ANEXO I LISTA DAS DENOMINAÇÕES DO …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2003/...1...

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ANEXO I

LISTA DAS DENOMINAÇÕES DO MEDICAMENTO, FORMA FARMACÊUTICA, DOSAGENS, VIA DE ADMINISTRAÇÃO, TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO, APRESENTAÇÃO E DIMENSÕES DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS-MEMBROS

* 1 conjunto de dispositivos de administração contém: agulha de transferência de dupla extremidade esterilizada, ponto de punção com filtro e escape esterilizado, seringa de plástico apropriada esterilizada, sistema de perfusão esterilizado (Tipo butterfly), toalhetes de álcool descartáveis, compressa esterilizada, saco de plástico para colocar o material utilizado

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Estado Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Denominação comercial

Dosagem Forma farmacêutica

Via de administração

Embalagem Conteúdo (Concentração)

Dimensão da embalagem

BÉLGICA Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha

Mononine 250 IU Pó e veículo para solução injectável

Via intravenosa

Pó: Frasco para injectáveis (vidro) Veículo : Frasco para injectáveis (vidro)

Pó: 250 IU Veículo : 2.5 ml

1 Frasco para injectáveis + 1 Frasco para injectáveis + 1 conjunto de dispositivos de administração*



Via intravenosa


Pó: 500 IU Veículo : 5 ml




Via intravenosa




DINAMARCA Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa

Pó: Frasco para injectáveis (vidro) Veículo : Frasco para injectáveis




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(vidro)



Via intravenosa






Via intravenosa




FRANÇA Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa





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Via intravenosa






Via intravenosa




ALEMANHA Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa





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Via intravenosa






Via intravenosa




GRÉCIA GEROLYMATOS P.N. AEBE Asclipiou 10 st. 14565 Kryoneri,Attiki Grécia


Via intravenosa






Via intravenosa





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(vidro)



Via intravenosa




IRLANDA Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH16 1DB REINO UNIDO


Via intravenosa






Via intravenosa





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Via intravenosa




ITÁLIA Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa






Via intravenosa






Via intravenosa





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(vidro)

LUXEMBURGO Aventis Behring N.V./S.A. Astra Gardens Belgicastraat 11 1930 Zaventem Bélgica


Via intravenosa






Via intravenosa






Via intravenosa





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PAÍSES BAIXOS Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa






Via intravenosa






Via intravenosa




PORTUGAL Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa





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(vidro)



Via intravenosa






Via intravenosa




ESPANHA Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa





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Via intravenosa






Via intravenosa




SUÉCIA Aventis Behring GmbH P.O. Box 1230 35002 Marburg Alemanha


Via intravenosa






Via intravenosa





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(vidro)



Via intravenosa




REINO UNIDO Aventis Behring Ltd. Aventis House, Market Place Haywards Heath West Sussex RH16 1DB REINO UNIDO


Via intravenosa






Via intravenosa





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Via intravenosa




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ANEXO II

CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO APRESENTADOS PELA EMEA

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CONCLUSÕES CIENTÍFICAS RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DO MONONINE E DENOMINAÇÕES CONEXAS (VER ANEXO I) O Mononine é um concentrado de factor IX altamente purificado, indicado na profilaxia e tratamento da hemorragia dos doentes com deficiência do factor IX (F IX), também conhecida por hemofilia B. O Mononine é apresentado em pó e solvente (água para injectáveis) para administração por via intravenosa, em frascos de dose única de 250 UI, 500 UI ou 1 000 UI. O método de administração do Mononine actualmente autorizado é a administração em bolus. A alteração apresentada pelo titular da autorização de introdução no mercado através do procedimento de reconhecimento mútuo consistia numa proposta no sentido de alterar a posologia de modo a que o produto pudesse passar a ser igualmente administrado por perfusão intravenosa contínua, em alternativa à injecção intravenosa. Em 17 de Junho de 2002, foi dado início ao procedimento de reconhecimento mútuo relativo a uma alteração do tipo II (UK/H/32/01-03/W023). No relatório provisório de avaliação da alteração, divulgado em 6 de Junho de 2002, o Estado-Membro de referência, o Reino Unido, solicitou ao titular da autorização de introdução no mercado informações complementares. No relatório final de avaliação da alteração, divulgado em 23 de Outubro de 2002, o Estado-Membro de referência concluía que a alteração deveria ser recusada, pelos seguintes motivos:

• o requerente não fornecera dados científicos satisfatórios nem evidência clínica adequada em apoio da eficácia e da segurança da proposta administração por perfusão contínua; e

• a estabilidade e a compatibilidade do produto nos sistemas de perfusão não haviam sido convenientemente demonstradas.

Em 23 de Outubro de 2002, a Suécia apresentou uma notificação para arbitragem nos termos do nº 5 do artigo 7º do Regulamento (CE) nº 541/95 da Comissão, fundamentada na preocupação de os dados não serem adequados para apoiar a alteração solicitada. Em 21 de Novembro de 2002, o CPMP solicitou aos titulares da autorização de introdução no mercado o fornecimento de dados relativos à estabilidade do factor IX nos sistemas de perfusão, as recomendações posológicas, dados relativos à eficácia e à segurança da administração por perfusão e informações completas sobre os três doentes que necessitaram de administração em bolus adicional devido aos baixos níveis de factor IX. Eficácia A eficácia e a segurança do Mononine administrado pelo método convencional de perfusão em bolus fora já devidamente demonstrada e apoiada por evidência clínica, tendo ficado demonstrado que o Mononine é um concentrado de factor IX altamente purificado, com um perfil comparável ao de produtos similares. A eficácia do Mononine foi comprovada por quatro estudos clínicos, que envolveram 168 doentes (em situações cirúrgicas e não cirúrgicas). Dois destes ensaios, o RG 83633-101 (que decorreu entre 1989 e 1993 e envolveu dez doentes com quadros de hemorragias espontâneas e traumáticas) e o RG 83633-304 (que decorreu entre 1995 e 1997 e em que o produto foi administrado por perfusão contínua a 28 doentes submetidos a cirurgia), envolveram doentes com exposição anterior a produtos derivados do sangue. Os outros dois estudos - o RG 83633-201 (realizado entre 1991 e 1996, que envolveu 47 doentes num contexto de utilização crónica) e o RG 83633-202 (igualmente realizado entre 1991 e 1996, que envolveu 11 doentes com hemofilia B ligeira a moderada submetidos a cirurgia) - envolveram doentes sem exposição anterior a produtos derivados do sangue. Por último, igualmente em apoio da eficácia, os ensaios clínicos RG83633-302 e RG83633-303 foram prosseguidos no âmbito de um programa de uso compassivo.

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Os parâmetros de eficácia foram a acção hemostática, medida por avaliação clínica diária, e os níveis de actividade do factor IX (F IX:C). Os dados resultantes do estudo piloto RG 83633-304, apresentados pelo titular da autorização de introdução no mercado, comprovam a eficácia e a segurança da administração do Mononine por perfusão intravenosa contínua. Permaneceram até ao final do estudo vinte e quatro doentes, que foram objecto de avaliação da eficácia. Dos doentes que não concluíram o estudo, dois receberam menos de 72 horas de tratamento, um abandonou o estudo devido às más condições das suas veias e outro retirou a autorização para o tratamento. Em simultâneo com a perfusão contínua, seis doentes receberam, complementarmente, injecções em bolus de Mononine, três dos quais por apresentarem baixos níveis de actividade do factor IX. Não são fornecidas mais informações nem apreciados os dados relativos a estes doentes (se algum deles foi objecto de uma avaliação farmacocinética, níveis de actividade do factor IX atingidos, tratamento de factor IX necessário para atingir níveis adequados, etc.). Os resultados da avaliação farmacocinética no âmbito do estudo RG 83633-304 revelavam que 23 doentes haviam atingido uma hemostase normal (96%). Num doente (4%), a hemostase foi classificada como boa. Sete dos vinte e três doentes apresentaram um ligeiro sangramento ou uma ligeira/moderada hemorragia durante a avaliação diária da hemorragia, mas a situação normalizou antes do final do tratamento. Em relação aos dois doentes que abandonaram o estudo antes do seu final (após 67 e 45 horas de perfusão, respectivamente), a eficácia global foi igualmente considerada excelente. Níveis F IX:C: A injecção terapêutica em bolus provocou, em todos os doentes, um aumento pós-bolus destes níveis que oscilou entre 55% e 177%. Durante o tratamento com Mononine por perfusão contínua, todos os pacientes mantiveram níveis superiores a 40%. Durante todos os dias do tratamento, todos os doentes mantiveram níveis médios de 72% a 86%. Em situações cirúrgicas, uma dose inicial de 75-90 UI/kg, seguida de uma taxa de perfusão contínua de cerca de 4 UI/kg permitiram atingir níveis satisfatórios de F IX:C. Em doentes que não se encontravam numa situação de emergência, uma dosagem decidida em função da avaliação farmacocinética permitiu adoptar um regime mais rigoroso, com taxas de perfusão mais baixas. Segurança Todos os doentes envolvidos neste estudo foram objecto de uma avaliação da segurança. Vinte e cinco destes doentes comunicaram efeitos adversos ligeiros a moderados. As reacções adversas mais frequentes foram dores, febre, náuseas, obstipação, reacções no local da injecção, anemia, cefaleias e vómitos. A maior parte destes efeitos adversos constituem efeitos secundários reconhecidos da anestesia ou da cirurgia. Foram comunicados dois efeitos adversos graves (perturbações da vesícula biliar e queda dos níveis de hemoglobina e de hematócrito) que, no entanto, foram classificados como não relacionados com a medicação do estudo. Foi comunicado um caso de fibrilhação auricular, que o titular da autorização de introdução no mercado admitiu estar remotamente relacionado com a medicação. Nove doentes comunicaram um total de 12 reacções adversas possivelmente relacionadas com a medicação, 10 das quais relacionadas com flebite ou irritação provocada pela perfusão. Registou-se um caso de vertigens e um caso de aumento transitório do nível de produtos da desagregação da fibrina. Não foram comunicadas quaisquer complicações tromboembólicas. A segurança viral não constituiu uma variável do estudo. Conclusão global sobre os benefícios/riscos Na sua reunião de 20-22 de Maio de 2003, o CPMP apreciou os dados apresentados pelo titular da autorização de introdução no mercado e extraiu a seguinte conclusão. Os dados relativos à eficácia comprovam que o Mononine é eficaz na profilaxia e tratamento da hemorragia em doentes com deficiência do factor IX, também conhecida por hemofilia B. O CPMP recomendou a aprovação da alteração do tipo II que tem em vista tornar a posologia extensiva à

