetoproteína (um marcador tumoral

para o HCC) é outro importante auxiliar no acompanhamento de pacientes, especialmente

aqueles em estágio de HCC, juntamente com a realização de biópsia hepática (que por meio

do escore METAVIR fornece informações histopatológicas para classificar o estágio de

comprometimento hepático) (BEDOSSA; POYNARD, 1996; DIENSTAG, 2002; EASL,

2009; LOK; MCMAHON, 2009).

Ainda para avaliação do comprometimento hepático, o escore Child-Pugh,

calculado através da associação de resultados de exames bioquímicos específicos e condição

clínica, classifica o paciente em classes A, B e C, sendo que as classes B e C indicam cirrose

hepática descompensada, o qual é critério de inclusão para transplante hepático (BRASIL, 2009).

Uma vez estabelecida a cronicidade, a viremia deixa de ter possibilidade de

resolução espontânea (SEEFF, 2002; MYRMEL et al., 2009). No mundo todo, estima-se que 57%

dos casos de cirrose hepática e 78% de HCC podem ser atribuídos à cronificação das infecções

por HBV e HCV, que geralmente ocorre décadas após o contágio (PERZ et al., 2006).

Quanto às particularidades, segundo o Centers for Disease Control and

Prevention (CDC), a probabilidade de desenvolver sintomas após a infecção aguda por HBV

é reduzida em indivíduos mais jovens, sendo de 1% em crianças menores de um ano e de 30 a

50% naquelas com idade superior a cinco anos. De forma semelhante, em relação à infecção

crônica, de 90% a 95% dos adultos infectados pelo HBV alcançam a cura, sendo que somente

5% a 10% permanecem com o vírus por mais de seis meses e evoluem para a forma crônica,

levando à cirrose e HCC. Em contrapartida, cerca de 90% dos neonatos e de 25 a 50% de

crianças de um a cinco anos que são infectadas apresentam evolução para a forma crônica,

11

podendo apresentar posteriormente as formas avançadas e graves da doença (WHO, 2008;

FATTOVICH et al., 2008; CDC, 2010).

Conforme recentemente adotado pelo Protocolo Clínico e Diretrizes

Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções, (Brasil, 2009), e

baseado na interação vírus-hospedeiro, a infecção crônica pelo HBV pode ser dividida em

quatro fases: imunotolerância, imunoclearance, portador inativo e reativação (EASL, 2009;

FATTOVICH et al., 2008, MCMAHON, 2009).

• Fase de imunotolerância: é caracterizada pela presença de HBeAg, com elevada

replicação viral (aumento nos níveis de HBV-DNA), mas com o sistema imunológico

do hospedeiro tolerante a essa replicação e os níveis de aminotransferases normais ou

pouco elevados, indicando ausência de agressão hepática. Esta fase é geralmente mais

longa em indivíduos verticalmente infectados, podendo persistir por 10 a 30 anos, e 90 a

100% passam para a fase de imunoclearance. Nesta fase não há indicação de tratamento

com nenhum dos fármacos atualmente disponíveis.

• Fase de imunoclearance: é determinada pela perda da tolerância imunológica e o ataque do

sistema imunológico aos hepatócitos infectados, numa tentativa de eliminação do vírus (fase

de imunoativação), ocorrendo flutuação dos níveis de HBV-DNA, com sua diminuição

progressiva, elevação dos níveis de aminotransferases e necroinflamação hepática. Em geral,

pacientes que foram infectados entre 1 a 5 anos de idade, na adolescência ou na fase adulta

tendem a apresentar esta fase com HBeAg positivo, níveis elevados de aminotransferases e

necroinflamação moderada a severa. De acordo com os critérios de inclusão de protocolos de

tratamento, nesta fase o uso dos fármacos disponíveis é indicado.

• Fase de portador inativo: caracteriza-se por níveis reduzidos ou indetectáveis de HBV-

DNA (em 90% dos casos), níveis normais de aminotransferases, quantidade mínima de

fibrose hepática, e soroconversão do HBeAg para anti-HBe (negativação do HBeAg e

positivação do anti-HBe) como um importante resultado da fase anterior de

imunoativação, e que determina o sucesso do sistema imunológico do hospedeiro contra

o HBV. Entretanto, somente 0,5 a 1,0% dos pacientes alcançam HBsAg negativo, pois a

eliminação do vírus não é completa, por causa da integração do DNA viral no núcleo

dos hepatócitos, mas seu prognóstico é positivo, não havendo, portanto, indicação de

tratamento com fármacos nessa fase.

• Fase de reativação: em geral, caracteriza-se por ocorrer após a fase de portador inativo,

espontaneamente, ativada por imunossupressão no hospedeiro (decorrente de

12

quimioterapia ou uso de imunossupressores) ou mutação viral, visto que o HBV-DNA

persiste no fígado. Esses eventos comprometeriam a vigilância imunológica, permitindo

o retorno da replicação viral (em 20 a 40% dos casos) e reversão da soroconversão

alcançada na fase anterior. Há o agravamento da doença hepática e as variantes desta

fase incluem 20 a 40% dos portadores inativos que se tornam novamente HBeAg

reagentes (com replicação viral e exacerbação do dano hepático), e 10 a 20% dos

portadores que continuam anti-HBe reagente (devido a uma mutação viral que não volta

a produzir HBeAg, mas com níveis de replicação viral detectáveis e aminotransferases

elevadas, indicativo de dano hepático). Portanto, o acompanhamento clínico e

laboratorial é necessário para verificar a manutenção da inatividade.

Como forma de simplificar as fases descritas anteriormente, a figura 4

mostra o algoritmo da história natural de infecções por HBV.

Fonte: McMahon, 2009

Figura 4. Algoritmo de exibição da história natural da infecção por HBV

Contrariamente à situação descrita para o HBV, a maioria dos casos de

infecção por HCV leva ao desenvolvimento da infecção crônica, sendo que de 50 a 85% dos

indivíduos infectados falham na remoção do vírus, desenvolvendo a infecção crônica

(GHANY et al., 2009, VILLANO et al, 1999). É importante destacar que o HCV é um do

Transmissão Perinatal

Fase Imuno Tolerante

Fase Imuno Ativa HBeAg+

Soroconversão para anti-HBe

Transmissão Horizontal

HBV Inativo

Fase Imuno Ativa anti-HBe+

Clarificação de HBsAg

0,5% a 1,0%

20% a 40%

80% a 90% 10% a 20%

90% 20% a 40%

90% a 100%

13

maiores agentes responsáveis por cirrose e transplante hepático no Mundo Ocidental

(BRASIL, 2007).

1.2.4 Tratamento farmacológico

Para o tratamento da hepatite B aguda, como regra, recomenda-se o

acompanhamento ambulatorial tão somente com o uso de medicamentos para tratamento

sintomático de vômitos e febre quando pertinente, evitando-se os fármacos com potencial

hepatotóxico, e aconselhando-se repouso, dieta de fácil digestão e abstinência ao consumo

alcoólico (EASL, 2009; LOK; MCMAHON, 2009).

No caso da hepatite B crônica, o tratamento medicamentoso específico está

indicado apenas para algumas fases da doença, e, devido à complexidade de avaliação que

compreende particularidades diagnósticas específicas, deverá ser realizado em ambulatório

especializado, sob a orientação de profissionais de saúde capacitados e seguindo os critérios

de avaliação dos protocolos de tratamento disponíveis (BRASIL, 2008a).

No Brasil, os pacientes com hepatite B crônica, indicados para o tratamento

farmacológico por critérios específicos, têm acesso universal gratuito, garantido pelo Sistema

Único de Saúde (SUS), aos medicamentos que estão inseridos no Programa Nacional para a

Prevenção e o Controle das Hepatites Virais (PNHV), atualmente vinculado ao Departamento

de DST, AIDS e Hepatites Virais, do MS (BRASIL, 2009).

