Anestésicos Gerais UFPI

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Farmacologia dos Anestésicos Gerais 15 Jacob Wouden e Keith W. Miller Introdução Caso Farmacodinâmica dos Anestésicos Inalatórios A Concentração Alveolar Mínima (CAM) Índices Terapêuticos e Analgésicos A Regra de Meyer-Overton Farmacocinética dos Anestésicos Inalatórios Conceitos da Fisiologia Respiratória Equilíbrio Local Equilíbrio Global O Modelo de Absorção Equilíbrio entre a Pressão Parcial Alveolar e a Pressão Parcial Inspirada Equilíbrio entre a Pressão Parcial nos Tecidos e a Pressão Parcial Alveolar A Etapa Limitante da Taxa Aplicações do Modelo de Absorção Efeitos das Alterações Ventilatórias Efeitos das Alterações no Débito Cardíaco Efeitos da Idade Efeitos dos Estados Anormais Controle da Indução Recuperação Farmacologia dos Anestésicos Gerais e Adjuvantes Anestésicos Inalatórios Anestésicos Intravenosos Fármacos Adjuvantes Anestesia Balanceada Mecanismo de Ação dos Anestésicos Gerais A Regra de Meyer-Overton e a Hipótese de Lipossolubilidade Efeitos sobre os Canais Iônicos Conclusão e Perspectivas Futuras Leituras Sugeridas Apêndice A: Abreviaturas e Símbolos Apêndice B: Equações INTRODUÇÃO Antes da descoberta dos anestésicos gerais, a dor e o choque reduziam muito a possibilidade de intervenção cirúrgica. Houve grande redução da mortalidade pós-operatória após a primeira demonstração pública do uso de éter dietílico no Massachu- setts General Hospital em 1846. Desde então, a administração de substâncias para a indução e a manutenção da anestesia tornou-se uma especialidade médica separada. O anestesiolo- gista moderno é responsável por todos os aspectos da saúde do paciente durante a cirurgia. Como parte desse processo, o anestesiologista controla a profundidade da anestesia e mantém o equilíbrio homeostático com um arsenal de anestésicos inala- tórios e intravenosos, além de muitos fármacos adjuvantes. Os anestésicos gerais induzem a depressão generalizada e reversível do sistema nervoso central (SNC). A anestesia geral provoca a perda da percepção de todas as sensações. O estado anestésico inclui perda da consciência, amnésia e imobilidade (ausência de resposta a estímulos nocivos), mas não necessaria- mente analgesia completa. Outros efeitos desejáveis provoca- dos pelos anestésicos ou adjuvantes durante a cirurgia incluem relaxamento muscular, perda dos reflexos autônomos, analgesia e ansiólise. Todos esses efeitos facilitam a execução segura e indolor do procedimento; alguns efeitos são mais importantes em certos tipos de cirurgia do que outros. Por exemplo, a cirur- gia abdominal requer relaxamento quase total dos músculos abdominais, ao passo que a neurocirurgia costuma demandar anestesia leve, que possa ser interrompida rapidamente quando o neurocirurgião precisar avaliar a capacidade do paciente de responder a comandos. A estrutura deste capítulo permite compreender a farmacodi- nâmica e a farmacocinética dos anestésicos gerais no contexto das variáveis fisiológicas e fisiopatológicas. Após apresentar a farmacologia de agentes específicos e como alcançar uma anes- tesia balanceada, o capítulo analisa os conhecimentos atuais sobre o mecanismo de ação dos anestésicos gerais. Caso Matthew tem 7 anos, pesa 20 kg e vem sendo submetido a poli- quimioterapia para tratamento de um osteossarcoma agressivo no fêmur direito. Agora chegou o momento da ressecção cirúrgica. 20h (véspera da cirurgia): Dr. Snow, o anestesiologista, tran- qüiliza o paciente e recorda a importância do jejum após a meia-noite para evitar aspiração do conteúdo gástrico durante a anestesia geral. 6h30: Matthew agarra-se à mãe e está ansioso, debilitado e com um pouco de dor. Os sinais vitais são estáveis com pulso acelerado de 120 e pressão arterial de 110/75. Administra-se uma dose oral de midazolam (um benzodiazepínico; ver Cap.
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  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais15

    Jacob Wouden e Keith W. Miller

    IntroduoCasoFarmacodinmica dos Anestsicos Inalatrios

    A Concentrao Alveolar Mnima (CAM)ndices Teraputicos e AnalgsicosA Regra de Meyer-Overton

    Farmacocintica dos Anestsicos InalatriosConceitos da Fisiologia Respiratria

    Equilbrio LocalEquilbrio Global

    O Modelo de AbsoroEquilbrio entre a Presso Parcial Alveolar e a Presso Parcial

    InspiradaEquilbrio entre a Presso Parcial nos Tecidos e a Presso Parcial

    AlveolarA Etapa Limitante da Taxa

    Aplicaes do Modelo de AbsoroEfeitos das Alteraes Ventilatrias

    Efeitos das Alteraes no Dbito CardacoEfeitos da IdadeEfeitos dos Estados AnormaisControle da Induo

    RecuperaoFarmacologia dos Anestsicos Gerais e Adjuvantes

    Anestsicos InalatriosAnestsicos IntravenososFrmacos AdjuvantesAnestesia Balanceada

    Mecanismo de Ao dos Anestsicos GeraisA Regra de Meyer-Overton e a Hiptese de LipossolubilidadeEfeitos sobre os Canais Inicos

    Concluso e Perspectivas FuturasLeituras SugeridasApndice A: Abreviaturas e SmbolosApndice B: Equaes

    INTRODUO

    Antes da descoberta dos anestsicos gerais, a dor e o choque reduziam muito a possibilidade de interveno cirrgica. Houve grande reduo da mortalidade ps-operatria aps a primeira demonstrao pblica do uso de ter dietlico no Massachu-setts General Hospital em 1846. Desde ento, a administrao de substncias para a induo e a manuteno da anestesia tornou-se uma especialidade mdica separada. O anestesiolo-gista moderno responsvel por todos os aspectos da sade do paciente durante a cirurgia. Como parte desse processo, o anestesiologista controla a profundidade da anestesia e mantm o equilbrio homeosttico com um arsenal de anestsicos inala-trios e intravenosos, alm de muitos frmacos adjuvantes.

    Os anestsicos gerais induzem a depresso generalizada e reversvel do sistema nervoso central (SNC). A anestesia geral provoca a perda da percepo de todas as sensaes. O estado anestsico inclui perda da conscincia, amnsia e imobilidade (ausncia de resposta a estmulos nocivos), mas no necessaria-mente analgesia completa. Outros efeitos desejveis provoca-dos pelos anestsicos ou adjuvantes durante a cirurgia incluem relaxamento muscular, perda dos reflexos autnomos, analgesia e ansilise. Todos esses efeitos facilitam a execuo segura e indolor do procedimento; alguns efeitos so mais importantes em certos tipos de cirurgia do que outros. Por exemplo, a cirur-

    gia abdominal requer relaxamento quase total dos msculos abdominais, ao passo que a neurocirurgia costuma demandar anestesia leve, que possa ser interrompida rapidamente quando o neurocirurgio precisar avaliar a capacidade do paciente de responder a comandos.

    A estrutura deste captulo permite compreender a farmacodi-nmica e a farmacocintica dos anestsicos gerais no contexto das variveis fisiolgicas e fisiopatolgicas. Aps apresentar a farmacologia de agentes especficos e como alcanar uma anes-tesia balanceada, o captulo analisa os conhecimentos atuais sobre o mecanismo de ao dos anestsicos gerais.

    CasoMatthew tem 7 anos, pesa 20 kg e vem sendo submetido a poli-quimioterapia para tratamento de um osteossarcoma agressivo no fmur direito. Agora chegou o momento da resseco cirrgica.

    20h (vspera da cirurgia): Dr. Snow, o anestesiologista, tran-qiliza o paciente e recorda a importncia do jejum aps a meia-noite para evitar aspirao do contedo gstrico durante a anestesia geral.

    6h30: Matthew agarra-se me e est ansioso, debilitado e com um pouco de dor. Os sinais vitais so estveis com pulso acelerado de 120 e presso arterial de 110/75. Administra-se uma dose oral de midazolam (um benzodiazepnico; ver Cap.

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    11) para aliviar a ansiedade e permitir que Matthew se separe dos pais.

    7h: O Dr. Snow injeta uma pequena quantidade de lidocana no tecido subcutneo (um anestsico local; ver Cap. 10) antes de inserir um cateter intravenoso (que ele esconde cuidadosa-mente de Matthew at o ltimo momento). Atravs do cateter, o Dr. Snow administra uma infuso de sulfato de morfina (um opiide; ver Cap. 16) para produzir analgesia.

    7h30: O Dr. Snow induz rapidamente a anestesia com um bolo intravenoso de 60 mg (3 mg/kg) de tiopental (um barbitrico; ver Cap. 11). Em 45 segundos, Matthew est em estado de anestesia profunda. O mdico acrescenta uma dose intravenosa de succinilcolina (um relaxante muscular despolarizante; ver Cap. 8) para facilitar a entubao e inicia respirao artificial.

    7h32: Uma mistura de anestsicos gerais inalatrios, contendo isoflurano a 2%, xido nitroso a 50% e oxignio a 48%, administrada por meio do ventilador para manter a anestesia.

    7h50: Matthew no responde, nem por movimento nem por aumento do tnus simptico (p. ex., aumento da freqn-cia cardaca, aumento da presso arterial), primeira inciso cirrgica.

    8h20: O Dr. Snow nota sobressaltado que o pulso de Matthew caiu para 55 e a presso arterial para 85/45. Autocensurando-se por ter esquecido de diminuir a presso parcial inspirada do anestsico quando sua presso parcial no sangue venoso misto aumentou, ele reduz o nvel de isoflurano inspirado para 0,8% enquanto mantm o nvel de xido nitroso em 50%. O pulso e a presso arterial de Matthew voltam ao normal em 15 minutos.

    12h35: Aps uma longa cirurgia, o Dr. Snow interrompe a admi-nistrao de isoflurano e xido nitroso e passa a administrar oxignio puro durante alguns minutos.

    12h45: Em menos de 10 minutos, Matthew est respiran-do espontaneamente e pode responder a perguntas, embora ainda esteja um pouco atordoado. Os pais de Matthew esto aliviados por v-lo desperto e alerta aps mais de 5 horas de anestesia.

    QUESTES 1. O que determina a taxa de induo e recuperao da anes-

    tesia? Quais as diferenas entre crianas e adultos? 2. Por que necessrio reduzir a presso parcial inspirada de

    isoflurano alguns minutos aps o incio do procedimento (o que inicialmente o Dr. Snow esqueceu)?

    3. Quais so as vantagens de usar uma mistura de dois anes-tsicos (nesse exemplo, xido nitroso e isoflurano) em vez de apenas um deles?

    4. Por que o Dr. Snow administrou oxignio puro durante alguns minutos aps a interrupo do anestsico?

    FARMACODINMICA DOS ANESTSICOS INALATRIOS

    Os anestsicos gerais so bem distribudos em todas as partes do corpo, havendo maior concentrao no tecido adiposo. O SNC o principal local de ao dos anestsicos. O mais provvel que a perda da conscincia e a amnsia sejam decorrentes da ao supra-espinhal (isto , no tronco enceflico, mesencfalo e crtex cerebral), e a imobilidade em resposta a estmulos nocivos seja causada por depresso das vias sensoriais e moto-ras supra-espinhais e espinhais. Os anestsicos gerais agem de

    forma diferente nas diversas partes do SNC, dando origem aos estdios clssicos observados com o aprofundamento do plano anestsico (Fig. 15.1).

    A CONCENTRAO ALVEOLAR MNIMA (CAM)O anestesiologista, para controlar a profundidade da anestesia, deve regular com muita preciso o nvel de anestsico no SNC. Esse nvel indicado pela presso parcial do anestsico no SNC, tambm chamada de presso parcial no SNC, PSNC. (Ver no Boxe 15.1 uma anlise das presses parciais comparadas s concentraes e, no Apndice A, um glossrio de abreviaturas e smbolos.) O anestesiologista mantm a PSNC dentro da faixa desejada variando a presso parcial inspirada, PI. Como no possvel monitorar diretamente a PSNC , costuma-se calcul-la a partir da presso parcial alveolar, Palv. A presso parcial alveo-lar til como substituta da PSNC, porque a PSNC acompanha a Palv com apenas um pequeno retardo (ver adiante). A Palv pode ser medida diretamente como a presso parcial do anestsico no gs expirado final, quando o espao morto no contribui mais para o gs expirado.