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administração de Mononine por perfusão intravenosa contínua, desde que o titular da autorização de introdução no mercado se comprometesse a:

• fornecer dados clínicos suplementares obtidos após a introdução no mercado através de um programa clínico de observação e monitorização dos pacientes que sofrem de hemofilia B grave, no quadro de uma obrigação pós-autorização. O programa deve envolver cinco (5) adultos, no mínimo e, se possível, cinco (5) crianças/adolescentes tratados com Mononine® administrado por perfusão intravenosa contínua numa dosagem decidida em função da avaliação farmacocinética submetidos a grande cirurgia, no quadro de um compromisso assumido.

• a fornecer garantias de que os doentes que recebem perfusão intravenosa contínua não

correm riscos mais elevados de inibidores. Por este motivo, deve ser incluído no protocolo e, consequentemente, no formulário do estudo, um teste de anticorpos inibidores (após um período de tempo adequado a contar do início do tratamento).

FUNDAMENTOS DA ALTERAÇÃO DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Considerando que:

• CPMP apreciou o pedido apresentado nos termos do nº 5 do artigo 7º do Regulamento (CE) nº 541/95 da Comissão relativo ao Mononine e aos nomes de fantasia conexos (ver anexo I);

• titular da autorização de introdução no mercado incluiu no RCM os textos propostos pelo CPMP;

• propõe-se a inserção da seguinte frase no final da secção do 4.2 do RCM:

“Em crianças e adolescentes, só deve ser considerada a perfusão contínua de Mononine se tiverem sido obtidos dados farmacocinéticos pré-cirúrgicos (isto é, recuperação e eliminação gradual) para o cálculo da dosagem.”;

• A secção 4.4, relativa à segurança viral, passa a ter a seguinte redacção:

"Quando são administrados produtos farmacêuticos preparados a partir do sangue ou do plasma humano, não pode excluir-se totalmente a possibilidade de ocorrência de doenças infecciosas devido à transmissão de agentes infecciosos. Tal aplica-se igualmente a agentes patogénicos de natureza desconhecida.

O risco de transmissão de agentes infecciosos é, contudo, reduzido por meio de: − uma selecção dos dadores através de uma entrevista médica e rastreio das dádivas

individuais e das pools de plasma para pesquisa de HbsAg e de anticorpos contra o HIV e o HCV;

− análise de pools de plasma para pesquisa de material genómico do HCV; − procedimentos de inactivação/eliminação incluídos no processo de produção que foram

validados através de modelos virais. Estes procedimentos são considerados eficazes para o HIV, o HCV e o HBV.

Os procedimentos de inactivação/eliminação viral podem ter um valor limitado contra os vírus sem envelope, tais como o HAV e/ou o parvovírus B19. Recomenda-se uma vacinação adequada contra a hepatite (hepatite A e hepatite B) em doentes que recebem concentrados de factor IX derivados do plasma.

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A infecção pelo parvovírus B19 pode ser grave em mulheres grávidas (infecção fetal) e em indivíduos com imunodeficiência ou aumento da produção de glóbulos vermelhos (por exemplo: anemia hemolítica).";

• não se verificaram quaisquer reacções adversas imprevistas associadas à extensão da posologia; • em consequência, o CPMP considerou que a relação benefício/risco da extensão da posologia

supramencionada é positiva, o CPMP recomendou a aprovação da alteração da autorização de introdução no mercado cujo resumo das características do medicamento consta do anexo III relativo ao Mononine e aos nomes de fantasia conexos (ver anexo I).

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ANEXO III

VERSÃO REVISTA DO RESUMO DAS CARACTERÍSTICA DO MEDICAMENTO DO

ESTADO-MEMBRO DE REFERÊNCIA

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Mononine 250 UI, pó e solvente para solução injectável ou para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Mononine 250 apresenta-se sob a forma de pó e solvente para solução injectável ou para perfusão contendo nominalmente 250 UI do factor IX da coagulação humana por frasco.

O produto reconstituído com 2,5 ml de água para preparações injectáveis contém cerca de 100 UI/ml de factor IX da coagulação humana.

A potência (UI) é determinada através do ensaio de coagulação em passo único da Farmacopeia Europeia. A actividade específica média do Mononine 250 não deverá ser inferior a 190 UI/mg de proteína. Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA Pó e solvente para solução injectável ou para perfusão.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas Tratamento e profilaxia de hemorragias em doentes com hemofilia B (deficiência congénita de factor IX).

4.2 Posologia e Modo de Administração

O tratamento deverá ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da hemofilia. Posologia A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor IX, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente.

O número de unidades de factor IX administradas, é expresso em Unidades Internacionais (UI) que se encontram relacionadas com o actual padrão da OMS para produtos de factor IX. A actividade do factor IX no plasma é expressa, quer em termos de percentagem (relativamente ao plasma humano normal) quer em Unidades Internacionais (relativamente a um padrão internacional para o factor IX no plasma). Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor IX é equivalente à quantidade de factor IX existente em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor IX é baseado no pressuposto empírico de que 1 UI de factor IX por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor IX no plasma em cerca de 1,0 % da actividade normal. A posologia necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

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Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado em factor IX (% ou UI/dl) x 1,0* A quantidade a ser administrada, o modo assim como a frequência de administração deverão ser sempre orientadas em função da eficácia clínica em cada caso individual. Em caso de injecções em bólus, os produtos de factor IX raramente necessitam de ser administrados mais de uma vez por dia. No caso dos seguintes episódios hemorrágicos, a actividade do factor IX não deve diminuir para valores inferiores ao nível de actividade plasmática (em % do normal ou UI/dl) referida no período correspondente. Os quadros apresentados em seguida podem ser utilizados para orientação posológica em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia:

Quadro 1: INJECÇÃO INTRAVENOSA ÚNICA Grau de hemorragia / Tipo de intervenção cirúrgica

Nível de Factor IX necessário (% ou UI/dl)

Frequência de administração (horas) / Duração da terapêutica (dias)

Hemorragia Hemartrose na fase inicial, hemorragia muscular ou hemorragia oral

20-40 Repetir cada 24 horas. Pelo menos 1 dia, até resolução do episódio hemorrágico, que se avalia através da dor, ou até se verificar a cicatrização.

Hemartrose mais extensa, hemorragia muscular ou hematoma

30-60 Repetir a perfusão cada 24 horas durante 3-4 dias ou mais até resolução da dor e da incapacidade aguda.

Hemorragias com risco de vida

60-100 Repetir a perfusão cada 8 a 24 horas até resolução da situação de risco.

