ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO · doença renal terminal a fazer hemodiálise...

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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO

EMEND 40 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 40 mg de aprepitant.

Excipiente com efeito conhecidoCada cápsula contém 40 mg de sacarose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

As cápsulas são opacas, com o corpo de cor branca e cabeça de cor amarelo mostarda e com “464” e “40 mg” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

EMEND 40 mg está indicado para a prevenção das náuseas e vómito no pós-operatório (NVPO) em adultos.

4.2 Posologia e modo de administração

PosologiaDevem ser consideradas as normas orientadoras de tratamento clínico no que diz respeito à necessidade de tratamento profilático contra as náuseas e vómito no pós-operatório (NVPO).

A posologia oral recomendada de EMEND é de uma dose única de 40 mg até 3 horas antes da indução da anestesia.

Populações especiaisIdosos (≥ 65 anos)Não é necessário qualquer ajuste posológico nos idosos (ver secção 5.2).

SexoNão é necessário qualquer ajuste posológico com base no sexo (ver secção 5.2).

Compromisso renalNão é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso renal ou nos doentes com doença renal terminal a fazer hemodiálise (ver secção 5.2).

Compromisso hepáticoNão é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro. Os dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave. Aprepitant deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).

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População pediátricaA segurança e eficácia de EMEND 40 mg em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administraçãoA cápsula deve ser engolida inteira.EMEND pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com compromisso hepático moderado a graveOs dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave. O EMEND deve ser usado com precaução nestes doentes (ver secção 5.2).

Interações com CYP3A4EMEND (40 mg) deve ser usado com precaução em doentes com administração concomitante de pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida ou alcaloides derivados da cravagem do centeio. A inibição da isoenzima 3A4 do citocromo P450 (CYP3A4) pelo aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias ativas, podendo causar reações adversas graves (ver secção 4.5).

Coadministração com contracetivos hormonaisA eficácia dos contracetivos hormonais pode estar diminuída durante a administração de EMEND e nos 28 dias seguintes. Deverão ser usados métodos de contraceção não hormonal alternativos de reforço durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a última administração de EMEND(ver secção 4.5).

Para informação adicional sobre as potenciais interações de aprepitant em doses superiores e doses múltiplas consulte o Resumo das Características do Medicamento do EMEND 80 mg cápsulas e EMEND 125 mg cápsulas.

ExcipientesEMEND cápsulas contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não deverão tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O aprepitant é um substrato, e um inibidor dependente da dose, e um indutor do CYP3A4. O aprepitant é também um indutor do CYP2C9. Durante o tratamento, o aprepitant na dose única de 40 mg recomendada para a náusea e vómito no pós-operatório resulta numa inibição fraca do CYP3A4. Após o tratamento, o EMEND causa uma indução ligeira transitória do CYP2C9, CYP3A4 e da glucuronidação. O aprepitant também foi estudado em doses superiores. Durante o tratamento das náuseas e vómito induzidos pela quimioterapia (NVIQ), o aprepitant no esquema terapêutico de 3 dias de 125 mg/80 mg é um inibidor moderado do CYP3A4. O aprepitant não parece interagir com a glicoproteína-P transportadora, tal como demonstrado pela ausência de interação entre o aprepitant com a digoxina.

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Efeito do aprepitant na farmacocinética de outras substâncias ativas

Inibição do CYP 3A4Como fraco inibidor do CYP3A4, o aprepitant (40 mg) pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias ativas coadministradas por via oral que são metabolizadas via CYP3A4. A exposição total dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar, aproximadamente, até 1,5 vezes após uma dose única de 40 mg de aprepitant; espera-se que o aprepitant tenha um efeito menor nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa.

EMEND 40 mg deve ser usado com precaução em doentes a receber pimozida, terfenadina, astemizol,cisaprida ou alcaloides derivados da cravagem do centeio. A inibição do CYP3A4 pelo aprepitantpode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias ativas, podendo causar reações graves.

CorticosteroidesDexametasona: Uma dose única de 40 mg de aprepitant, quando coadministrada com uma dose única de 20 mg de dexametasona por via oral, aumentou a AUC da dexametasona em cerca de 1,45 vezes. Não é recomendado qualquer ajuste posológico.

Metilprednisolona: Apesar de não ter sido estudada a administração concomitante de metilprednisolona com a dose única de 40 mg de aprepitant, uma dose única de 40 mg de aprepitantproduz uma fraca inibição do CYP3A4, não sendo de esperar que altere as concentrações plasmáticas de metilprednisolona de forma clinicamente significativa. Consequentemente, não é recomendado qualquer ajuste posológico.

MidazolamA AUC do midazolam administrado por via oral aumentou cerca de 1,2 vezes quando se coadministrou uma dose única de 40 mg de aprepitant com uma dose oral única de 2 mg de midazolam; este efeito não foi considerado clinicamente importante.

InduçãoComo um indutor moderado do CYP2C9, CYP3A4 e da glucuronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias, duas semanas após o início do tratamento. Para os substratos de CYP2C9 e CYP3A4, a indução é transitória, atingindo o efeito máximo após 3-5 dias. O efeito pode manter-se por alguns dias e é esperado que seja clinicamente insignificativo 2 semanas após a conclusão do tratamento com EMEND. Não existem dados disponíveis sobre os efeitos do CYP2C8 e CYP2C19. A coadministração de EMEND com substâncias ativas que se sabe serem metabolizadas pelo CYP2C9 (ex. fenitoína, varfarina), pode resultar em concentrações plasmáticas mais baixas destas substâncias ativas. Com base nos estudos de interação com a tolbutamida e com os contracetivos hormonais, a exposição total de substâncias ativas metabolizadas pelo CYP2C9 ou CYP3A4, administradas concomitantemente, pode ser reduzida até 15-30%.

Contracetivos hormonaisA eficácia dos contracetivos hormonais pode estar diminuída durante a administração de EMEND e nos 28 dias seguintes. Deverão ser utilizados métodos de contraceção não hormonal alternativos de reforço durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a última administração de EMEND.

Antagonistas da 5-HT3

Nos estudos clínicos de interação medicamentosa, o aprepitant não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética do ondansetrom, do granissetrom ou do hidrodolasetrom (o metabolito ativo do dolasetrom).

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Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do aprepitantA administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que inibam a atividade do CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inibidores da protease) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que é esperado que da associação resulte um grande aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4.4).

A administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que induzam fortemente a atividade do CYP3A4 (ex., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que da associação resulta uma redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a eficácia de EMEND. Não é recomendada a administração concomitante de EMEND com preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).

CetoconazolQuando se administrou uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 5 de um esquema terapêutico de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a AUC do aprepitantaumentou aproximadamente 5 vezes e a semivida terminal média do aprepitant aumentou aproximadamente 3 vezes.

RifampicinaQuando se administrou uma dose única de 375 mg de aprepitant no Dia 9 de um esquema terapêutico de 14 dias com 600 mg/dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a AUC do aprepitantdiminuiu 91 % e a semivida terminal média diminuiu 68 %.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e femininaA eficácia dos contracetivos hormonais pode estar reduzida durante e até 28 dias após a administração de EMEND. Devem ser utilizados métodos de contraceção não hormonal alternativos de reforçodurante o tratamento com EMEND e até 2 meses após a última dose de EMEND (ver secções 4.4 e 4.5).

GravidezNão existem dados disponíveis em exposição durante a gravidez para o aprepitant. Estudos realizados em animais não indicaram a existência de efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhecem-se os potenciais efeitos das alterações de regulação da neuroquinina na reprodução.EMEND não deve ser usado durante a gravidez, exceto se for estritamente necessário.

AmamentaçãoO aprepitant é excretado no leite de ratos lactantes. Desconhece-se se o aprepitant é excretado no leite humano; consequentemente, o aleitamento não é recomendado durante o tratamento com EMEND.

FertilidadeOs estudos de fertilidade não revelam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, relacionados com capacidade de acasalamento, fertilidade, desenvolvimento fetal/embrionário, ou contagem e mobilidade do esperma (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

EMEND pode ter uma influência fraca sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga após tomar EMEND (ver secção 4.8).

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4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurançaO perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 6.500 adultos.

As reações adversas foram notificadas em aproximadamente 4 % dos adultos tratados com 40 mg de aprepitant, em comparação com aproximadamente 6 % dos doentes tratados com 4 mg de ondansetrom por via intravenosa. Em estudos clínicos controlados em adultos que receberam anestesia geral, foram administrados 40 mg de aprepitant por via oral a 564 doentes e 4 mg de ondansetrom por via intravenosa a 538 doentes. A maioria das reações adversas notificadas nestes estudos clínicos foram descritas como tendo intensidade entre ligeira e moderada.

A reação adversa mais frequentemente notificada com maior incidência em adultos tratados com 40 mg de aprepitant (1,1 %) do que com ondansetrom (1,0 %) foi o aumento da ALT.

Lista tabelar de reações adversasEm estudos clínicos de náusea e vómito no pós-operatório (NVPO), foram observadas as seguintes reações adversas em adultos tratados com aprepitant com uma incidência superior à registada com ondansetrom, ou em utilização pós-comercialização:

As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100); raras (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000),desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

Classes de sistemas de órgãos Reações adversas FrequênciaDoenças do sistema imunitário reações de hipersensibilidade, incluindo

reações anafiláticasdesconhecido

Perturbações do foro psiquiátrico

insónia pouco frequentes

Doenças do sistema nervoso disartria, hipostesia, alterações sensoriais pouco frequentesAfeções oculares miose, diminuição da acuidade visual pouco frequentesCardiopatias bradicardia pouco frequentesDoenças respiratórias, torácicas e do mediastino

dispneia, sibilos pouco frequentes

Doenças gastrointestinais dor abdominal superior, sons abdominais anormais, boca seca, náuseas, desconforto epigástrico, obstipação*, sub-ileus*

pouco frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

prurido, erupção cutânea, urticária, síndrome Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica

desconhecido

Exames complementares de diagnóstico

elevação da ALT frequentes

*Notificados em doentes a tomar uma dose elevada de aprepitant.

Descrição de reações adversas selecionadasForam observadas reações adversas adicionais em adultos tratados com o esquema de aprepitant(125 mg/80 mg) para a náusea e vómito induzidos pela quimioterapia (NVIQ) e com maior incidência do que com a terapêutica de referência: distensão abdominal, dor abdominal, acne, anemia, ansiedade, elevação da AST, astenia, elevação da fosfatase alcalina sanguínea, diminuição de sódio no sangue, candidíase, perturbação cardiovascular, desconforto precordial, alterações cognitivas, conjuntivite,tosse, redução do apetite, desorientação, tonturas, úlcera duodenal perfurada, disgeusia, dispepsia, disúria, eructações, humor eufórico, fezes endurecidas, fadiga, neutropenia febril, flatulência, distúrbio da marcha, doença de refluxo gastroesofágico, presença de glucose na urina, soluços, afrontamentos, hiper-hidrose, letargia, mal-estar, espasmos musculares, fraqueza muscular, náuseas*, colite neutropénica, diminuição da contagem de neutrófilos, edema, dor orofaríngea, palpitações, reação de fotossensibilidade, polaquiúria, polidipsia, corrimento pós-nasal, erupção cutânea com

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prurido, presença de glóbulos vermelhos na urina, seborreia, lesão cutânea, espirros, sonolência, infeção por estafilococos, estomatite, garganta irritada, acufenos, aumento da quantidade de urina, vomito*, diminuição de peso.* As náuseas e vómito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e foram notificados como reações apenas a partir daí.

Notificação de suspeitas de reações adversasA notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, EMEND deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento de suporte geral e efetuada monitorização. Devido à atividade antiemética do aprepitant, a emese induzida por um medicamento pode não ser eficaz.

O aprepitant não pode ser removido por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antieméticos e anti-nauseosos, código ATC: A04AD 12

O aprepitant é um antagonista seletivo, de elevada afinidade, dos recetores da neuroquinina 1 (NK1) da substância P humana.

Em 2 estudos clínicos em adultos de grupos paralelos de fase III, multicêntricos, com distribuição aleatória, em dupla ocultação, controlados com comparador ativo, o aprepitant foi comparado com o ondansetrom na prevenção da NVPO em 1.658 doentes submetidos a cirurgia abdominal aberta. A maioria dos adultos eram mulheres (> 90%), principalmente submetidas a cirurgia ginecológica. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber 40 mg de aprepitant, 125 mg de aprepitant ou 4 mg de ondansetrom. O aprepitant foi administrado por via oral com 50 ml de água, 1 a 3 horas antes da anestesia. O ondansetrom foi administrado por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia. A atividade antiemética de aprepitant foi avaliada durante o período de 0 a 48 horas após o final da cirurgia.

Os resultados demonstram que há uma maior percentagem de adultos no pós-operatório a ter uma resposta completa (sem emese nem uso de terapêutica de recurso) com o aprepitant 40 mg do que com o ondansetrom 4 mg (o limite inferior do I.C. é 0,0 indicando uma significância do valor limite)conforme descrito na Tabela 1.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

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Tabela 1Percentagem de adultos no pós-operatório que responderam, por grupo de tratamento

Resultados combinados de 2 Ensaios de Fase III

Aprepitant40 mg oral(N=541)

Ondansetrom40 mg intravenoso

(N=526)

Diferença do valor em percentagem

(%) §·e I.C. 95% #n/m (%) n/m (%) % I.C. 95%

Resposta completa (0-24 horas) † 298/541 (55,1) 258/526 (49,0) 5,9 (0,0; 11,8)

† Resposta completa: Sem vómito nem uso de terapêutica de recurso § Diferença (%) calculada como Aprepitant 40 mg menos Ondansetrom 4 mg# Diferença (%) e I.C. 95% calculados utilizado o método estratificado de Miettinen-Nurminen utilizando os

pesos Cochran-Mantel-Haenszel

A redução no risco de ocorrência de um episódio de emese para além do período de 0 a 24 horas com o aprepitant 40 mg em relação ao ondansetrom 4 mg foi de 53,3% (I.C 95%: 35,3 a 66,3) numa análise ao momento da utilização de terapêutica de recurso pelos doentes.