    A presso parcial alveolar que resulta na anestesia mais leve possvel denominada concentrao alveolar mnima(CAM). Especificamente, a CAM a presso parcial alveolar que extingue o movimento em resposta a uma inciso cirr-gica em 50% dos pacientes. A potncia de um anestsico est inversamente relacionada sua CAM. Se a CAM pequena, a potncia alta, e uma presso parcial relativamente baixa ser suficiente para causar anestesia. Por exemplo, o isoflurano

    Estdio I: Analgesia

    Analgesia (depende do agente)AmnsiaEuforia

    Estdio II: Excitao

    Estdio III: Anestesia Cirrgica

    Estdio IV: Depresso Bulbar

    ExcitaoDelirium

    Comportamento combativo

    InconscinciaRespirao regularDiminuio do movimento ocular

    Parada respiratriaDepresso e parada cardacaAusncia de movimento ocular

    Viglia Viglia

    Iniciarcirurgia

    Apr

    ofun

    dam

    ento

    da

    anes

    tesi

    a

    Rec

    uper

    ao

    da

    anes

    tesi

    a

    Conclusoda cirurgia

    Fig. 15.1 Os estdios da anestesia. O estado de aprofundamento da anestesia pode ser dividido em quatro estdios, baseados em observaes com o ter dietlico. A analgesia do estdio I varivel e depende do anestsico especfico. Com induo rpida, o paciente passa rapidamente pela indesejvel fase de excitao (estdio II). A cirurgia geralmente realizada no estdio III. O anestesiologista deve ter cuidado para evitar o estdio IV, que comea com parada respiratria. A parada cardaca ocorre mais tarde no estdio IV. Durante a recuperao da anestesia, o paciente passa por esses estdios na ordem inversa.

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 219

    resposta dos pacientes a uma determinada dose de anestsico pequena. Portanto, em todos os pacientes, os nveis de anes-tsico que causam parada respiratria e cardaca no so muito maiores do que os nveis que causam anestesia geral. Tambm deve ser notado que no existem antagonistas farmacolgicos dos anestsicos gerais para neutralizar nveis acidentalmente altos do anestsico. Embora essas desvantagens sejam parcial-mente compensadas pela capacidade de controlar a PSNC atravs do controle da PI, a combinao de baixo ndice teraputico e ausncia de antagonista significa que os anestsicos so fr-macos perigosos que exigem treinamento especializado para administrao apropriada e segura.

    O alvio da dor (analgesia) pode ou no ocorrer com uma presso parcial menor do que a necessria para anestesia cirr-gica. A presso parcial em que 50% das pessoas perdem a noci-cepo a PA50 (presso parcial que provoca analgesia em 50% dos pacientes), e o ndice analgsico a razo entre CAM e PA50. Um ndice analgsico alto significa que a analgesia induzida em uma presso parcial de anestsico muito menor do que a necessria para anestesia cirrgica. Por exemplo, o xido nitroso tem um alto ndice analgsico e um bom analgsico, ao passo que o halotano tem baixo ndice analgsico e um analgsico insatisfatrio.

    A REGRA DE MEYER-OVERTONA potncia de um anestsico pode ser prevista a partir de suas caractersticas fsico-qumicas. O previsor mais fidedigno foi a solubilidade do anestsico em azeite de oliva (ou em outro sol-vente lipoflico, como o octanol), indicado pelo coeficiente de partio leo/gs, (leo/gs) (Boxe 15.2). Especificamente, a potncia de um anestsico diretamente proporcional sua lipossolubilidade. Ou seja, quando o (leo/gs) aumenta, a CAM diminui.

    A relao entre CAM e (leo/gs) tal que a CAM mul-tiplicada pelo (leo/gs) quase constante, seja qual for a identidade do anestsico. Como a multiplicao do coeficiente de partio pela presso parcial determina a concentrao do anestsico (Boxe 15.2), isso equivale a dizer que, em CAM igual a 1, a concentrao do anestsico em um solvente lipo-flico (como o azeite de oliva) quase constante para todos os anestsicos. Assim, a CAM, que varia com a identidade do anestsico, , na verdade, a presso parcial necessria para obter uma concentrao especfica do anestsico em um meio lipofli-co, como as duplas camadas lipdicas no SNC. Essa correlao,

    BOXE 15.1 Presso Parcial Versus Concentrao

    A presso parcial do gs A em uma mistura de gases a parte da presso total representada pelo gs A. Nos gases ideais, a presso parcial do gs A calculada multiplicando-se a presso total pela frao molar de A na mistura (isto , a frao de molculas na mistura representada pelo gs A). A concentrao de gs A na mistura ([A]mistura) o nmero de moles de gs A (nA) dividido pelo volume (V); [A] mistura tambm pode ser calculada pela equao do gs ideal dividindo-se a presso parcial do gs A (PA) pela temperatura (T) e a constante universal dos gases (R).

    [A]mistura = nA/V = PA/RTOs anestsicos inalatrios dissolvem-se nos tecidos do corpo, como o sangue e o encfalo. A presso parcial de um gs dissolvido em um lquido igual presso parcial do gs livre em equilbrio com aquele lquido. No caso dos gases, as presses parciais so convenientes porque as presses parciais em todos os compartimentos so iguais em equilbrio. Isso verdade, no importa se os compartimentos contm o gs na forma gasosa (alvolos) ou dissolvida (tecidos). Em contrapartida, as concentraes nos diferentes compartimentos no sero iguais em equilbrio. Para converter a presso parcial de um gs dissolvido em sua concentrao no solvente, a presso parcial multiplicada por uma medida da solubilidade conhecida como coeficiente de partio solvente/gs.

    QUADRO 15.1 Propriedades dos Anestsicos Inalados

    COEFICIENTES DE PARTIO SOLVENTE/GS CONCENTRAO EM LEO A 1 CAM

    ANESTSICO CAM (atm)(leo/gs)

    (Lgs Ltecido1 atm1)(sangue/gs)

    (Lgs Ltecido1 atm1)(leo/gs) CAM(Lgs Ltecido1 atm1)

    xido nitrosoDesfluranoSevofluranoter dietlicoEnfluranoIsofluranoHalotano

    1,01 0,06 0,02 0,019 0,0168 0,0114 0,0077

    1,4 19 51 65 98 98224

    0,47 0,45 0,65 12 1,8 1,4 2,3

    1,41,11,01,21,61,11,7

    Os anestsicos inalatrios usados com freqncia so listados em ordem crescente de potncia (ou decrescente de CAM). Tambm so listados os importantes coeficientes de partio solvente/gs (leo/gs) e (sangue/gs). O (leo/gs) define a potncia do anestsico (quanto maior, mais potente), ao passo que o (sangue/gs) define a taxa de induo e recuperao da anestesia (quanto menor, mais rpido). O produto do (leo/gs) pela CAM para esses anestsicos tem um valor bastante constante de 1,3 Lgs Ltecido1 (com um desvio padro de 0,27). Isso uma ilustrao da Regra de Meyer-Overton; outra ilustrao da regra mostrada na Fig. 15.3. Observe tambm a tendncia geral de anestsicos com maior (leo/gs) apresentarem maior (sangue/gs); isso significa que freqentemente h um equilbrio entre potncia e velocidade de induo dos anestsicos inalatrios. As estruturas desses agentes so mostradas na Fig. 15.14.

    que tem uma CAM de 0,0114 atm muito mais potente do que o xido nitroso que tem uma CAM de 1,01 atm (Quadro 15.1).

    NDICES TERAPUTICOS E ANALGSICOSA abolio da resposta a estmulos muito nocivos, como a entubao endotraqueal, requer uma presso parcial de anes-tsico maior do que a necessria para a perda de resposta a uma inciso cirrgica (Fig. 15.2). Presses parciais ainda maio-res de anestsico causam depresso bulbar. Em geral, porm, os anestsicos tm curvas dose-resposta ngremes e baixos ndices teraputicos, definidos como a razo entre a DL50 (a presso parcial que letal em 50% das pessoas) e a CAM (que anloga DE50; ver Cap. 2). Alm disso, a variabilidade de

  • 220 | Captulo Quinze

    DL50CAM100

    80

    60

    Insensvel compressodo trapzio

    Insensvel incisocutnea

    Insensvel entubao

    Parada cardaca(morte)

    40

    20

    0,01 0,02 0,03 0,04 0,05

    Per

    cent

    agem

    de

    paci

    ente

    s qu

    e ap

    rese

    ntam

    cada

    crit

    rio

    de

    aval

    ia

    o

    Presso parcial alveolar de isoflurano (atm)

    0

    Fig. 15.2 Curvas de dose-resposta do isoflurano para vrios critrios de avaliao. Essas curvas indicam a percentagem de pacientes que apresentam os critrios de avaliao de insensibilidade a um conjunto de estmulos e de parada cardaca medida que aumenta a presso parcial alveolar do isoflurano. Observe que as curvas de dose-resposta so muito ngremes, sobretudo com estmulos leves, e que so necessrias presses parciais maiores para que no haja resposta a estmulos mais fortes. No exemplo mostrado, a ausncia de resposta entubao em 50% dos pacientes requer quase 0,02 atm de isoflurano, ao passo que a ausncia de resposta compresso do msculo trapzio requer apenas 0,008 atm. A CAM definida como a presso parcial alveolar em que 50% dos pacientes no respondem inciso da pele. O ndice teraputico definido como a DL50 dividida pela CAM. A curva terica da parada cardaca derivada de um conhecido ndice teraputico de aproximadamente 4 para o isoflurano. Por conseguinte, o anestesiologista deve monitorar com cuidado cada paciente para alcanar o efeito desejado e evitar a depresso cardaca.

    conhecida como Regra de Meyer-Overton, admite no mnimo cinco ordens de magnitude da potncia anestsica (Fig. 15.3). A constante que representa a concentrao de anestsico em CAM igual a 1 1,3 L de gs por litro de leo (Lgs/Lleo), ou 0,05 M aps diviso pelo volume de um mole (ver Boxe 15.2). Assim, caso se conhea o coeficiente de partio leo/gs de um anestsico, possvel estimar sua CAM a partir da seguinte equao (ver tambm Quadro 15.1):CAM 1,3/(leo/gs) Equao 15.1

    FARMACOCINTICA DOS ANESTSICOS INALATRIOS

    O modelo cardiopulmonar da absoro de anestsico dos alvolos para a circulao e da distribuio do anestsico da circulao para os tecidos permite determinar a veloci-dade de aumento da presso parcial do anestsico no SNC. O anestesiologista deve circular no pequeno espao entre permitir que um paciente desperte e causar depresso bul-bar, prevendo os efeitos de vrias respostas fisiolgicas e doenas sobre a profundidade da anestesia. Por exemplo, o conhecimento das caractersticas de distribuio dos anes-tsicos permitiu que o Dr. Snow respondesse apropriada-mente hipotenso de Matthew mediante reduo da PI do isoflurano sem que houvesse correo excessiva, que levaria o paciente a despertar.

    O anestesiologista tambm deve conhecer as diferentes farmacocinticas dos anestsicos. As caractersticas farma-cocinticas de um anestsico geral ideal seriam tais que o anestsico proporcionaria induo rpida e agradvel de anestesia cirrgica, seguida por recuperao suave e rpida

    Xennio

    Ciclopropano

    ter dietlicoIsoflurano

    Enflurano

    Halotano

    Metoxiflurano

    Tiometoxiflurano

    xido nitroso

    Nitrognio

    10.000

    1.000

    100

    10

    1

    0,1

    0,01

    Pot

    nci

    a (1

    /atm

    )

    10 100 1.000 10.00010,10,01

    Coeficiente de partio leo/gs

    Fig. 15.3 A Regra de Meyer-Overton. As molculas com um maior coeficiente de partio leo/gs [(leo/gs)] so anestsicos gerais mais potentes. Este grfico log-log mostra a correlao muito estreita entre lipossolubilidade, (leo/gs), e a potncia do anestsico em cinco ordens de magnitude. Observe que mesmo gases como xennio e nitrognio podem agir como anestsicos gerais quando respirados em presses parciais suficientemente altas. A equao que descreve a linha : Potncia = (leo/gs)/1,3. Lembre-se de que Potncia = 1/CAM.

    para um estado completamente funcional e consciente. A far-macocintica de agentes individuais discutida adiante; esta seo analisa os princpios gerais do modelo de absoro, que usa a fisiologia respiratria e cardiovascular bsica para prever a farmacocintica dos anestsicos inalados. Como discutido adiante, o modelo de absoro depende de clculo

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 221

    O coeficiente de partio solvente/gs, (solvente/gs), define a solubilidade de um gs em um solvente ou, em outras palavras, como o gs distribudo entre o estado gasoso e a soluo. Mais especificamente, o (solvente/gs) a razo entre a quantidade de gs dissolvido em um determinado volume de solvente e a quantidade de gs livre que ocuparia o mesmo volume, em condies de temperatura (25C) e presso (1,0 atm) padronizadas (CNTP). O solvente pode ser azeite de oliva, sangue ou tecido enceflico, por exemplo.