Cirurgia Pequena cirurgia incluindo extracção dentária

30 - 60 Cada 24 horas, pelo menos 1 dia até se verificar cicatrização

Grande cirurgia 80 – 100 (pré e pós-operatório)

Repetir a perfusão cada 8 a 24 horas até adequada cicatrização da ferida, seguindo-se, pelo menos, mais 7 dias de terapêutica para manter uma actividade de factor IX entre 30 a 60% (UI/dl)

Quadro 2: PERFUSÃO CONTÍNUA EM CIRURGIA Níveis desejados de factor IX para a hemostase

40 – 100% (ou UI/dl)

Dose de carga inicial para se atingir o nível desejado

Bólus em dose única de 90 UI por kg (entre 75-100 UI/kg) de peso corporal ou dose determinada em função da farmacocinética

Frequência de administração Perfusão i.v. contínua, dependendo da clearance e da determinação dos níveis de factor IX

* recíproco da recuperação observada

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Duração do tratamento Até 5 dias, poderá ser necessário continuar o tratamento dependendo da natureza da cirurgia

No decurso do tratamento, recomenda-se a determinação apropriada dos níveis de factor IX para aferir a dose a ser administrada e a frequência de repetição das perfusões. No caso particular da grande cirurgia, é indispensável uma monitorização precisa da terapêutica de substituição por meio de determinações dos parâmetros da coagulação (actividade do factor IX plasmático). A resposta dos doentes ao factor IX pode variar, obtendo-se diferentes níveis de recuperação in vivo demonstrativos de diferentes tempos de semi-vida. Na profilaxia prolongada de hemorragias em doentes com hemofilia B grave, as doses habituais são de 20 a 40 U.I. de factor IX por kg de peso corporal, com intervalos de 3 a 4 dias. Em certos casos, especialmente nos doentes mais jovens, poderão ser necessários intervalos de administração mais curtos ou doses mais elevadas. Os doentes devem ser monitorizados relativamente ao desenvolvimento de inibidores do factor IX. Caso não sejam atingidos os níveis esperados de actividade do factor IX no plasma ou caso não haja controlo da hemorragia com uma dose apropriada, deverá efectuar-se um doseamento com vista a determinar a presença do inibidor do factor IX. Em doentes com elevados níveis de inibidor, a terapêutica com factor IX poderá não ser eficaz devendo considerar-se outras opções terapêuticas. O tratamento destes doentes deverá ser orientado por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia. Ver também secção 4.4. Modo de administração Reconstituir o produto conforme descrito na secção 6.6. A preparação deve ser aquecida à temperatura ambiente ou corporal antes da administração. O Mononine 250 deve ser administrado por via intravenosa a uma taxa lenta, de modo a observar qualquer reacção imediata desencadeada no doente. Se ocorrer alguma reacção que possa estar relacionada com a administração de Mononine 250, a taxa de perfusão deve ser diminuída ou a perfusão interrompida, conforme o estado clínico do doente (ver também secção 4.4).

Injecção intravenosa única Injectar lentamente por via intravenosa a uma velocidade confortável para o doente (máx: 2 ml/min).

Perfusão contínua A taxa recomendada para perfusão contínua do Mononine 250, com vista a manter um nível constante de factor IX de, aproximadamente, 80%, é de 4 UI/Kg peso/hora, mas tal dependerá do perfil farmacocinético do doente e do nível desejado de factor IX. Nos doentes em que é conhecida a clearance do factor IX, a taxa de perfusão pode ser calculada para cada doente. Taxa (UI/Kg peso/h) = Clearance (ml/h/kg peso) x aumento desejado em factor IX (UI/ml) Em crianças e adolescentes, só deverá ser considerada a perfusão contínua de Mononine 250 se tiverem sido obtidos dados farmacocinéticos pré-cirúrgicos (i.e. aumento da recuperação e clearance) para o cálculo da dose.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. Reacção alérgica conhecida às proteínas de rato. Risco elevado de trombose ou coagulação intravascular disseminada (ver também secções 4.4 e 4.9).

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4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Tal como acontece com qualquer produto de administração intravenosa contendo proteínas, é possível que se verifiquem reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico. Mononine 250 contém vestígios de proteínas de rato (anticorpo monoclonal murino usado no processo de purificação). Apesar dos níveis de proteína de rato serem extremamente baixos (< 50 ng proteína de rato/100 UI), a perfusão de tais proteínas pode, teoricamente, induzir respostas de hipersensibilidade.

Os doentes devem ser informados relativamente aos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade, incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto pré-cordial, respiração sibilante, hipotensão e anafilaxia. Caso ocorram estes sintomas, os doentes devem ser advertidos para interromperem imediatamente a administração do produto e contactarem o médico.

Em caso de choque devem ser instituídas as actuais recomendações para a terapêutica do choque.

Após um tratamento repetido com produtos de factor IX da coagulação humana, os doentes devem ser monitorizados relativamente ao desenvolvimento de anticorpos neutralizantes (inibidores), os quais deverão ser quantificados em Unidades Bethesda (UB) através de ensaios biológicos apropriados. Têm sido publicados casos que revelam uma correlação entre o desenvolvimento de inibidores do factor IX e a ocorrência de reacções alérgicas. Deste modo, os doentes que apresentam reacções alérgicas devem ser avaliados relativamente à presença de um inibidor. Deve salientar-se que os doentes com inibidores do factor IX podem apresentar um risco aumentado de anafilaxia em caso de uma exposição subsequente ao factor IX. Devido ao risco de reacções alérgicas com os concentrados de factor IX, as administrações iniciais de factor IX devem, em função do critério do médico, ser efectuadas sob supervisão clínica em locais onde possam ser prestados cuidados de saúde adequados para reacções alérgicas. Dado que a utilização de concentrados do complexo de factor IX tem sido historicamente associada ao desenvolvimento de complicações tromboembólicas, sendo o risco mais elevado com preparações de baixa pureza, o uso de produtos contendo factor IX pode ser potencialmente perigoso em doentes com sinais de fibrinólise e em doentes com coagulação intravascular disseminada (CID). Devido ao risco potencial de complicações trombóticas, deve iniciar-se uma supervisão clínica relativamente aos sinais precoces de coagulopatia trombótica e de consumo com ensaios biológicos apropriados quando se administrar este produto a doentes com patologia hepática, a doentes no pós-operatório, a recém-nascidos ou a doentes em risco de episódios trombóticos ou CID. Em cada uma desta situações, o benefício do tratamento com Mononine 250 deve ser avaliado em função do risco deste tipo de complicações.

Quando são administrados produtos farmacêuticos preparados a partir do sangue ou plasma humano, não pode excluir-se totalmente a possibilidade de ocorrência de doenças infecciosas devido à transmissão de agentes infecciosos. Tal aplica-se também a agentes patogénicos de natureza desconhecida. O risco de transmissão de agentes infecciosos é, contudo, reduzido por meio de:

- uma selecção dos dadores através de uma entrevista médica e rastreio das dádivas individuais e das pools de plasma para pesquisa de HbsAg e de anticorpos contra o HIV e o HCV.

- análise de pools de plasma para pesquisa de material genómico do HCV.

- procedimentos de inactivação/eliminação incluídos no processo de produção que foram validados através de modelos virais. Estes procedimentos são considerados eficazes para o HIV, o HCV e o HBV.

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Os procedimentos de inactivação/eliminação viral podem ter um valor limitado contra os vírus sem envelope, tais como o HAV ou o parvovírus B19. Recomenda-se uma vacinação adequada contra a hepatite (hepatite A e hepatite B) em doentes que recebam concentrados de factor IX derivados do plasma. A infecção pelo parvovirus B19 pode ser grave em mulheres grávidas (infecção fetal) e em indivíduos com imunodeficiência ou aumento da produção de glóbulos vermelhos (ex: anemia hemolítica).

No interesse dos doentes recomenda-se que quando lhes for administrado o Mononine 250, seja registado o nome e o número do lote sempre que possível. 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não são conhecidas quaisquer interacções dos produtos de factor IX da coagulação humana com outros produtos farmacêuticos.

São muito limitadas as informações relativamente ao uso do ácido ε-aminocapróico após uma perfusão inicial de Mononine 250 para a prevenção e tratamento de hemorragias orais após traumatismos ou intervenções dentárias, tais como extracções. 4.6. Gravidez e aleitamento Não foram realizados estudos de reprodução animal com o factor IX. Com base na rara ocorrência de hemofilia B em mulheres, não existe experiência relativamente à utilização de factor IX durante a gravidez e o aleitamento.

Por isso, o factor IX só deve ser usado durante a gravidez e o aleitamento se a sua utilização estiver claramente indicada. 4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram observados efeitos na capacidade de conduzir e manobrar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis Em doentes tratados com produtos contendo factor IX, foram observados casos pouco frequentes de hipersensibilidade ou reacções alérgicas (que podem incluir edema angioneurótico, ardor, queimadura (irritação) ou flebite no local de injecção/perfusão, arrepios, rubor, urticária generalizada, cefaleias, erupções cutâneas, hipotensão, letargia, náuseas, agitação, taquicardia, aperto pré-cordial, zumbidos, vómitos, respiração sibilante). Em alguns casos, estas reacções evoluíram para anafilaxia grave e ocorreram em estreita associação temporal com o desenvolvimento de inibidores do factor IX (ver também 4.4).

Têm sido referidos casos de ocorrência de síndrome nefrótico após a tentativa de indução de tolerância imunológica em doentes com hemofilia B apresentando inibidores do factor IX e história de reacção alérgica. Tem sido observada febre em raras ocasiões. Os doentes com hemofilia B podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor IX. Se estes inibidores se desenvolverem, tal manifestar-se-á através de uma resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se o contacto com um centro especializado de hemofilia. Num

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estudo clínico, 2 de 51 (4%) doentes não tratados previamente desenvolveram inibidores e, num destes doentes, tal esteve associado a uma reacção anafilactóide em duas ocasiões. Existe um risco potencial de episódios tromboembólicos após a administração de produtos de factor IX, sendo o risco mais elevado com preparações de baixa pureza. A utilização de produtos de factor IX de baixa pureza tem sido associada a casos de enfarte do miocárdio, coagulação intravascular disseminada, trombose venosa e embolia pulmonar. A utilização de factor IX de elevada pureza raramente está associada a este tipo de efeitos secundários. Para informações relativas à segurança viral ver 4.4.