Até outubro de 2009, as opções farmacológicas preconizadas pelo

Ministério da Saúde brasileiro eram somente interferon recombinante alfa-2b (INFα-2b) e

lamivudina (BRASIL, 2002), entretanto, interferon recombinante alfa-2a (INFα-2a) e

interferons peguilados alfa-2a e alfa-2b (PEG INFα-2a e PEG INFα-2b), bem como tenofovir,

entecavir e adefovir foram incorporados ao arsenal terapêutico (BRASIL, 2009), atendendo às

necessidades terapêuticas de fármacos variados para situações específicas. Além desses

fármacos, telbivudina e entricitabina são citados em outros protocolos internacionais (EASL,

2009; LOK; MCMAHON, 2009). De fato, estudos clínicos e terapêuticos atuais recomendam

a utilização de fármacos específicos, dependendo do quadro clínico e da presença ou não da

resistência a qualquer um dos fármacos, obedecendo aos critérios para esquemas terapêuticos

estabelecidos pelos protocolos clínicos e de tratamento (GLUUD; GLUUD, 2009; MÜLLER,

2006).

A atividade dos fármacos utilizados para o tratamento da hepatite B crônica

e hepatite C, aguda e crônica, baseia-se na inibição da multiplicação viral nas células do

14

hospedeiro. A dinâmica e os locais de ação desses medicamentos abrangem os processos

intracelulares de replicação viral, desde a entrada do vírus nas células do hospedeiro, a

incorporação do material genético viral no núcleo e a sua reprodução, até a produção de

mensageiros, enzimas e proteínas para a formação de novos vírus (PAPATHEODORIDIS et

al., 2002).

Os interferons, indicados para o tratamento tanto da hepatite B como da

hepatite C, são proteínas da família das citocinas, sintetizados naturalmente por células de

mamíferos, e atualmente produzidos para uso terapêutico pela tecnologia do DNA

recombinante (SAMUEL, 2001). Mais recentemente, através do desenvolvimento dos

métodos de peguilação, com inserção de moléculas de polietilenoglicol (PEG) na estrutura

protéica, surgiram os interferons peguilados, cuja meia-vida é maior e, consequentemente,

necessitam de administração menos frequente. Sua ação nas células infectadas, após ligação

nos receptores celulares específicos, é a estimulação direta da resposta imune adaptativa.

Ocorre a indução para produção de enzimas que inibem a tradução do RNAm viral em

proteínas virais, interrompendo, assim, a reprodução do vírus nas células infectadas do

hospedeiro. Adicionalmente, ocorre a interação com a resposta imune inata, promovendo

proliferação, ativação e maturação de suas células através de diversos mecanismos celulares

(GHANY et al., 2009; FELD; HOOFNAGLE, 2005).

Os demais fármacos que fazem parte do arsenal terapêutico para o

tratamento da hepatite B crônica são os análogos de nucleosídeo ou nucleotídeo que

pertencem a três classes: análogos de L-nucleosídeo (lamivudina, telbivudina e entricitabina),

de deoxiguanosina (entecavir) e fosfonatos de nucleosídeo acíclico (tenofovir e adefovir). Sua

principal atividade antiviral é a cessação da replicação do HBV, através da entrada do análogo

de nucleosídeo ou nucleotídeo na célula do hospedeiro, onde são fosforilados e passam a

competir com os substratos equivalentes fosforilados naturais do hospedeiro, usados na

formação do DNA pró-viral, provocando, assim, a interrupção da cadeia ao serem

incorporados na molécula de DNA do HBV em crescimento (LOK; MCMAHON, 2009;

PAPATHEODORIDIS et al., 2002).

O principal objetivo no tratamento da hepatite B crônica é a diminuição da

progressão do dano hepático e de seus desfechos (cirrose hepática e HCC), e, de forma

complementar, a supressão da replicação viral, que na prática significa a remissão clínica,

bioquímica e histológica dos danos hepáticos, e que por sua vez diminui o risco de cirrose

hepática e HCC (BRASIL, 2009; LOK; MCMAHON, 2009). O resultado desejado é a

negativação do marcador HBsAg, mas outros desfechos são considerados satisfatórios e

15

desejáveis, tais como a normalização dos níveis de aminotransferases, a soroconversão de

HBeAg para anti-HBe (negativação do HBeAg e positivação do anti-HBe) e a negativação ou

redução da carga viral (FATTOVICH et al., 2008).

De forma semelhante à hepatite B crônica, o tratamento farmacológico

preconizado para a hepatite C, por meio do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas –

Hepatite Viral C (2007), também tem acesso universal gratuito garantido pelo SUS. Os

fármacos recomendados para a hepatite C aguda são INFα-2a ou INFα-2b, em monoterapia.

Enquanto que, para a hepatite C crônica, são recomendados INFα-2a ou INFα-2b, em

monoterapia ou associado à ribavirina, além de PEG INFα-2a ou PEG INFα-2b, em

monoterapia ou associado à ribavirina, ou apenas ribavirina em monoterapia. O interferon alfa

é prescrito em associação com a ribavirina dependendo de vários fatores clínicos e

laboratoriais, incluindo o genótipo do HCV (Brasil, 2007; GHANY et al., 2009).

Quanto à ribavirina, trata-se de um análogo de nucleosídeo que é fosforilado

ao ser introduzido no meio intracelular do hospedeiro, mas, diferentemente dos fármacos

análogos de nucleosídeo/nucleotídeo usados no tratamento da hepatite B crônica, acredita-se

que atue alterando os reservatórios de nucleotídeos virais ou interferindo na síntese de RNAm

(FELD; HOOFNAGLE, 2005).

Os benefícios esperados com o tratamento da hepatite C são a resposta

virológica sustentada (ausência de detecção de HCV-RNA 24 semanas após o fim do tratamento),

o aumento na sobrevida e a melhora da qualidade de vida, com redução da evolução dos danos

hepáticos e diminuição do risco de transmissão da infecção (BRASIL, 2007).

1.3 Justificativa

Conceitualmente, os níveis de prevenção adotados pela OMS para doenças

crônicas não transmissíveis abrangem, em nível primário, as políticas para diminuição de

desigualdades socioeconômicas, passando por medidas preventivas secundárias, como as

campanhas de aconselhamento e educação, e culminando com o tratamento de manifestações

clínicas das doenças, no nível terciário (BEAGLEHOLE et al., 1994).

Nesse contexto, aplicando-se o conceito de prevenção ao universo das

doenças transmissíveis, as infecções de caráter crônico, como as hepatites virais B e C,

ganham importância crucial na adoção de medidas de prevenção nesses níveis, principalmente

no nível secundário, com campanhas de vacinação e imunização, e nível terciário, com o

adequado tratamento e acompanhamento dos indivíduos portadores, pois o impacto

16

econômico e social associado a essas infecções é relevante, não só devido ao potencial de

longa e lenta evolução da doença no indivíduo, com o desenvolvimento do carcinoma e da

cirrose em população economicamente ativa, comprometendo décadas de vida produtiva, mas

também pela progressão do número de indivíduos afetados, caso a transmissão não seja

controlada (CASTELO et al., 2007).

Um dado alarmante sobre as hepatites crônicas virais é que, em virtude do

período de incubação relativamente longo e de um número considerável de indivíduos que

permanecem assintomáticos por meses ou mesmo anos (mas com capacidade de transmissão

do vírus), a maioria das pessoas desconhece ser hospedeira de HBV ou HCV, o que agrava

ainda mais a cadeia de transmissão da infecção (BRASIL, 2005b; BRASIL, 2008a).