    As quantidades dissolvidas de gs costumam ser fornecidas no em termos de moles, mas em termos do volume que o gs ocuparia em CNTP no estado gasoso. Lembre-se de que para converter moles em litros em CNTP, multiplica-se pelo volume de um mole de gs a 25C e 1,0 atm (isto , por 24,5 L/mol). Assim, o (solvente/gs) o nmero de litros de gs que sero dissolvidos em um litro de solvente por atmosfera de presso parcial. [Observe que as unidades do (solvente/gs) so Lgs Lsolvente1 atm1, ou apenas atm1.]

    Para um determinado solvente, um gs com um maior (solvente/gs) mais solvel naquele solvente. Por exemplo, o ter dietlico tem um (sangue/gs) aproximado de 12 Lter dietlicoLsangue1 atm1, portanto o ter dietlico relativamente solvel no sangue. Por outro lado, o xido nitroso tem um (sangue/gs) aproximado de 0,47 Lxido nitroso Lsangue1 atm1, assim o xido nitroso relativamente insolvel no sangue (ver exemplos no Quadro 15.1 e na Fig. 15.8).

    Da mesma forma, um gs pode ter diferentes solubilidades em diferentes solventes. Os solventes ou tecidos em que um gs tem um grande coeficiente de partio (alta solubilidade) dissolvem grandes quantidades do gs a uma determinada presso parcial, resultando em alta concentrao do gs naquele solvente ou tecido. Assim, preciso transferir grandes quantidades de gs para que haja mudana significativa da presso parcial. Em contrapartida, os solventes ou tecidos em que um gs tem pequeno coeficiente de partio (baixa solubilidade) dissolvem apenas pequenas

    BOXE 15.2 Coeficientes de Partio

    quantidades do gs a uma determinada presso parcial. Nesse caso, a transferncia de uma pequena quantidade do gs modificar bastante a presso parcial (Fig. 15.8).

    A qualquer presso parcial, a lei de Henry para solues diludas permite calcular a concentrao do gs A em um solvente ([A]soluo) a partir do (solvente/gs). A presso parcial multiplicada pelo coeficiente de partio para calcular a concentrao em termos de Lgs por Lsolvente. O resultado dividido pelo volume de um mole de gs a 25C a 1,0 atm (24,5 L/mol) para calcular a concentrao molar.

    [A]soluo = Psolvente (solvente/gs) {em termos de Lgs/Lsolvente} = Psolvente (solvente/gs)/(24,5 L/mol) {em termos de

    molgs/Lsolvente}

    Por exemplo, como o (sangue/gs) do xido nitroso 0,47 Lxido nitroso Lsangue1 atm1, se a presso parcial do xido nitroso no sangue for de 0,50 atm, a concentrao de 0,50 atm 0,47 Lxido nitroso Lsangue1 atm1 = 0,24 Lxido nitroso Lsangue1 atm1 ou 9,6 mM (aps dividir por 24,5 L/mol). Deve-se observar tambm que a duplicao da presso parcial duplica a concentrao.

    Um coeficiente de partio tambm pode ser definido para a distribuio de um gs entre dois solventes. Por exemplo, o coeficiente de partio tecido/sangue, (tecido/sangue), a razo entre a concentrao molar de gs no tecido ([A]tecido) e a concentrao molar de gs no sangue ([A]sangue) em equilbrio (observe que esse coeficiente no tem unidade). A partir da equao prvia que definiu concentrao e do fato de que as presses parciais so iguais em equilbrio, conclui-se que

    (tecido/gs) = [A]tecido/[A]sangue = (tecido/gs)/(sangue/gs)

    do tempo necessrio para o equilbrio das presses parciais do anestsico nos tecidos com a presso parcial inspirada do anestsico.

    CONCEITOS DE FISIOLOGIA RESPIRATRIA

    Equilbrio LocalDurante a anestesia geral, o paciente respira, espontaneamente ou atravs de um ventilador, um anestsico ou uma mistura de anestsicos junto com oxignio e/ou ar normal. Quando o gs anestsico chega aos alvolos, deve difundir-se atravs do epitlio respiratrio para o leito capilar alveolar. De acordo com a lei de Fick, a taxa de difuso do gs atravs de uma lmina de tecido segundo seu gradiente de presso parcial proporcional rea do tecido e diferena de presso parcial entre os dois lados e inversamente proporcional espessura da lmina:Taxa de difuso = D (A/l) P Equao 15.2onde D = constante de difuso; A = rea de superfcie; l = espessura; P = diferena de presso parcial.

    Um princpio evidente a partir da Lei de Fick que o equi-lbrio da presso parcial do gs, e no sua concentrao, deter-mina a forma de equilbrio atravs de uma lmina. Assim, em equilbrio (isto , quando a taxa final de difuso igual a zero), a presso parcial nos dois compartimentos igual, embora a concentrao nos dois compartimentos possa ser diferente.

    Com sua enorme rea de superfcie alveolar (75 m2, ou quase metade de uma quadra de tnis) e epitlio fino (0,3 m, que menor do que 1/20 do dimetro de uma hemcia), o pulmo otimiza a velocidade de difuso do gs. Conseqentemente, a presso parcial alveolar Palv e a presso parcial arterial sistmica Part so quase sempre iguais. (Em indivduos normais, pequenos graus de transferncia fisiolgica mantm a Part um pouco abai-xo da Palv.) Usando os pulmes como sistema de absoro dos anestsicos inalatrios, os anestesiologistas tiram vantagem do sistema usado pelo corpo para absoro de oxignio.

    Da mesma forma, os leitos capilares teciduais desenvol-veram-se para distribuir oxignio rapidamente para todas as clulas do corpo. As distncias entre as arterolas so pequenas, e as vias de difuso so da ordem de uma clula de dimetro. Conseqentemente, a presso parcial arterial de um anestsi-co geral pode equilibrar-se completamente com os tecidos no

  • 222 | Captulo Quinze

    tempo necessrio para que o sangue atravesse o leito capilar. Da mesma forma, a presso parcial nas vnulas ps-capilares Pvnula igual presso parcial no tecido Ptecido.Outra forma de enunciar a concluso acima que a transferncia de anestsico nos pulmes e nos tecidos limitada pela perfuso, e no pela difuso. Como a perfuso limita a taxa, o aumento da taxa de difuso (por ex., usando um anestsico de menor peso molecular) no aumentar, por si s, a taxa de induo da anestesia.

    Equilbrio GlobalSe um anestsico for inspirado por um perodo suficiente, haver equilbrio com a mesma presso parcial (igual PI) em todos os compartimentos do corpo. Esse equilbrio global pode ser dividido em uma srie de equilbrios de presso parcial entre cada compartimento sucessivo e o influxo de anestsico. No caso dos tecidos, o fluxo que chega o fluxo sangneo arterial, com presso parcial quase igual Palv. No caso dos alvolos, o fluxo de chegada a ventilao alveolar com presso parcial PI.A constante de tempo descreve a velocidade com que a presso parcial em um compartimento aproxima-se da presso no fluxo de entrada. Especificamente, o tempo necessrio para que se alcance 63% do equilbrio. A constante de tempo con-veniente porque pode ser calculada dividindo-se a capacidade volumtrica do compartimento (em relao ao meio de distribui-o; ver adiante) pela taxa de fluxo. Em outras palavras, quando um volume de fluxo igual capacidade de um compartimento atravessou aquele compartimento, a presso parcial do anestsico no compartimento (isto , nos tecidos ou alvolos) ser corres-pondente a 63% da presso parcial no fluxo de entrada (isto , no fluxo sangneo arterial ou ventilao alveolar, respectivamente). O equilbrio de 95% aps trs constantes de tempo. = Capacidade Volumtrica/Taxa de Fluxo Equao 15.3Pcompartimento = Pfluxo [1 e(t/)] Equao 15.4onde t = tempo decorrido.

    Essas equaes descrevem o que deve ter sentido intuitivo: o equilbrio entre a presso parcial do compartimento e o fluxo de entrada ocorre mais rapidamente (isto , a constante de tempo menor) quando o influxo maior ou quando a capacidade do compartimento menor.

    O MODELO DE ABSOROPara simplificar, o modelo de absoro e distribuio de anes-tsico organiza os tecidos do corpo em grupos com base em caractersticas semelhantes. Cada grupo pode ser comparado a um recipiente que tem uma capacidade especfica para anes-tsico e um nvel especfico de fluxo sangneo que distribui o anestsico. Uma aproximao adequada rene os tecidos em trs compartimentos principais que so perfundidos em para-lelo (Fig. 15.4). O grupo ricamente vascularizado (GRV), formado pelo SNC e pelas vsceras, tem baixa capacidade e alto fluxo. O grupo muscular (GM), formado pelos msculos e pela pele, tem alta capacidade e fluxo moderado. O grupo adiposo (GA) tem capacidade muito alta e baixo fluxo. (H um quarto grupo, o grupo pouco vascularizado [GPV], formado por ossos, cartilagens e ligamentos, cujo fluxo e capacidade so desprezveis e cuja omisso no afeta muito o modelo.)

    A taxa de aumento da presso parcial no GRV (PGRV) muito importante porque esse grupo inclui o SNC. O equilbrio geral

    da PGRV com a presso parcial inspirada ocorre em duas etapas, e qualquer uma delas pode limitar a taxa. Primeiro, h equilbrio das presses alveolar e parcial inspirada (Palv iguala-se PI, ou Palv PI). Na segunda etapa, a PGRV (e especificamente PSNC) equilibra-se com a presso parcial arterial (que basicamente igual presso parcial alveolar) (PGRV Part). A discusso agora analisar a constante de tempo para cada uma dessas etapas e definir as condies em que uma ou outra limita a taxa.

    Equilbrio entre a Presso Parcial Alveolar e a Presso Parcial InspiradaO equilbrio entre a Palv e a PI conceitualmente a primeira etapa do equilbrio da PGRV com a PI. Durante a induo da anestesia, a PGRV nunca pode ser maior do que a Palv; se a Palvaumentar lentamente, o mesmo deve ocorrer com a PGRV.Para calcular a constante de tempo para a aproximao de Palv PI, {Palv PI}, preciso definir a taxa de fluxo e a capa-cidade volumtrica. O meio de administrao o gs livre que chega atravs das vias areas, e o compartimento formado pelo pulmo e alvolos. A capacidade volumtrica simplesmente o volume de gs que permanece nos pulmes aps expirao nor-mal ou a capacidade residual funcional (CRF, em geral 3 Lem um adulto mdio). Suponha inicialmente que o nico compo-nente da taxa de fluxo seja a freqncia de ventilao alveolar, que administra o anestsico (Valv = {Volume Corrente Espao Morto} Freqncia Respiratria; em um adulto mdio, Valv = {0,5 L 0,125 L} 16 min1 6 L/min). Ento, como{Palv PI} = CRF/Valv Equao 15.5um valor tpico de {Palv PI} 3 L/6 L/min, ou 0,5 min seja qual for o gs especfico inalado. Em crianas, tanto o aumento da taxa de ventilao alveolar quanto a diminuio da CRF (pulmes menores) tendem a reduzir a constante de tempo e acelerar o equilbrio entre a presso parcial alveolar e a presso parcial inspirada.