4.9 Sobredosagem

Não foram referidos sintomas de sobredosagem com o factor IX da coagulação humana. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico Anti-hemorrágicos: factor IX da coagulação sanguínea.

Código ATC: B02B D04 Farmacodinâmica O factor IX é uma glicoproteína de cadeia simples com uma massa molecular de cerca de 68.000 Dalton. É um factor da coagulação dependente da vitamina K e é sintetizado no fígado. O factor IX é activado pelo factor XIa na via intrínseca da coagulação e pelo complexo de factor VII/ factor tecidual na via extrínseca. O factor IX activado, em combinação com o factor VIII activado, activa o factor X. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina, com formação do coágulo. A hemofilia B é uma doença hereditária associada aos cromossomas sexuais, na qual se verificam alterações da coagulação sanguínea devido a uma diminuição dos níveis de factor IX, que provocam grandes hemorragias nas articulações, músculos ou orgãos internos, quer espontaneamente quer como consequência de acidentes ou traumatismos cirúrgicos. Através da terapêutica de substituição, os níveis plasmáticos de factor IX aumentam, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência deste factor e uma correcção das tendências hemorrágicas. Quando reconstituído conforme recomendado (ver 6.6), a solução resultante é uma preparação límpida, incolor e isotónica de pH neutro, contendo aproximadamente 100 vezes a actividade de factor IX existente num volume igual de plasma. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Uma perfusão de curta duração de Mononine 250 em 38 doentes com hemofilia B (estudo de recuperação) revelou uma recuperação incremental média de 1,71 UI/dl por UI/kg de peso (intervalo de 0,85-4,66). A semi-vida terminal média num subgrupo de 28 doentes foi de 14,9 horas (intervalo de 7,2 a 22,7). Os parâmetros farmacocinéticos do Mononine 250 foram também determinados em 12 doentes (cirurgia electiva) antes do tratamento com uma perfusão contínua de Mononine 250.

Parâmetro Estudo de recuperação (n=38)

Média (intervalo) Cirurgia electiva (n=12) Média (intervalo)

Recuperação incremental 1,71 (0,85-4,66) 1,21 (0,83-1,60)

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(UI/dl por UI/kg) Semi-vida terminal (h) 14,9 (7,2-22,7)++ 16,4 (8,7-36,6) Semi-vida inicial +++ (h) n.d. 2,46 (0,34-6,2) Área sob a curva+ (h x hg/ml)

n.d. 0,254 (0,147-0,408)

Volume no estado estacionário (ml/kg)

n.d. 111 (77-146)

Clearance (ml/h/kg) n.d. 4,27 (2,45-6,78) Tempo médio de permanência (h) n.d. 27,4 (17,7-42,6)

+ Padronizada para 1 UI/kg da dose n.d.: não disponível ++ Baseada num subgrupo de 28 doentes +++ Resultados obtidos apenas em 4 de 12 doentes. Os restantes 8 doentes seguiram um modelo simples de um compartimento. Assim, apenas ocasionalmente é observado um processo de distribuição do Mononine. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade geral O factor IX da coagulação do plasma humano é um componente normal do plasma humano e actua como o factor IX endógeno. Os ensaios de toxicidade de dose única não são relevantes, uma vez que doses superiores podem resultar em sobrecarga.

A realização de ensaios de toxicidade repetida em animais é impraticável devido ao facto dos animais desenvolverem anticorpos contra a proteína heteróloga (humana). Mutagenicidade Como a experiência clínica não fornece nenhuma indicação de efeitos tumorigénicos ou mutagénicos provocados pelo factor IX da coagulação plasmática humana, não se considera significativa a realização de estudos experimentais, particularmente em espécies heterólogas. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Histidina, manitol, cloreto de sódio, HCl ou NaOH (em pequenas quantidades para ajuste do pH)

Mononine 250 não contém conservantes Solvente fornecido: Água para injectáveis 2,5 ml 6.2 Incompatibilidades Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto soro fisiológico.

6.3 Prazo de validade Mononine 250 possui um prazo de validade de 2 anos no recipiente.

Após a reconstituição, encontra-se demonstrada uma estabilidade físico-química durante 24 horas à temperatura ambiente (até, no máximo, 25ºC). Do ponto de vista microbiológico e dado que o

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Mononine 250 não contém conservantes, o produto reconstituído deve ser imediatamente utilizado. Caso não seja imediatamente utilizado, a sua conservação não deverá ser superior a 24 horas à temperatura ambiente, excepto nos casos em que a reconstituição tenha sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas. Após diluição (até 1:10) da solução reconstituída de Mononine 250, encontra-se demonstrada a sua estabilidade durante 24 horas.

6.4 Precauções especiais de conservação Mononine 250 deve ser conservado entre +2º C e +8º C. Não congelar. Manter o recipiente na cartonagem.

O produto pode ser retirado do frigorífico por um período único máximo de um mês e conservado à temperatura ambiente (até + 25 ºC). O início do armazenamento à temperatura ambiente deve ser indicado na cartonagem. No final deste período o produto não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

Mantenha fora do alcance das crianças.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Acondicionamento primário

Frascos contendo a substância activa: Frasco para injectáveis de 10 ml, de vidro do Tipo I (F. Eur.), selado no vácuo com tampa de borracha, cápsula de alumínio e disco de plástico.

Frascos contendo o solvente (água para injectáveis): Frasco para injectáveis de 5 ml, de vidro do Tipo I (F. Eur.), selado com tampa de borracha, cápsula de

alumínio e disco de plástico. Apresentações Embalagem com 250 UI: 1 frasco contendo a substância anidra 1 frasco contendo 2,5 ml de água para injectáveis estéril - agulha de transferência de dupla extremidade esterilizada - ponto de punção com filtro e escape esterilizado - seringa de plástico apropriada esterilizada - sistema de perfusão esterilizado (Tipo butterfly) - toalhetes de álcool descartáveis - compressa esterilizada - saco de plástico para colocar o material utilizado 6.6. Instruções de utilização e manipulação Instruções gerais - Não utilizar após terminado o prazo de validade indicado na cartonagem e no recipiente.

- De um modo geral, a solução é transparente ou ligeiramente opalescente. O produto reconstituído deve ser visualmente inspeccionado para detecção de partículas ou descoloração após a filtração/transferência (ver em seguida) e antes da administração. Não utilizar soluções turvas ou com resíduos (depósitos/partículas).

- A reconstituição e a transferência da solução devem ser realizadas em condições assépticas.

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- Após a administração, qualquer produto que reste assim como o material utilizado devem ser rejeitados em conformidade com os requisitos locais.

Reconstituição - Deixar que os frascos não abertos do solvente e do Mononine 250 atinjam a temperatura ambiente ou

a temperatura corporal (não acima de 37 ºC). - Retirar as cápsulas de ambos os frascos expondo as partes centrais das tampas de borracha. - Desinfectar a supefície de ambas as tampas de borracha com solução antiséptica e deixar secar. - Usando uma técnica asséptica, inserir uma das extremidades da agulha de transferência de dupla

extremidade na tampa de borracha do frasco de solvente. Inverter o frasco do solvente e inserir a outra extremidade da agulha de transferência de dupla extremidade na tampa de borracha do frasco de Mononine 250. Dirigir o solvente, o qual será aspirado pelo vácuo, para toda a superfície do Mononine 250. (De modo a assegurar a transferência de todo o solvente, ajustar a posição da extremidade da agulha no frasco do solvente de modo a colocá-la na borda interior da tampa do solvente). Rodar o frasco para assegurar que o solvente abrange todo o pó durante o processo de transferência.

- Remover o frasco do solvente para libertar o vácuo, depois remover a agulha de transferência de dupla extremidade do frasco do Mononine 250.

- Agitar ligeiramente o frasco até que o pó esteja dissolvido e a solução pronta a administrar. O concentrado reconstitui-se normalmente num minuto. Para garantir a esterilidade, a preparação deve ser imediatamente administrada após a reconstituição. Não refrigerar após a reconstituição (ver também 6.4).

- Antes da utilização, a solução reconstituída deve ser filtrada conforme descrito em seguida.

Transferência da solução Para a injecção do Mononine 250, é recomendado o uso de seringas plásticas descartáveis, uma vez que as superfícies de vidro de todas as seringas de vidro tendem a aderir a soluções deste tipo.