População pediátricaA segurança e eficácia exploratórias de aprepitant foram avaliadas num estudo clínico de Fase I (n=50) utilizando 40 mg de pó para suspensão oral. A percentagem de indivíduos que não notificaram vómito durante as primeiras 24 horas após cirurgia foi idêntica aos indivíduos que receberam aprepitant versus ondansetrom. Não foram identificadas novas questões de segurança. No entanto, os dados deste pequeno estudo não suportam uma conclusão sobre o regime posológico ótimo. Continuam em desenvolvimento estudos adicionais de avaliação do aprepitant em doentes pediátricos (ver secção 4.2 para informação na utilização em pediatria).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O aprepitant tem uma farmacocinética não linear. A depuração e a biodisponibilidade absoluta diminuem com o aumento da dose.

AbsorçãoA biodisponibilidade oral média absoluta do aprepitant é de 67 % para a cápsula de 80 mg e de 59 % para a cápsula de 125 mg. A média do pico de concentração plasmática (Cmax) do aprepitant ocorreu aproximadamente às 4 horas (tmax).

Após a administração oral de uma dose única de 40 mg de EMEND em jejum, a AUC0-∞ (média±DP) foi de 8,0 ± 2,1 μg • h/ml e a Cmax foi de 0,7±0,24 μg/ml. A mediana do tmax foi de 3,0 horas.

A toma concomitante de uma dose de 40 mg com um pequeno-almoço normal diminuiu a Cmax do aprepitant em cerca de 18 % mas não afetou a AUC. Este facto não é considerado clinicamente importante.

DistribuiçãoO aprepitant tem uma ligação elevada às proteínas, numa média de 97 %. A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado estacionário (Vdss) é de aproximadamente 66 l no ser humano.

BiotransformaçãoO aprepitant sofre uma extensa metabolização. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitant representa aproximadamente 19 % da radioatividade do plasma durante 72 horas após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant, indicando uma presença substancial de metabolitos no plasma. Foram identificados doze metabolitos do aprepitant no plasma humano. O metabolismo do aprepitant ocorre principalmente por oxidação no

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anel morfolino e nas suas cadeias laterais, e os metabolitos resultantes apresentavam uma fraca atividade. Os estudos in vitro usando microssomas de fígado humano indicam que o aprepitant é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e provavelmente, com uma menor contribuição, pelo CYP1A2 e pelo CYP2C19.

EliminaçãoO aprepitant não é excretado inalterado na urina. Os metabolitos são excretados na urina e, por via biliar, excretados nas fezes. Após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant, a indivíduos saudáveis, 57 % da radioatividade foi recuperada na urina e 45 % foi recuperada nas fezes.

A depuração plasmática do aprepitant é dependente da dose, diminuindo com o aumento da dose e oscilou entre aproximadamente 60 a 72 ml/min no intervalo de doses terapêuticas. A semivida terminal é de aproximadamente 9 horas após a administração de uma dose única de 40 mg.

Farmacocinética nas populações especiaisIdosos: Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 1 e de 80 mg uma vez por dia dos Dias 2 a 5, a AUC0-24h do aprepitant foi 21 % superior no Dia 1 e 36 % superior no Dia 5 nos idosos (≥65 anos), em comparação com os adultos mais jovens. Nos idosos, a Cmax foi 10 % superior no Dia 1 e 24 % superior no Dia 5, em comparação com os adultos mais jovens. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Não é necessário qualquer ajuste posológico de EMEND nos doentes idosos.

Sexo: Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de aprepitant, a Cmax do aprepitant é 16 % superior mas mulheres, em comparação com os homens. A semivida do aprepitant é 25 % inferior nas mulheres, em comparação com os homens, e o seu tmax ocorre aproximadamente na mesma altura. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Não é necessário qualquer ajuste posológico de EMEND com base no sexo dos doentes.

Compromisso hepático: O compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh) não afeta a farmacocinética do aprepitant de forma clinicamente relevante. Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso hepático ligeiro. A partir dos dados disponíveis não é possível retirar conclusões sobre a influência do compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) na farmacocinética do aprepitant. Não existem dados clínicos ou sobre farmacocinética em doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh).

Compromisso renal: Administrou-se uma dose única de 240 mg de aprepitant a doentes com compromisso renal grave (ClCr <30 ml/min) e a doentes com doença renal terminal (ESRD) a necessitarem de hemodiálise.

Em doentes com compromisso renal grave, a AUC0-∞ do aprepitant total (não ligado e ligado às proteínas) diminuiu cerca de 21 % e a Cmax diminuiu cerca de 32 %, em comparação com os de indivíduos saudáveis. Em doentes com ESRD a fazer hemodiálise, a AUC0-∞ do aprepitant total diminuiu cerca de 42 % e a Cmax diminuiu cerca de 32 %. A AUC do aprepitant não ligado farmacologicamente ativo não foi significativamente afetada em doentes com compromisso renal, em comparação com indivíduos saudáveis, devido a diminuição moderada da ligação de aprepitant às proteínas em doentes com doença renal. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não teve efeito significativo na farmacocinética do aprepitant; menos de 0,2 % da dose foi recuperada no dialisado.

Não é necessário qualquer ajuste da dose de EMEND em doentes com compromisso renal ou nos doentes com ESRD a fazer hemodiálise.

População pediátrica: Num estudo utilizando uma formulação de pó para suspensão oral, uma dose única de 40 mg de aprepitant administrada a doentes adolescentes (dos 12 aos 17 anos de idade) resultou numa AUC0-48h média de 6 µg/ml com um pico médio de concentração plasmática (Cmax)

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de 0,5 µg/ml que ocorreu aproximadamente às 4 horas. Administração de doses ajustadas à área de superfície corporal em doentes de 6 meses a menos de 12 anos, atingiram uma AUC0-48h média acima de 4 µg/ml, com Cmax média acima de 0,5 µg/ml que ocorreu aproximadamente às 3 horas.

Relação entre concentração e efeitoAtravés do uso de um localizador de elevada especificidade para o recetor NK1, os estudos de tomografia por emissão de positrões (PET) em homens jovens saudáveis demonstraram que o aprepitant penetra no cérebro e ocupa os recetores NK1 de modo dependente da dose e da concentração plasmática. Prevê-se que as concentrações plasmáticas de aprepitant atingidas com o esquema terapêutico de 3 dias de EMEND causem uma ocupação dos recetores NK1 cerebrais superior a 95 %.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dadosnão clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Deve ser realçado que a exposição sistémica nos ratos machoadultos foi inferior à exposição terapêutica nos seres humanos com 40 mg. Consequentemente, não pode ser realizada uma avaliação adequada dos efeitos potenciais na fertilidade nos ratos machos. Contudo, num estudo com a duração de 9 meses em cães, não se encontraram alterações no peso dos órgãos nem achados histomorfológicos ou de volume nos órgãos reprodutores masculinos com níveis de exposição sistémica 35 vezes superiores aos níveis de exposição terapêutica no ser humano a40 mg. Apesar de não se terem observado efeitos adversos nos estudos de reprodução quando animais fêmeas adultos foram expostos 3,5 a 4 vezes acima dos níveis de exposição terapêutica no ser humano a 40 mg, desconhecem-se os potenciais efeitos das alterações de regulação da neuroquinina na reprodução.

Num estudo de toxicidade juvenil em ratos, tratados do dia 10 ao dia 63 pós-natal, aprepitant resultou em abertura vaginal precoce em fêmeas a partir dos 250 mg/kg b.i.d. e numa separação retardada do prepúcio em machos a partir dos 10 mg/kg b.i.d. Não houve margens para exposição clinicamente relevante. Não houve efeitos relacionados com o tratamento no acasalamento, fertilidade, ou sobrevivência embrionária/fetal e não houve alterações patológicas nos órgãos reprodutores. Num estudo de toxicidade juvenil em cães, tratados do dia 14 ao dia 42 pós-natal, foi observada uma diminuição do peso dos testículos e do tamanho das células de Leydig em machos a 6 mg/kg/dia e um aumento do peso uterino, hipertrofia do útero e da cérvix e edema dos tecidos vaginais em fêmeas, a partir dos 4 mg/kg/dia. Não houve margens para exposição clinicamente relevante do aprepitant. É considerado pouco provável que estes achados sejam clinicamente relevantes para tratamento de curta duração de acordo com o esquema posológico recomendado.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsulaSacaroseCelulose microcristalina (E 460)Hidroxipropilcelulose (E 463)Laurilsulfato de sódio

Revestimento da cápsulaGelatinaDióxido de titânio (E 171)Óxido de ferro amarelo (E172)

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Pigmento de impressãoGoma lacaHidróxido de potássioÓxido de ferro negro (E 172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

4 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Encontram-se disponíveis embalagens de várias dimensões:

Blister de alumínio contendo uma cápsula de 40 mg.5 blisters de alumínio, cada um contendo uma cápsula de 40 mg.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais para eliminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN 11 9BUReino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/03/262/007EU/1/03/262/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 11 novembro 2003Data da última renovação: 22 setembro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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EMEND 165 mg cápsulas



Excipiente com efeito conhecidoCada cápsula contém 165 mg de sacarose.



Cápsula.

As cápsulas são opacas, com cabeça azul clara e o corpo de cor branca, e com “466” e “165 mg” impressos radialmente num lado do corpo com pigmento de cor preta, e o logotipo da Merck no outro lado.



Prevenção de náuseas e vómito agudos e tardios associados a quimioterapia antineoplásica altamente emetizante baseada em cisplatina em adultos.

Prevenção das náuseas e vómito associados a quimioterapia antineoplásica moderadamente emetizante em adultos.

EMEND 165 mg é administrado como parte de uma terapêutica combinada (ver secção 4.2).


PosologiaEMEND 165 mg é administrado apenas no Dia 1, aproximadamente 1 hora antes do início da quimioterapia, como parte de um esquema terapêutico que inclui um corticosteroide e um antagonista da 5-HT3.

Os seguintes esquemas terapêuticos são recomendados em adultos para a prevenção da náusea e vómito associados a quimioterapia antineoplásica emetizante:

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Esquema para Quimioterapia Altamente EmetizanteDia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4

EMEND 165 mg oral - - -Dexametasona 12 mg oral 8 mg oral 8 mg oral

2 vezes ao dia8 mg oral

2 vezes ao diaAntagonistas

da 5-HT3

Doses padrão de antagonistas da

5-HT3. Consultara informação de

produto dos antagonistas da

5-HT3 para informação de

posologia adequada

- - -

A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1 e de manhã nos Dias 2 a 4. Dexametasona deve ser também administrada à noite nos Dias 3 e 4. A dose de dexametasona foi escolhida tomando em consideração as interações das substâncias ativas.

Esquema para Quimioterapia Moderadamente EmetizanteDia 1

EMEND 165 mg oralDexametasona 12 mg oral

Antagonistas da5-HT3

Doses padrão de antagonistas da 5-HT3.

Consultar a informação de produto dos antagonistas da 5-HT3 para informação de

posologia adequada

A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1. A dose de dexametasona está de acordo com as interações das substâncias ativas.

São limitados os dados relativos à eficácia da associação com outros corticoides e antagonistas da 5-HT3. Para informações adicionais sobre a coadministração com corticosteroides, ver a secção 4.5.Consultar o Resumo das Características do Medicamento dos medicamentos antagonistas da 5-HT3

coadministrados.

Também se encontra disponível fosaprepitant 150 mg, pró-fármaco liofilizado do aprepitant para administração intravenosa como dose única e poderá ser usado em alternativa ao EMEND 165 mg administrado por via oral.

População especialIdosos (≥ 65 anos)Não é necessário qualquer ajuste posológico nos idosos (ver secção 5.2).



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Compromisso hepáticoNão é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro. Os dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave. O aprepitant deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátricaA segurança e eficácia de EMEND 165 mg em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Outras formas farmacêuticas/dosagens podem ser mais apropriadas para administração a esta população.




Coadministração com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida (ver secção 4.5).


Doentes com compromisso hepático moderado a graveOs dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave. EMEND deve ser usado com precaução nestes doentes (ver secção 5.2).

Interações com CYP3A4EMEND deve ser usado com precaução em doentes a receber administração concomitante de substâncias ativas que são principalmente metabolizados através do CYP3A4 e com um intervalo terapêutico estreito, tais como ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, alcaloides derivados da cravagem de centeio, fentanilo, e quinidina (ver secção 4.5). Adicionalmente, a administração concomitante com irinotecano deve ser efetuada com especial precaução, uma vez que a associação poderá resultar num aumento de toxicidade.

Coadministração com varfarina (substrato CYP2C9)Em doentes em tratamento crónico com varfarina, a Razão Internacional Normalizada (INR) deve ser cuidadosamente monitorizada durante o tratamento com EMEND e nos 14 dias após a utilização de EMEND (ver secção 4.5).


ExcipientesEMEND cápsulas contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não deverão tomar este medicamento.


O aprepitant é um substrato, um inibidor moderado e um indutor do CYP3A4. O aprepitant é também um indutor do CYP2C9. Durante o tratamento com EMEND, o CYP3A4 é inibido até 4 dias.