Do ponto de vista socioeconômico, os relatórios de organismos

internacionais como a OMS e o CDC, além dos protocolos clínicos de tratamento brasileiros

(Brasil, 2009, 2007) e internacionais, como da EASL e AASLD (American Association for

the Study of Liver Diseases), que apesar de terem abordagens diferenciadas entre si para as

hepatites virais, ressaltam que estas infecções necessitam de atenção especial em virtude da

complexidade no diagnóstico e tratamento, decorrente da sua diversidade virológica, assim

como por sua disseminação no mundo todo.

Essa complexidade tem reflexo direto no custo dessas medidas preventivas,

pois segundo dados do MS, apenas os investimentos relacionados aos medicamentos para a

hepatite C variam de R$ 1.562,00 a R$ 18.441,00, por paciente por tratamento, e para a

hepatite B crônica situam-se entre R$ 1.890,00 e R$ 5.859,00 (BRASIL, 2010). Vale lembrar

que exames, consultas e procedimentos médicos não estão incluídos nesses valores, e, ainda, a

progressão da doença acarreta maiores gastos com internações e intervenções médicas mais

complexas. Estima-se que o custo anual para um paciente com cirrose descompensada fique

em torno de R$ 22.000,00, e que o custo de um transplante hepático seja de aproximadamente

R$ 87.000,00 (CASTELO et al., 2007).

Em relação à sua distribuição, de acordo com os relatórios da OMS e CDC,

para hepatite B no Brasil, o principal problema está localizado na região amazônica, considerada

hiperendêmica em sua porção ocidental (FONSECA, 2007). E, como agravante, nessa região há

grande incidência de coinfecção com o vírus da hepatite D ou delta (HDV), que ocorre apenas em

conjunto com o HBV e pode levar à cronificação dessa doença (CASTELO et al., 2007;

RIZZETO et al., 1977). Esta situação faz com que o próprio MS brasileiro preconize que “todos

os pacientes portadores crônicos de hepatite B, procedentes ou residentes na região amazônica,

devem realizar sorologia para hepatite delta (anti-delta total)” (BRASIL, 2008a).

17

De acordo com dados do MS, estudos realizados entre a década de 1980 e

1990 mostravam a região amazônica como de elevada endemicidade para a hepatite B, com

prevalência de mais de 7% da população (BRASIL, 2002). Estudos mais recentes indicam que

essa tendência não se alterou apesar dos programas de vacinação e imunização contra o HBV.

Esse fato pode ser explicado, em parte, pela escassez de informações sobre a epidemiologia e

pela ausência de recursos humanos capacitados para a aplicação dos protocolos específicos,

na prevenção, diagnóstico e tratamento disponibilizado pelo Governo Federal brasileiro, o que

mantém a Amazônia ainda susceptível a essa condição endêmica (BRASIL, 2009).

Enquanto que, em relação à hepatite C, sabe-se que a região amazônica apresenta

elevada prevalência para HCV, alcançando até 5,5% em determinadas localidades (PARANÁ et al.,

2008). Assim, informações epidemiológicas atualizadas e factuais podem dar maior suporte para as

ações de políticas públicas de combate e prevenção das hepatites virais no país.

Por essas razões, faz-se necessário um olhar diferenciado sobre a região

amazônica, visto que ela se destaca pela problemática do acesso limitado aos serviços de

proteção social, como saúde, educação e assistência social, em grande parte de sua extensão

territorial, onde, não raro, comunidades inteiras estão ou ficam, de forma sazonal, isoladas e

fora do alcance do poder público.

Diante disso, a recomendação de políticas públicas para controle e prevenção

das hepatites virais para a região amazônica é bastante coerente, tendo em vista que essa falta de

acesso acarreta o não tratamento ou tratamento insuficiente/inadequado das hepatites crônicas.

Não esquecendo que na fase crônica exclui-se a possibilidade de resolução espontânea da

infecção, ou seja, sem o devido acompanhamento clínico e terapêutico o indivíduo cronicamente

infectado fatalmente desenvolve as formas graves das doenças hepáticas.

Assim, nesse contexto de importância e relevância para a adoção de

medidas preventivas em seus vários níveis, a escolha da região de estudo faz-se justificada,

pois, conhecendo-se a distribuição regional dessas infecções, a alocação de recursos e

serviços poderá ser mais eficaz, eficiente e efetiva para as populações atendidas. Em especial,

a localidade escolhida para este estudo, o estado do Amapá, sendo parte da Amazônia Legal,

isolada por terra do restante do território nacional, e pela escassez de estudos epidemiológicos

locais relacionados às hepatites virais, poderá mostrar uma realidade desconhecida. Ao final

desse estudo espera-se que seja possível conhecer a situação da saúde pública no estado, no

que se refere às políticas de controle e prevenção das hepatites virais B e C, que são

enfermidades que têm custo elevado para o SUS, gerando investimentos significativos com o

tratamento ambulatorial e hospitalar.

5. CONCLUSÕES

91

− O perfil sociodemográfico médio dos portadores de HBV e/ou HCV deste estudo foi:

homem (55,3%), na faixa etária de 30 a 69 anos (85,4%), com idade média de 48,6

anos, vivendo em união estável (61%), aposentado ou exercendo atividade profissional

como autônomo ou empresário (28,4%), sendo residente ou domiciliado em Macapá

(82,1%), e tendo sido encaminhado para unidade especializada ao detectar suspeita de

infecção em exames de rotina/pré-operatório ou no HEMOAP (39,0%).

− Considerando-se as monoinfecções e as coinfecções, observamos que 66,4% e 33,6%

dos pacientes apresentavam diagnóstico de HCV e HBV, respectivamente, desses

61,0% eram portadores crônicos, porém 31,7% tiveram diagnóstico inconclusivo.

− Na avaliação dos dados epidemiológicos coletados junto aos prontuários, observamos

ausência de registros em vários parâmetros, por exemplo, 91% dos pacientes não foram

vacinados ou não apresentavam esse registro nos prontuários, da mesma forma

82,1%não foram hospitalizados antes da infecção ou não tinham esse registro. Além

disso, 85% dos casos de exposição a fatores de risco também não foram registrados.

− Ainda, considerando as possíveis fontes de transmissão das hepatites B e/ou C,

observamos que 41,5% relataram ter utilizado medicamentos injetáveis e 39,8% foram

submetidos a cirurgia antes da suspeita da infecção.

− O acompanhamento inferior a 6 meses foi observado em 52% dos pacientes, sendo que

o portador de HBV teve 50% mais chances de abandonar o seguimento na unidade

especializada nesse período. Houve maior número de pacientes sintomáticos (36,6%),

entretanto, 30,9% não possuíam registro de sintomatologia.

− As comorbidades como DM2 e hipertensão arterial e cardiopatias somaram 11,4% entre

os indivíduos do estudo, sendo que DM2 teve prevalência de 78,6% do total de

comorbidades. Entre os casos de severidade dessas infecções, em grau inicial

(hepatomegalia e esteatose hepática) somaram 60,5%.

− Na correlação dos resultados dos exames laboratoriais com a evolução das infecções,

71,4% dos pacientes com algum grau de severidade da doença realizaram

ultrassonografia abdominal, mas o exame de aminotransferases, que é expressamente

recomendado pelos protocolos clínicos oficiais de tratamento, não foi realizado em

37,4% de todos os pacientes do estudo. Desses pacientes, 48,8% apresentavam nível de

aminotransferases acima dos valores de referencia, porém, vale ressaltar que a

realização desse exame é fundamental na avaliação do dano hepático, pois, 65,1%

daqueles com alguma complicação apresentavam nível elevado de aminotransferase.

92

− Por sua vez, foram registradas 36 biópsias hepáticas, cuja realização é mandatória para

inclusão nos esquemas terapêuticos dos protocolos clínicos oficiais, das quais 13 foram

realizadas entre indivíduos que relatam complicações e 20,9% desse pacientes

apresentaram classificação histopatológica igual ou superior a A2F2, contudo, 69,8%

daqueles com algum grau de severidade da doença não realizaram o exame.