    A suposio at esse ponto foi de que no h absoro de anes-tsico pela corrente sangnea, como ocorreria se a solubilidade do anestsico no sangue fosse igual a zero. Na prtica, ao mesmo tempo em que o anestsico levado aos alvolos pela ventilao alveo-lar, tambm removido dos alvolos por difuso para a corrente sangnea. O equilbrio entre administrao e retirada anlogo ao acrscimo de gua a um balde furado (Fig. 15.5). O nvel de gua no balde (que representa a presso parcial alveolar) determinado pela taxa de acrscimo de gua (ventilao-minuto) e pelo tamanho do furo (a velocidade de absoro do anestsico pela corrente san-gnea). O aumento da administrao de anestsico (por exemplo, mediante elevao da freqncia ventilatria ou da presso parcial inspirada) aumenta a presso parcial alveolar do gs, assim como o acrscimo mais rpido de gua aumenta o nvel de gua no balde. Ao contrrio, o aumento da remoo do anestsico (por exemplo, aumentando a taxa de perfuso ou usando um anestsico mais sol-vel no sangue) diminui a presso parcial alveolar do gs; isso anlogo ao aumento do vazamento no balde. Assim, a absoro de anestsico nos alvolos pela corrente sangnea um componente negativo para o fluxo (isto , um fluxo de sada dos pulmes), o que torna a constante de tempo maior do que o caso terico em que {Palv PI} igual CRF dividida pela Valv.A magnitude do aumento da constante de tempo em com-parao com o caso limitante depende da taxa de absoro do anestsico pelo sangue, sendo a maior {Palv PI} resultante da maior absoro. Caso se conhea o dbito cardaco (isto , o volume de sangue bombeado pelo corao em um minuto) e o

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 223

    PI

    Palv

    % Dbitocardaco

    Grupotecidual

    % Pesocorporal

    Cap. vol.para N2O

    Palv = 0,8 atm

    Cap. vol.para halotano

    Palv = 0,8 atm

    GRV: encfalo, fgado, rins

    GM: msculo, pele

    GA: gordura

    GPV: osso, cartilagem, ligamentos

    GRV

    GM

    GA

    GPV

    75% 9%

    18% 50%

    5,5% 19%

    1,5% 22%

    2,6 L

    16 L

    12 L

    7,0 L

    0,30 L

    3,0 L

    17 L

    1,3 L

    PRVM

    PGRV

    PGM

    PGA

    PGPV

    Part

    Fig. 15.4 Distribuio do dbito cardaco e da capacidade volumtrica para anestsicos gerais entre os principais compartimentos teciduais. Os tecidos do corpo podem ser divididos em quatro grupos de acordo com o nvel de perfuso e a capacidade de absorver o anestsico. Estes incluem o Grupo Ricamente Vascularizado (GRV), o Grupo Muscular (GM), o Grupo Adiposo (GA) e o Grupo Pouco Vascularizado (GPV). (Em geral, a contribuio do GPV ignorada na maioria dos modelos farmacocinticos de anestesia.) O GRV, que contm os rgos internos, inclusive o encfalo, representa uma pequena percentagem do peso corporal total (9%), tem a menor capacidade para anestsico e recebe a maior parte do dbito cardaco (75%). A alta perfuso e a baixa capacidade permitem o rpido equilbrio entre a PGRV e a Part. Alm disso, o GRV o que mais contribui para a presso parcial do retorno venoso misto PRVM, que igual a (0,75 PGRV + 0,18 PGM + 0,055 PGA + 0,015 PGPV).

    valor da diferena instantnea entre a presso parcial na artria pulmonar (que igual presso parcial sistmica do retorno venoso misto, PRVM) e a presso parcial venosa pulmonar (que igual presso parcial arterial sistmica, Part), pode-se calcular a taxa de absoro de um gs nos alvolos: Taxa de absoro {em Lgs/min} = (sangue/gs) (Part PRVM) DC Equao 15.6onde DC = dbito cardaco em litros de sangue por minuto. AEquao 15.7 deduzida da Equao 15.6 porque a concentra-o de anestsico [A]sangue igual a (sangue/gs) Psangue (ver Boxe 15.2):Taxa de absoro = ([A]art [A]RVM) DC Equao 15.7Se algum componente dessas equaes aproximar-se de zero, a taxa de absoro torna-se pequena e a administrao de anes-

    tsico por ventilao aproxima a presso parcial alveolar da presso parcial inspirada. Em outras palavras, o equilbrio entre a presso parcial alveolar e a presso parcial inspirada mais rpido (isto , {Palv PI} menor) quando h menor solubi-lidade do anestsico no sangue [menor (sangue/gs)], menor dbito cardaco ou menor diferena entre a presso parcial arte-rial (alveolar) e venosa.

    Equilbrio entre a Presso Parcial nos Tecidos e a Presso Parcial AlveolarAlm do equilbrio entre a Palv e a PI, deve haver equilbrio entre a Ptecido e a Part (que quase igual Palv) para que haja equil-brio entre a Ptecido e a PI. As alteraes da Palv so transmitidas rapidamente s arterolas sistmicas, porque o equilbrio atravs do epitlio pulmonar rpido e o tempo de circulao das veias pulmonares at os capilares teciduais costuma ser menor do que 10 segundos. Assim, a constante de tempo para o equilbrio

  • 224 | Captulo Quinze

    entre Ptecido e Palv pode ser aproximada como a constante de tempo para o equilbrio entre Ptecido e Part. Para calcular a cons-tante de tempo {Ptecidual Part}, preciso definir a capacidade do compartimento e a taxa de fluxo do meio de administrao. A taxa de fluxo simplesmente a taxa de perfuso sangnea do tecido. preciso lembrar que a capacidade uma capacida-de volumtrica relativa ao meio de administrao. Especifica-mente, a capacidade o volume de que o tecido necessitaria para conter todo seu gs se a solubilidade do gs no tecido fosse igual quela no sangue. (Essa definio semelhante do volume de distribuio de um frmaco; ver Cap. 3):Capacidade Volumtrica Relativa do Tecido= ([A]tecido Voltecido)/[A]sangue Equao 15.8

    onde Voltecido o volume de tecido. A Equao 15.9 deduzida da Equao 15.8 porque [A]tecido/[A]sangue em equilbrio igual a (tecido/sangue) (ver Boxe 15.2):Capacidade Volumtrica Relativa do Tecido= (tecido/sangue) Voltecido Equao 15.9Ento, usando a Equao 15.3, podemos escrever{Ptecido Part} {Ptecido Palv}= Cap. Vol. Relativa do Tecido/Qtecido Equao 15.10{Ptecido Part}= (tecido/sangue) Voltecido/Qtecido Equao 15.11onde Qtecido a perfuso tecidual em L/min.Os grupos teciduais diferem muito no que se refere capa-cidade para anestsico e s constantes de tempo para seu equi-lbrio com a presso parcial arterial (e, portanto, alveolar). Com um pequeno (tecido/sangue) (Quadro 15.2) e um pequeno volume ( 6 L), o GRV tem baixa capacidade para anestsico. A combinao de baixa capacidade e elevado fluxo sangneo (75% do dbito cardaco) resulta em uma constante de tempo de equilbrio muito curta ({PGRV Palv}) no GRV. Com um (tecido/sangue) ligeiramente maior, um volume muito maior (33 L) e fluxo sangneo apenas moderado, o GM tem uma constante de tempo de equilbrio ({PGM Part}) maior. Por fim, com um (tecido/sangue) muito alto, um grande volume e baixo fluxo sangneo, o GA tem uma constante de tempo de equilbrio ({PGA Part}) extremamente longa (Quadro 15.3 e Fig. 15.6).

    Como o anestesiologista busca controlar a PSNC, tem inte-resse especial na constante de tempo para equilbrio da presso parcial no encfalo Pencfalo com a presso parcial arterial Part(que quase igual Palv). O encfalo tem volume aproximado de 1,4 L, o fluxo sangneo de aproximadamente 0,9 L/min e o (encfalo/sangue) mdio da maioria dos anestsicos de 1,6. Ento, comoCapacidade Volumtrica Relativa do Encfalo= (encfalo/sangue) Volencfalo Equao 15.12{Pencfalo Part} = (encfalo/sangue) Volencfalo/Qencfalo{Pencfalo Part} = (1,6 1,4 L)/(0,9 L/min)= 2,5 min Equao 15.13

    Palv

    A ventilao leva anestsico para os alvolos

    O equilbrio entre entrada e sada determina a Palv

    A absoro pela corrente sangnea remove o anestsico dos alvolos

    Fig. 15.5 Determinantes da presso parcial alveolar de um anestsico inalatrio. A presso parcial alveolar, representada pela profundidade do lquido no balde, resulta do equilbrio entre a administrao por ventilao e a remoo pela absoro na corrente sangnea. O aumento da administrao de anestsico, que resulta em aumento da ventilao ou aumento da presso parcial inspirada do anestsico, eleva a Palv. Em contrapartida, o aumento da absoro pela corrente sangnea, causado por um grande (sangue/gs) ou aumento do dbito cardaco, reduz a Palv.

    QUADRO 15.2 Coeficientes de Partio Tecido/Sangue

    COEFICIENTES DE PARTIO TECIDO/SANGUE

    ANESTSICO(encfalo/sangue)(sem unidade)

    (msculo/sangue)(sem unidade)

    (gordura/sangue)(sem unidade)

    xido nitrosoter dietlicoDesfluranoEnfluranoIsofluranoSevofluranoHalotano

    1,12,01,31,41,61,71,9

    1,21,32,01,72,93,13,4

    2,3 52736454851

    O coeficiente de partio tecido/sangue descreve a solubilidade comparativa de um anestsico em um tecido em comparao com o sangue. O (tecido/sangue) calculado como a razo entre a concentrao de anestsico no tecido e a concentrao sangnea em equilbrio (isto , quando a presso parcial igual nos dois tecidos). Por outro lado, pode-se calcular o (tecido/sangue) pela equao (tecido/sangue) = (tecido/gs)/(sangue/gs) (ver Boxe 15.2). Com pouqussimas excees de pequena importncia, a tendncia geral (gordura/sangue) >> (msculo/sangue) > (encfalo/sangue). Altos valores de (gordura/sangue) conferem ao GA uma capacidade muito elevada para os anestsicos inalatrios.

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 225

    equilbrio do SNC com a presso parcial alveolar curta e relativamente independente do anestsico especfico usado.

    A Etapa Limitante da TaxaComo foi descrito acima, o equilbrio do SNC com a presso parcial inspirada ocorre em duas etapas. Ao contrrio de {Pencfalo Part}, que relativamente independente do anes-tsico especfico usado, {Palv PI} varia muito entre dife-rentes anestsicos. Com base nisso, os anestsicos inalatrios podem ser divididos em duas amplas categorias: Anestsicos limitados pela ventilao, como o ter dietlico,

    enflurano, isoflurano e halotano; e Anestsicos limitados pela perfuso, como o xido nitroso,

    desflurano e sevoflurano.Os anestsicos limitados pela ventilao tm um {Palv

    PI} longo, limitante da taxa, em funo de seu elevado (san-gue/gs): a alta taxa de absoro do anestsico para a corren-te sangnea impede a rpida elevao da Palv. Assim, o lento equilbrio entre a presso parcial alveolar e a presso parcial inspirada, limitante da taxa, resulta na lenta induo e lenta recuperao da anestesia. Conseqentemente, no caso desses anestsicos, alteraes fisiolgicas ou patolgicas que aumen-tam a taxa de elevao da presso parcial alveolar aceleram a induo. Por outro lado, como o equilbrio da presso parcial no tecido com a presso parcial arterial no limita a taxa, alteraes fisiolgicas ou patolgicas que encurtam {PGRV Part} tm pequeno efeito sobre o tempo de induo (ver adiante).

    Os anestsicos limitados pela perfuso tm um {Palv PI} de magnitude semelhante ao {PGRV Part} porque seu (sangue/gs) pequeno. A induo e a recuperao so rpidas e nem {Palv PI} nem {PGRV Part} podem ser claramente limitadores da taxa. Conseqentemente, o tempo de induo pode ser afetado por alteraes na taxa de aumento da presso parcial alveolar ou no ritmo com que PSNC aproxima-se de Part(p. ex., ver a discusso sobre hiperventilao adiante). Modi-ficaes fisiolgicas podem alterar o equilbrio entre {Palv PI} e {PGRV Part}. Ver na Fig. 15.6 um grfico que com-para a cintica dos anestsicos limitados por ventilao e limi-tados por perfuso.