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EMEND causa uma indução ligeira transitória do CYP2C9, do CYP3A4 e da glucoronidação aproximadamente uma semana após o tratamento. O aprepitant não parece interagir com a glicoproteína-P transportadora, tal como demonstrado pela ausência de interação entre o aprepitant com a digoxina.

Efeito do aprepitant na farmacocinética de outras substâncias ativasInibição do CYP 3A4Como inibidor moderado do CYP3A4, o aprepitant pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias ativas coadministradas que são metabolizadas via CYP3A4. A exposição total dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar, aproximadamente até ao triplo, durante 2 dias, a seguir a uma dose única de 165 mg de EMEND diminuindo até ao estado estacionário aproximadamente 4 dias após a dose de 165 mg de EMEND. Espera-se que o aprepitant tenha um efeito menor nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa. EMEND não pode ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida (ver secção 4.3). A inibição do CYP3A4 pelo aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias ativas podendo causar reações graves ou ameaçadoras da vida. A administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que sejam metabolizadas principalmente pelo CYP3A4 e que tenham um intervalo terapêutico estreito, tais como ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo, e quinidina deve ser feita de forma cuidadosa (ver secção 4.4).

CorticosteroidesDexametasona: Não foram realizados estudos de interação com aprepitant 165 mg e dexametasona; noentanto, deverá ser considerado o estudo seguinte com aprepitant 200 mg quando é utilizado EMEND 165 mg com dexametasona oral. O aprepitant, administrado em dose única de 200 mg no Dia 1 após ingestão de alimentos (pequeno almoço leve), com coadministração de 12 mg de dexametasona por via oral no Dia 1, e na dose de 8 mg nos Dias 2 a 4, aumenta a AUC0-24hr da dexametasona em 2,1 e 2,3 vezes nos Dias 1 e 2, e em menor grau (1,4 vezes) no Dia 3, não apresentando qualquer efeito no Dia 4 (1,1 vezes). A dose diária de dexametasona nos Dias 1 e 2 deve ser reduzida para aproximadamente 50% quando coadministrada com EMEND 165 mg no Dia 1 para atingir uma exposição à dexametasona similar à obtida quando esta é administrada sem EMEND 165 mg.

Metilprednisolona: Não foram realizados estudos de interação com aprepitant 165 mg e metilprednisolona; no entanto deve ser considerado o estudo com o esquema 125 mg/80 mg aprepitant quando é utilizado EMEND 165 mg com metilprednisolona. Quando se administrou EMEND, num esquema posológico de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, verificou-se um aumento da AUC da metilprednisolona, um substrato do CYP3A4, de cerca de 1,3 vezes no Dia 1 e de cerca de 2,5 vezes no Dia 3, quando a metilprednisolona foi coadministrada no esquema terapêutico de 125 mg no Dia 1 por via intravenosa e de 40 mg nos Dias 2 e 3 por via oral.

Durante o tratamento contínuo com metilprednisolona, a AUC da metilprednisolona pode diminuir posteriormente durante 14 dias após o início da administração de EMEND, devido ao efeito indutor do aprepitant no CYP3A4. Pode prever-se um efeito mais pronunciado para a metilprednisolona administrada por via oral.

Medicamentos de quimioterapiaNão foram realizados estudos de interação com aprepitant 165 mg e medicamentos de quimioterapia; no entanto, com base nos estudos com regime terapêutico de 3 dias de aprepitant oral, docetaxel e vinorelbina, não é expectável que EMEND 165 mg tenha interações clinicamente relevantes com docetaxel e vinorelbina administrados por via intravenosa. Em estudos de farmacocinética, EMEND, quando administrado num regime de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, não influenciou a farmacocinética do docetaxel administrado por via intravenosa no Dia 1 ou da vinorelbina administrada por via intravenosa no Dia 1 ou no Dia 8. Uma vez que o efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via oral é superior ao efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa, não pode ser excluída uma interação com medicamentos quimioterápicos administrados por via oral metabolizados

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principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (ex. etoposido, vinorelbina). É aconselhável precaução e poderá ser necessária uma monitorização adicional nos doentes a receber medicamentos metabolizados principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (ver secção 4.4). Foram notificados casos de neurotoxicidade pós-comercialização, uma potencial reação adversa da ifosfamida, após coadministração de aprepitant e ifosfamida.

ImunossupressoresApós uma dose única de 165 mg de aprepitant é esperado, um aumento transitório moderado, possivelmente durante 2 dias, seguido de uma diminuição ligeira na exposição a agentesimunossupressores metabolizados pelo CYP3A4 (ex., ciclosporina, tacrolímus, everolímus e sirolímus). Com base na curta duração de exposição aumentada, não é recomendada redução da dose dos imunossupressores baseada na monitorização terapêutica de fármacos no próprio dia e dia seguinte à administração de EMEND 165 mg.

MidazolamNão foram realizados estudos de interação com aprepitant 165 mg e midazolam no entanto, deverá ser considerado o estudo com aprepitant 200 mg quando é utilizado EMEND 165 mg com medicamentos metabolizados através do CYP3A4. Num estudo com 2 mg de midazolam por via oral coadministrado com 200 mg de aprepitant após a ingestão de alimentos (pequeno almoço ligeiro), a AUC0-∞ do midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, aumentou 3,2 vezes no Dia 1. Não ocorreuqualquer efeito clinicamente importante no Dia 4 (AUC0-∞ do Midazolam aumentou 1,2 vezes) e foi observada uma leve alteração da AUC0-∞ do Midazolam no Dia 8 (35% decréscimo).

Os potenciais efeitos do aumento das concentrações plasmáticas de midazolam ou de outras benzodiazepinas metabolizadas através do CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando estes agentes são coadministrados com EMEND 165 mg.

InduçãoSendo um indutor ligeiro do CYP2C9, do CYP3A4 e da glucoronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias. Este efeito pode tornar-se visível aproximadamente 7 dias após a administração de EMEND 165 mg dose única. O efeito mantém-se durante alguns dias, diminuindo lentamente a partir daí, tornando-se clinicamente insignificante 14 dias após a finalização do tratamento com EMEND. Verificou-se uma redução em 35% da AUC0-∞ do midazolam no Dia 8 com uma dose única de 200 mg de aprepitant no Dia 1 coadministrada com midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, nos Dias 1, 4 e 8. Prevê-se que EMEND 165 mg provoque uma indução de CYP2C9, CYP3A4 e glucoronidação similar à obtida pelo esquema terapêutico de 3 dias de aprepitant administrado por via oral, para o qual foi observada uma indução transitória com o efeito máximo 6 a 8 dias após a administração da primeira dose de aprepitant. O esquema oral de 3 dias de aprepitant resultou num decréscimo de cerca de 30–35% na AUC dos substratos do CYP2C9 e de até 64% da concentração de etinilestradiol no vale. Não há dados sobre os efeitos no CYP2C8 e CYP2C19. É aconselhável precaução quando se administrar concomitantemente com EMEND 165 mg varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína ou outras substâncias ativas que se sabe serem metabolizadas pelo CYP2C9.

VarfarinaNos doentes em tratamento crónico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deverá ser cuidadosamente monitorizado durante o tratamento e nos 14 dias após a administração de EMEND 165 mg para náuseas e vomito induzidos pela quimioterapia (ver secção 4.4). Quando se administrou uma dose única de 125 mg de EMEND no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3 a indivíduos saudáveis que estavam estabilizados com terapêutica crónica com varfarina, não se registou qualquer efeito do EMEND na AUC plasmática da varfarina R(+) ou S(-) determinada no Dia 3; contudo, houve uma diminuição de 34 % na concentração da varfarina S(-) no vale (um substrato do CYP2C9), acompanhada por uma diminuição de cerca de 14 % no INR, 5 dias após a finalização da administração de EMEND.

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TolbutamidaEMEND, quando administrado como 125 mg no Dia 1 e 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato do CYP2C9) em cerca de 23 % no Dia 4, 28 % no Dia 8, e 15 % no Dia 15, quando se administrou uma dose única de 500 mg de tolbutamida por via oral antes da administração do esquema posológico de EMEND com duração de 3 dias, e nos Dias 4, 8 e 15.

Contracetivos hormonaisA eficácia dos contracetivos hormonais pode estar diminuída durante a administração de EMEND e nos 28 dias seguintes. Deverão ser usados métodos de contraceção não hormonal alternativos de reforço durante o tratamento com EMEND e durante 2 meses após a última administração de EMEND.

Num estudo clínico, foram administradas do Dia 1 ao Dia 21, doses únicas de um contracetivo oral contendo etinilestradiol e noretisterona com EMEND, num esquema de 125 mg no Dia 8 e de 80 mg/dia nos Dias 9 e 10, com 32 mg de ondansetrom por via intravenosa no Dia 8 e com 12 mg de dexametasona por via oral no Dia 8 e 8 mg/dia nos Dias 9, 10 e 11. Neste estudo, do dia 9 ao dia 21, houve uma diminuição na ordem dos 64 % nas concentrações no vale do etinilestradiol e uma diminuição na ordem dos 60 % nas concentrações no vale de noretisterona.


Nos estudos clínicos de interação medicamentosa, o aprepitant, quando administrado num esquema de 125 mg no Dia 1 e 80 mg nos Dias 2 e 3, não teve efeitos clinicamente importantes na farmacocinética do ondansetrom, do granissetrom ou do hidrodolasetrom (o metabolito ativo do dolasetrom).

Efeito de outros agentes na farmacocinética do aprepitantA administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que inibam a atividade do CYP3A4 (ex. cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inibidores da protease) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que é esperado que da associação resulte um aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4.4).

A administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que induzam fortemente a atividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que da associação resulta uma redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a eficácia do EMEND. Não é recomendada a administração concomitante de EMEND com preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).

CetoconazolQuando se administrou uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 5 de um esquema terapêutico de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a AUC do aprepitant aumentou aproximadamente 5 vezes e a semivida terminal média do aprepitant aumentou aproximadamente 3 vezes.

RifampicinaQuando se administrou uma dose única de 375 mg de aprepitant no Dia 9 de um esquema terapêutico de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a AUC do aprepitant diminuiu 91 % e a semivida terminal média diminuiu 68 %.


Contraceção masculina e femininaA eficácia de contracetivos hormonais pode estar reduzida durante e até 28 dias após a administração de EMEND. Devem ser utilizados métodos de contraceção não hormonal alternativos de reforço durante o tratamento com EMEND e até 2 meses após a administração da última dose (ver secções 4.4 e 4.5).

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GravidezNão se encontram disponíveis dados clínicos relativos à exposição de mulheres grávidas a aprepitant. O potencial de toxicidade reprodutiva do aprepitant não foi completamente caracterizado, uma vez que nos estudos com animais não se atingiram níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos com as doses de 125 mg/80 mg e 165 mg. Estes estudos não indicaram a existência de efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhecem-se os potenciais efeitos das alterações de regulação da neuroquinina na reprodução. EMEND não deve ser usado durante a gravidez, exceto se for estritamente necessário.


FertilidadeOs potenciais efeitos de aprepitant na fertilidade não foram ainda completamente caracterizados uma vez que nos estudos com animais não se atingiram níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos. Estes estudos de fertilidade não indicaram efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita ao desempenho sexual, fertilidade, desenvolvimento embriológico e fetal ou contagem e mobilidade dos espermatozoides (ver secção 5.3).


EMEND pode ter uma pequena influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Pode ocorrer tonturas e fadiga após tomar EMEND (ver secção 4.8).


Resumo do perfil de segurançaO perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 6.500 indivíduos adultos.

Com base num perfil farmacocinético/ farmacodinâmico comparável, prevê-se que o esquema oral de 1 dia de EMEND 165 mg terá um perfil de segurança e tolerabilidade semelhante ao esquema de 1 dia de fosaprepitant 150 mg e ao esquema oral de 3 dias de aprepitant em doentes submetidos a quimioterapia (ver secção 5.2).

As reações adversas mais frequentemente notificadas com maior incidência em adultos tratados com o esquema terapêutico oral de 3 dias contendo aprepitant versus as notificadas com a terapêutica de referência em doentes a receber Quimioterapia Altamente Emetizante (QAE) foram: soluços (4,6 % versus 2,9 %), elevação da alanina aminotransferase (ALT) (2,8 % versus 1,1 %), dispepsia (2,6 % versus 2,0 %), obstipação (2,4 % versus 2,0 %), cefaleias (2,0 % versus 1,8 %) e apetite reduzido (2,0 % versus 0,5 %). A reação adversa mais frequentemente notificada com maior incidência em doentes tratados com o esquema oral de 3 dias de aprepitant do que com a terapêutica de referência em doentes a receber Quimioterapia Moderadamente Emetizante(QME) foi a fadiga (1,4 % versus 0,9 %).