− Com relação à AFP, dos pacientes com complicações hepáticas 34,9% apresentavam

registro deste exame, mas apenas seis portadores de HCV apresentaram essa proteína

elevada, sendo que nenhum tinha diagnóstico de HCC, porém, vale ressaltar que este

exame não é expressamente recomendado nos protocolos clínicos brasileiros.

− Em relação às genotipagens para HCV, este exame foi realizado em 30,6% de todos os

casos de HVC, sendo que o genótipo 1b foi prevalente em 73,1% dos genótipos

investigados, entretanto, apenas 30,2% dos casos de severidade da doença tinham o

registro do genótipo.Além disso, 50,8% dos pacientes com HCV que não realizaram

genotipagem relataram alguma complicação hepática, apesar da investigação do

genótipo ser critério de inclusão nos esquemas terapêuticos adotados pelo protocolo

clínico brasileiro de tratamento para HCV

− No estudo, observamos 2 pacientes transplantados e 2 óbitos, que representaram 1,6%

cada, ainda 10,6% dos pacientes solicitaram ou tiveram concedido TFD em virtude de

complicações mais graves ou para realizar tratamento em outro local. Além disso, vale

ressaltar que 25,2% dos pacientes não foram notificados através do SINAN, apesar das

hepatites virais serem agravos de notificação compulsória.

− Quanto ao tratamento farmacológico adotado para os pacientes do estudo, dos três

portadores crônicos de HBV com tratamento terapêutico, um não contemplava os

critérios de inclusão do algoritmo para tratamento, mas outros seis que não foram

tratados deveriam ter realizado exames de monitoramento para avaliar se necessitavam

de esquema terapêutico, pois apresentavam ao menos um critério para tratamento.

− Considerando o tratamento farmacológico para o HCV, ressalta-se que apenas 16

pacientes (18,8%) dos diagnosticados portadores de HCV recebiam o esquema

terapêutico, e desses indivíduos, cinco não atendiam a todos os critérios de inclusão

para tratamento, entretanto, outros 19 que não recebiam tratamento terapêutico, mas que

apresentavam ao menos um critério, necessitariam de outros exames mandatórios de

monitoramento para avaliar necessidade de tratamento. E, por fim, quanto aos 16

tratados para HCV, apenas um realizou exame de biologia molecular para avaliar RVS,

93

que é o indicativo de sucesso da terapia antiviral contra o HCV, no entanto, 68,8%

apresentavam RVP positivo, o qual é fator preditivo de resultado positivo para RVS.

Contudo, dois pacientes em tratamento apresentaram RVP negativo, que é indicativo de

fracasso na terapia e, em geral, leva à descontinuidade do tratamento com interferon

peguilado, pois as chances de sucesso são muito pequenas e esse tratamento é penoso

para o paciente, não havendo racionalidade em manter tal procedimento sem efetivas

vantagens no desfecho, entretanto, em nosso estudo esses pacientes completaram o

esquema terapêutico de 12 meses e, além disso, não realizaram o exame para RVS.

− Correlacionando os protocolos clínicos brasileiros de tratamento para HBV e HCV com

os protocolos americano e europeu, estes últimos parecem ter sido a inspiração para a

elaboração principalmente do protocolo brasileiro para HBV, pois este apresenta

recomendações muito semelhantes aos internacionais, inclusive algumas aprimoradas,

como a adoção de menor carga viral para inclusão nos esquemas terapêuticos, no caso

da hepatite B. Em contrapartida, o protocolo brasileiro para HCV é menos recente,

porém, no momento este encontra-se em fase de atualização.

− Por fim, concluímos que os protocolos clínicos brasileiros de tratamento para HBV e

HCV recomendam os mais completos procedimentos de monitoramento e as melhores

opções terapêuticas disponíveis, aplicando níveis terciários de prevenção efetivos no

combate à propagação das hepatites virais, entretanto, a assistência em saúde aos

pacientes portadores de HBV e HCV atendidos pelo SUS no estado do Amapá mostra-

se deficiente quanto aos serviços oferecidos, no acompanhamento clínico/ambulatorial e

na dispensação de medicamentos aos indivíduos infectados, observados em registros

médicos incompletos, exames não realizados e excessos nos esquemas terapêuticos,

sendo que essas falhas possivelmente são decorrentes de treinamentos e capacitações

insuficientes para as equipes de saúde, da ausência de serviços de maior complexidade,

e também devido ao isolamento natural da região, que está afastado dos grandes centros

e ainda apresenta dificuldades de acesso físico dentro de seus limites estaduais.

Contudo, as ações governamentais para desenvolvimento da região e diminuição das

desigualdades regionais estão se refletindo na melhoria dos serviços e dos profissionais,

por exemplo, com a implantação do laboratório de biologia molecular no LACEN e do

primeiro curso de medicina na Universidade Federal do Amapá, sendo assim,

acreditamos que o controle das hepatites B e/ou C tem grandes chances, de alcançar a

excelência almejada.

6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

95

AKHTAR, S.; YOUNUS, M.; ADIL, S. et al.. Epidemiologic study of chronic hepatitis B virus infection in male volunteer blood donors in Karachi, Pakistan. BMC Gastroenterology, London, v. 5, p. 26, 2005. doi:10.1186/1471-230X-5-26.

ALLAN, R.; THOIRS, K.; PHILLIPS, M. Accuracy of ultrasound to identify chronic liver disease. World Journal of Gastroenterology, Beijing, v. 16, n. 28, p. 3510-3520, July 28, 2010.

ALTER, H. J.; CONRY-CANTELENA, C.; MELPOLDER, J. et al.. Hepatitis C in asymptomatic blood donors. Hepatology, Baltimore, v. 26 (Suppl 1), p. 29S-33S, 1997.

ALTER, M. J.; KRUSZON-MORAN, D.; NAINAN, O. V. et al.. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. The New England Journal of Medicine, Boston, v. 341, p. 556-562, 1999.

ALTER, M. J.; SEEFF, L. B.; BACON, B. R. et al.. Testing for hepatitis C virus infection should be routine for persons at increased risk for infection. Annals of Internal Medicine, Philadelphia, v. 141, p. 715-717, 2004.

AMERICAN LIVER FOUNDATION (ALF). Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Handout. Disponível em: <http://www.liverfoundation.org/abouttheliver/info/nafld/>. Acesso em 11 de novembro de 2010.

AMMON, A.; REICHART, P. A.; PAULI, G.; PETERSEN, L. R. Hepatitis B and C among Berlin dental personnel: incidence, risk factors, and effectiveness of barrier prevention measures. Epidemiology and Infection, London, v. 125, n. 2, p. :407-13, Oct 2000.

AMOROSO, P.; RAPICETTA, M.; TOSTI, M. E. et al.. Correlation between virus genotype and chronicity rate in acute hepatitis C. Journal of Hepatology, Geneva, v. 28, p. 939-944, 1998.

ARMSTRONG, G. L.; WASLEY, A.; SIMARD, E. P. et al.. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Annals of Internal Medicine, Philadelphia, v. 144, n. 10, p. 705-714, 2006.

ASHRAF, H.; ALAM, N. H.; ROTHERMUNDT C. et al.. Prevalence and risk factors of hepatitis B and C virus infections in an impoverished urban community in Dhaka, Bangladesh. BMC Infectious Diseases, London, v. 10, p. 208, Jul 15 2010.

BAKR, I.; REKACEWICZ, C.; EL HOSSEINY, M. et al. Higher clearance of hepatitis C virus infection in females compared with males. Gut, London, v. 55, p. 1183-1187, 2006.