Por favor, tenha em atenção - este concentrado é fornecido com um ponto de punção com filtro e auto-escape e uma seringa de plástico apropriada. - Usando uma técnica asséptica, adaptar o ponto de punção com filtro e escape à seringa esterilizada

descartável. Atenção: O uso de outras agulhas ou de pontos de punção com filtro sem escape, não seguindo o procedimento adequado, pode originar uma retenção de ar no frasco e impedir a transferência completa do concentrado. - Inserir o ponto de punção com filtro e escape na tampa do frasco de Mononine 250, inverter o frasco

e posicionar o ponto de punção com filtro de forma que o orifício fique no bordo interior da tampa. Atenção: Não injectar ar no frasco de Mononine 250. A propriedade de auto-escape do ponto de punção com filtro e escape evita a necessidade de injectar ar de modo a facilitar a transferência da solução reconstituída. A injecção de ar poderia causar perda parcial do produto através do filtro com escape. - Transferir a solução reconstituída para a seringa. - Rejeitar o ponto de punção com filtro.

Injecção intravenosa única Efectuar a venopunctura usando a agulha butterfly com tubo microbóro que é fornecida. Adaptar a seringa ao adaptador luer do sistema. Atenção: O uso de outras agulhas butterfly sem tubo microbóro, apesar de compatíveis com o concentrado, originarão uma maior retenção da solução no interior do sistema de perfusão.

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- Administrar a solução lentamente por via intravenosa (ver 4.2.2).

Perfusão contínua O Mononine 250 deve ser reconstituído com água para injectáveis conforme anteriormente descrito. Após a reconstituição, o Mononine 250 pode ser administrado por perfusão contínua sem diluição através de uma bomba de perfusão.

A potência do Mononine 250 após a reconstituição e sem diluição é de cerca de 100 UI/ml.

A solução diluída é obtida do seguinte modo:

• Por meio de uma técnica asséptica, dilua a solução reconstituída filtrada transferindo a quantidade apropriada de Mononine para o volume desejado de soro fisiológico. • Em diluições até 1:10 (concentração de 10 UI de factor IX/ml), a actividade do factor IX permanece estável durante 24 horas. • Com grandes diluições pode verificar-se uma redução na actividade do factor IX. A actividade do factor IX deve ser monitorizada para manter o nível sanguíneo desejado.

Exemplo para diluir 1000 UI de Mononine reconstituído:

Potência desejada para a diluição 10 UI/ml 20 UI/ml Volume de Mononine reconstituído 10,0 ml 10,0 ml Volume de soro fisiológico necessário 90,0 ml 40,0 ml Diluição obtida 1:10 1:5

• Recomenda-se a utilização de sacos IV e tubos de cloreto de polivinilo (PVC). • Agite vigorosamente e verifique se o saco não tem perdas. • Recomenda-se a substituição dos sacos contendo Mononine recentemente diluído cada 12-24 horas. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Maio de 2003

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O produto reconstituído com 5 ml de água para preparações injectáveis contém cerca de 100 UI/ml de factor IX da coagulação humana. A potência (UI) é determinada através do ensaio de coagulação em passo único da Farmacopeia Europeia. A actividade específica média do Mononine 500 não deverá ser inferior a 190 UI/mg de proteína. Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável ou para perfusão. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas Tratamento e profilaxia de hemorragias em doentes com hemofilia B (deficiência congénita de factor IX).


O tratamento deverá ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da hemofilia. Posologia A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor IX, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente. O número de unidades de factor IX administradas, é expresso em Unidades Internacionais (UI) que se encontram relacionadas com o actual padrão da OMS para produtos de factor IX. A actividade do factor IX no plasma é expressa, quer em termos de percentagem (relativamente ao plasma humano normal) quer em Unidades Internacionais (relativamente a um padrão internacional para o factor IX no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor IX é equivalente à quantidade de factor IX existente em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor IX é baseado no pressuposto empírico de que 1 UI de factor IX por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor IX no plasma em cerca de 1,0 % da actividade normal. A posologia necessária é determinada usando a seguinte fórmula: Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado em factor IX (% ou UI/dl) x 1,0*


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A quantidade a ser administrada, o modo assim como a frequência de administração deverão ser sempre orientadas em função da eficácia clínica em cada caso individual. Em caso de injecções em bólus, os produtos de factor IX raramente necessitam de ser administrados mais de uma vez por dia.

No caso dos seguintes episódios hemorrágicos, a actividade do factor IX não deve diminuir para valores inferiores ao nível de actividade plasmática (em % do normal ou UI/dl) referida no período correspondente. Os quadros apresentados em seguida podem ser utilizados para orientação posológica em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia: Quadro 1: INJECÇÃO INTRAVENOSA ÚNICA Grau de hemorragia / Tipo de intervenção cirúrgica














40 – 100% (ou UI/dl)





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No decurso do tratamento, recomenda-se a determinação apropriada dos níveis de factor IX para aferir a dose a ser administrada e a frequência de repetição das perfusões. No caso particular da grande cirurgia, é indispensável uma monitorização precisa da terapêutica de substituição por meio de determinações dos parâmetros da coagulação (actividade do Factor IX plasmático). A resposta dos doentes ao factor IX pode variar, obtendo-se diferentes níveis de recuperação in vivo demonstrativos de diferentes tempos de semi-vida. Na profilaxia prolongada de hemorragias em doentes com hemofilia B grave, as doses habituais são de 20 a 40 U.I. de factor IX por kg de peso corporal, com intervalos de 3 a 4 dias. Em certos casos, especialmente nos doentes mais jovens, poderão ser necessários intervalos de administração mais curtos ou doses mais elevadas. Os doentes devem ser monitorizados relativamente ao desenvolvimento de inibidores do factor IX. Caso não sejam atingidos os níveis esperados de actividade do factor IX no plasma ou caso não haja controlo da hemorragia com uma dose apropriada, deverá efectuar-se um doseamento com vista a determinar a presença do inibidor do factor IX. Em doentes com elevados níveis de inibidor, a terapêutica com factor IX poderá não ser eficaz devendo considerar-se outras opções terapêuticas. O tratamento destes doentes deverá ser orientado por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia.Ver também secção 4.4. Modo de administração Reconstituir o produto conforme descrito na secção 6.6. A preparação deve ser aquecida à temperatura ambiente ou corporal antes da administração. O Mononine 500 deve ser administrado por via intravenosa a uma taxa lenta, de modo a observar qualquer reacção imediata desencadeada no doente. Se ocorrer alguma reacção que possa estar relacionada com a administração de Mononine 500, a taxa de perfusão deve ser diminuída ou a perfusão interrompida, conforme o estado clínico do doente (ver também secção 4.4).


Perfusão contínua A taxa recomendada para perfusão contínua do Mononine 500, com vista a manter um nível constante de factor IX de, aproximadamente, 80%, é de 4 UI/Kg peso/hora, mas tal dependerá do perfil farmacocinético do doente e do nível desejado de factor IX. Nos doentes em que é conhecida a clearance do factor IX, a taxa de perfusão pode ser calculada para cada doente. Taxa (UI/Kg peso/h) = Clearance (ml/h/kg peso) x aumento desejado em factor IX (UI/ml) Em crianças e adolescentes só deverá ser considerada a perfusão contínua de Mononine 500 se tiverem sido obtidos dados farmacocinéticos pré-cirúrgicos (i.e. aumento da recuperação e clearance) para o cálculo da dose. 4.3 Contra-indicações


4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

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Tal como acontece com qualquer produto de administração intravenosa contendo proteínas, é possível que se verifiquem reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico. Mononine 500 contém vestígios de proteínas de rato (anticorpo monoclonal murino usado no processo de purificação). Apesar dos níveis de proteína de rato serem extremamente baixos (< 50 ng proteína de rato/100 UI), a perfusão de tais proteínas pode, teoricamente, induzir respostas de hipersensibilidade.

Os doentes devem ser informados relativamente aos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade, incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto pré-cordial, respiração sibilante, hipotensão e anafilaxia. Caso ocorram estes sintomas, os doentes devem ser advertidos para interromperem imediatamente a administração do produto e contactarem o médico.

Em caso de choque devem ser instituídas as actuais recomendações para a terapêutica do choque.


Quando são administrados produtos farmacêuticos preparados a partir do sangue ou plasma humano,

não pode excluir-se totalmente a possibilidade de ocorrência de doenças infecciosas devido à transmissão de agentes infecciosos. Tal aplica-se também a agentes patogénicos de natureza desconhecida. O risco de transmissão de agentes infecciosos é contudo reduzido por meio de:

- uma selecção dos dadores através de uma entrevista médica e rastreio das dádivas individuais e das pools de plasma para pesquisa de HbsAg e de anticorpos contra o HIV e o HCV.

- análise de pools de plasma para pesquisa de material genómico do HCV. - procedimentos de inactivação/eliminação incluídos no processo de produção que foram validados

através de modelos virais. Estes procedimentos são considerados eficazes para o HIV, o HCV e o HBV.

Os procedimentos de inactivação/eliminação viral podem ter um valor limitado contra os vírus sem envelope, tais como o HAV ou o parvovírus B19.

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Recomenda-se uma vacinação adequada contra a hepatite (hepatite A e hepatite B) em doentes que recebam concentrados de factor IX derivados do plasma. A infecção pelo parvovirus B19 pode ser grave em mulheres grávidas (infecção fetal) e em indivíduos com imunodeficiência ou aumento da produção de glóbulos vermelhos (ex: anemia hemolítica).