Lista tabelar de reações adversasForam observadas as seguintes reações adversas numa análise de dados agrupados de estudos de QAE e QME com uma incidência mais elevada com aprepitant do que com a terapêutica padrão em adultos ou utilização pós-comercialização:

As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100); raras (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000), desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

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Classes de sistemas de órgãos Reações adversas FrequênciaInfeções e infestações candidíase, infeção por estafilococos rarasDoenças do sangue e do sistema linfático

neutropenia febril, anemia pouco frequentes

Doenças do sistema imunitário reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas

não conhecidas

Doenças do metabolismo e da nutrição

apetite reduzido frequentes polidipsia raras

Perturbações do foro psiquiátrico

ansiedade pouco frequentesdesorientação, humor eufórico raras

Doenças do sistema nervoso cefaleias frequentes

tonturas, sonolência pouco frequentes

alterações cognitivas, letargia, disgeusia raras

Afeções oculares conjuntivite rarasAfeções do ouvido e do labirinto

acufenos raras

Cardiopatias palpitações pouco frequentesbradicardia, perturbação cardiovascular raras

Vasculopatias afrontamentos pouco frequentesDoenças respiratórias, torácicas e do mediastino

soluços frequentes

dor orofaríngea, espirros, tosse, escorrimento retronasal posterior, garganta irritada

raras

Doenças gastrointestinais obstipação, dispepsia frequentes

eructações, náuseas*, vómito*, doença de refluxo gastroesofágico, dor abdominal, boca seca, flatulência

pouco frequentes

perfuração de úlcera duodenal, estomatite, distensão abdominal, fezes endurecidas, colite neutropenica

raras


erupção cutânea, acne erupção pruriginosa pouco frequentes

fotossensibilidade, hiper-hidrose, seborreia, lesões cutâneas, erupção pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson/ necrólise epidérmica tóxica

raras

prurido, urticária desconhecidas

Afeções músculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

fraqueza muscular, espasmos musculares raras

Doenças renais e urinárias disúria pouco frequentespolaquiúria raras

Perturbações gerais e alterações no local de administração

fadiga frequentes astenia, mal-estar pouco frequentes

edema, mal-estar torácico, perturbação da marcha

raras


elevação da ALT frequentes elevação da AST, elevação da fosfatase alcalina no sangue

pouco frequentes

glóbulos vermelhos na urina, diminuição do sódio no sangue, diminuição de peso, redução do número de neutrófilos, glucose na urina, aumento do débito urinário

raras

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* As náuseas e vómito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e foram notificados como reações adversas apenas a partir daí.

Descrição de reações adversas selecionadasOs perfis de reações adversas em adultos durante a extensão a Ciclos-Múltiplos dos estudos de QAE e QME, até 6 ciclos adicionais de quimioterapia, foram geralmente semelhantes aos observados no Ciclo 1.

Num estudo clínico adicional, controlado por comparador ativo, o perfil de reações adversas em 1.169 doentes adultos que receberam o esquema oral de 3 dias de aprepitant e QAE, foi em geral similar ao verificado em outros estudos QAE com o esquema oral de 3 dias de aprepitant.

Foram observadas reações adversas adicionais em doentes tratados com aprepitant para as náuseas e vómito no pós-operatório (NVPO) e com maior incidência do que com ondansetrom: dor abdominal superior, sons abdominais anormais, obstipação*, disartria, dispneia, hipostesia, insónia, miose, náuseas, perturbações sensoriais, desconforto gástrico, sub-íleo *, diminuição da acuidade visual,sibilos.*Notificada em doentes a tomar uma dose elevada de aprepitant.


4.9 Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, EMEND deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento de suporte geral e efetuada monitorização. Devido à atividade antiemética do aprepitant, a emese induzida por fármacos pode não ser eficaz.





O aprepitant é um antagonista seletivo, de elevada afinidade, dos recetores neuroquinina-1 (NK1) da substância P humana.O fosaprepitant, pró-fármaco do aprepitant, quando administrado por via intravenosa érapidamente convertido em aprepitant.

Com base num perfil farmacocinético/farmacodinâmico comparável, prevê-se que o esquema oral de 1 dia de EMEND 165 mg tenha um perfil de eficácia similar ao esquema de 1 dia de fosaprepitant 150 mg e regime oral de 3 dias de aprepitant (ver secção 5.2).

Esquema de 3-dias aprepitant em adultosEm 2 estudos aleatorizados em dupla ocultação que envolveram um total de 1.094 doentes adultos a fazer quimioterapia, que incluía ≥ 70 mg/m2 de cisplatina, comparou-se o aprepitant em associação com um esquema terapêutico de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) com um esquema terapêutico de referência (placebo com 32 mg de ondansetrom administrado por via intravenosa administrado no Dia 1 com 20 mg de dexametasona administrados por via oral no Dia 1 e 8 mg


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administrados por via oral, duas vezes ao dia, nos Dias 2 a 4). Embora, em ensaios clínicos tenha sido usada, uma dose de 32 mg de ondansetron administrado por via intravenosa, esta já não é a dose recomendada. Consultar a informação de produto dos antagonistas da 5-HT3 para informação de posologia adequada.

A eficácia foi baseada na avaliação da seguinte análise composta: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) principalmente durante o Ciclo 1. Os resultados foram avaliados para cada estudo individual e para os 2 estudos combinados.

A Tabela 1 mostra um resumo dos resultados essenciais da análise combinada.

Tabela 1Percentagem de Doentes adultos e a Receber Quimioterapia Altamente Emetizante que

Responderam, por Grupo e Fase de Tratamento — Ciclo 1

AVALIAÇÕES COMPOSTAS

Esquema terapêutico com

Aprepitant(N= 521)†

%

Terapêutica de

Referência(N= 524)†

%

Diferenças*

% (IC 95 %)

Resposta Completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)(0-24 horas)(25-120 horas)

67,786,071,5

47,873,251,2

19,912,720,3

(14,0; 25,8)(7,9; 17,6)(14,5; 26,1)

AVALIAÇÕES INDIVIDUAISSem Emese (sem episódios de emese, independentemente do uso de terapêutica de recurso)

Global (0-120 horas)(0-24 horas)(25-120 horas)

71,986,876,2

49,774,053,5

22,212,722,6

(16,4; 28,0)(8,0; 17,5)(17,0; 28,2)

Sem Náuseas Significativas (VAS máximo <25 mm numa escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas)(25-120 horas)

72,174,0

64,966,9

7,27,1

(1,6; 12,8)(1,5; 12,6)

* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo e terapêutica concomitante, que foram incluídos na análise primária dos rácios de probabilidade e modelos logísticos.†

Um doente no Esquema Terapêutico com Aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise total e da fase tardia; um doente da Terapêutica de Referência só teve dados na fase tardia e foi excluído da análise total e da fase aguda.

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O tempo calculado para a primeira emese na análise combinada é representado pelo diagrama de Kaplan-Meier na Figura 1.

Figura 1Percentagem de Doentes adultos a Receber Quimioterapia Altamente Emetizante

Sem Emese Ao Longo Do Tempo – Ciclo 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Perc

ent

of

Patients

Aprepitant Regimen (N=520)

Standard Therapy (N=523)

Tempo (horas)

Esquema com Aprepitant (N=520) Terapêutica de Referência (N=523)

Foram também observadas diferenças estatisticamente significativas na eficácia em cada um dos 2 estudos individuais.

Nos mesmos 2 ensaios clínicos, 851 doentes adultos continuaram na extensão de Ciclos-Múltiplos até 5 ciclos adicionais de quimioterapia. A eficácia do esquema terapêutico contendo aprepitant, aparentemente, manteve-se durante todos os ciclos.

Num estudo aleatorizado em dupla ocultação que envolveu um total de 866 doentes adultos (864 mulheres, 2 homens) a fazer quimioterapia, que incluía 750-1500 mg/m2 de ciclofosfamida; ou 500-1500 mg/m2 de ciclofosfamida e doxorrubicina (≤60 mg/m2) ou epirrubicina (≤100 mg/m2), comparou-se o aprepitant em associação com um esquema de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) com a terapêutica de referência (placebo e 8 mg de ondansetrom administrado por via oral (duas vezes por dia no Dia 1 e de 12 em 12 horas nos Dias 2 e 3) e 20 mg de dexametasona por via oral no Dia 1).

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes resultados compostos: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) principalmente durante o Ciclo 1.

Na Tabela 2 é apresentado um resumo dos principais resultados do estudo.

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Tabela 2Percentagem de Doentes adultos que Responderam, por Grupo e Fase de Tratamento — Ciclo 1

Quimioterapia Moderadamente Emetizante




%

Terapêutica de

Referência(N= 424)

%

Diferenças*

% (IC 95 %)

Resposta Completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

50,875,755,4

42,569,049,1

8,36,76,3

(1,6; 15,0)(0,7; 12,7)(-0,4; 13,0)

AVALIAÇÕES INDIVIDUAISSem Emese (sem episódios de emese, independentemente do uso de terapêutica de recurso)

Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

75,787,580,8

58,777,369,1

17,010,211,7

(10,8; 23,2)(5,1; 15,3) (5,9; 17,5)

Sem Náuseas Significativas (VAS máximo <25 mm numa escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

60,979,565,3

55,778,361,5

5,31,33,9

(-1,3; 11,9)(-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3)

* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para a faixa etária (<55 anos, ≥55 anos) e grupo de investigador, que foram incluídos na análise primária razões de probabilidade e modelos logísticos.†

Um doente no esquema terapêutico com aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise total e da fase tardia.

No mesmo ensaio clínico, 744 doentes adultos continuaram na extensão de Ciclos-Múltiplos até 3 ciclos adicionais de quimioterapia. A eficácia do esquema terapêutico contendo aprepitant, aparentemente, manteve-se durante todos os ciclos.

Num segundo ensaio clínico, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, de grupos paralelos, o regime de aprepitant foi comparado com a terapêutica de referência em 848 doentes adultos (652 mulheres, 196 homens) a receberem um esquema de quimioterapia que incluía qualquer dose intrvenosa de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida intrvenosa (<1500 mg/m2); ou citarabina intrvenosa(>1 g/m2). Os doentes a receberem o esquema de aprepitant estavam a receber quimioterapia para uma variedade de tipos de tumor, incluindo 52 % com cancro da mama, 21 % com cancros gastrointestinais incluindo cancro colorrectal, 13 % com cancro do pulmão e 6 % com cancros ginecológicos. O esquema de aprepitant em associação com o regime de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) foi comparado com a terapêutica de referência (placebo em associação com 8 mg de ondansetrom oral (duas vezes no Dia 1, e em intervalos de 12 horas no Dia 2 e 3) mais 20 mg de dexametasona oral no Dia 1).

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes parâmetros de avaliação primários e secundários chave: Sem vómito no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia), avaliação da segurança e tolerabilidade do regime de aprepitant para náuseas e vómito induzidos por quimioterapia (NVIQ), e resposta completa (definida como ausência de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia). Adicionalmente, foi avaliado o parâmetro sem náuseas significativas no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia) como parâmetro de avaliação exploratório, e nas fases aguda e tardia como análise post-hoc.

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Tabela 3Percentagem de Doentes adultos que Responderam, por Grupo e Fase de Tratamento para o Estudo 2 –

Ciclo 1Quimioterapia Moderadamente Emetizante

Esquema terapêutico

com Aprepitant (N= 425) †

%

Terapêutica de

Referência(N= 406)

%

Diferenças*

% (IC 95 %)

Resposta Completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

68,789,270,8

56,380,360,9

12,48,99,9

(5,9; 18,9)(4,0; 13,8)(3,5; 16,3)

Sem Emese (sem episódios de emese, independentemente do uso de terapêutica de recurso)


76,292,077,9

62,183,766,8

14,18,3

11,1

(7,9; 20,3)(3,9; 12,7)(5,1; 17,1)

Sem Náusea Significativa (VAS máximo <25 mm numa escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

73,690,974,9

66,486,369,5

7,24,65,4

(1,0; 13,4)(0,2; 9,0)(-0,7; 11,5)

*Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo e região, que foram incluídos na análise primária utilizando modelos logísticos.

O benefício da terapêutica de combinação com aprepitant na população total do estudo foi principalmente derivado dos resultados observados nos doentes com fraco controlo com o esquema de referência, tais como as mulheres, embora os resultados tenham sido numericamente melhores independentemente da idade, tipo de tumor ou sexo. A resposta completa ao esquema de aprepitant e terapêutica de referência foi alcançada, respetivamente, em 209/324 (65 %) e 161/320 (50 %) das mulheres e 83/101 (82 %) e 68/87 (78 %) dos homens.

Esquema de 1 dia de fosaprepitant 150 mg em adultos

Num estudo aleatorizado, de grupos paralelos, em dupla ocultação e com comparador ativo, fosaprepitant 150 mg (N= 1.147) foi comparado com um regime de 3 dias de aprepitant (N=1.175) em doentes adultos a receber esquema de QAE com cisplatina (≥70 mg/m2). O esquema de fosaprepitant consistia em fosaprepitant 150 mg no Dia 1 em combinação com ondansetrom 32 mg administrado por via intravenosa no Dia 1 e dexametasona 12 mg no Dia 1, 8 mg no Dia 2, e 8 mg duas vezes /dia nos Dias 3 e 4. O esquema de aprepitant consistia em aprepitant 125 mg no Dia 1 e 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, em combinação com ondansetron 32 mg administrado por via intravenosa no Dia 1 e dexametasona 12 mg no Dia 1 e 8 mg/dia nos Dias 2 a 4. Foram usados placebos de fosaprepitant,aprepitant e dexametasona (nas noites dos Dias 3 e 4) para manter a ocultação (ver secção 4.2).Embora em ensaios clínicos tenha sido usada uma dose de 32 mg de ondansetron administrado por via intravenosa, esta já não é a dose recomendada. Consultar a informação de produto dos antagonistas da 5-HT3 para informação de posologia adequada.

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes resultados compostos: resposta completa em ambas as fases, global e tardia e sem emese na fase global. Fosaprepitant 150 mg demonstrou não ser inferior ao esquema de 3 dias de aprepitant. Na Tabela 4 é apresentado o resumo dos parâmetros de avaliação primários e secundários chave.