BATALLER, R.; BRENNER, D. A. Liver fibrosis. The Journal of Clinical Investigation, Michigan, v. 115, n. 2, p. 209-218, 2005. doi:10.1172/JCI24282.

BATISTA, SM.; ANDREASI, M. S.; BORGES, A.M. et al.. Seropositivity for hepatitis B virus, vaccination coverage, and vaccine response in dentists from Campo Grande, Mato Grosso do Sul, Brazil. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, v. 101, n. 3, p. 263-267, May 2006.

96

BEAGLEHOLE, R.; BONITA, R.; KJELLSTRÖM, T. Epidemiologia básica. Organización Panamericana de La Salud; Washington DC, 1994.

BEASLEY, R, P.; HWANG, L. Y. Postnatal infectivity of hepatitis B surface antigen-carrier mothers. Journal of Infectious Disease, Chicago, v. 147, p. 185-190, 1983.

BEDOSSA, P.; POYNARD, T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology, Baltimore, v. 2, p. 289-93, Aug 24 1996.

BERG, T.; HOPF, U.; STARK, K. et al.. Distribution of hepatitis C virus genotypes in German patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and virological parameters. Journal of Hepatology, Copenhagen, v. 26, p. 484491, 1991.

BOXALL, E. H.; SIRA, J.; STANDISH, R.A. et al. Natural history of hepatitis B in perinatally infected carriers. Archives of Diseases in Childhood Fetal Neonatal Edition, London, v. 89, p. 456-460, 2004.

BRANT, L. J; HURRELLE, M.; BALOGUN, M. A. et al.. Sentinel laboratory surveillance of hepatitis C antibody testing in England: understanding the epidemiology of HCV infection. Epidemiology and Infection, London, v. 135, p. 417-426, 2007. doi:10.1017/S095026880 6006832.

BRUNT, E. M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity index and beyond. Hepatology, Baltimore, v. 31, p. 241-246, 2000.

BRASIL. Constituição 1988. Constituição da República Federativa do Brasil. Artigos 196 e 198, inciso II. Brasília – DF, 1988.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Guia de Vigilância Epidemiológica, 6ª ed. Brasília – DF, 2005a.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Hepatites Virais: o Brasil está atento, 3ª ed. Brasília – DF, 2008a.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de Aconselhamento em Hepatites Virais. Brasília – DF, 2005b.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Material instrucional para capacitação em vigilância epidemiológica das hepatites virais. Brasília – DF, 2008b.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Portaria GM/MS Nº 860, de 4 de novembro de 2002. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Hepatite Viral Crônica B. Brasília – DF, 2002.

97

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Portaria SVS/MS Nº 34, de 28 de setembro de 2007. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Hepatite Viral C. Brasília – DF, 2007.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Portaria GM/MS Nº 2561, de 28 de outubro de 2009. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o Tratamento da Hepatite Viral Crônica B e Coinfecções. Brasília – DF, 2009.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Boletim Epidemiológico – Hepatites Virais. s. d. Disponível em: <http://www.aids.gov.br/sites/default/files/ boletim_hepatites_final.pdf>. Acesso em: 23 de novembro de 2010.

CAINELLI, F. Hepatitis C Virus Infection in the Elderly: Epidemiology, Natural History and Management. Drugs & Aging, Yardley, v. 25, n. 1, p. 9-18, 2008.

CASTELO, A.; PESSÔA, M. G.; BARRETO, T. C. B. B. et al.. Estimativas de custo da hepatite crônica B no Sistema Único de Saúde brasileiro em 2005. Revista da Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 53, n. 6, p. 486-491, 2007.

CENTERS OF DISEASES CONTROL (CDC). The ABCs of hepatitis fact sheet. Disponível em: <http://www.cdc.gov/hepatitis/Resources/Professionals/PDFs/ABCTable.pdf>. Acesso em 16 de junho de 2010.

CHAN, H. L; HUI, A. Y; WONG, M. L. et al. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut, London, v. 53, n. 10, p. 1494-1498, 2004.

CHEN, C. H.; YANG, P. M.; HUANG, G. T. et al.. Estimation of seroprevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus in Taiwan from a large-scale survey of free hepatitis screening participants. Journal of the Formosan Medical Association, Taipei, v. 106, p. 148-155, 2007.

CLEVELAND, J. L.; SIEW, C.; LOCKWOOD, S. A. et al.. Hepatitis B vaccination and infection among U.S. dentists, 1983-1992. The Journal of American Dental Association, Chicago, v. 127, p. 1385-1390, 1996.

CONRY-CANTILENA, C.; VANRADEN, M.; GIBBLE, J. et al.. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C virus infection. The New England Journal of Medicine, Boston, v. 334, n. 26, p. 1691-1696, Jun 27 1996.

CHOO, Q. L.; KUO, G.; WEINER, A. J. et al.. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, Washington, v. 244, p. 359-64, 1989.

CAVALHEIRO, N. P.; DE LA ROSA, A.; ELAGIN, S. et al.. Hepatite C: transmissão sexual ou intrafamiliar? Análise epidemiológica e filogenética do vírus da hepatite C em 24 casais

98

infectados. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, São Paulo, v. 42, n. 3, p. 239-244, mai-jun 2009.

DA SILVA, C. M.; COSTI, C.; KRUG L. P. et al.. High proportion of hepatitis C virus genotypes 1 and 3 in a large cohort of patients from Southern Brazil. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, v. 102, p. 867-870, 2007.

DEHESA-VIOLANTE, M.; NUÑEZ-NATERAS, R. Epidemiology of Hepatitis Virus B and C Archives of Medical Research, Mexico, v. 38, n. 6, p. 606-611, August 2007.

DEUFFIC-BURBAN, S.; POYNARD, T.; VALLERON, A. J. Quantification of fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C using a Markov model. Journal of Viral Hepatitis, London, v. 9, p. 114-122, 2002.

DI NARDO, V.; BONAVENTURA, M. E.; CHIARETTI, B. et al.. Low risk of HCV infection in health care workers. Infection, Heidelberg, v. 22, p. 115, 1994.

DIENSTAG, J. L. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology, Baltimore, v. 36 (Suppl), p. S152-S160, 2002.

DOGANCI, T. et al.. Horizontal transmission of hepatitis B virus in children with chronic hepatitis B. World Journal of Gastroenterology, Beijing, v. 11, p. 418–420, 2005.

DOO, E. Epidemiology and immunopathogenesis of chronic hepatitis B virus infection. Current Hepatitis Reports, Philadelphia, v. 2, p. 79–81, 2003.

EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology, Geneva, v. 50, p. 227–242, 2009. doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001.

FATTOVICH, G.; BORTOLOTTI, F.; DONATO, F. Natural history of chronic hepatitis B: Special emphasis on disease progression and prognostic factors. Journal of Hepatology, Geneva, v. 48, p. 335-352, 2008.

FELD, J. J.; HOOFNAGLE, J. H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. Nature, London, v. 436, p. 967-972, Insight Review, August 17, 2005. doi:10.1038/nature04082.

FOCACCIA, R.; BARALDO, D. C. M.; FERRAZ, M. L. G. et al.. Demographic and anthropometrical analysis and genotype distribution of chronic hepatitis C patients treated in public and private reference centers in Brazil. The Brazilian Journal of Infectious Disease, Rio de Janeiro, v. 8, n. 5, p. 348-355, 2004.

FONSECA, J. C. F. Historia natural da hepatite crônica B. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, São Paulo, v. 40, n. 6, p. 672-677, 2007.

99

FORNS, X.; MARTINEZ-BAUER, E.; FELIU, A. et al.. Nosocomial transmission of HCV in the liver unit of a tertiary care center. Hepatology, Baltimore, v. 41, p. 115-122, 2005.