Têm sido referidos casos de ocorrência de síndrome nefrótico após a tentativa de indução de tolerância imunológica em doentes com hemofilia B apresentando inibidores do factor IX e história de reacção alérgica. Tem sido observada febre em raras ocasiões. Os doentes com hemofilia B podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor IX. Se estes inibidores se desenvolverem, tal manifestar-se-á através de uma resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se o contacto com um centro especializado de hemofilia. Num estudo clínico, 2 de 51 (4%) doentes não tratados previamente desenvolveram inibidores e, num destes doentes, tal esteve associado a uma reacção anafilactóide em duas ocasiões.

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Existe um risco potencial de episódios tromboembólicos após a administração de produtos de factor IX, sendo o risco mais elevado com preparações de baixa pureza. A utilização de produtos de factor IX de baixa pureza tem sido associada a casos de enfarte do miocárdio, coagulação intravascular disseminada, trombose venosa e embolia pulmonar. A utilização de factor IX de elevada pureza raramente está associada a este tipo de efeitos secundários. Para informações relativas à segurança viral ver 4.4.

4.9 Sobredosagem

Não foram referidos sintomas de sobredosagem com o factor IX da coagulação humana. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico

Anti-hemorrágicos: factor IX da coagulação sanguínea. Código ATC: B02B D04

Farmacodinâmica O factor IX é uma glicoproteína de cadeia simples com uma massa molecular de cerca de 68.000 Dalton. É um factor da coagulação dependente da vitamina K e é sintetizado no fígado. O factor IX é activado pelo factor XIa na via intrínseca da coagulação e pelo complexo de factor VII/ factor tecidual na via extrínseca.

O factor IX activado, em combinação com o factor VIII activado, activa o factor X. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina, com formação do coágulo. A hemofilia B é uma doença hereditária associada aos cromossomas sexuais, na qual se verificam alterações da coagulação sanguínea devido a uma diminuição dos níveis de factor IX, que provocam grandes hemorragias nas articulações, músculos ou orgãos internos, quer espontaneamente quer como consequência de acidentes ou traumatismos cirúrgicos. Através da terapêutica de substituição, os níveis plasmáticos de factor IX aumentam, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência deste factor e uma correcção das tendências hemorrágicas. Quando reconstituído conforme recomendado (ver 6.6), a solução resultante é uma preparação límpida, incolor e isotónica de pH neutro, contendo aproximadamente 100 vezes a actividade de factor IX existente num volume igual de plasma. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Uma perfusão de curta duração de Mononine 500 em 38 doentes com hemofilia B (estudo de recuperação) revelou uma recuperação incremental média de 1,71 UI/dl por UI/kg de peso (intervalo de 0,85-4,66). A semi-vida terminal média num subgrupo de 28 doentes foi de 14,9 horas (intervalo de 7,2 a 22,7). Os parâmetros farmacocinéticos do Mononine 500 foram também determinados em 12 doentes (cirurgia electiva) antes do tratamento com uma perfusão contínua de Mononine 500.



Recuperação incremental (UI/dl por UI/kg)

1,71 (0,85-4,66) 1,21 (0,83-1,60)

Semi-vida terminal (h) 14,9 (7,2-22,7)++ 16,4 (8,7-36,6) Semi-vida inicial +++ (h) n.d. 2,46 (0,34-6,2)

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Área sob a curva+ (h x hg/ml)

n.d. 0,254 (0,147-0,408)

Volume no estado estacionário (ml/kg)

n.d. 111 (77-146)


+ Padronizada para 1 UI/kg da dose n.d.: não disponível ++ Baseada num subgrupo de 28 doentes

+++ Resultados obtidos apenas em 4 de 12 doentes. Os restantes 8 doentes seguiram um modelo simples de um compartimento. Assim, apenas ocasionalmente é observado um processo de distribuição do Mononine.

5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade geral O factor IX da coagulação do plasma humano é um componente normal do plasma humano e actua como o factor IX endógeno. Os ensaios de toxicidade de dose única não são relevantes, uma vez que doses superiores podem resultar em sobrecarga.

A realização de ensaios de toxicidade repetida em animais é impraticável devido ao facto dos animais desenvolverem anticorpos contra a proteína heteróloga (humana). Mutagenicidade Como a experiência clínica não fornece nenhuma indicação de efeitos tumorigénicos ou mutagénicos provocados pelo factor IX da coagulação plasmática humana, não se considera significativa a realização de estudos experimentais, particularmente em espécies heterólogas. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Histidina, manitol, cloreto de sódio, HCl ou NaOH (em pequenas quantidades para ajuste do pH) Mononine 500 não contém conservantes. Solvente fornecido: Água para injectáveis 5 ml 6.2 Incompatibilidades Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto soro fisiológico.


Após a reconstituição, encontra-se demonstrada uma estabilidade físico-química durante 24 horas à temperatura ambiente (até, no máximo, 25ºC). Do ponto de vista microbiológico e dado que o Mononine 500 não contém conservantes, o produto reconstituído deve ser imediatamente utilizado. Caso não seja imediatamente utilizado, a sua conservação não deverá ser superior a 24 horas à temperatura ambiente, excepto nos casos em que a reconstituição tenha sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas.

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Após diluição (até 1:10) da solução reconstituída de Mononine 500, encontra-se demonstrada a sua estabilidade durante 24 horas.



Mantenha fora do alcance das crianças. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Acondicionamento primário Frascos contendo a substância activa: Frasco para injectáveis de 10 ml, de vidro do Tipo I (F. Eur.), selado no vácuo com tampa de borracha, cápsula de alumínio e disco de plástico.

Frascos contendo o solvente (água para injectáveis): Frasco para injectáveis de 5 ml, de vidro do Tipo I (F. Eur.), selado com tampa de borracha, cápsula de

alumínio e disco de plástico. Apresentações Embalagem com 500 UI: 1 frasco contendo a substância anidra 1 frasco contendo 5 ml de água para injectáveis estéril - agulha de transferência de dupla extremidade esterilizada - ponto de punção com filtro e escape esterilizado - seringa de plástico apropriada esterilizada - sistema de perfusão esterilizado (Tipo butterfly) - toalhetes de álcool descartáveis - compressa esterilizada - saco de plástico para colocar o material utilizado 6.6. Instruções de utilização e manipulação

Instruções gerais - Não utilizar após terminado o prazo de validade indicado na cartonagem e no recipiente.

- De um modo geral, a solução é transparente ou ligeiramente opalescente. O produto reconstituído deve ser visualmente inspeccionado para detecção de partículas ou descoloração após a filtração/transferência (ver em seguida) e antes da administração. Não utilizar soluções turvas ou com resíduos (depósitos/partículas).

- A reconstituição e a transferência da solução devem ser realizadas em condições assépticas. - Após a administração, qualquer produto que reste assim como o material utilizado devem ser

rejeitados em conformidade com os requisitos locais.

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Reconstituição - Deixar que os frascos não abertos do solvente e do Mononine 500 atinjam a temperatura ambiente ou

a temperatura corporal (não acima de 37 ºC). - Retirar as cápsulas de ambos os frascos expondo as partes centrais das tampas de borracha. - Desinfectar a supefície de ambas as tampas de borracha com solução antiséptica e deixar secar. - Usando uma técnica asséptica, inserir uma das extremidades da agulha de transferência de dupla




- Antes da utilização, a solução reconstituída deve ser filtrada conforme descrito em seguida. Transferência da solução Para a injecção do Mononine 500, é recomendado o uso de seringas plásticas descartáveis, uma vez que as superfícies de vidro de todas as seringas de vidro tendem a aderir a soluções deste tipo.


descartável. Atenção: O uso de outras agulhas ou de pontos de punção com filtro sem escape, não seguindo o procedimento adequado, pode originar uma retenção de ar no frasco e impedir a transferência completa do concentrado. - Inserir o ponto de punção com filtro e escape na tampa do frasco de Mononine 500, inverter o frasco

e posicionar o ponto de punção com filtro de forma que o orifício fique no bordo interior da tampa. Atenção: Não injectar ar no frasco de Mononine 500. A propriedade de auto-escape do ponto de punção com filtro e escape evita a necessidade de injectar ar de modo a facilitar a transferência da solução reconstituída. A injecção de ar poderia causar perda parcial do produto através do filtro com escape. - Transferir a solução reconstituída para a seringa.

- Rejeitar o ponto de punção com filtro.

Injecção intravenosa única Efectuar a venopunctura usando a agulha butterfly com tubo microbóro que é fornecida. Adaptar a seringa ao adaptador luer do sistema. Atenção: O uso de outras agulhas butterfly sem tubo microbóro, apesar de compatíveis com o concentrado, originarão uma maior retenção da solução no interior do sistema de perfusão. - Administrar a solução lentamente por via intravenosa (ver 4.2.2).

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Perfusão contínua O Mononine 500 deve ser reconstituído com água para injectáveis conforme anteriormente descrito. Após a reconstituição, o Mononine 500 pode ser administrado por perfusão contínua sem diluição através de uma bomba de perfusão. A potência do Mononine 500 após a reconstituição e sem diluição é de cerca de 100 UI/ml.