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Tabela 4Percentagem de Doentes adultos a receber Quimioterapia Altamente Emetizante

que Responderam por Grupo e Fase de Tratamento – Ciclo 1

PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO *


fosaprepitant (N= 1.106)**

%


aprepitant (N= 1.134) **

%

Diferenças†

% (IC95 %)

Resposta Completa ‡

Global § 71,9 72,3 -0,4 (-4,1; 3,3)

Tardia§§ 74,3 74,2 0,1(-3,5; 3,7)

Sem VómitoGlobal § 72,9 74,6 -1,7 (-5,3; 2,0)

* Parâmetro de avaliação primário a negrito.** N: Número de doentes incluídos na análise primária da resposta completa.† A diferença e intervalo de confiança (IC) foram calculados usando o método proposto por Miettinen e Nurminen e ajustados para o sexo.‡Resposta completa: sem emese e sem uso de terapêutica de resgate.§Global= 0 a 120 horas após inicio de quimioterapia com cisplatina.§§Tardia= 25 a 120 horas após inicio de quimioterapia com cisplatina.

População pediátricaEstão em curso estudos para avaliar o uso de aprepitant em doentes pediátricos (ver secção 4.2 para informações em uso pediátrico).


O aprepitant tem uma farmacocinética não-linear. A depuração e a biodisponibilidade absoluta diminuem com o aumento da dose.

AbsorçãoA AUC0-∞ do aprepitant após administração oral de 165 mg foi equivalente à AUC0-∞ de 150 mg de fosaprepitant administrado por via intravenosa, enquanto a Cmax foi 2,4 vezes inferior.

Após administração de uma dose oral única de 165 mg de aprepitant a voluntários saudáveis, a AUC0-∞ do aprepitant foi 32,5 μg*h/ml e a média máxima de concentração de aprepitant foi 1,67 μg/ml.

A média do pico de concentração plasmática (Cmax) do aprepitant ocorreu aproximadamente às 4 horas (tmax). A administração oral da cápsula com um pequeno-almoço leve e um pequeno-almoçorico em gordura resultou num aumento da AUC0-∞ de 8% e 47% respetivamente. Este aumento não é considerado clinicamente relevante.

DistribuiçãoO aprepitant tem uma ligação elevada às proteínas, numa média de 97 %. A média geométrica do volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 66 l no ser humano.

BiotransformaçãoO aprepitant sofre uma extensa metabolização. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitant representa aproximadamente 19 % da radioatividade do plasma durante 72 horas após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant,

26

indicando uma presença substancial de metabolitos no plasma. Foram identificados doze metabolitos do aprepitant no plasma humano. O metabolismo do aprepitant ocorre principalmente por oxidação no anel morfolino e nas suas cadeias laterais, e os metabolitos resultantes apresentavam uma fraca atividade. Os estudos in vitro usando microssomas de fígado humano indicam que o aprepitant é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e provavelmente, com uma menor contribuição, pelo CYP1A2 e pelo CYP2C19.

EliminaçãoO aprepitant não é excretado inalterado na urina. Os metabolitos são excretados na urina e, por via biliar, excretados nas fezes. Após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg defosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant, a indivíduos saudáveis, 57 % da radioatividade foi recuperada na urina e 45 % foi recuperada nas fezes.

A depuração plasmática do aprepitant é dependente da dose, diminuindo com o aumento da dose e oscilou entre aproximadamente 60 a 72 ml/min no intervalo de doses terapêuticas. A semivida terminal variou aproximadamente entre 9 a 13 horas.



Compromisso hepático: O compromisso hepático ligeiro (classe A de Child-Pugh) não afeta a farmacocinética do aprepitant de forma clinicamente relevante. Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso hepático ligeiro. A partir dos dados disponíveis não é possível retirar conclusões sobre a influência do compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) na farmacocinética do aprepitant. Não existem dados clínicos ou sobre farmacocinética em doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh).


Em doentes com compromisso renal grave, a AUC0-∞ do aprepitant total (não ligado e ligado às proteínas) diminuiu cerca de 21 % e a Cmax diminuiu cerca de 32 %, em comparação com os de indivíduos saudáveis. Em doentes com ESRD a fazer hemodiálise, a AUC0-∞ do aprepitant total diminuiu cerca de 42 % e a Cmax diminuiu cerca de 32 %. A AUC do aprepitant não-ligado farmacologicamente ativo não foi significativamente afetada em doentes com compromisso renal, em comparação com indivíduos saudáveis, devido a diminuição moderada da ligação de aprepitant às proteínas em doentes com doença renal. A hemodiálise realizada 4 ou 48 horas após a administração não teve efeito significativo na farmacocinética do aprepitant; menos de 0,2 % da dose foi recuperada no dialisado.


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Relação entre concentração e efeitoAtravés do uso de um localizador de elevada especificidade para o recetor NK1, os estudos de tomografia por emissão de positrões (PET) em homens jovens saudáveis demonstraram que o aprepitant penetra no cérebro e ocupa os recetores NK1 de modo dependente da dose e da concentração plasmática. Prevê-se que as concentrações plasmáticas de aprepitant atingidas com o esquema terapêutico de 3 dias de EMEND causem uma ocupação dos recetores NK1 cerebrais superior a 95 %.

Um estudo de PET em adultos do sexo masculino jovens saudáveis a que foi administrada dose oral única de 165 mg de aprepitant ou dose única de 150 mg de fosaprepitant por via intravenosa demonstrou ocupação similar dos recetores cerebrais NK1 em tmax (≥ 99 %), 24 horas (≥ 99 %), 48 horas (≥ 97 %), e 120 horas (37 to 76 %) após administração.A ocupação dos recetores cerebrais NK1 por aprepitant correlacionou-se bem com a concentração plasmática em aprepitant.


Os dadosnão clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Contudo, deve ser realçado que a exposição sistémica nos roedores foi semelhante ou mesmo inferior à exposição terapêutica no ser humano nas doses 125 mg/80 mg e 165 mg. Em particular, apesar de não se terem observado efeitos adversos nos estudos de reprodução em níveis de exposição humana, as exposições animais não são suficientes para se proceder a uma adequada avaliação do risco no ser humano.

Num estudo de toxicidade juvenil em ratos tratados do dia 10 ao dia 63 pós-natal, aprepitant resultou numa abertura vaginal precoce em fêmeas a partir dos 250 mg/kg b.i.d. e numa separação retardada do prepúcio em machos a partir dos 10 mg/kg b.i.d. Não houve margens para exposição clinicamente relevante. Não houve efeitos relacionados com o tratamento no acasalamento, fertilidade, ou sobrevivência embrionária/fetal e não houve alterações patológicas nos órgãos reprodutores. Num estudo de toxicidade juvenil em cães, tratados a partir do dia 14 ao dia 42 pós-natal, foi observada uma diminuição do peso dos testículos e do tamanho das células de Leydig em machos de 6 mg/kg/dia e um aumento do peso uterino, hipertrofia do útero e da cérvix e edema dos tecidos vaginais em fêmeas a partir dos 4 mg/kg/dia. Não houve margens para exposição clinicamente relevante do aprepitant. É considerado pouco provável que estes achados sejam clinicamente relevantes para tratamentos de curta duração de acordo com o esquema posológico recomendado.




Revestimento da cápsulaGelatinaDióxido de titânio (E 171)Índigo carmim (E 132)

Pigmento de impressãoGoma lacaHidróxido de potássio

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Óxido de ferro negro (E 172)


Não aplicável.


4 anos




Blister de alumínio com 1 cápsula de 165 mg.6 blisters de alumínio contendo uma cápsula de 165 mg, cada um.







EU/1/03/262/009EU/1/03/262/010





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EMEND 125 mg cápsulasEMEND 80 mg cápsulas


Cada cápsula de 125 mg contém 125 mg de aprepitant. Cada cápsula de 80 mg contém 80 mg de aprepitant.

Excipiente com efeito conhecidoCada cápsula contém 125 mg de sacarose (na cápsula de 125 mg).Excipiente com efeito conhecidoCada cápsula contém 80 mg de sacarose (na cápsula de 80 mg).



Cápsula.

A cápsula de 125 mg é opaca, com o corpo de cor branca e cabeça cor-de-rosa, e com “462” e “125 mg” impressos radialmente no corpo a pigmento de cor preta. As cápsulas de 80 mg são opacas, com o corpo e cabeça de cor branca, e com “461” e “80 mg” impressos radialmente no corpo compigmento de cor preta.



Prevenção de náuseas e vómito associados a quimioterapia antineoplásica alta e moderadamente emetizante em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos.

EMEND 125 mg/80 mg é administrado como parte de uma terapêutica combinada (ver secção 4.2).


PosologiaAdultosEMEND é administrado durante 3 dias como parte de um esquema terapêutico que inclui um corticosteroide e um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada é de 125 mg, administrados por via oral, uma vez por dia, uma hora antes do início da quimioterapia no Dia 1 e de 80 mg por via oral, administrados uma vez por dia, nos Dias 2 e 3 de manhã.

Recomendam-se os seguintes esquemas terapêuticos em adultos para a prevenção das náuseas e vómito associados a quimioterapia antineoplásica emetizante:

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Esquema para Quimioterapia Altamente EmetizanteDia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4

EMEND 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oral -Dexametasona 12 mg p oral 8 mg oral 8 mg oral 8 mg oralAntagonistas

da 5-HT3


5-HT3. Consultara informação de



posologia adequada

- - -

A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1 e de manhã nos Dias 2 a 4. A dose de dexametasona tem em consideração as interações das substâncias ativas.

Esquema para Quimioterapia Moderadamente EmetizanteDia 1 Dia 2 Dia 3

EMEND 125 mg oral 80 mg oral 80 mg oralDexametasona 12 mg oral - -Antagonistas

da 5-HT3


5-HT3. Consultar a informação de



posologia adequada

- -

A dexametasona deve ser administrada 30 minutos antes do início da quimioterapia no Dia 1. A dose de dexametasona tem em consideração as interações das substâncias ativas.

População pediátricaAdolescentes (dos 12 aos 17 anos)EMEND é administrado durante 3 dias como parte de um esquema terapêutico que inclui um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada de cápsulas de EMEND é de 125 mg, administrados por via oral, no Dia 1 e de 80 mg por via oral, administrados nos Dias 2 e 3. EMEND é administrado por via oral, uma hora antes do início da quimioterapia nos Dias 1, 2 e 3. Se não for efetuada quimioterapia nos Dias 2 e 3, EMEND deverá ser administrado de manhã. Consultar o Resumo das Características do Medicamento (RCM) dos antagonistas da 5-HT3 para informação de posologia adequada. Se um corticosteroide como a dexametasona, for coadministrado com EMEND, a dose do corticosteroide deve ser 50 % da dose habitual (ver secções 4.5 e 5.1).

A segurança e eficácia da cápsula de 80 mg e 125 mg não foram demonstradas em crianças com idade inferior a 12 anos. Não existem dados disponíveis. Consultar o RCM do pó para suspensão oral para informação de posologia adequada em lactentes e crianças dos 6 meses a idade inferior a 12 anos.

GeralOs dados relativos à eficácia da associação com outros corticosteroides e antagonistas da 5-HT3 são limitados. Para informações adicionais sobre a coadministração com corticosteroides, ver a secção 4.5.

Consultar o RCM dos medicamentos antagonistas da 5-HT3 coadministrados.

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Populações especiaisIdosos (≥ 65 anos)Não é necessário qualquer ajuste posológico nos idosos (ver secção 5.2).









Doentes com compromisso hepático moderado a graveOs dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave. EMEND deve ser usado com precaução nestes doentes (ver secção 5.2).

Interações com CYP3A4EMEND deve ser usado com precaução em doentes com administração concomitante de substâncias ativas administradas por via oral que são principalmente metabolizadas através do CYP3A4 e com um intervalo terapêutico apertado, tais como ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, alcaloides derivados da cravagem de centeio, fentanilo, e quinidina (ver secção 4.5). Adicionalmente, a administração concomitante com irinotecano deve ser efetuada com especial precaução, uma vez que a associação poderá resultar num aumento de toxicidade.

Coadministração com varfarina (um substrato do CYP2C9)Em doentes em tratamento crónico com varfarina, a Razão Internacional Normalizada (INR) deve ser cuidadosamente monitorizada durante o tratamento com EMEND e nos 14 dias após cada ciclo de 3 dias de EMEND (ver secção 4.5).


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ExcipientesEMEND cápsulas contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, má absorção a glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não deverão tomar este medicamento.


O aprepitant (125 mg/80 mg) é um substrato, um inibidor moderado e um indutor do CYP3A4. O aprepitant é também um indutor do CYP2C9. Durante o tratamento com EMEND, o CYP3A4 é inibido. Após o fim do tratamento, EMEND causa uma indução ligeira transitória do CYP2C9, do CYP3A4 e da glucoronidação. O aprepitant não parece interagir com a glicoproteína-Ptransportadora, tal como demonstrado pela ausência de interação entre o aprepitant com a digoxina.

Efeito do aprepitant na farmacocinética de outras substâncias ativasInibição do CYP 3A4Como inibidor moderado do CYP3A4, o aprepitant (125 mg/80 mg) pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias ativas coadministradas que são metabolizadas via CYP3A4. A exposição total dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar, aproximadamente, até ao triplo durante o tratamento de 3 dias com EMEND; espera-se que o aprepitant tenha um efeito menor nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa. O EMEND não pode ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida (ver secção 4.3). A inibição do CYP3A4 pelo aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias ativas podendo causar reações graves ou ameaçadoras da vida. É aconselhável precaução durante a administração concomitante de EMEND e de substâncias ativas administradas por via oral que são principalmente metabolizadas através do CYP3A4 e com um intervalo terapêutico apertado, tais como ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo, e quinidina (ver secção 4.4).