FORTUNATO, G.; CASTALDO, G.; ORIANI, G. et al.. Multivariate discriminant function based on six biochemical markers in blood can predict the cirrhotic evolution of chronic hepatitis. Clinical Chemistry, Washington, v. 47, p. 1696-1700, 2001.

GERBERDING, J. L.; HENDERSON, D. K. Management of occupational exposures to bloodborne pathogens: hepatitis B virus, hepatitis C virus, and human immunodeficiency virus. Clinical Infectious Diseases, Chicago, v. 14, p. 1179-1185, 1992.

GHANY, M. G.; STRADER, D. B.; THOMAS, D. L.; SEEFF, L. B. AASLD Practice Guidelines. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatites C: An Update. Hepatology, Baltimore, v. 49, n. 4, 2009.

GIBB, D. M. et al. Mother-to-child transmission of hepatitis C virus: evidence for preventable peripartum transmission. Lancet, London, vol. 356, p. 904-907, 2000.

GLUUD, L. L.; GLUUD, C. Meta-analyses on viral hepatitis. Infectious Disease Clinics of North America, Philadelphia, v. 23, p. 315-330, 2009.

GOLDENSTEIN, S. T. et al.. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. International Journal of Epidemiology, Oxford, v. 34, p. 1329-1339, 2005.

GOSINK, B. B.; LEMON, S. K.; SCHEIBLE, W.; LEOPOLD, G. R. Accuracy of ultrasonography in diagnosis of hepatocellular disease. American Journal of Roentgenology, Jacksonville, v. 133, p. 19-23, 1979.

GRAMENZI, A.; CONTI, F.; FELLINE, F. et al.. Hepatitis C Virus-related chronic liver disease in elderly patients: an Italian cross-sectional study. Journal of Viral Hepatitis, London, v. 17, p. 360-366, 2010.

GRETCH, D.; LEE, W.; COREY, L. Use of aminotransferase, hepatitis C antibody, and hepatitis C polymerase chain reaction RNA assays to establish the diagnosis of hepatitis C virus infection in a diagnostic virology laboratory. Journal of Clinical Microbiology, Washington, v. 30, n. 8, p. 2145-2149, August 1992.

HANN, H. W.; HAN, S. H.; BLOCK, T. M. et al.. Symptomatology and health attitudes of chronic hepatitis B patients in the USA. Journal of Viral Hepatitis, London, v. 15, n. 1, p. 42-51, Jan 2008.

HARTZ, Z. M. A. Avaliação em Saúde: dos modelos conceituais à prática da análise da implantação de programas. Editora Fundação Oswaldo Cruz, 1ª. Reimpressão revista, Rio de Janeiro, 2000.

100

HENS, N.; AERTS, M.; SHKEDY, Z. et al.. Estimating the impact of vaccination using age–time-dependent incidence rates of hepatitis B. Epidemiology and Infection, London, v. 136, p. 341-351, 2008. doi:10.1017/S0950268807008692.

HERVÉ, S.; SAVOYE, G.; RIACHI, G. et al.. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? European Journal of Gastroenterology & Hepatology, London, v. 13, n. 5. 2001.

HILL, J. B. et al. Risk of hepatitis B transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis B carriers. Obstetrics & Gynecology, Washington, v. 99, p. 1049-1052, 2002.

HUO, T-I. et al. Sero-clearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. Hepatology, Baltimore, v. 28, p. 231–236, 1998.

HUO, T-I. et al. The Predictive Ability of Serum a-fetoprotein for Hepatocellular Carcinoma Is Linked With the Characteristics of the Target Population at Surveillance. Journal of Surgical Oncology, Malden, v. 95, p. 645–651, 2007.

HSU, E. K.; MURRAY, K. F. Hepatitis B and C in children. Nature Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology, London, v. 5, n. 6, p. 311-320, 2008.

HSU, Y. S.; CHIEN, R. N.; YEH, C. T. et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology, Baltimore, v. 5, n. 6, p. 1522-1527, 2002.

INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA – IBGE. Contagem da População de 2007. Rio de Janeiro, 2007. Disponível em: <http://www.ibge.gov.br/home/ estatistica/populacao/contagem2007/contagem.pdf>. Acesso em: 19 de novembro de 2010.

JEREMIAH, Z. A.; KOATE, B.; BUSERI, F.; EMELIKE, F. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in apparently healthy Port Harcourt blood donors and association with blood groups and other risk indicators. Blood Transfusion, Milano, v. 6, n. 3, p. 150-5, Jul 2008.

KELLY, D. Viral hepatitis B and C in children. Journal of the Royal Society of Medicine, London, v. 99, p. 353-357, 2006.

KIM, H. C.; NAM, C. M.; JEE, S. H. et al.. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. British Medical Journal, London, v. 328, n. 7446, p. 983, Apr 24, 2004. doi: 10.1136/bmj.38050.593634.63.

KLEIN, R. S.; FREEMAN, K.; TAYLOR, P.E.; STEVENS, C. E. Occupational risk for hepatitis C virus infection among New York City dentists. Lancet, London, v. 338, p. 1539-1542, 1991.

KRUGMAN, S.; GILES, J. P.; HAMINOID, J. Viral hepatitis, type B (MS-2 strain). Studies on active immunization. The Journal of American Medical Association, Chicago, v. 217, p. 41-45, Jul 5, 1971.

101

LANPHEAR, B. P.; LINNEMANN, C. C.; CANNON JR, C. G. et al.. HCV infection in healthcare workers: risk of exposure and infection. Infection Control & Hospital Epidemiology, Chicago, v. 15, p. 745-750, 1994.

LARGHI, A.; ZUIN, M.; CROSIGNANI, A. et al.. Outcome of an outbreak of acute hepatitis C among healthy volunteers participating in pharmacokinetics studies. Hepatology, Baltimore, v. 36, p. 993-1000, 2002.

LA TORRE, G.; MIELE, L.; MANNOCCI A. et al.. Correlates of HCV seropositivity among familial contacts of HCV positive patients. BMC Public Health, London, v. 6, p. 237, 2006. doi:10.1186/1471-2458-6-237.

LANINI, S.; PURO, V.; LAURIA, F. N. et al.. Patient to patient transmission of hepatitis B virus: a systematic review of reports on outbreaks between 1992 and 2007. BMC Medicine, London, v. 7, p. 15, 2009. doi:10.1186/1741-7015-7-15.

LEE, C.; GONG, Y.; BROK, J. et al.. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systematic review and meta-analysis. British Medical Journal, London, p. 1-9, January 27, 2006. doi:10.1136/bmj.38719. 435833.7C.

LIANG, T. J. Hepatitis B: The Virus and Disease. Hepatology, Baltimore, v. 49, p.:S13-S21, 2009.

LIU, C. J.; KAO, J. H. Hepatitis B virus genotype: what the should clinician know? Current Hepatitis Reports, Philadelphia, v. 6, p. 17-23, 2007.

LOBATO, C.; TAVARES-NETO, J.; LEITE, M. R. et al.. Intrafamilial prevalence of hepatitis B virus in Western Brazilian Amazon region: Epidemiologic and biomolecular study. Journal of Gastroenterology and Hepatology, Victoria, v. 21, n. 5, p. 863-868, 2006.

LOK, A. S.; MCMAHON, B. J. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatites B: update 2009. Hepatology, Baltimore, v. 50, n. 3, 2009.

MAHTAB, M. A.; RAHMAN, S.; KHAN, M.; KARIM, F. Hepatitis B virus genotypes: an overview. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International, Hangzhou, v. 7, n. 5, p. 457-464, Oct 2008.

MARIANO, A.; MELE, A.; TOSTI, M. E. et al.. Role of Beauty Treatment in the Spread of Parenterally Transmitted Hepatitis Viruses in Italy. Journal of Medical Virology, Malden, v. 74, p. 216-220, 2004. doi 10.1002/jmv.20182.