A solução diluída é obtida do seguinte modo:

• Por meio de uma técnica asséptica, dilua a solução reconstituída filtrada transferindo a quantidade apropriada de Mononine para o volume desejado de soro fisiológico.

• Em diluições até 1:10 (concentração de 10 UI de factor IX/ml), a actividade do factor IX permanece estável durante 24 horas.

• Com grandes diluições pode verificar-se uma redução na actividade do factor IX. A actividade do factor IX deve ser monitorizada para manter o nível sanguíneo desejado.



• Recomenda-se a utilização de sacos IV e tubos de cloreto de polivinilo (PVC). • Agite vigorosamente e verifique se o saco não tem perdas. • Recomenda-se a substituição dos sacos contendo Mononine recentemente diluído cada 12-24 horas. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Maio de 2003

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O produto reconstituído com 10 ml de água para preparações injectáveis contém cerca de 100 UI/ml de factor IX da coagulação humana.

A potência (UI) é determinada através do ensaio de coagulação em passo único da Farmacopeia Europeia. A actividade específica média do Mononine 1000 não deverá ser inferior a 190 UI/mg de proteína.

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injectável ou para perfusão.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações Terapêuticas Tratamento e profilaxia de hemorragias em doentes com hemofilia B (deficiência congénita de factor IX).


O tratamento deverá ser iniciado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento da hemofilia.

Posologia A dose e a duração da terapêutica de substituição dependem da gravidade da deficiência de factor IX, da localização e extensão da hemorragia e do estado clínico do doente. O número de unidades de factor IX administradas, é expresso em Unidades Internacionais (UI) que se encontram relacionadas com o actual padrão da OMS para produtos de factor IX. A actividade do factor IX no plasma é expressa, quer em termos de percentagem (relativamente ao plasma humano normal) quer em Unidades Internacionais (relativamente a um padrão internacional para o factor IX no plasma).

Uma Unidade Internacional (UI) de actividade de factor IX é equivalente à quantidade de factor IX existente em um ml de plasma humano normal. O cálculo da dose necessária de factor IX é baseado no pressuposto empírico de que 1 UI de factor IX por kg de peso corporal aumenta a actividade de factor IX no plasma em cerca de 1,0 % da actividade normal. A posologia necessária é determinada usando a seguinte fórmula:

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Unidades necessárias = peso corporal (kg) x aumento desejado em factor IX (% ou UI/dl) x 1,0* A quantidade a ser administrada, o modo assim como a frequência de administração deverão ser sempre orientadas em função da eficácia clínica em cada caso individual. Em caso de injecções em bólus, os produtos de factor IX raramente necessitam de ser administrados mais de uma vez por dia.

No caso dos seguintes episódios hemorrágicos, a actividade do factor IX não deve diminuir para valores inferiores ao nível de actividade plasmática (em % do normal ou UI/dl) referida no período correspondente. Os quadros apresentados em seguida podem ser utilizados para orientação posológica em caso de episódios hemorrágicos e cirurgia: Quadro 1: INJECÇÃO INTRAVENOSA ÚNICA Grau de hemorragia / Tipo de intervenção cirúrgica














40 – 100% (ou UI/dl)






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No decurso do tratamento, recomenda-se a determinação apropriada dos níveis de factor IX para aferir a dose a ser administrada e a frequência de repetição das perfusões. No caso particular da grande cirurgia, é indispensável uma monitorização precisa da terapêutica de substituição por meio de determinações dos parâmetros da coagulação (actividade do factor IX plasmático). A resposta dos doentes ao factor IX pode variar, obtendo-se diferentes níveis de recuperação in vivo demonstrativos de diferentes tempos de semi-vida. Na profilaxia prolongada de hemorragias em doentes com hemofilia B grave, as doses habituais são de 20 a 40 U.I. de factor IX por kg de peso corporal, com intervalos de 3 a 4 dias. Em certos casos, especialmente nos doentes mais jovens, poderão ser necessários intervalos de administração mais curtos ou doses mais elevadas. Os doentes devem ser monitorizados relativamente ao desenvolvimento de inibidores do factor IX. Caso não sejam atingidos os níveis esperados de actividade do factor IX no plasma ou caso não haja controlo da hemorragia com uma dose apropriada, deverá efectuar-se um doseamento com vista a determinar a presença do inibidor do factor IX. Em doentes com elevados níveis de inibidor, a terapêutica com factor IX poderá não ser eficaz devendo considerar-se outras opções terapêuticas. O tratamento destes doentes deverá ser orientado por médicos com experiência no tratamento de doentes com hemofilia. Ver também secção 4.4. Modo de administração Reconstituir o produto conforme descrito na secção 6.6. A preparação deve ser aquecida à temperatura ambiente ou corporal antes da administração. O Mononine 1000 deve ser administrado por via intravenosa a uma taxa lenta, de modo a observar qualquer reacção imediata desencadeada no doente. Se ocorrer alguma reacção que possa estar relacionada com a administração de Mononine 1000, a taxa de perfusão deve ser diminuída ou a perfusão interrompida, conforme o estado clínico do doente (ver também secção 4.4).


Perfusão contínua A taxa recomendada para perfusão contínua do Mononine 1000, com vista a manter um nível constante de factor IX de, aproximadamente, 80%, é de 4 UI/Kg peso/hora, mas tal dependerá do perfil farmacocinético do doente e do nível desejado de factor IX. Nos doentes em que é conhecida a clearance do factor IX, a taxa de perfusão pode ser calculada para cada doente. Taxa (UI/Kg peso/h) = Clearance (ml/h/kg peso) x aumento desejado em factor IX (UI/ml) Em crianças e adolescentes, só deverá ser considerada a perfusão contínua de Mononine 1000 se tiverem sido obtidos dados farmacocinéticos pré-cirúrgicos (i.e. aumento da recuperação e clearance) para o cálculo da dose.

4.3 Contra-indicações


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4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Tal como acontece com qualquer produto de administração intravenosa contendo proteínas, é possível que se verifiquem reacções de hipersensibilidade de tipo alérgico. Mononine 1000 contém vestígios de proteínas de rato (anticorpo monoclonal murino usado no processo de purificação). Apesar dos níveis de proteína de rato serem extremamente baixos (< 50 ng proteína de rato/100 UI), a perfusão de tais proteínas pode, teoricamente, induzir respostas de hipersensibilidade.

Os doentes devem ser informados relativamente aos sinais precoces das reacções de hipersensibilidade, incluindo erupções cutâneas, urticária generalizada, aperto pré-cordial, respiração sibilante, hipotensão e anafilaxia. Caso ocorram estes sintomas, os doentes devem ser advertidos para interromperem imediatamente a administração do produto e contactarem o médico. Em caso de choque devem ser instituídas as actuais recomendações para a terapêutica do choque.


Quando são administrados produtos farmacêuticos preparados a partir do sangue ou plasma humano, não pode excluir-se totalmente a possibilidade de ocorrência de doenças infecciosas devido à transmissão de agentes infecciosos. Tal aplica-se também a agentes patogénicos de natureza desconhecida. O risco de transmissão de agentes infecciosos é contudo reduzido por meio de: - uma selecção dos dadores através de uma entrevista médica e rastreio das dádivas individuais e das

pools de plasma para pesquisa de HbsAg e de anticorpos contra o HIV e o HCV. - análise de pools de plasma para pesquisa de material genómico do HCV. - procedimentos de inactivação/eliminação incluídos no processo de produção que foram validados

através de modelos virais. Estes procedimentos são considerados eficazes para o HIV, o HCV e o HBV.

Os procedimentos de inactivação/eliminação viral podem ter um valor limitado contra os vírus sem envelope, tais como o HAV ou o parvovírus B19.

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Recomenda-se uma vacinação adequada contra a hepatite (hepatite A e hepatite B) em doentes que recebam concentrados de factor IX derivados do plasma. A infecção pelo parvovirus B19 pode ser grave em mulheres grávidas (infecção fetal) e em indivíduos com imunodeficiência ou aumento da produção de glóbulos vermelhos (ex: anemia hemolítica).





Têm sido referidos casos de ocorrência de síndrome nefrótico após a tentativa de indução de tolerância imunológica em doentes com hemofilia B apresentando inibidores do factor IX e história de reacção alérgica. Tem sido observada febre em raras ocasiões. Os doentes com hemofilia B podem desenvolver anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o factor IX. Se estes inibidores se desenvolverem, tal manifestar-se-á através de uma resposta clínica insuficiente. Nestes casos, recomenda-se o contacto com um centro especializado de hemofilia. Num estudo clínico, 2 de 51 (4%) doentes não tratados previamente desenvolveram inibidores e, num destes doentes, tal esteve associado a uma reacção anafilactóide em duas ocasiões.

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Existe um risco potencial de episódios tromboembólicos após a administração de produtos de factor IX, sendo o risco mais elevado com preparações de baixa pureza. A utilização de produtos de factor IX de baixa pureza tem sido associada a casos de enfarte do miocárdio, coagulação intravascular disseminada, trombose venosa e embolia pulmonar. A utilização de factor IX de elevada pureza raramente está associada a este tipo de efeitos secundários. Para informações relativas à segurança viral ver 4.4. 4.9 Sobredosagem Não foram referidos sintomas de sobredosagem com o factor IX da coagulação humana. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico Anti-hemorrágicos: factor IX da coagulação sanguínea.