CorticosteroidesDexametasona: A dose oral habitual de dexametasona deverá ser reduzida em aproximadamente 50 % quando coadministrada com o esquema de 125 mg/80 mg de EMEND. Nos ensaios clínicos de náuseas e vómito induzidos pela quimioterapia, a dose de dexametasona foi selecionada tomando em consideração as interações das substâncias ativas (ver secção 4.2). Quando se coadministrou por viaoral o esquema terapêutico de 125 mg de EMEND com 20 mg de dexametasona no Dia 1, e 80 mg/dia de EMEND com 8 mg de dexametasona do Dia 2 ao Dia 5, verificou-se um aumento da AUC da dexametasona de 2,2 vezes nos Dias 1 e 5, por esta ser um substrato do CYP3A4.

Metilprednisolona: A dose habitual de metilprednisolona administrada por via intravenosa deverá ser reduzida em aproximadamente 25 %, e a dose habitual de metilprednisolona administrada por via oral deverá ser reduzida em aproximadamente 50 % quando coadministrada com o esquema de 125 mg/80 mg de EMEND. Quando se administrou EMEND, num esquema posológico de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, verificou-se um aumento da AUC da metilprednisolona, um substrato do CYP3A4, de cerca de 1,3 vezes no Dia 1 e de cerca de 2,5 vezes no Dia 3, quando a metilprednisolona foi coadministrada no esquema terapêutico de 125 mg no Dia 1 por via intravenosa e de 40 mg nos Dias 2 e 3 por via oral.

Durante o tratamento contínuo com metilprednisolona, a AUC da metilprednisolona pode diminuir posteriormente durante 2 semanas após o início da administração de EMEND, devido ao efeito indutor do aprepitant no CYP3A4. Pode prever-se um efeito mais pronunciado para a metilprednisolona administrada por via oral.

Medicamentos quimioterápicosEm estudos de farmacocinética, EMEND, quando administrado num esquema de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, não influenciou a farmacocinética do docetaxel administrado por via intravenosa no Dia 1 ou de vinorelbina administrada por via intravenosa no Dia 1 ou no Dia 8. Uma vez que o efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via oral

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é superior ao efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa, não pode ser excluída uma interação com medicamentos quimioterápicos administrados por via oral metabolizados principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (ex. etoposido, vinorelbina). É aconselhável precaução e poderá ser necessária uma monitorização adicional nos doentes a receber medicamentos metabolizados principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (ver secção 4.4). Foram notificados casos de neurotoxicidade pós-comercialização, uma potencial reação adversa da ifosfamida, após coadministração de aprepitant e ifosfamida.

ImunossupressoresDurante o regime terapêutico de 3 dias de NVIQ, é esperado um aumento transitório moderado, seguido de uma diminuição ligeira na exposição ao agente imunossupressor metabolizado pelo CYP3A4 (ex., ciclosporina, tacrolímus, everolímus e sirolímus). Com base na curta duração do esquema terapêutico de 3 dias de NVIQ e as alterações limitadas, dependentes do tempo de exposição, não é recomendada uma redução da dose de agente imunossupressor durante os 3 dias de coadministração com EMEND.

MidazolamOs potenciais efeitos do aumento das concentrações plasmáticas de midazolam ou de outras benzodiazepinas metabolizadas através do CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando estes medicamentos são coadministrados com EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND aumentou a AUC do midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, em 2,3 vezes no Dia 1 e 3,3 vezes no Dia 5, quando se coadministrou uma dose única de 2 mg de midazolam por via oral nos Dias 1 e 5 com um esquema posológico de EMEND 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 a 5.

Num outro estudo de administração intravenosa de midazolam, EMEND foi administrado na dosagem de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, tendo sido administrado 2 mg de midazolam por via intravenosa antes da administração do esquema posológico de EMEND com duração de 3 dias, e nos Dias 4, 8 e 15. EMEND aumentou a AUC do midazolam em 25 % no Dia 4 e diminuiu a AUC do midazolam em 19 % no Dia 8 e em 4 % no Dia 15. Estes efeitos não foram considerados clinicamente importantes.

Num terceiro estudo com administração intravenosa e oral de midazolam, EMEND foi administrado na dosagem de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, em conjunto com 32 mg de ondansetrom no Dia 1, 12 mg de dexametasona no Dia 1 e 8 mg nos Dias 2-4. Esta associação (i.e. EMEND, ondansetrom e dexametasona) diminuiu a AUC do midazolam administrado por via oral em 16 % no Dia 6, em 9 % no Dia 8, em 7 % no Dia 15 e em 17 % no Dia 22. Estes efeitos não foram considerados clinicamente importantes.

Foi realizado um estudo adicional com administração intravenosa de midazolam e EMEND. Foram administrados 2 mg de midazolam por via intravenosa 1 hora após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND. A AUC plasmática do midazolam aumentou cerca de 1,5 vezes. Este efeito não foi considerado clinicamente importante.

InduçãoSendo um indutor ligeiro do CYP2C9, do CYP3A4 e da glucoronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias duas semanas após o início do tratamento. Este efeito pode tornar-se visível somente após o final do tratamento de 3 dias com EMEND. Para os substratos do CYP2C9 e do CYP3A4, a indução é transitória, sendo o efeito máximo atingido 3-5 dias após a conclusão do tratamento de 3 dias com EMEND. O efeito mantém-se durante alguns dias, diminuindo lentamente a partir daí, tornando-se clinicamente insignificante 2 semanas após a finalização do tratamento com EMEND. É também observada indução ligeira da glucoronidação com 80 mg de aprepitant administrado por via oral durante 7 dias. Não há dados sobre os efeitos no CYP2C8 e CYP2C19. É aconselhável usar-se de precaução quando se administram durante este período varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína ou outras substâncias ativas que se sabe serem metabolizadas pelo CYP2C9.

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VarfarinaNos doentes em tratamento crónico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deverá ser cuidadosamente monitorizado durante o tratamento com EMEND e nas 2 semanas após cada ciclo de 3 dias de EMEND para as náuseas e vómito induzidos pela quimioterapia (ver secção 4.4). Quando se administrou uma dose única de 125 mg de EMEND no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3 a indivíduos saudáveis que estavam estabilizados com terapêutica crónica com varfarina, não se registou qualquer efeito do EMEND na AUC plasmática da varfarina R(+) ou S(-) determinada no Dia 3; contudo, houve uma diminuição de 34 % na concentração da varfarina S(-) no vale (um substrato do CYP2C9), acompanhada por uma diminuição de cerca de 14 % no INR, 5 dias após a finalização do tratamento com EMEND.

TolbutamidaEMEND, quando administrado como 125 mg no Dia 1 e 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato do CYP2C9) em cerca de 23 % no Dia 4, 28 % no Dia 8, e 15 % no Dia 15, quando se administrou uma dose única de 500 mg de tolbutamida por via oral antes da administração do esquema posológico de EMEND com duração de 3 dias, e nos Dias 4, 8 e 15.





Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do aprepitantA administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que inibam a atividade do CYP3A4 (ex., cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inibidores da protease) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que é esperado que da associação resulte um grande aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4.4).

A administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que induzam fortemente a atividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que da associação resulta uma redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a eficácia do EMEND. Não é recomendada a administração concomitante de EMEND preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).

CetoconazolQuando se administrou uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 5 de um esquema terapêutico de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a AUC do aprepitantaumentou aproximadamente 5 vezes e a semivida terminal média do aprepitant aumentou aproximadamente 3 vezes.

35

RifampicinaQuando se administrou uma dose única de 375 mg de aprepitant no Dia 9 de um esquema terapêutico de 14 dias com 600 mg/dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a AUC do aprepitantdiminuiu 91 % e a semivida terminal média diminuiu 68 %.

População pediátricaOs estudos de interação só foram realizados em adultos.


Contraceção masculina e femininaA eficácia dos contracetivos hormonais pode estar reduzida durante e até 28 dias após a administração de EMEND. Devem ser utilizados métodos de contraceção não hormonal alternativos de reforço durante o tratamento com EMEND e até 2 meses após a última dose de EMEND (ver secções 4.4 e 4.5).

GravidezNão existem dados disponíveis em exposição durante a gravidez para o aprepitant. O potencial de toxicidade reprodutiva do aprepitant não foi completamente caracterizado, uma vez que nos estudos com animais não se conseguiram atingir níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos com a dose de 125 mg/80 mg. Estes estudos não indicaram a existência de efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhecem-se os potenciais efeitos das alterações de regulação da neuroquinina na reprodução. EMEND não deve ser usado durante a gravidez, exceto se for estritamente necessário.


FertilidadeO potencial dos efeitos de aprepitant na fertilidade não foi completamente caracterizado, uma vez que nos estudos com animais não se conseguiram atingir níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos. Os estudos de fertilidade não revelam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, relacionados com capacidade de acasalamento, fertilidade, desenvolvimento fetal/embrionário, ou contagem e mobilidade do esperma (ver secção 5.3).


EMEND pode ter uma influência fraca sobre a capacidade de conduzir, andar de bicicleta e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga após tomar EMEND (ver secção 4.8).


Resumo do perfil de segurançaO perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 6.500 adultos em mais de 50 estudos e 184 crianças e adolescentes em dois ensaios clínicos pediátricos principais.

As reações adversas mais frequentes notificadas com maior incidência em adultos tratados com o esquema terapêutico contendo aprepitant versus as notificadas com a terapêutica de referência em doentes a receber Quimioterapia Altamente Emetizante (QAE) foram: soluços (4,6 % versus 2,9 %), elevação da alanina aminotransferase (ALT) (2,8 % versus 1,1 %), dispepsia (2,6 % versus 2,0 %), obstipação (2,4 % versus 2,0 %), cefaleias (2,0 % versus 1,8 %) e diminuição do apetite (2,0 % versus 0,5 %). A reação adversa mais frequente notificada com maior incidência em doentes tratados com o esquema terapêutico contendo aprepitant versus as notificadas com a terapêutica de referência em

36

doentes a receber Quimioterapia Moderadamente Emetizante (QME) foi a fadiga (1,4 % versus 0,9 %).

As reações adversas mais frequentes, notificadas com maior incidência em doentes pediátricos tratados com o esquema terapêutico contendo aprepitant versus as notificadas com o esquema de controlo, em doentes a receber quimioterapia emetizante foram soluços (3,3 % versus 0,0 %) e rubor (1,1 % versus 0,0 %).

Lista tabelar de reações adversasForam observadas as seguintes reações adversas num conjunto de estudos de QAE e de QME, com uma incidência superior com aprepitant à registada com a terapêutica de referência em adultos ou doentes pediátricos ou em estudos de pós-comercialização. A frequência das categorias apresentadas na tabela baseiam-se nos estudos em adultos; as frequências observadas nos estudos pediátricos foram idênticas ou inferiores, com exceção das apresentadas na tabela. Algumas reações adversas menos frequentes na população adulta não foram observadas nos estudos pediátricos.

As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100); raras (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000),desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

Classes de sistemas de órgãos Reações adversas FrequênciaInfeções e infestações candidíase, infeção por estafilococcus raras

Doenças do sangue e do sistema linfático



desconhecidas


apetite reduzido frequentes

polidipsia rarasPerturbações do foro psiquiátrico

ansiedade pouco frequentesdesorientação, euforia raras

Doenças do sistema nervoso cefaleias frequentestonturas, sonolência pouco frequentesalterações cognitivas, letargia, disgeusia raras

Afeções oculares conjuntivite raras

Afeções do ouvido e do labirinto

acufenos raras


Vasculopatias afrontamentos/rubor pouco frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

soluços frequentesdor orofaríngea, espirros, tosse, escorrimento retronasal, garganta irritada

raras

Doenças gastrointestinais obstipação, dispepsia frequenteseructação, náuseas†, vomito†, doença de refluxo gastroesofágico, dor abdominal, boca seca, flatulência

pouco frequentes

úlcera duodenal perfurada, estomatite, distensão abdominal, fezes endurecidas, colite neutropenia

raras

Afeções dos tecidos cutâneos e erupção cutânea, acne pouco frequentes

37

subcutâneos reações de fotossensibilidade, hiper-hidrose, seborreia, lesões cutâneas, erupção cutâneacom prurido, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica

raras

prurido, urticária desconhecidasAfeções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos




fadiga frequentes

astenia, mal-estar pouco frequentesedema, mal-estar torácico, perturbação da marcha

rara


ALT aumentada frequentes

AST aumentada, fosfatase alcalina sanguínea aumentada

pouco frequentes

glóbulos vermelhos na urina, diminuição do sódio no sangue, peso diminuído, redução do número de neutrófilos, glucose na urina, aumento da quantidade de urina

raras

†As náuseas e vómito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e

foram notificados como reações adversas apenas a partir daí.

Descrição de reações adversas selecionadasOs perfis de reações adversas em adultos durante a extensão de Ciclos-Múltiplos dos estudos de QAE e QME, até 6 ciclos adicionais de quimioterapia, foram geralmente semelhantes aos observados no Ciclo 1.

Num estudo clínico adicional controlado com substância ativa, em 1.169 doentes adultos com administração de aprepitant e QAE, o perfil de reações adversas foi semelhante ao observado nos restantes estudos de QAE com aprepitant.

Foram observadas reações adversas adicionais em doentes adultos tratados com aprepitant para asnáuseas e vómito no pós-operatório (NVPO) e com maior incidência do que com ondansetrom: dor abdominal superior, sons abdominais anormais, obstipação*, disartria, dispneia, hipostesia, insónia, miose, náuseas, perturbações sensoriais, desconforto gástrico, sub-ileus* diminuição da acuidade visual, sibilos.*Notificados em doentes a tomar uma dose elevada de aprepitant.


4.9 Sobredosagem




38




O aprepitant é um antagonista seletivo, de elevada afinidade, dos recetores neuroquinina 1 (NK1) da substância P humana.