    A caracterstica que distingue os anestsicos limitados por perfuso dos anestsicos limitados por ventilao o coefi-ciente de partio sangue/gs, (sangue/gs). Com o menor

    QUADRO 15.3 Constantes de Tempo para Equilbrio entre a Presso Parcial nos Tecidos e a Presso Parcial Arterial

    CONSTANTE DE TEMPO PARA EQUILBRIO DA PRESSO PARCIAL NOS TECIDOS E A PRESSO PARCIAL ARTERIAL, {Ptecido Part}

    ANESTSICO GRV (min) GM (min) GA (min)

    xido nitrosoter dietlicoDesfluranoEnfluranoIsofluranoSevofluranoHalotano

    1,52,71,71,92,12,32,5

    36 39 61 51 88 94103

    104 2271.2231.6312.0392.1752.311

    As constantes de tempo {Ptecido Part} descrevem o tempo para equilbrio de 63% entre a presso parcial no tecido e a presso parcial arterial (e, portanto, alveolar). Note as constantes de tempo muito pequenas para equilbrio do GRV, ao contrrio das grandes constantes de tempo para equilbrio do GM e constantes de tempo muito grandes para equilbrio do GA. Para todos os anestsicos, com exceo do xido nitroso, a presso parcial do GA permanece muito abaixo da presso alveolar, mesmo nos procedimentos cirrgicos mais demorados. Inversamente, a presso parcial no GRV est quase em equilbrio com a alveolar praticamente desde o incio da administrao do anestsico. Os valores apresentados neste quadro so calculados a partir da equao {Ptecido Part} = (tecido/sangue) Volume de tecido/Fluxo sangneo para o tecido.

    20

    40

    60

    80

    100

    0

    % d

    a pr

    ess

    o pa

    rcia

    l ins

    pira

    da

    10 10

    Alveolar

    Equilbrio de 63%

    GRVGMGA

    1 100 1 100

    Tempo (min) Tempo (min)

    xido nitroso(PI = 0,75)

    Halotano(PI = 0,01)

    Fig. 15.6 Equilbrio entre os grupos teciduais e a presso parcial inspirada. Essas curvas mostram, em funo do tempo, a aproximao das presses parciais nos alvolos e nos trs principais grupos teciduais presso parcial inspirada. A presso parcial no GRV equilibra-se rapidamente com a presso parcial alveolar, ao passo que no GM o equilbrio mais lento e no GA ocorre muito mais devagar. No caso de um anestsico limitado por perfuso como o xido nitroso, a presso parcial alveolar aumenta com tamanha rapidez que a taxa de aumento da presso parcial no GRV tanto limitada pelo aumento em direo presso parcial alveolar quanto pelo aumento da Palvem direo PI. No caso de um anestsico limitado pela ventilao, como o halotano, a velocidade de aumento da presso parcial no GRV limitada no apenas por sua aproximao presso parcial alveolar, mas pelo aumento da presso parcial alveolar em direo presso parcial inspirada. Em outras palavras, a etapa limitadora da taxa o equilbrio da presso parcial alveolar com a presso parcial inspirada. A linha tracejada mostra o ponto em que a presso parcial equivale a 63% da PI; a constante de tempo para o equilbrio de cada grupo tecidual com a PI corresponde aproximadamente ao momento em que cada curva cruza essa linha.

    onde Volencfalo o volume do encfalo e Qencfalo o fluxo sang-neo enceflico.

    Os diferentes (encfalo/sangue) dos diferentes anestsicos fazem com que {Pencfalo Part} varie de 1,5 min no caso do xido nitroso [(encfalo/sangue) = 1,1] a 2,7 min no caso do ter dietlico [(encfalo/sangue) = 2,0] (Quadro 15.3). Sem dvida a variabilidade do fluxo sangneo enceflico tambm afeta {Pencfalo Part}. Em resumo, a constante de tempo para

  • 226 | Captulo Quinze

    (sangue/gs) dos anestsicos limitados por perfuso, a cor-rente sangnea remove menos anestsico dos alvolos; assim, a presso parcial alveolar aumenta mais depressa e a induo mais rpida (Fig. 15.7). Esse o ponto fundamental, embora a correlao possa parecer paradoxal a princpio: agentes menos solveis no sangue induzem anestesia mais rpido.

    Para compreender melhor, considere dois anestsicos hipotti-cos, diferentes apenas no (sangue/gs): o Anestsico A tem um (sangue/gs) baixo; enquanto o Anestsico B tem um (sangue/gs) alto. Como os Anestsicos A e B tm (leo/gs) idnticos, tm a mesma CAM. Tambm tm (encfalo/sangue) iguais, de modo que o {Pencfalo Palv} o mesmo (ver Equaes 15.12 e 15.13). Para causar anestesia, ambos devem atingir a mesma presso parcial no SNC. No entanto, a qualquer presso parcial especfica, o sangue e o SNC contm mais moles de Anestsico B do que de Anestsico A, pois o Anestsico B mais solvel no san-gue e no SNC do que o Anestsico A. A transferncia de um maior nmero de moles do Anestsico B para fora dos pulmes reduz a velocidade de aumento da Palv, sendo necessrio um perodo mais longo com o Anestsico B do que com o Anestsico A para atingir a presso parcial anestsica no SNC (Fig. 15.8).a

    APLICAES DO MODELO DE ABSORONa discusso a seguir, fundamental lembrar que a princi-pal responsabilidade do anestesiologista manter o paciente bem oxigenado e os sinais vitais estveis enquanto manipula a presso parcial inspirada de anestsico para manter a pro-fundidade desejada da anestesia.

    Munido do modelo de absoro, o anestesiologista pode prever os efeitos das alteraes e doenas cardiopulmonares sobre a profundidade da anestesia. Alteraes da ventilao e do dbito cardaco podem ser causadas pelo prprio anestsico geral, pelo traumatismo da cirurgia ou por algum outro processo fisiolgico ou fisiopatolgico.

    Os efeitos das alteraes da ventilao e do dbito cardaco sobre a PSNC so maiores quando a diferena entre a PI e a Palv maior; ou seja, no incio da anestesia (Fig. 15.6). Para entender isso, considere a presso parcial no retorno venoso misto (RVM), PRVM, que uma mdia ponderada das presses parciais em todos os grupos teciduais, sendo maior a contribuio da PGRV porque o GRV recebe a maior parte do dbito cardaco (Fig. 15.4). Quando

    a Palv (e, portanto, a PGRV) muito menor do que a PI, a PRVM baixa e a corrente sangnea capaz de transportar grande quantidade de anestsico dos alvolos para os tecidos. Nessas condies, a taxa de absoro do anestsico dos alvolos para a corrente sangnea pode ser muito modificada por alteraes cardiopulmonares, e a PSNC pode ser muito afetada por alteraes na ventilao e no dbito cardaco. medida que cada grupo de tecido sucessivo aproxima-se da saturao com o anestsico, a PRVM aproxima-se de PI. Quando a PRVM quase igual PI, a cor-rente sangnea no pode remover muito anestsico dos pulmes qualquer que seja a circunstncia, e as alteraes da ventilao ou do dbito cardaco tm pequeno efeito sobre a PSNC.Aps o incio da administrao de anestsico, o perodo em que h uma diferena significativa entre PI e Palv aumenta com o (sangue/gs). No caso de anestsicos limitados por ventilao, como o ter dietlico e o halotano, o longo perodo durante o qual a Palv no alcana a PI permite que alteraes cardiopulmo-nares modulem significativamente a PI, podendo gerar presses parciais inesperadas no SNC. No caso de anestsicos limitados pela perfuso, como o xido nitroso, porm, a presso parcial alveolar aumenta to rpido que h apenas um curto perodo em que a Palv muito menor do que a PI, reduzindo o tempo durante o qual as alteraes cardiopulmonares poderiam exer-cer efeito significativo sobre a PSNC (Fig. 15.6).

    Efeitos das Alteraes VentilatriasA hipoventilao reduz a chegada do anestsico aos alvolos. No entanto, a retirada do anestsico dos alvolos continua, desde que seja mantido o dbito cardaco. Conseqentemente, a presso parcial alveolar aumenta mais devagar e o {Palv PI} pro-longado. Em outras palavras, a hipoventilao retarda a induo. Esse efeito maior com os anestsicos limitados por ventilao do que com os anestsicos limitados por perfuso (Fig. 15.9A).

    0,0

    0,2

    0,4

    0,6

    0,8

    1,0

    Pre

    sso

    par

    cial

    alv

    eola

    r co

    mo

    fra

    o d

    apr

    ess

    o pa

    rcia

    l ins

    pira

    da (

    Pal

    v/P

    I)

    302010

    xido nitroso, = 0,47

    Desflurano, = 0,45

    Isoflurano, = 1,4

    Halotano, = 2,3

    ter, = 12,0

    0

    Minutos de administrao

    Equilbrio de 63%

    Fig. 15.7 Taxa de aproximao da presso parcial alveolar presso parcial inspirada. No caso de agentes com menor (sangue/gs) como o xido nitroso, a presso parcial alveolar aproxima-se rapidamente da presso parcial inspirada, enquanto em agentes com maior (sangue/gs), como o ter, a presso parcial alveolar aproxima-se da presso parcial inspirada muito mais devagar. A linha tracejada mostra o ponto em que a Palv/PI = 0,63; a constante de tempo {Palv PI} corresponde aproximadamente ao momento em que cada curva cruza essa linha. = (sangue/gs).

    aNesse modelo hipottico, pode-se notar corretamente que a concentrao do Anestsico B no SNC como um todo ser sempre maior que a concentrao do Anestsico A. Portanto, poder-se-ia questionar como a induo do Anestsico B pode ser mais lenta se a anestesia ocorre quando alcanada uma concentrao especfica (0,05 M) no local de ao (ver Farmacodinmica, anteriormente). Nesse momento, preciso lembrar que o encfalo basicamente aquoso, mas que os anestsicos tendem a possuir um local de ao hidrofbico, e que tanto o Anestsico A quanto o Anestsico B devem ter a mesma concentrao (0,05 M) nas principais partes hidrofbicas do encfalo em suas presses parciais anestsicas. No entanto, a distribuio do Anestsico B, com sua maior hidros-solubilidade [(sangue/gs)], nas partes aquosas do encfalo ser relativamente maior que a do Anestsico A. Para obter as maiores concentraes aquosas, preciso que haja transferncia dos pulmes de um nmero muito maior de moles do Anestsico B do que do Anestsico A.

    A concluso geral ainda vlida se o (leo/gs), e portanto a CAM, for diferente nos dois anestsicos hipotticos. A Palv de um agente menos solvel no sangue aumenta proporcionalmente mais rpido em direo sua PI do que a de um agente mais solvel no sangue, seja qual for a PI (observe que a PI maior no anestsico menos lipossolvel). Um maior (leo/gs) permite que o anestsico aja em uma menor presso parcial mas no afeta a velocidade proporcional de aumento da presso parcial.

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 227

    A hiperventilao administra o anestsico mais rapidamente aos alvolos. Isso diminui a constante de tempo para equilbrio da presso parcial alveolar com a presso parcial inspirada (lem-brar que {Palv PI} = CRF/Valv, no caso limitante). No entan-to, a hipocapnia induzida pela hiperventilao pode, ao mesmo tempo, reduzir o fluxo sangneo cerebral, aumentando o {PSNC Part}. Assim, enquanto a presso parcial nos alvolos aumenta mais rpido, a velocidade de equilbrio entre o SNC e os alv-olos pode ser mais lenta. O efeito final depende de qual dessas duas etapas limita a velocidade. No caso dos anestsicos limita-dos por perfuso como o xido nitroso, a diminuio do fluxo sangneo cerebral resulta em induo mais lenta. No caso dos anestsicos limitados por ventilao mais solveis como o ter dietlico, a distribuio mais rpida do anestsico aos alvolos acelera a induo. Com os anestsicos limitados por ventilao menos solveis como o isoflurano, os efeitos quase se equilibram e a induo no sofre alterao significativa.

    Efeitos das Alteraes no Dbito CardacoEm caso de presses parciais de anestsico maiores que as necessrias para deprimir o centro respiratrio, o dbito carda-co cai. Quando o dbito cardaco diminui, a corrente sangnea retira o anestsico dos alvolos mais devagar. Conseqente-mente, a presso parcial alveolar aumenta mais rpido (Fig. 15.9B). Como a presso parcial alveolar equilibra-se com rela-tiva rapidez com o GRV (mesmo com o dbito cardaco menor), a presso parcial no SNC tambm aumenta mais rpido. Em outras palavras, a diminuio do dbito cardaco acelera a induo. Esse efeito mais acentuado com os anestsicos limitados por ventilao do que com os anestsicos limitados por perfuso.

    Alm disso, a depresso cardaca por anestsicos estabelece uma ala de feedback positiva prejudicial em relao pro-fundidade da anestesia. O aumento da PSNC deprime a funo cardaca, o que aumenta ainda mais a Palv, aumentando mais a PSNC e deprimindo mais a funo cardaca. Se houver parada cardaca, devem ser tomadas medidas positivas para restabele-cer a circulao (p. ex., RCP) enquanto se reduz a presso par-cial alveolar atravs da respirao controlada com oxignio.