Código ATC: B02B D04 Farmacodinâmica O factor IX é uma glicoproteína de cadeia simples com uma massa molecular de cerca de 68.000 Dalton. É um factor da coagulação dependente da vitamina K e é sintetizado no fígado. O factor IX é activado pelo factor XIa na via intrínseca da coagulação e pelo complexo de factor VII/ factor tecidual na via extrínseca. O factor IX activado, em combinação com o factor VIII activado, activa o factor X. O factor X activado converte a protrombina em trombina. A trombina converte depois o fibrinogénio em fibrina, com formação do coágulo. A hemofilia B é uma doença hereditária associada aos cromossomas sexuais, na qual se verificam alterações da coagulação sanguínea devido a uma diminuição dos níveis de factor IX, que provocam grandes hemorragias nas articulações, músculos ou orgãos internos, quer espontaneamente quer como consequência de acidentes ou traumatismos cirúrgicos. Através da terapêutica de substituição, os níveis plasmáticos de factor IX aumentam, permitindo assim uma correcção temporária da deficiência deste factor e uma correcção das tendências hemorrágicas. Quando reconstituído conforme recomendado (ver 6.6), a solução resultante é uma preparação límpida, incolor e isotónica de pH neutro, contendo aproximadamente 100 vezes a actividade de factor IX existente num volume igual de plasma. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Uma perfusão de curta duração de Mononine 1000 em 38 doentes com hemofilia B (estudo de recuperação) revelou uma recuperação incremental média de 1,71 UI/dl por UI/kg de peso (intervalo de 0,85-4,66). A semi-vida terminal média num subgrupo de 28 doentes foi de 14,9 horas (intervalo de 7,2 a 22,7). Os parâmetros farmacocinéticos do Mononine 1000 foram também determinados em 12 doentes (cirurgia electiva) antes do tratamento com uma perfusão contínua de Mononine 1000.



Recuperação incremental (UI/dl por UI/kg)

1,71 (0,85-4,66) 1,21 (0,83-1,60)

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Semi-vida terminal (h) 14,9 (7,2-22,7)++ 16,4 (8,7-36,6) Semi-vida inicial +++ (h) n.d. 2,46 (0,34-6,2) Área sob a curva+ (h x hg/ml)

n.d. 0,254 (0,147-0,408)

Volume no estado de equilíbrio (ml/kg)

n.d. 111 (77-146)


+ Padronizada para 1 UI/kg da dose n.d.: não disponível ++ Baseada num subgrupo de 28 doentes +++ Resultados obtidos apenas em 4 de 12 doentes. Os restantes 8 doentes seguiram um modelo simples de um compartimento. Assim, apenas ocasionalmente é observado um processo de distribuição do Mononine.

5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade geral O factor IX da coagulação do plasma humano é um componente normal do plasma humano e actua como o factor IX endógeno. Os ensaios de toxicidade de dose única não são relevantes, uma vez que doses superiores podem resultar em sobrecarga.

A realização de ensaios de toxicidade repetida em animais é impraticável devido ao facto dos animais desenvolverem anticorpos contra a proteína heteróloga (humana). Mutagenicidade Como a experiência clínica não fornece nenhuma indicação de efeitos tumorigénicos ou mutagénicos provocados pelo factor IX da coagulação plasmática humana, não se considera significativa a realização de estudos experimentais, particularmente em espécies heterólogas. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Histidina, manitol, cloreto de sódio, HCl ou NaOH (em pequenas quantidades para ajuste do pH) Mononine 1000 não contém conservantes Solvente fornecido: Água para injectáveis 10 ml 6.2 Incompatibilidades Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto soro fisiológico.


Após a reconstituição, encontra-se demonstrada uma estabilidade físico-química durante 24 horas à temperatura ambiente (até, no máximo, 25ºC). Do ponto de vista microbiológico e dado que o Mononine 1000 não contém conservantes, o produto reconstituído deve ser imediatamente utilizado.

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Caso não seja imediatamente utilizado, a sua conservação não deverá ser superior a 24 horas à temperatura ambiente, excepto nos casos em que a reconstituição tenha sido efectuada em condições assépticas controladas e validadas. Após diluição (até 1:10) da solução reconstituída de Mononine 1000, encontra-se demonstrada a sua estabilidade durante 24 horas.



Mantenha fora do alcance das crianças. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Acondicionamento primário Frascos contendo a substância activa: Frasco para injectáveis de 20 ml, de vidro do Tipo I (F. Eur.), selado no vácuo com tampa de borracha, cápsula de alumínio e disco de plástico. Frascos contendo o solvente (água para injectáveis): Frasco para injectáveis de 10 ml, de vidro do Tipo I (F. Eur.), selado com tampa de borracha, cápsula de alumínio e disco de plástico. Apresentações Embalagem com 1000 UI: 1 frasco contendo a substância anidra 1 frasco contendo 10 ml de água para injectáveis estéril - agulha de transferência de dupla extremidade esterilizada - ponto de punção com filtro e escape esterilizado - seringa de plástico apropriada esterilizada - sistema de perfusão esterilizado (Tipo butterfly) - toalhetes de álcool descartáveis - compressa esterilizada - saco de plástico para colocar o material utilizado 6.6. Instruções de utilização e manipulação

Instruções gerais - Não utilizar após terminado o prazo de validade indicado na cartonagem e no recipiente. - De um modo geral, a solução é transparente ou ligeiramente opalescente. O produto reconstituído

deve ser visualmente inspeccionado para detecção de partículas ou descoloração após a filtração/transferência (ver em seguida) e antes da administração. Não utilizar soluções turvas ou com resíduos (depósitos/partículas).

- A reconstituição e a transferência da solução devem ser realizadas em condições assépticas. - Após a administração, qualquer produto que reste assim como o material utilizado devem ser

rejeitados em conformidade com os requisitos locais.

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Reconstituição - Deixar que os frascos não abertos do solvente e do Mononine 1000 atinjam a temperatura ambiente

ou a temperatura corporal (não acima de 37 ºC). - Retirar as cápsulas de ambos os frascos expondo as partes centrais das tampas de borracha. - Desinfectar a supefície de ambas as tampas de borracha com solução antiséptica e deixar secar. - Usando uma técnica asséptica, inserir uma das extremidades da agulha de transferência de dupla




- Antes da utilização, a solução reconstituída deve ser filtrada conforme descrito em seguida. Transferência da solução Para a injecção do Mononine 1000, é recomendado o uso de seringas plásticas descartáveis, uma vez que as superfícies de vidro de todas as seringas de vidro tendem a aderir a soluções deste tipo.


descartável. Atenção: O uso de outras agulhas ou de pontos de punção com filtro sem escape, não seguindo o procedimento adequado, pode originar uma retenção de ar no frasco e impedir a transferência completa do concentrado. - Inserir o ponto de punção com filtro e escape na tampa do frasco de Mononine 1000, inverter o

frasco e posicionar o ponto de punção com filtro de forma que o orifício fique no bordo interior da tampa.

Atenção: Não injectar ar no frasco de Mononine 1000. A propriedade de auto-escape do ponto de punção com filtro e escape evita a necessidade de injectar ar de modo a facilitar a transferência da solução reconstituída. A injecção de ar poderia causar perda parcial do produto através do filtro com escape. - Transferir a solução reconstituída para a seringa. - Rejeitar o ponto de punção com filtro.

Injecção intravenosa única Efectuar a venopunctura usando a agulha butterfly com tubo microbóro que é fornecida. Adaptar a seringa ao adaptador luer do sistema. Atenção: O uso de outras agulhas butterfly sem tubo microbóro, apesar de compatíveis com o concentrado, originarão uma maior retenção da solução no interior do sistema de perfusão.

- Administrar a solução lentamente por via intravenosa (ver 4.2.2).

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Perfusão contínua O Mononine 1000 deve ser reconstituído com água para injectáveis conforme anteriormente descrito. Após a reconstituição, o Mononine 1000 pode ser administrado por perfusão contínua sem diluição através de uma bomba de perfusão. A potência do Mononine 1000 após a reconstituição e sem diluição é de cerca de 100 UI/ml. A solução diluída é obtida do seguinte modo: • Por meio de uma técnica asséptica, dilua a solução reconstituída filtrada transferindo a quantidade

apropriada de Mononine para o volume desejado de soro fisiológico. • Em diluições até 1:10 (concentração de 10 UI de factor IX/ml), a actividade do factor IX permanece

estável durante 24 horas. • Com grandes diluições pode verificar-se uma redução na actividade do factor IX. A actividade do

factor IX deve ser monitorizada para manter o nível sanguíneo desejado.



• Recomenda-se a utilização de sacos IV e tubos de cloreto de polivinilo (PVC). • Agite vigorosamente e verifique se o saco não tem perdas. • Recomenda-se a substituição dos sacos contendo Mononine recentemente diluído cada 12-24

horas. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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