Tratamento de 3 dias com aprepitant em adultosEm 2 estudos aleatorizados em dupla ocultação que envolveram um total de 1.094 doentes adultos a fazer quimioterapia, que incluía ≥ 70 mg/m2 de cisplatina, comparou-se o aprepitant em associação com um esquema terapêutico de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) com um esquema terapêutico de referência (placebo com 32 mg de ondansetrom administrado por via intravenosa no Dia 1 com 20 mg de dexametasona administrados por via oral no Dia 1 e 8 mg administrados por via oral, duas vezes ao dia, nos Dias 2 a 4). Embora, em ensaios clínicos tenha sido usada, uma dose de 32 mg de ondansetrom administrado por via intravenosa, esta já não é a dose recomendada. Consultar a informação de produto dos antagonistas da 5-HT3 para informação de posologia adequada.

A eficácia foi baseada na avaliação da seguinte medição composta: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) principalmente durante o Ciclo 1. Os resultados foram avaliados para cada estudo individual e para os 2 estudos combinados.


Tabela 1Percentagem de doentes adultos a receber Quimioterapia Altamente Emetizante que responderam,

por grupo e fase de tratamento — Ciclo 1




%

Terapêutica de

referência(N= 524)†

%

Diferenças*

% (IC 95 %)

Resposta completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)(0-24 horas)(25-120 horas)

67,786,071,5

47,873,251,2

19,912,720,3

(14,0; 25,8)(7,9; 17,6)(14,5; 26,1)

AVALIAÇÕES INDIVIDUAISSem emese (sem episódios de emese, independentemente do uso de terapêutica de recurso)


71,986,876,2

49,774,053,5

22,212,722,6

(16,4; 28,0)(8,0; 17,5)(17,0; 28,2)

Sem náuseas significativas (VAS máximo <25 mm numa escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas)(25-120 horas)

72,174,0

64,966,9

7,27,1

(1,6; 12,8)(1,5; 12,6)

* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo e terapêutica concomitante, que foram incluídos na análise primária dos rácios de probabilidade e modelos logísticos.†


39

O tempo calculado até ao primeiro episódio de vómito na análise combinada é representado pela curva de Kaplan-Meier da Figura 1.

Figura 1Percentagem de doentes adultos a receber Quimioterapia Altamente Emetizante

sem emese ao longo do tempo – Ciclo 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Perc

ent

of

Patients



Tempo (horas)




Num estudo aleatorizado em dupla ocultação que envolveu um total de 866 doentes adultos (864 mulheres, 2 homens) a fazer quimioterapia, que incluía 750-1500 mg/m2 de ciclofosfamida; ou 500-1500 mg/m2 de ciclofosfamida e doxorrubicina (≤60 mg/m2) ou epirrubicina (≤100 mg/m2), comparou-se o aprepitant em associação com um esquema de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) com a terapêutica de referência (placebo e 8 mg de ondansetrom administrado por via oral (duas vezes por dia no Dia 1 e de 12 em 12 horas nos Dias 2 e 3) e 20 mg de dexametasona por via oral no Dia 1).

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes resultados compostos: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) principalmente durante o Ciclo 1.


40

Tabela 2Percentagem de doentes adultos que responderam, por grupo e fase de tratamento — Ciclo 1





%

Terapêutica de

referência(N= 424)

%

Diferenças*

% (IC 95 %)

Resposta completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

50,875,755,4

42,569,049,1

8,36,76,3

(1,6; 15,0)(0,7; 12,7)(-0,4; 13,0)



75,787,580,8

58,777,369,1

17,010,211,7

(10,8; 23,2)(5,1; 15,3) (5,9; 17,5)

Sem náuseas significativas (VAS máximo <25 mm numa escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

60,979,565,3

55,778,361,5

5,31,33,9

(-1,3; 11,9)(-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3)

* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para a faixa etária (<55 anos, ≥55 anos) e grupo de investigador, que foram incluídos na análise primária de rácios de probabilidade e modelos logísticos.†

Um doente no Esquema Terapêutico com Aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise global e da fase tardia.


Num segundo ensaio clínico, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, de grupos paralelos, o esquema de aprepitant foi comparado com a terapêutica de referência em 848 doentes adultos (652 mulheres, 196 homens) a receberem um esquema de quimioterapia que incluía qualquer dose intravenosa de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida intravenosa (<1500 mg/m2); ou citarabina intravenosa (>1 g/m2). Os doentes a receberem o esquema de aprepitant estavam a receber quimioterapia para uma variedade de tipos de tumor, incluindo 52 % com cancro da mama, 21 % com cancros gastrointestinais incluindo cancro colorrectal, 13 % com cancro do pulmão e 6 % com cancros ginecológicos. O esquema de aprepitant em associação com o esquema de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) foi comparado com a terapêutica de referência (placebo em associação com 8 mg de ondansetrom oral (duas vezes no Dia 1, e em intervalos de 12 horas no Dia 2 e 3) mais 20 mg dedexametasona oral no Dia 1).

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes parâmetros de avaliação primários e secundários chave: Sem emese no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia), avaliação da segurança e tolerabilidade do esquema de aprepitant para náuseas e vómito induzidos por quimioterapia (NVIQ), e resposta completa (definida como ausência de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia). Adicionalmente, foi avaliado o parâmetro sem náuseas significativas no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia) como parâmetro de avaliação exploratório, e nas fases aguda e tardia como análise post-hoc.

41


Tabela 3Percentagem de doentes adultos que responderam, por grupo e fase de tratamento para o Estudo 2 – Ciclo

1Quimioterapia Moderadamente Emetizante


com Aprepitant (N= 425)

%

Terapêutica de referência

(N= 406)%

Diferenças*

% (95 % CI)

Resposta completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

68,789,270,8

56,380,360,9

12,48,99,9

(5,9; 18,9)(4,0; 13,8)(3,5; 16,3)

Sem emese (sem episódios de emese, independentemente do uso de terapêutica de recurso)


76,292,077,9

62,183,766,8

14,18,3

11,1

(7,9; 20,3)(3,9; 12,7)(5,1; 17,1)


73,690,974,9

66,486,369,5

7,24,65,4

(1,0; 13,4)(0,2; 9,0)(-0,7; 11,5)

*Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo e região, que foram incluídos na análise primária utilizando modelos logísticos.


População pediátricaNum estudo clínico aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com comparador ativo que incluiu302 crianças e adolescentes (dos 6 meses aos 17 anos de idade) a receber quimioterapia altamente ou moderadamente emetizante, o esquema terapêutico com aprepitant foi comparado a um regime terapêutico de controlo para a prevenção de NVIQ. A eficácia do esquema de aprepitant foi avaliada num único ciclo (Ciclo 1). Os doentes tiveram a oportunidade de receber aprepitant em ciclos subsequentes em estudo aberto (Ciclos 2-6 opcionais); a eficácia não foi contudo avaliada nesses ciclos opcionais. O esquema terapêutico de aprepitant para os adolescentes dos 12 aos 17 anos (n=47) consistiu em cápsulas de EMEND 125 mg por via oral no Dia 1 e 80 mg/dia nos Dias 2 e 3 em associação com o ondansetrom no Dia 1. O regime terapêutico de aprepitant para crianças de 6 meses a menos de 12 anos de idade (n=105) consistiu em EMEND pó para suspensão oral 3,0 mg/kg (até 125 mg) por via oral no Dia 1 e 2,0 mg/kg (até 80 mg) por via oral nos Dias 2 e 3 em associação com o ondansetrom no Dia 1. O esquema terapêutico de controlo em adolescentes dos 12 aos 17 anos de idade (n=48) e em crianças dos 6 meses a idade inferior a 12 anos (n=102) consistiu em placebo para o aprepitant nos Dia 1, 2 e 3 em associação com o ondansetrom no Dia 1. EMEND ou placebo e ondansetron foram administrados 1 hora e 30 minutos antes do início da quimioterapia, respetivamente. Foi permitida dexametasona intravenosa como parte do esquema terapêutico antiemético para doentes pediátricos em ambos os grupos etários, de acordo com critério clínico. Foi necessária redução da dose (50 %) de dexametasona para doentes pediátricos a receber aprepitant.

42

Não foi necessária redução da dose para doentes pediátricos a receber o esquema terapêutico de controlo. Dos doentes pediátricos, 29 % dos doentes no esquema terapêutico do aprepitant e 28 % no esquema terapêutico de controlo utilizaram dexametasona como parte do esquema no Ciclo 1.

A atividade antiemética de EMEND foi avaliada durante um período de 5 dias (120 horas) após o início da quimioterapia no Dia 1. O parâmetro primário de avaliação final foi a resposta completa na fase tardia (25 a 120 horas após inicio da quimioterapia) no Ciclo 1. Na Tabela 4 é apresentado um resumo dos resultados principais.

Tabela 4Número (%) de doentes pediátricos com resposta completa e sem emese, por grupo e fase de

tratamento – Ciclo 1 (População Intenção de Tratar)

Esquema terapêutico do Aprepitant

n/m (%)

Esquema terapêutico de

Controlo n/m (%)

PARÂMETRO PRIMÁRIO DE AVALIAÇÃO FINAL Resposta Completa* – Fase Tardia 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)OUTROS PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO FINAL PRÉ-ESPECIFICADOSResposta Completa* – Fase Aguda 101/152 (66.4)‡ 78/150 (52.0)Resposta Completa* – Fase Global 61/152 (40.1)† 30/150 (20.0)Sem emese§ – Fase Global 71/152 (46.7)† 32/150 (21.3)* Resposta Completa = Sem vómito ou esforço de vómito ou vómito seco e sem utilização de terapêutica de recurso.†p < 0,01 em comparação com o regime de controlo‡p < 0.05 em comparação com o regime de controlo§Sem emese = Sem vómito ou esforço para vomitar ou vómito secon/m = Número de doentes com resposta desejada/número de doentes incluídos no ponto do tempo.Fase aguda: 0 a 24 horas após o início da quimioterapia.Fase tardia: 25 a 120 horas após o início da quimioterapia.Fase global: 0 a 120 horas após o início da quimioterapia.

O tempo estimado para o início da emese após início do tratamento com quimioterapia foi superior com o regime do aprepitant (tempo mediano estimado para início de emese 94,5 horas) em comparação com o grupo do regime controlo (tempo mediano estimado para inicio de emese 26,0 horas) conforme apresentado nas curvas de Kaplan-Meier na Figura 2.

43

Figura 2Tempo para início do primeiro episódio de emese a partir do início da administração da quimioterapia

em doentes pediátricos na fase global-Ciclo 1 (População Intenção de Tratar)

Uma análise da eficácia em subpopulações no Ciclo 1 demonstrou que, independentemente da faixa etária, género, utilização de dexametasona para profilaxia antiemética e emetogenicidade da quimioterapia, o esquema terapêutico do aprepitant resultou em melhor controlo que o esquema decontrolo relativamente aos parâmetros de avaliação final de resposta completa.



AbsorçãoA biodisponibilidade oral média absoluta do aprepitant é de 67 % para a cápsula de 80 mg e de 59 % para a cápsula de 125 mg. A média do pico de concentração plasmática (Cmax) do aprepitant ocorreu aproximadamente às 4 horas (tmax). A administração oral da cápsula com um pequeno-almoço padrão de aproximadamente 800 Kcal resultou num aumento da AUC do aprepitant até 40 %. Este aumento não é considerado clinicamente relevante.

A farmacocinética do aprepitant é não linear ao longo do intervalo de doses clínicas. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-∞ foi 26 % superior a um aumento proporcional à dose, entre doses únicas de 80 mg e de 125 mg administradas após uma refeição.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND no Dia 1 e de 80 mg uma vez por dia nos Dias 2 e 3, a AUC0-24h (média±DP) foi, respetivamente, de 19,6±2,5 µg •h/ml e de 21,2±6,3 µ • h/ml nos Dias 1 e 3. A Cmax foi, respetivamente, de 1,6±0,36 µg/ml e de 1,4±0,22 µg/ml nos Dias 1 e 3.


BiotransformaçãoO aprepitant sofre uma extensa metabolização. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitant representa aproximadamente 19 % da radioatividade do plasma durante 72 horas após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant], indicando uma presença substancial de metabolitos no plasma. Foram identificados doze metabolitos do aprepitant no plasma humano. O metabolismo do aprepitant ocorre principalmente por oxidação no

Esquema com Aprepitant (N=152)------ Terapêutica de Controlo (N=150)

Tempo (horas) desde a primeira administração de quimioterapia

44


EliminaçãoO aprepitant não é excretado inalterado na urina. Os metabolitos são excretados na urina e, por via biliar, excretados nas fezes. Após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant a indivíduos saudáveis, 57 % da radioatividade foi recuperada na urina e 45 % foi recuperada nas fezes.




Compromisso hepático: A afeção hepática ligeira (classe A de Child-Pugh) não afeta a farmacocinética do aprepitant de forma clinicamente relevante. Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro. A partir dos dados disponíveis não é possível retirar conclusões sobre a influência do compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) na farmacocinética do aprepitant. Não existem dados clínicos ou sobre farmacocinética em doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh).




População pediátrica: Como parte de um regime de 3 dias, a dose com cápsulas de aprepitant (25/80/80 mg) em doentes adolescentes (com idades dos 12 aos 17 anos) resultou numa AUC0-24h

superior a 17 µg•h/ml no Dia 1 com concentrações (Cmin) no fim dos Dias 2 e 3 acima de 0,4 µg/ml na

45

maioria dos doentes. O pico mediano de concentração plasmática (Cmax) foi aproximadamente 1,3 µg/ml no Dia 1, e ocorreu aproximadamente às 4 horas. Como parte do regime de 3 dias, a administração de aprepitant pó para suspensão oral (3/2/2 mg/kg) em doentes com 6 meses a menos de 12 anos de idade atingiu uma AUC0-24h superior a 17 µg•h/ml no Dia 1, com concentrações (Cmin) no fim dos Dias 2 e 3 acima de 0,1 µg/ml na maioria dos doentes. O pico mediano de concentração plasmática (Cmax) foi aproximadamente 1,2 µg/ml no Dia 1, e ocorreu entre 5 e 7 horas.