    O aumento do dbito cardaco aumenta a perfuso pulmo-nar e acelera o equilbrio entre os alvolos e os tecidos. No entanto, como o aumento do fluxo sangneo pulmonar remove mais rpido o anestsico dos alvolos, diminui a velocidade de aumento da presso parcial alveolar. Assim, o aumento do dbito cardaco retarda a induo. Esse efeito maior com os anestsicos limitados por ventilao do que com os anestsicos limitados por perfuso.

    Efeitos da IdadeEm relao ao peso corporal, crianas pequenas como Mat-thew tm maior ventilao do que os adultos. Esse efeito tende a acelerar a induo. No entanto, crianas pequenas tambm tm dbito cardaco relativamente maior do que os adultos; esse efeito tende a retardar a induo. Embora fosse esperada a neutralizao mtua desses efeitos, h dois outros fatores a serem considerados. Em primeiro lugar, a presso parcial do anestsico no retorno venoso misto aumenta mais rpido em crianas. Isso ocorre porque, em relao aos adultos, uma maior proporo do fluxo sangneo irriga o GRV em crianas, resultando em maior presso parcial de anestsico no retorno venoso misto no incio da anestesia. Em segundo lugar, o dbito cardaco aumentado e a menor capacidade dos tecidos para

    Palv inicial = 0,1 atm(sangue/gs) = 0,5Palv final = Part = 0,067 atm

    Palv inicial = 0,1 atm(sangue/gs) = 11Palv final = Part = 0,0083 atm

    Alvolo

    Anestsico

    Capilar

    A B

    Fig. 15.8 Por que os anestsicos com menor (sangue/gs) tm tempos de induo mais curtos? Considere dois anestsicos de igual potncia, inspirados na mesma presso parcial, PI. Antes de qualquer molcula do anestsico passar do alvolo para o sangue, a presso parcial alveolar, Palv, de cada anestsico 0,1 atm. Essa presso parcial seria representada no diagrama por 12 esferas anestsicas em cada alvolo. Em seguida, ocorre o equilbrio das presses parciais no alvolo e no capilar de cada anestsico. No caso de um agente relativamente insolvel no sangue com (sangue/gs) = 0,5 (Anestsico A, muito semelhante ao xido nitroso, desflurano, sevoflurano e ciclopropano), a transferncia de uma pequena quantidade de anestsico do alvolo aumenta muito a presso parcial no capilar. Para ilustrar, considere um tempo, tv, em que o volume de sangue que flui pela parede alveolar seja igual ao volume do alvolo. Nesse momento, a concentrao no alvolo corresponder ao dobro da concentrao no capilar [porque (sangue/gs) = 0,5; ver Quadro 15.2) quando quatro esferas tiverem sido transferidas do alvolo para o capilar e oito esferas permanecerem no alvolo. A presso parcial no alvolo agora caiu para (8/12) 0,1 = 0,067 atm. Essa tambm a presso parcial no capilar. Em contrapartida, no caso de um agente muito solvel no sangue com (sangue/gs) = 11 (Anestsico B, que muito semelhante ao ter dietlico), quantidades muito maiores de anestsico devem dissolver-se no sangue para elevar a presso parcial no capilar. Usando a mesma ilustrao anterior, em tv, 11das 12 esferas tero passado do alvolo para o capilar, e a Palv remanescente ser calculada por (1/12) 0,1 = 0,0083 atm. Assim, embora a presso parcial inspirada dos dois anestsicos seja igual, no momento tv, a Palv e a Partdo Anestsico A sero oito vezes maiores que as do Anestsico B. Em cerca de 1 minuto, a Pencfalo tambm atingir esses valores. Assim, a presso parcial enceflica aumenta em direo presso parcial inspirada muito mais rpido com o Anestsico A do que com o Anestsico B (isto , o tempo de induo com o Anestsico A muito menor do que com o Anestsico B). Se o leitor estiver confuso pelo fato de que h mais molculas do Anestsico B sendo levadas ao encfalo, deve lembrar que o (encfalo/sangue) 1 para todos os anestsicos comumente usados [isto , em cada agente, o (sangue/gs) quase igual ao (encfalo/gs); ver Quadro 15.2]. Assim, proporcionalmente preciso que haja muito mais molculas do Anestsico B do que do Anestsico A no encfalo para causar elevao equivalente da presso parcial de cada anestsico. Ver Boxes 15.1 e 15.2 e as definies no Apndice.

    Os prprios anestsicos gerais podem causar hipoventilao por meio de depresso do centro respiratrio bulbar. Dessa forma, a hipoventilao induzida pelo anestsico estabelece uma ala de feedback negativo benfica relativa profundidade da anestesia. O aumento da profundidade da anestesia causa depresso bulbar que, por sua vez, deprime a respirao. O efeito benfico dessa resposta fisiolgica que a depresso ventilatria reduz a taxa de aumento da presso parcial alveolar, enquanto a perfuso con-tinua a remover o anestsico do pulmo na mesma velocidade (Fig. 15.5). Assim, a Palv cai, e logo depois cai tambm a presso parcial do anestsico no bulbo. Essa diminuio da PSNC alivia a depresso respiratria. No exemplo extremo de uma parada respiratria completa, no h ventilao para administrar anes-tsico aos alvolos, mas o dbito cardaco continua a distribuir anestsico dos alvolos e do GRV para o GM e GA. No caso do ter dietlico, a diminuio da PSNC pode ter magnitude suficiente para a retomada da ventilao espontnea.

  • 228 | Captulo Quinze

    A Efeitos da Ventilao

    B Efeitos do Dbito Cardaco

    0,5

    1,0

    0,0

    Pal

    v/P

    IP

    alv/

    PI

    0,5

    1,0

    0,0

    0 20 40Minutos

    0 20 40

    Ventilao a 2 L/min Ventilao a 8 L/min

    Minutos

    Dbito cardaco de 2 L/min

    Dbito cardaco de 18 L/min

    xido nitroso

    xido nitroso

    Halotano

    ter dietlico

    Equilbrio de 63%

    Equilbrio de 63%

    Halotano

    ter dietlico

    Fig. 15.9 Efeitos das alteraes da ventilao e do dbito cardaco sobre a taxa de aumento da presso parcial alveolar em direo presso parcial inspirada. A velocidade de equilbrio da presso parcial alveolar com a presso parcial inspirada pode ser afetada por alteraes da ventilao (A) e do dbito cardaco (B). O aumento da ventilao de 2 L/min (linhas tracejadas) para 8 L/min (linhas cheias) acelera o equilbrio. Por outro lado, o aumento do dbito cardaco de 2 L/min (linhas tracejadas) para 18 L/min (linhas cheias) retarda o equilbrio. Os dois efeitos so muito maiores nos gases solveis no sangue, como o halotano e o ter dietlico, que tm tempos de induo bastante lentos. No caso do xido nitroso, a velocidade de equilbrio to rpida que qualquer alterao causada por hiperventilao ou diminuio do dbito cardaco pequena. A linha horizontal tracejada representa equilbrio de 63% da Palv com a PI; o tempo necessrio para que cada curva cruze essa linha representa {Palv PI}.

    anestsico nas crianas do que nos adultos aceleram a velo-cidade de saturao dos tecidos por anestsico. Os dois efei-tos diminuem a diferena de presso parcial alveolar-venosa, reduzindo a retirada do anestsico pela circulao pulmonar e moderando a proporo com que o dbito cardaco desacelera a elevao da presso parcial alveolar.

    Assim, aumentos proporcionais da ventilao e do dbito car-daco aceleram o aumento da presso parcial alveolar e levam induo mais rpida em crianas do que em adultos (Fig. 15.10). Os anestsicos limitados por ventilao, que so mais afetados por alteraes cardiopulmonares, tm induo muito mais rpida em crianas. Portanto, deve haver cuidado para que no se alcancem nveis inesperadamente altos (txicos) do anestsico durante a induo da anestesia em crianas.

    Efeitos dos Estados AnormaisNo choque hemorrgico, a perfuso do SNC pode ser mantida a despeito da diminuio do dbito cardaco e da hiperventila-o. O dbito cardaco reduzido e a hiperventilao aceleram o aumento da presso parcial alveolar do anestsico. A PRVMtambm aumenta mais rpido em razo da perfuso relativa-mente maior no GRV, reduzindo a capacidade da circulao pulmonar de remover o anestsico dos alvolos e acelerando ainda mais o aumento da presso parcial alveolar. Em pacientes com choque hemorrgico, a sinergia desses efeitos pode acele-rar muito a induo. Nesses casos, os anestsicos limitados pela perfuso, cuja cintica no muito afetada por alteraes cardiopulmonares, so preferidos aos agentes limitados pela ventilao (Fig. 15.9).

    No desequilbrio ventilao/perfuso (V/Q) [p. ex., na doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC)], h hipoven-tilao e hiperperfuso de alguns alvolos, enquanto pode haver ventilao adequada mas hipoperfuso de outros. Como a presso parcial alveolar do anestsico aumenta mais devagar nos alvolos hipoventilados, a presso parcial do anestsico no sangue arterial que sai desses alvolos menor do que o normal. Por outro lado, a presso parcial do anestsico que deixa os alvolos bem ventilados, mas hipoperfundidos, maior do que o normal. Como os primeiros alvolos (hiperper-fundidos) representam uma maior percentagem da perfuso geral, a mdia ponderada da presso parcial do anestsico no sangue que sai do pulmo diminui. Assim, a PSNC equilibra-se com uma presso parcial arterial menor do que a normal e pode no alcanar o nvel necessrio para induzir anestesia. Portanto, so necessrias maiores presses parciais inspiradas para compensar os efeitos do desequilbrio V/Q. Esse efeito um pouco reduzido em anestsicos limitados pela ventilao porque a presso parcial nos alvolos hipoperfundidos, mas hiperventilados, aumenta muito mais rpido do que o normal. Por isso, os anestsicos limitados por perfuso so mais afe-tados pelo desequilbrio V/Q.

    Com base nos princpios e nos exemplos discutidos acima e resumidos no Quadro 15.4, deve ser possvel fazer previses razoveis acerca do efeito de outras alteraes da funo car-diopulmonar sobre a induo anestsica.

    Controle da InduoUm anestesiologista pode reduzir o tempo de induo definindo a PI inicial acima da PSNC final desejada. (Esse conceito asse-melha-se ao da dose de ataque, que discutido no Cap. 3.) Como a constante de tempo para equilbrio da PSNC com a PIno depende do nvel absoluto da PI, a administrao de anes-

    tsico durante um tempo determinado sempre resulta no mesmo equilbrio proporcional da PSNC com a PI. Conseqentemente, uma determinada PSNC absoluta atingida com mais rapidez quando a PI mais alta, porque a PSNC uma frao menor da PI mais alta. O Dr. Snow empregou esse conceito, iniciando o isoflurano em uma PI de 0,02 atm, embora a CAM do isoflu-rano seja de apenas 0,0114 atm. No entanto, o anestesiologista deve lembrar de reduzir a PI quando a Palv se aproximar do valor desejado ou, como foi demonstrado pelo Dr. Snow, haver equilbrio da PSNC com essa PI mais alta, causando depresso cardiopulmonar (Fig. 15.11).

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 229

    RECUPERAO desejvel que a recuperao da anestesia geral seja rpida, de modo que os pacientes possam respirar sozinhos logo que possvel aps a cirurgia. Em geral, as fases de recuperao da

    anestesia ocorrem na seqncia inversa induo da anestesia, incluindo a desagradvel fase de excitao (Fig. 15.1). Durante a recuperao, a presso parcial do anestsico no retorno venoso misto (PRVM) a mdia ponderada das presses parciais no GRV,GM e GA, sendo a principal contribuio a do GRV (ver Fig. 15.4). A ventilao remove o anestsico da corrente sangnea para o ar expirado e, portanto, o aumento da ventilao sempre acelera a recuperao. Como ocorre na induo, a recuperao da anestesia com agentes limitados por perfuso rpida, ao

    Minutos de anestesia

    0 10 20 30 40 50 600,4

    0,5

    0,6

    0,7

    0,8

    0,9

    Crianas(1-5 anos)

    Adultos

    Pal

    v/P

    I

    Fig. 15.10 Induo de anestesia em crianas. Usando o halotano como exemplo, a presso parcial alveolar do anestsico aumenta com mais rapidez em crianas do que em adultos. O tempo de induo menor em crianas resulta do equilbrio entre a respirao acelerada das crianas (que favorece a induo mais rpida) e o dbito cardaco aumentado (que favorece a induo mais lenta); o aumento tempo-dependente da presso parcial venosa mista do anestsico limita a absoro do anestsico nos pulmes, reduzindo o efeito do aumento do dbito cardaco sobre o tempo de induo.