MAST, E. E.; HWANG, L. Y.; SETO, D. S. et al.. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. Journal of Infectious Disease, Chicago, v. 192, p. 1880-1889, 2005.

102

MATSUMORI, A.; OHASHI, N.; HASEGAWA, K. et al.. Hepatitis C virus infection and heart diseases: A multicenter study in Japan. Japanese Circulating Journal, Kyoto, v. 62, p. 389-391, 1998.

MCMAHON, B. J.; BULKOW, L.; HARPSTER, A. et al.. Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study. Hepatology, Baltimore, v. 32, n. 4, Pt 1, p. 842-846, 2000.

MCMAHON, B. J. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology, Baltimore, v. 49 (suppl), p. S45–S55, 2009.

MEHTA, S. H.; BRANCATI, F. L.; STRATHDEE, S. A. et al.. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes. Hepatology, Baltimore, v. 38, p. 50-56, 2003.

MENDES-CORREA, M. C.; CAVALHEIRO, N. P.; MELLO, C. et al.. Genotypic distribution of hepatitis C among hepatitis C and HIV co-infected patients in Brazil. International Journal of STD & AIDS, London, v. 19, n. 9, p. 595-599, Sep 2008.

MYRMEL, H.; ULVESTAD, E.; ÅSJØ, B. The hepatitis C virus enigma. Acta Pathologica, Microbiologica et Immunologica Scandinavica, Copenhagen, v. 117, p. 427-39, 2009.

MÜLLER, C. Chronic Hepatitis B and C – current treatment and future therapeutic prospects. Wien Med Wochenschr, Wien, v. 156/13-14, p. 391-396, 2006.

NAGAO, Y.; MATSUOKA, H.; KAWAGUCHI, T. et al.. HBV and HCV infection in Japanese dental care workers. International Journal of Molecular Medicine, Athens, v. 21, n. 6, p. 791-799, Jun 2008.

NEGRO, F.; ALAEI, M. Hepatitis C virus and type 2 diabetes. World Journal of Gastroenterology, Beijing, v. 15, p. 1537–47, 2009.

NORDER, H.; BERGSTROM, A.; UHNOO, I. et al.. Confirmation of nosocomial transmission of hepatitis C virus by phylogenetic analysis of the NS5-B region. Journal of Clinical Microbiology, Washington, v. 36, p. 3066–3069, 1998.

OKAYAMA, A.; STUVER, S. O.; TABOR, E. et al. Incident hepatitis C virus infection in a community-based population in Japan. Journal of Viral Hepatitis, London, v. 9, p. 43-51, 2002.

OLIVEIRA-FILHO, A. B.; PIMENTA, A. S. C.; ROJAS, M. F. M. et al. Prevalence and genotyping of hepatitis C virus in blood donors in the state of Pará, Northern Brazil. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, v. 105, p. 103-6, 2010.

PALTANIN, L. F.; REICHE, E. M. V. Soroprevalência de anticorpos antivírus da hepatite C em doadores de sangue, Brasil. Revista de Saúde Pública, São Paulo, v. 36, n.4, Aug. 2002. doi: 10.1590/S0034-89102002000400004.

103

PAPATHEODORIDIS, G. V.; DIMOU, E.; PAPADIMITROPOULOS, V. Nucleoside Analogues for Chronic Hepatitis B: Antiviral Efficacy and Viral Resistance. The American Journal of Gastroenterology, Omaha, v. 97, n. 7, p. 1618-1628, 2002.

PARANÁ, R.; ALMEIDA, D. HBV epidemiology in Latin America. Journal of Clinical Virology, London, v. 34 Suppl. 1, p. S130 S133, 2005.

PARANÁ, R.; VITVITSKI, L.; PEREIRA, J. E. Hepatotropic viruses in the Brazilian Amazon: a health threat. The Brazilian Journal of Infectious Disease, Rio de Janeiro, v. 12, n. 3, p. 253-6, 2008.

PAROLIN, M. B.; RÉA, R.; VARGAS, R. M. et al.. Prevalência de infecção pelo vírus da hepatite C em pacientes com diabete melito tipo 2. Arquivos de Gastroenterologia, São Paulo, v. 43, p. 77-80, 2006.

PEANO, G. M.; FENOGLIO, L. M.; MENARDI, G. et al.. Heterosexual transmission of hepatitis C virus in family groups without risk factors. British Medical Journal, London, v. 305, p. 1473-4, 1992.

PEKSEN, Y.; CANBAZ, S.; LEBLEBICIOGLU, H. et al.. Primary care physicians' approach to diagnosis and treatment of hepatitis B and hepatitis C patients. BMC Gastroenterology, London, v. 4, p. 3, 2004. Available from: http://www.biomedcentral.com/1471-230X/4/3.

PERSICO, M.; NIGRO, V.; PERSICO, E. et al. HCVviremia in serum and liver tissue of anti-HCV positive subjects: correlation with ALT and liver histology. Hepatology, Baltimore, v. 22, p. 272A, 1995.

PERSICO, M.; PERSICO, E.; SUOZZO, R. et al. Natural history of hepatitis C virus carriers with persistently normal aminotransferase levels. Gastroenterology, Bethesda, v. 118, p. 760-764, 2000.

PERZ, J. F.; ARMSTRONG, G. L.; FARRINGTON, L. A. et al.. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Journal of Hepatology, Geneva, v. 45, p. 529-538, 2006.

POYNARD, T.; BEDOSSA, P.; OPOLON, P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet, London, v. 349, p. 825-832, 1997.

PRADAT, P.; ALBERTI, A.; POYNARD, T. et al.. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis C: a European collaborative study. Hepatology, Baltimore, v. 36, pt 1, p. 973–977, 2002.

PURO, V.; PETROSILLO, N.; IPPOLITO, G. et al.. Occupational Hepatitis C Virus Infection in Italian Health Care Workers. American Journal of Public Health, Washington, v. 85, n. 9, September 1995.

104

RAGHURAMAN, S.; SUBRAMANIAM, T.; DANIEL, D. et al.. Occurrence of false positives during testing for antibodies to hepatitis C virus among volunteer blood donors in India. Journal of Clinical Microbiology, Washington, v. 41, n. 4, p. 1788-90, Apr 2003.

RESENDE, L. V. S.; ABREU, M. H. G.; PAIVA, S. M. et al.. Factors associated with seroprevalence of hepatitis C among dentists at a large Brazilian city. Virology Journal, London, v. 6, p. 228, 2009. doi:10.1186/1743-422X-6-228.

RIZZETTO M.; CANESE, M. G.; ARICÒ, S. et al.. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut, London, v. 18, p. 997-1003, 1977.

ROBINSON, W. S. DNA and DNA polymerase in the core of the Dane particle of hepatitis B. The American Journal of The Medical Sciences, Charleston, v. 270, n. 1, p. 151-9, Jul-Aug 1975.

ROCCA, L. G.; YAWN, B. P.; WOLLAN, P.; KIM, W. R. Management of patients with hepatitis C in a community population: diagnosis, discussions, and decisions to treat. Annals of Family Medicine, Cleveland, v. 2, n. 2, p. 116-24, Mar-Apr 2004.

SAGINUR, R.; NIXON, J.; DEVRIES, B. et al.. Mackenzie. Transmission of hepatitis C in a pharmacologic study. Infection Control & Hospital Epidemiology, Chicago, v. 22, p. 697–700, 2001.

SAMUEL, C. E. Antiviral Actions of Interferons. Clinical Microbiology Reviews, Washington, v. 14, p. 778–809, Oct. 2001.