    QUADRO 15.4 Sumrio dos Efeitos das Variveis Fisiolgicas, Fisiopatolgicas e Clnicas sobre a Taxa de Induo da Anestesia

    CAUSAM INDUO MAIS RPIDA DO QUE A HABITUAL

    CAUSAM INDUO MAIS LENTA DO QUE A HABITUAL

    Hiperventilao (anestsicos limitados por ventilao)

    Hiperventilao (anestsicos limitados por perfuso)

    Diminuio do dbito cardaco HipoventilaoIdade jovem (isto , crianas) Aumento do dbito

    cardacoChoque Doena pulmonar

    obstrutiva crnicaTireotoxicose Shunt direita-esquerdaPI inicial maior do que a PSNC final desejada

    Com base no modelo de absoro dos anestsicos inalados, possvel prever o efeito das alteraes das variveis fisiolgicas sobre a taxa de induo. As condies na coluna esquerda aceleram a induo, ao passo que as entidades direita retardam a induo, conforme discutido no texto. Observe que o efeito da hiperventilao depende da administrao de um anestsico limitado por ventilao ou por perfuso (ver texto).

    5 10 15

    Tempo (min)

    00,00

    0,01

    0,02

    0,03

    Pre

    sso

    par

    cial

    alv

    eola

    r (A

    tm)

    PI = 0,01 atmPI = 0,04 atm

    PI variando entre 0,015 e 0,02 atm

    Continuao em PI = 0,04 atm

    Depressorespiratria

    (nvel txico)

    Estado Clnico do Paciente

    Anestesia(nvel teraputico)

    Viglia(nvel

    subteraputico)

    Pencfalo desejada para anestesia

    Fig. 15.11 Uso de maior presso para acelerar a induo. Usando o halotano como exemplo, o anestesiologista pode usar uma PI inicial maior do que a Pencfalo final desejada para acelerar a induo. Se a presso parcial aproximada desejada do anestsico no encfalo for de 0,01 atm, o anestesiologista pode administrar inicialmente o anestsico inspirado em maior presso parcial, por exemplo, 0,04 atm. Esse mtodo eficaz porque a constante de tempo para Palv PI independente do valor absoluto de PI. Em outras palavras, se houver aumento de PI, haver aumento proporcional da razo Palv/PI na mesma taxa, resultando em maior aumento absoluto da Palv em um determinado tempo. No entanto, o anestesiologista deve reduzir a presso parcial inspirada no momento adequado, caso contrrio a Pencfalo desejada para anestesia pode ser ultrapassada, alcanando-se presses parciais que podem causar depresso respiratria. Por outro lado, se a presso parcial inspirada diminuir rpido demais, o paciente pode despertar quando a Palv diminuir por causa da passagem do anestsico dos alvolos para a corrente sangnea (no ilustrada).

  • 230 | Captulo Quinze

    0

    0,5

    1,0

    Minutos de Anestesia

    PE/P

    E0

    400 80 120400 80 120400 80 120

    Tempo (min)Tempo (min) Tempo (min)

    xido nitroso(sangue/gs) = 0,47

    Halotano(sangue/gs) = 2,3

    Metoxiflurano(sangue/gs) = 13,0

    240120603015

    Fig. 15.12 Recuperao da anestesia inalatria. Essas curvas mostram, em funo do tempo, a presso parcial expirada de anestsico (PE) como uma frao da presso parcial expirada no momento em que a administrao do anestsico interrompida (PE0). A velocidade de recuperao inversamente proporcional ao (sangue/gs) do anestsico, porque anestsicos com menores valores de (sangue/gs) apresentam equilbrio mais rpido entre a presso parcial alveolar e a presso parcial inspirada (sendo esta igual a zero quando cessa a administrao do anestsico). A taxa de recuperao tambm proporcional durao da anestesia porque as presses parciais do anestsico no grupo muscular e no grupo adiposo aumentam com a durao. Durante a recuperao, o anestsico redistribudo desses tecidos de alta capacidade e equilbrio lento para o grupo ricamente vascularizado, assim reduzindo a taxa de queda da Pencfalo.

    passo que a recuperao da anestesia com agentes limitados pela ventilao mais demorada.

    No entanto, h vrias diferenas importantes entre a recu-perao e a induo. Primeiro, o anestesiologista pode aumen-tar a presso parcial inspirada de anestsico para acelerar o processo de induo, ao passo que durante a recuperao a presso parcial inspirada no pode ser reduzida abaixo de zero. Em segundo lugar, durante a induo, todos os compartimentos partem da mesma presso parcial (zero). Em contrapartida, no incio da recuperao, os compartimentos podem ter presses parciais muito diferentes dependendo da durao da anestesia e das caractersticas do anestsico. O GRV apresenta rpido equilbrio com a presso parcial alveolar durante a maioria dos procedimentos cirrgicos, mas pode ou no haver equilbrio no GM, e o equilbrio no GA to lento que em todos os pro-cedimentos, com exceo dos mais longos, a PGA fica longe do equilbrio. Conseqentemente, durante a recuperao a perfuso redistribui o anestsico segundo seu gradiente de presso parcial do GRV para o GM e o GA, alm do pulmo. Graas a essa redistribuio, a diminuio inicial da presso parcial alveolar durante a recuperao mais rpida do que o aumento corres-pondente durante a induo. Essa diminuio inicial da presso parcial alveolar dominada pela reduo da presso parcial no GRV. Quando a presso alveolar cai e atinge o nvel do GM, a diminuio da presso parcial do GM limita a taxa e o mesmo ocorre depois com o GA. Se o GM ou o GM e o GA estiverem muito saturados aps administrao prolongada de anestsico, a recuperao tambm ser demorada (Fig. 15.12).

    Em terceiro lugar, embora o anestsico seja administrado por uma via, ventilatria, pode ser eliminado por meio da ventila-o e do metabolismo. Na maioria dos casos, o metabolismo no uma via importante de eliminao de anestsico. O halo-tano uma exceo porque o metabolismo pode ser responsvel por 20% de sua eliminao.

    Por fim, o fluxo de altas presses parciais de xido nitroso para os pulmes pode causar um efeito chamado de hipxia difusional. Para entender isso importante compreender pri-meiro um efeito sobre a induo anestsica chamado de efeito de concentrao. Quando se administram altas presses par-ciais de xido nitroso, a velocidade de absoro do anestsico pelo sangue pode ser muito grande, da ordem de 1 L/min para uma mistura de xido nitroso a 75%. O gs absorvido logo reposto pelo gs inspirado que flui para o pulmo, aumentando efetivamente a ventilao alveolar em 1 L/min acima da venti-lao-minuto normal e assim acelerando a induo.

    O conceito de hipxia difusional o inverso do efeito de concentrao. Quando a anestesia termina, o xido nitroso difunde-se do sangue para os alvolos com rpida velocidade por causa da elevada diferena de presso parcial entre esses dois compartimentos (lei de Fick). Esse volume de xido nitroso desloca at 1 L/min de ar que, caso contrrio, teria sido inalado. Assim, a presso parcial alveolar (e arterial) de oxignio cai. A diminuio no importante em um paciente saudvel, mas pode ser perigosa em um paciente doente. Para evitar esse efeito, a rotina inclui a administrao rotineira de oxignio durante alguns minutos aps a anestesia com xido nitroso, como o Dr. Snow fez com Matthew.

    FARMACOLOGIA DOS ANESTSICOS GERAIS E ADJUVANTES

    ANESTSICOS INALATRIOSA partir da anlise anterior, podemos determinar duas proprie-dades fsico-qumicas dos anestsicos inalatrios que prevem seu comportamento. Primeira, o coeficiente de partio leo/gs

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 231

    prev a potncia; um anestsico que tem um maior (leo/gs) mais potente e causa anestesia com menor presso parcial. Segunda, o coeficiente de partio sangue/gs prev a velo-cidade de induo; um anestsico que tem um (sangue/gs) menor tem um tempo de induo mais curto. Em geral, h um equilbrio entre induo rpida e potncia elevada. Um anes-tsico que tem uma induo rpida, indicado por um pequeno (sangue/gs), costuma ter baixa potncia, representada por um pequeno (leo/gs). Ao contrrio, um anestsico muito potente com um elevado (leo/gs) costuma ter alto (sangue/gs) e, portanto, um tempo de induo longo (ver Quadro 15.1).

    O halotano tem um alto (leo/gs), propiciando alta potn-cia e, portanto, baixa CAM; no entanto, o halotano tambm tem elevado (sangue/gs), que retarda a induo e a recupera-o. O odor no-irritante do halotano o torna til em anestesia peditrica, mas ele est sendo cada vez mais substitudo pelo sevoflurano nessa especialidade (ver adiante). Uma desvanta-gem do halotano que seus metablitos txicos podem causar hepatotoxicidade fatal. A incidncia aproximada desse efeito adverso grave de 1 em 35.000 adultos, mas muito menor nas crianas; esse outro motivo da manuteno do seu uso em anestesia peditrica. Outro efeito adverso raro porm possivel-mente fatal, mais freqente com o halotano mas que por vezes ocorre com os outros anestsicos halogenados, a hipertermia maligna. A susceptibilidade a essa reao adversa heredit-ria, em geral uma mutao autossmica dominante nos canais de Ca2+ do retculo sarcoplasmtico (tambm conhecido como receptor rianodina). Em indivduos portadores dessa mutao, o halotano causa sada descontrolada de clcio do retculo sar-coplasmtico, com subseqente tetania e produo de calor. Ahipertermia maligna tratada com dantroleno, um agente que bloqueia a liberao de clcio pelo retculo sarcoplasmtico.

    O isoflurano e o enflurano so um pouco menos potentes do que o halotano [tm um menor (leo/gs)], mas o equilbrio mais rpido porque tm menor (sangue/gs). O enflurano sofre metabolismo com liberao de fluoreto em maior grau do que o isoflurano e, portanto, h maior risco de toxicidade renal. Tambm induz atividade convulsiva no EEG de alguns pacientes. O isoflurano provavelmente o anestsico geral mais usado no momento.

    Embora seja menos potente do que o isoflurano e o enflurano, o ter dietlico ainda bastante potente, com um (leo/gs) bem alto. No entanto, por ser inflamvel e ter induo muito lenta atribuvel ao (sangue/gs) extremamente alto, esse agente no costuma mais ser usado nos Estados Unidos e na Europa. Nos pases em desenvolvimento, porm, o baixo preo e a simplici-dade de aplicao propiciam a continuao do uso.

    O xido nitroso tem um (sangue/gs) muito baixo e por isso o equilbrio muito rpido. No entanto, seu baixo (leo/gs) provoca uma CAM muito alta, prxima de uma atmosfera. Assim, a necessidade de manter uma presso parcial de oxig-nio aceitvel (normalmente acima de 0,21 atm) impede a anes-tesia plena apenas com xido nitroso, e esse agente costuma ser associado a outros (ver Anestesia Balanceada, adiante).

    O desflurano e o sevoflurano so anestsicos novos que, deliberadamente, tm baixo (sangue/gs); os tempos de equil-brio entre a presso parcial alveolar e a presso parcial inspirada so quase to curtos quando os do xido nitroso. Alm disso, so muito mais potentes do que o xido nitroso porque os coe-ficientes de partio leo/gs so mais altos. Sendo assim, esses agentes representam um grande avano em relao aos anterio-res. Entretanto, o desflurano um mau agente indutor porque seu odor penetrante irrita as vias respiratrias e pode ocasionar tosse ou laringoespasmo. O sevoflurano tem odor adocicado,

    mas pode ser quimicamente instvel quando exposto a alguns adsorventes de dixido de carbono no aparelho de anestesia, sendo decomposto em um produto olefnico nefrotxico. Essas desvantagens esto sendo superadas pelo aperfeioamento dos aparelhos, e a popularidade do sevoflurano vem crescendo.

    ANESTSICOS INTRAVENOSOSOs anestsicos intravenosos, como os barbitricos (ver tam-bm Cap. 11), permitem induo rpida. Os barbitricos de ao ultracurta, como o tiopental, induzem anestesia cirr-gica em segundos. Como compostos no-volteis, os agentes intravenosos diferem dos anestsicos inalatrios porque no podem ser removidos do corpo por ventilao. Conseqente-mente, deve haver grande cuidado durante sua administrao para evitar depresso bulbar grave, cuja reverso difcil. O principal mtodo de remoo desses agentes do SNC por redistribuio do GRV para o GM e, por fim, para o GA. Ento, o metabolismo e/ou a excreo reduzem lentamente os nveis do frmaco no corpo (Fig. 15.13).