SANCHEZ, M. J.; BERGASA, N. V. Hepatitis C associated cardiomyopathy: potential pathogenic mechanisms and clinical implications. Medical Science Monitor, New York, v. 14, n. 5, p. RA55-63, 2008.

SEEFF, L. B. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology, Baltimore, Review, v. 36 (5 Suppl 1), p. S35-46, Nov 2002.

SCHIFFMAN, M. L.; STEWART, C. A.; HOFMANN, C. M. et al.. Chronic infection with hepatitis C virus in patients with elevated or persistently normal serum alanine aminotransferase levels: comparison of hepatic histology and response to interferon therapy. Journal of Infectious Disease, Chicago, v. 182, p. 1595-1601, 2000.

SHARMA, S. K.; SAINI, N.; CHWLA, Y. Hepatitis B virus: inactive carriers. Virology Journal, London, v. 2, p. 82, 2005.

SHEN, L.; LI, J. Q.; ZENG, M. D. et al.. Correlation between ultrasonographic and pathologic diagnosis of liver fibrosis due to chronic virus hepatitis. World Journal of Gastroenterology, Beijing, v. 12, p. 1292-1295, 2006.

105

SHEN, T.; YAN, X. M.; ZOU, Y. L. et al.. Virologic characteristics of hepatitis B virus in patients infected via maternal-fetal transmission. World Journal of Gastroenterology, Beijing, v. 14, p. 5674–5682, 2008.

SHEPARD, C. W.; SIMARD, E. P.; FINELLI, L. et al.. Hepatitis B virus infection: epidemiology and vaccination. Epidemiologic Reviews, Baltimore, v. 28, p. 112-25, 2006.

SMELLIE, M. K. R.; CARMAN, W. F.; ELDER, S. et al.. Hospital transmission of hepatitis B virus in the absence of exposure prone procedures. Epidemiology and Infection, London, v. 134, p. 259–263, 2006. doi:10.1017/S0950268805004942.

SOBESKY, R.; LEBRAY, P.; NALPAS, B. et al.. Pathological evolution of hepatitis C virus “Healthy carriers”. World Journal of Gastroenterology, Beijing, v. 14, p. 3861-3865, 2008.

SUMI, H.; YOKOSUKA, O.; SEKI, N. et al. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease. Hepatology, Baltimore, v. 37 n. 1, p.19-26, 2003.

TAKAHAMA, A. J.; TATSCH, F.; TANNUS, G.; LOPES, M. A. Hepatitis C: incidence and knowledge among Brazilian dentists. Community Dental Health, Cork, v. 22, n.3, p. 184-187, Sep 2005.

TAKAHASHI, M.; NISHIZAWA, T.; GOTANDA, Y. et al.. High prevalence of antibodies to hepatitis A and E viruses and viremia of hepatitis B, C and D viruses among apparently healthy populations in Mongolia. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, Washington, p. 11392–11398, 2004.

TER BORG, F.; TEN KATE, F. J.; CUYPERS, H. T. et al.. Relation between laboratory test results and histological hepatitis activity in individuals positive for hepatitis B surface antigen and antibodies to hepatitis B e antigen. Lancet, London, v. 351, n. 9120, p. 1914-8, Jun 27 1998.

TREVISANI, F.; D’INTINO, P. E.; MORSELLI-LABATE, A. M. et al.. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: Influence of HBsAg and anti-HCV status. Journal of Hepatology, Geneva, v. 34, p. 570–575, 2001.

TUMMINELLI, F.; MARCELLIN, P.; RIZZO, S. et al.. Shaving as potential source of hepatitis C virus infection. Lancet, London, v. 345, p. 658, 1995.

UCMAK, H.; FARUK KOKOGLU, O.; CELIK, M.; ERGUN, U. G. O. Intra-familial spread of hepatitis B virus infection in eastern Turkey. Epidemiology and Infection, London, v. 135, p. 1338–1343, 2007. doi:10.1017/S0950268807008011.

U.S. National Library of Medicine. U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health. Bethesda, 2010. Disponível em: <http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ ency/article/000255.htm;http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000268.htm;http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000302.htm;http://www.nlm.nih.gov/medlineplus

106

/ency/article/003275.htm;http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003472.htm;http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003473.htm;http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003573.htm;http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003895.htm>. Acessado em 11 de novembro de 2010.

VIANA, G. M. C.; DINIZ NETO, J. A.; BINDA JÚNIOR, J. R. et al.. Marcadores sorológicos de hepatites B e C em doadores de sangue no Estado do Maranhão, Brasil. Revista Panamericana de Infectologia, São Paulo, v. 11, n. 1, p. 20-24, 2009.

VILLANO, S. A.; VLAHOV, D.; NELSON, K. E. et al.. Persistence of viremia and the importance of long-term follow-up after acute hepatitis C infection. Hepatology, Baltimore, v.29, p. 908-914, 1999.

WHITE, D. L.; RATZIU, V.; EL-SERAG, H. B. Hepatitis C infection and risk of diabetes: a systematic review and meta-analysis. Journal of Hepatology, Geneva, v. 49, p. 831–844, 2008.

WONG, T.; LEE, S. S. Hepatitis C: a review for primary care physicians. Canadian Medical Association Journal, Ottawa, v. 174, n. 5, p. 649-659, 2006. doi:10.1503/cmaj.1030034.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Fact sheet N° 204 – Hepatitis B. Geneva, 2008. Disponível em: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/print.html>. Acesso em: 18 de junho de 2009.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO), Geneva, Switzerland. Fact sheet N° 164 – Hepatitis C, Geneva, 2000. Disponíve em: <https://apps.who.int/inf-fs/en/fact164.html>. Acesso em: 18 de junho de 2009.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Sixty-Third World Health Assembly. Geneva, 2010. Dinponível em: <http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA63/A63_15-en.pdf>. Acesso em: 14 de junho de 2010.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Weekle Epidemiological Record, N° 49, 74th year, p. 421-428. Geneva, 1999. Disponível em: <http://www.who.int/docstore/wer/ pdf/1999/wer7449.pdf>. Acesso em: 18 de junho de 2009.

WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO), Geneva. Weekle Epidemiological Record, N° 6, 77th year, p. 41–48. Geneva, 2002 Disponível em: <http://www.who.int/ docstore/wer/pdf/2002/wer7706.pdf>. Acesso em: 18 de junho de 2009.

WYATT, J.; BAKER, H.; PRASAD, P. et al.. Steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Journal of Clinical Pathology, London, v. 57, p. 402–406, 2004. doi: 10.1136/jcp.2003.009357.

YAMADA, M.; S. KAKUMU, K.; YOSHIOKA, K. et al.. HCV genotypes are not responsible for development of serious liver disease. Digestive Diseases and Sciences, Mill Valley, v. 39, p. 234–239, 1994.

107

ZEIN, N. N.; POTERUCHA, J. J.; GROSS JR, J. B. et al.. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C genotype 1b. The American Journal of Gastroenterology, Omaha, v.91, p. 2560–2562, 1996.

ZEIN, N. N.; RAKELA EL, J.; KRAWITT, K. R. et al.. Hepatitis C virus genotypes in the United States: epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy. Annals of Internal Medicine, Philadelphia, v. 125, p. 634–639, 1996.

ZEIN, N. N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes. Clinical Microbiology Reviews, Washington, v. 13, p. 223-235, 2000.

ZEIN, N. N.; ABDULKARIM, A. S.; WIESNER, R. H. et al.. Prevalence of diabetes mellitus in patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C, alcohol, or cholestatic disease. Journal of Hepatology, Geneva, v. 32, p. 209–217, 2000.

ZHENG, R. Q.; WANG, Q. H.; LU, M. D. et al.. Liver fibrosis in chronic viral hepatitis: an ultrasonographic study. World Journal of Gastroenterology, Beijing, v. 9, p. 2484-2489, 2003.