    O propofol um anestsico intravenoso importante, pre-parado em formulao intralipdica, que produz anestesia em velocidade semelhante aos barbitricos de ao ultracurta. rapidamente metabolizado, propiciando recuperao mais rpi-da do que os barbitricos. O propofol usado tanto para induo quanto para manuteno, sobretudo nos procedimentos curtos de cirurgia ambulatorial em que a eliminao rpida favorece a recuperao imediata e a alta precoce. A soluo intralipdica de propofol pode ser fonte de infeco em situaes raras, alm de ser muito calrica; esses fatores podem ser importantes em

    60

    40

    20

    0

    80

    100Sangue

    GRV

    GM

    GA

    Per

    cent

    agem

    da

    dose

    0,1 1 10 100

    Tempo (min)

    Fig. 15.13 Distribuio de um bolo de anestsico intravenoso. Quando administrado um bolo de anestsico intravenoso, este inicialmente transportado pelo sistema vascular at o corao e da distribudo para os tecidos. O grupo ricamente vascularizado (GRV) recebe a maior percentagem do dbito cardaco; sua concentrao anestsica aumenta com rapidez, atingindo o pico em um minuto. Ento, a redistribuio do anestsico para o grupo muscular (GM) diminui rapidamente o nvel de anestsico no GRV.Em funo da baixssima perfuso no grupo adiposo (GA), a redistribuio do GM para o GA s ocorre muito mais tarde. Observe que no h rpida redistribuio do GRV para o GM se o GM j tiver alcanado a saturao em razo da administrao prolongada do anestsico (no mostrada); isso pode causar toxicidade significativa em caso de administrao intravenosa contnua de barbitricos por longos perodos. Novos agentes, como o propofol, devem ser eliminados por metabolismo rpido e, portanto, podem ser usados com segurana durante maiores perodos.

  • 232 | Captulo Quinze

    pacientes gravemente enfermos que podem receber infuses prolongadas de propofol.

    O etomidato um imidazol usado para induo de anestesia porque sua cintica semelhante do propofol. Esse agente causa depresso cardiopulmonar mnima, talvez em razo da peculiar ineficcia no sistema nervoso simptico.

    Ao contrrio dos agentes citados anteriormente, a quetami-na produz anestesia dissociativa, na qual o paciente parece des-perto, mas na verdade est em estado de analgesia e amnsia. A quetamina tem a propriedade incomum de elevar o dbito cardaco mediante aumento dos impulsos simpticos; por isso, s vezes til em situaes de traumatismo de emergncia. No entanto, tambm pode provocar alucinaes desagradveis. Raramente usada hoje.

    FRMACOS ADJUVANTESOs frmacos adjuvantes produzem outros efeitos desejveis durante a cirurgia, mas no necessariamente causados pelos anestsicos gerais. Os benzodiazepnicos (ver Cap. 11), como diazepam, lorazepam e midazolam, so administrados com freqncia por suas propriedades ansiolticas e amnsticas antergradas. Esses agentes so administrados 15 a 60 minu-tos antes da induo da anestesia para acalmar o paciente e apagar a memria da induo, embora tambm possam ser usados para sedao intra-operatria. Se necessrio, os efeitos dos benzodiazepnicos podem ser revertidos com o antagonista flumazenil.

    Opiides (ver Cap. 16) como a morfina e o fentanil so usados por sua capacidade de produzir analgesia. Sua ao pode ser revertida por um antagonista como a naltrexona. No entanto, os opiides so amnsticos inadequados e costumam ser associados a um anestsico geral.

    A associao de fentanil e droperidol produz analgesia e amnsia. Essa combinao, junto com o xido nitroso, cha-mada neuroleptanestesia (acrescenta-se o prefixo neurolept porque o droperidol um antipsictico butirofenona relaciona-do ao haloperidol; ver Cap. 12).

    Os bloqueadores do receptor nicotnico da acetilcolina, como os inibidores competitivos tubocurarina e pancurnioou o inibidor da despolarizao, succinilcolina, so usados com freqncia para obter relaxamento muscular (ver Cap. 8). Os efeitos dos inibidores competitivos podem ser revertidos por um inibidor da acetilcolinesterase como a neostigmina.

    ANESTESIA BALANCEADANenhum frmaco isolado alcana todos os objetivos deseja-dos da anestesia. Conseqentemente, em um mtodo chamado anestesia balanceada usam-se vrios frmacos inalados e/ou intravenosos combinados para alcanar o estado anestsico. Os efeitos dos anestsicos gerais administrados simultaneamente so aditivos. Ou seja, 0,5 CAM de um anestsico inalatrio associado a 0,5 CAM de outro equivale, em termos de potncia, a 1 CAM de um deles sozinho.

    O uso de uma mistura de anestsicos inalatrios permite alcanar os dois objetivos de potncia e recuperao rpida. Por exemplo, embora o uso isolado de xido nitroso geralmente seja invivel porque a CAM desse gs maior do que a presso atmosfrica, o xido nitroso desejvel por suas caractersticas de induo e recuperao rpidas e seu alto ndice analgsico. Se o xido nitroso fizer parte da mistura anestsica, possvel remov-lo rapidamente por ventilao durante a recuperao

    ou em uma situao de emergncia. Matthew acordou logo da anestesia porque o xido nitroso era responsvel por cerca de metade de seu estado anestsico. Ele continuou atordoado em conseqncia da persistncia do isoflurano. As vantagens da associao do isoflurano ao xido nitroso incluem o baixo custo do isoflurano e a incidncia relativamente baixa de efeitos adversos (sobretudo toxicidade heptica e renal) em compara-o com outros anestsicos.

    O uso do tiopental, um agente intravenoso, associado aos anestsicos inalatrios pelo Dr. Snow tem um motivo semelhan-te. Os agentes intravenosos de ao curta podem ser usados para induzir a fase III da anestesia cirrgica com rapidez, permitindo que o paciente atravesse logo a excitao indesejvel da fase II. Subseqentemente, possvel manter a profundidade da anes-tesia com anestsicos inalatrios que podem ser removidos por ventilao, se necessrio. Como os agentes intravenosos atuam de forma aditiva com os anestsicos inalatrios, ser necessrio menos de 1 CAM de anestsico inalatrio durante toda a ao do agente intravenoso. Outro exemplo: o uso de altas concen-traes de opiides em cirurgia cardaca permite diminuio acentuada da presso parcial do anestsico inalatrio, reduzindo o risco de depresso cardiovascular e respiratria.

    Por fim, a anestesia balanceada clinicamente til porque o anestesiologista tem mais controle quando usa um frmaco diferente para mediar cada efeito desejado. Por exemplo, se o cirurgio necessitar de maior relaxamento muscular, o anestesio-logista pode aumentar a dose de um bloqueador neuromuscular sem que haja necessidade de aumentar a profundidade da anes-tesia com risco de depresso cardiopulmonar. Da mesma forma, pode-se administrar um opiide de ao curta em bolo imediata-mente antes de uma manobra cirrgica muito dolorosa.

    MECANISMO DE AO DOS ANESTSICOS GERAIS

    Apesar das intensas pesquisas, ainda no se conhece o mecanis-mo de ao exato dos anestsicos. A hiptese unitria afirma que um mecanismo comum responsvel pela ao de todos os anestsicos. Por outro lado, cada anestsico, ou cada classe de anestsico, pode ter seu prprio mecanismo de ao. A hiptese unitria clssica, mas pesquisas recentes mostraram que a situao mais complexa.

    Uma questo relacionada diz respeito existncia de locais de ligao especficos dos anestsicos ou ao inespecfica. Tradicionalmente, vrios indcios sugeriram a ausncia de um local de ao especfico. Primeiro, molculas de tamanhos e estruturas diferentes causam anestesia (Fig. 15.14). Conside-rando-se a hiptese unitria, difcil imaginar um stio de liga-o ou uma molcula receptora especfica capaz de acomodar tamanha diversidade de substncias. Segundo, geralmente os estereoismeros de anestsicos volteis tm a mesma potn-cia. Um critrio para a ligao especfica que os estereois-meros devem ter constantes de ligao diferentes e, portanto, potncias diferentes. Por fim, at hoje no foram descobertos antagonistas farmacolgicos dos anestsicos gerais, sugerindo a ausncia de um stio especfico pelo qual um antagonista poderia competir com um anestsico geral.

    A REGRA DE MEYER-OVERTON E A HIPTESE DE LIPOSSOLUBILIDADEQualquer mecanismo proposto de ao anestsica deve ser compatvel com a Regra de Meyer-Overton, que sugere um

  • Farmacologia dos Anestsicos Gerais | 233

    N N O

    F3C O F

    CF3

    O

    F3C

    Br

    Cl

    F3C O

    Cl

    F

    F

    xido nitroso

    Anestsicos inalatrios Anestsicos intravenosos

    *

    *

    *

    *

    *

    *

    Desflurano

    Sevoflurano

    ter dietlico(ter)

    Isoflurano

    Enflurano

    Halotano

    F3C O F

    FF

    OH

    N

    NO

    HN

    HN

    O

    O

    O

    HN

    HN

    O

    O

    S

    O

    NH

    Cl

    Tiopental

    Pentobarbital

    Quetamina

    Etomidato

    Propofol

    FO F

    FF

    Cl

    F

    A B

    Fig. 15.14 Estruturas dos anestsicos gerais. A. Estruturas de alguns anestsicos inalatrios. B. Estruturas de alguns anestsicos intravenosos. A extrema variao nas estruturas dessas molculas, todas capazes de produzir anestesia geral, sugere que nem todos os anestsicos gerais interagem com um nico stio receptor. *Indica carbonos onde a assimetria resulta em estruturas enantiomricas.

    local de ao hidrofbico. A hiptese da lipossolubilidade, que afirma que esse local de ao hidrofbico a dupla camada lipdica de uma membrana celular, pode justificar tanto a Regra de Meyer-Overton quanto a aparente inespecificidade da ao anestsica. De acordo com essa hiptese, h anestesia geral quando uma quantidade suficiente do anestsico se dissolve na dupla camada lipdica e alcanada uma concentrao fixa (anestsica). A maioria das teorias lipdicas afirma que o anestsico dissolvido perturba as propriedades fsicas da dupla camada lipdica, o que, por sua vez, modifica a funo de uma protena da membrana excitvel.

    A presso hiperbrica, aplicada utilizando um gs no-anes-tsico (p. ex., hlio), pode reverter a anestesia. Essa observao apia as hipteses de perturbao lipdica, porque os anest-sicos dissolvidos em uma membrana aumentam seu volume (em cerca de 0,5%) e fluidez. Se essa expanso do volume for o mecanismo de anestesia geral, talvez por afetar as protenas transmembrana excitveis, a reverso das alteraes do volu-me e fluidez com presso poderia reverter a anestesia (isso denominado hiptese do volume crtico).

    A principal falha das hipteses de perturbao lipdica que no foi descoberto nenhum mecanismo que explique como a pequena magnitude da alterao do volume ou fluidez prevista modificaria a excitabilidade da membrana celular. A hiptese tem vrias outras falhas especficas. Em primeiro lugar, estudos recentes mostraram que vrios anestsicos intravenosos poten-tes (como barbitricos, etomidato e esterides anestsicos) exibem significativa estereosseletividade. Ou seja, um enanti-mero mais potente do que o outro. Segundo, muitas substn-cias denominadas no-anestsicas ou no-imobilizadoras so quimicamente semelhantes a anestsicos conhecidos, mas no causam anestesia. Por exemplo, lcoois de cadeia linear com mais de 12 carbonos no tm atividade anestsica, embora seu (leo/gs) seja maior do que o dos lcoois de cadeias mais curtas. Outras substncias, chamadas anestsicos de transio, tm uma CAM muito maior do que a prevista pela Regra de Meyer-Overton.

    Recentemente, foram propostos aperfeioamentos da Regra de Meyer-Overton para justificar as falhas citadas acima. Se for considerada a solubilidade interfacial (isto , a solubili-dade de uma substncia em interface gua-leo) em vez da simples lipossolubilidade, a Regra de Meyer-Overton explica muito melhor a atividade de compostos de transio e no-anestsicos. provvel que isso signifique que os anestsicos atuam em uma interface hidrofbica-hidroflica. Exemplos dessa interfac