Uma análise farmacocinética da população do aprepitant nos doentes pediátricos (com idades dos 6 meses aos 17 anos) sugere que o género e a raça não têm efeito clinicamente significativo na farmacocinética do aprepitant.

Relação entre concentração e efeitoAtravés do uso de um localizador de elevada especificidade para o recetor NK1, os estudos detomografia por emissão de positrões (PET) em homens jovens saudáveis demonstraram que o aprepitant penetra no cérebro e ocupa os recetores NK1 de modo dependente da dose e da concentração plasmática. Prevê-se que as concentrações plasmáticas de aprepitant atingidas com o esquema terapêutico de 3 dias de EMEND em adultos causem uma ocupação dos recetores NK1

cerebrais superior a 95 %.


Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Contudo, deve ser realçado que a exposição sistémica nos roedores foi semelhante ou mesmo inferior à exposição terapêutica no ser humano com a dose de 125 mg/80 mg. Em particular, apesar de não se terem observado efeitos adversos nos estudos de reprodução em níveis de exposição humana, as exposições animais não são suficientes para se proceder a uma adequada avaliação do risco no ser humano.

Num estudo de toxicidade juvenil em ratos, tratados do dia 10 ao dia 63 pós-natal, aprepitant resultou numa abertura vaginal precoce em fêmeas a partir dos 250 mg/kg b.i.d. e numa separação retardada do prepúcio em machos a partir dos 10 mg/kg b.i.d. Não houve margens para exposição clinicamente relevante. Não houve efeitos relacionados com o tratamento no acasalamento, fertilidade, ou sobrevivência embrionária/fetal e não houve alterações patológicas nos órgãos reprodutores. Num estudo de toxicidade juvenil em cães tratados do dia 14 ao dia 42 pós-natal, foi observada uma diminuição do peso dos testículos e do tamanho das células de Leydig em machos de 6 mg/kg/dia e um aumento do peso uterino, hipertrofia do útero e da cérvix e edema dos tecidos vaginais em fêmeasa partir dos 4 mg/kg/dia. Não houve margens para exposição clinicamente relevante do aprepitant. É considerado pouco provável que estes achados sejam clinicamente relevantes para tratamento de curtaduração de acordo com o esquema posológico recomendado.




Revestimento da cápsula (125 mg)GelatinaDióxido de titânio (E 171)Óxido de ferro vermelho (E 172)

46

Óxido de ferro amarelo (E 172)

Revestimento da cápsula (80 mg)GelatinaDióxido de titânio (E 171)

Pigmento de impressãoGoma lacaHidróxido de potássioÓxido de ferro negro (E 172)


Não aplicável.


4 anos




Encontram-se disponíveis embalagens de várias dimensões incluindo diferentes dosagens.

Blister de alumínio contendo uma cápsula de 80 mg.Blister de alumínio contendo duas cápsulas de 80 mg.5 blisters de alumínio, cada um contendo uma cápsula de 80 mg.

Blister de alumínio contendo uma cápsula de 125 mg.5 blisters de alumínio, cada um contendo uma cápsula de 125 mg.

Blister de alumínio contendo uma cápsula de 125 mg e duas cápsulas de 80 mg.







EU/1/03/262/001EU/1/03/262/002EU/1/03/262/003

47

EU/1/03/262/004EU/1/03/262/005EU/1/03/262/006





48


EMEND 125 mg pó para suspensão oral


Cada saqueta contém 125 mg de aprepitant. Após reconstituição, 1 ml de suspensão oral contém25 mg de aprepitant.

Excipiente com efeito conhecidoCada saqueta contém aproximadamente 125 mg de sacarose e 468,7 mg de lactose (anidra).



Pó para suspensão oral.

Pó de cor rosa a rosa claro.



Prevenção de náuseas e vómito associados a quimioterapia antineoplásica alta e moderadamente emetizante em lactentes e crianças dos 6 meses a idade inferior a 12 anos.

EMEND pó para suspensão oral é administrado como parte de uma terapêutica combinada (ver secção 4.2).


PosologiaPopulação pediátricaLactentes e crianças (dos 6 meses a idade inferior a 12 anos, e com peso não inferior a 6 kg) EMEND é administrado durante 3 dias como parte de um esquema terapêutico que inclui um antagonista da 5-HT3. A dose recomendada de EMEND pó para suspensão oral é baseada no peso, conforme especificado na tabela abaixo. EMEND é administrado por via oral uma hora antes do início da quimioterapia, nos Dias 1, 2 e 3. Se não for efetuada quimioterapia nos Dias 2 e 3, EMEND deverá ser administrado de manhã. Consultar o Resumo das Características do Medicamento (RCM) dos antagonistas da 5 HT3 para informação de posologia adequada. Se um corticosteroide, como a dexametasona, for coadministrado com EMEND, a dose do corticosteroide deve ser 50 % da dose habitual (ver secções 4.5 e 5.1).

49

Dose e volume recomendados de EMEND suspensão oral em doentes pediátricos com idades de6 meses a menos de 12 anos

Peso corporal Volume da dose de suspensão a ser administrada por via oralDia 1 Dia 2 Dia 3

Menos de 6 kg Não recomendado6 kg a menos de 8 kg 1 ml (25 mg) 0,6 ml (15 mg) 0,6 ml (15 mg)8 kg a menos de 10 kg 1,2 ml (30 mg) 0,8 ml (20 mg) 0,8 ml (20 mg)

10 kg a menos de 12 kg 1,4 ml (35 mg) 1 ml (25 mg) 1 ml (25 mg)12 kg a menos de 15 kg 1,8 ml (45 mg) 1,2 ml (30 mg) 1,2 ml (30 mg)15 kg a menos de 20 kg 2,4 ml (60 mg) 1,6 ml (40 mg) 1,6 ml (40 mg)

20 kg a menos de 25 kg 3 ml (75 mg) 2 ml (50 mg) 2 ml (50 mg)25 kg a menos de 30 kg 3,6 ml (90 mg) 2,4 ml (60 mg) 2,4 ml (60 mg)

30 kg e superior Retirar todo o

conteúdo do copo de

mistura para o

dispensador oral

(~5 ml)

(125 mg) 3,2 ml (80 mg) 3,2 ml (80 mg)

A eficácia de 125 mg de pó para suspensão oral não foi estabelecida em crianças com 12 anos de idade ou mais. Para adolescentes dos 12 aos 17 anos, o EMEND está disponível em cápsulas contendo 80 mg ou 125 mg de aprepitant.

A segurança e eficácia de EMEND pó para suspensão oral em crianças com menos de 6 meses ou peso inferior a 6 kg não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

GeralOs dados relativos à eficácia da associação com outros corticoides e antagonistas da 5-HT3 são limitados. Para informações adicionais sobre a coadministração com corticosteroides, ver a secção 4.5. Consultar o RCM dos medicamentos antagonistas da 5-HT3 coadministrados.

Populações especiaisSexoNão é necessário qualquer ajuste posológico com base no sexo (ver secção 5.2).

Compromisso renalNão é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso renal ou nos doentes com insuficiência renal terminal a fazer hemodiálise (ver secção 5.2).


Modo de administraçãoA suspensão oral pode ser tomada com ou sem alimentos.Para detalhes da preparação e administração da suspensão, ver secção 6.6.

50





Doentes com compromisso hepático moderado a graveOs dados relativos a doentes com compromisso hepático moderado são limitados e não existem dados relativos a doentes com compromisso hepático grave. EMEND deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 5.2).

Interações com CYP3A4EMEND deve ser usado com precaução em doentes com administração concomitante de substâncias ativas administradas por via oral que são principalmente metabolizadas através do CYP3A4 e com um intervalo terapêutico apertado, tais como ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, alcaloides derivados da cravagem de centeio, fentanilo, e quinidina (ver secção 4.5). Adicionalmente, a administração concomitante com irinotecano deve ser efetuada com especial precaução, uma vez que a associação poderá resultar num aumento de toxicidade.

Coadministração com varfarina (um substrato do CYP2C9)Em doentes em tratamento crónico com varfarina, a Razão Internacional Normalizada (INR) deve ser cuidadosamente monitorizada durante o tratamento com EMEND e nos 14 dias após cada ciclo de 3 dias de EMEND (ver secção 4.5).


ExcipientesEMEND pó para suspensão oral contém sacarose e lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose ou à galactose, má absorção a glucose-galactose, deficiência de lactase de Lapp ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não deverão tomar este medicamento.


O aprepitant (125 mg/80 mg) é um substrato, um inibidor moderado e um indutor do CYP3A4. O aprepitant é também um indutor do CYP2C9. Durante o tratamento com EMEND, o CYP3A4 é inibido. Após o fim do tratamento, EMEND causa uma indução ligeira transitória do CYP2C9, do CYP3A4 e da glucoronidação. O aprepitant não parece interagir com a glicoproteína-Ptransportadora, tal como demonstrado pela ausência de interação entre o aprepitant com a digoxina.

Efeito do aprepitant na farmacocinética de outras substâncias ativasInibição do CYP 3A4Como inibidor moderado do CYP3A4, o aprepitant (125 mg/80 mg) pode aumentar as concentrações plasmáticas das substâncias ativas coadministradas que são metabolizadas via CYP3A4. A exposição total dos substratos do CYP3A4 administrados por via oral pode aumentar, aproximadamente, até ao triplo durante o tratamento de 3 dias com EMEND; espera-se que o aprepitant tenha um efeito menor nas concentrações plasmáticas dos substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa. EMEND não pode ser usado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida (ver secção 4.3). A inibição do CYP3A4 pelo aprepitant pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destas substâncias ativas podendo causar reações graves ou ameaçadoras da vida. É aconselhável precaução durante a administração concomitante de EMEND e de substâncias

51

ativas administradas por via oral que são principalmente metabolizadas através do CYP3A4 e com um intervalo terapêutico apertado, tais como ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo, e quinidina (ver secção 4.4).

CorticosteroidesDexametasona: A dose oral habitual de dexametasona deverá ser reduzida em aproximadamente 50 % quando coadministrada com o esquema de 125 mg/80 mg de EMEND. Nos ensaios clínicos de náuseas e vomito induzidos pela quimioterapia, a dose de dexametasona foi selecionada tomando em consideração as interações das substâncias ativas (ver secção 4.2). Quando se coadministrou por via oral o esquema terapêutico de 125 mg de EMEND com 20 mg de dexametasona no Dia 1, e 80 mg/dia de EMEND com 8 mg de dexametasona do Dia 2 ao Dia 5, verificou-se um aumento da AUC da dexametasona de 2,2 vezes nos Dias 1 e 5, por esta ser um substrato do CYP3A4.

Metilprednisolona: A dose habitual de metilprednisolona administrada por via intravenosa deverá ser reduzida em aproximadamente 25 %, e a dose habitual de metilprednisolona administrada por via oral deverá ser reduzida em aproximadamente 50 %, quando coadministrada com o esquema de 125 mg/80 mg de EMEND. Quando se administrou EMEND, num esquema posológico de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, verificou-se um aumento da AUC da metilprednisolona, um substrato do CYP3A4, de cerca de 1,3 vezes no Dia 1 e de cerca de 2,5 vezes no Dia 3, quando a metilprednisolona foi coadministrada no esquema terapêutico de 125 mg no Dia 1 por via intravenosa e de 40 mg nos Dias 2 e 3 por via oral.

Durante o tratamento contínuo com metilprednisolona, a AUC da metilprednisolona pode diminuir posteriormente durante 2 semanas após o início da administração de EMEND, devido ao efeito indutor do aprepitant no CYP3A4. Pode prever-se um efeito mais pronunciado para a metilprednisolona administrada por via oral.

Medicamentos quimioterápicosEm estudos de farmacocinética, EMEND, quando administrado num esquema de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, não influenciou a farmacocinética do docetaxel administrado por via intravenosa no Dia 1 ou de vinorelbina administrada por via intravenosa no Dia 1 ou no Dia 8. Uma vez que o efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via oral é superior ao efeito de EMEND na farmacocinética de substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa, não pode ser excluída uma interação com medicamentos quimioterápicos administrados por via oral metabolizados principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (ex. etoposido, vinorelbina). É aconselhável precaução e poderá ser necessária uma monitorização adicional nos doentes a receber medicamentos metabolizados principalmente ou parcialmente pelo CYP3A4 (ver secção 4.4). Foram notificados casos de neurotoxicidade pós-comercialização, uma potencial reação adversa da ifosfamida, após coadministração de aprepitant e ifosfamida.

ImunossupressoresDurante o regime terapêutico de 3 dias de NVIQ, é esperado um aumento transitório moderado, seguido de uma diminuição ligeira na exposição ao agente imunossupressor metabolizado pelo CYP3A4 (ex., ciclosporina, tacrolímus, everolímus e sirolímus). Com base na curta duração do esquema terapêutico de 3 dias e as alterações limitadas dependentes do tempo de exposição, não é recomendada uma redução da dose de agente imunossupressor durante os 3 dias de coadministração com EMEND.

MidazolamOs potenciais efeitos do aumento das concentrações plasmáticas de midazolam ou de outras benzodiazepinas metabolizadas através do CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando estes medicamentos são coadministrados com EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND aumentou a AUC do midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, em 2,3 vezes no Dia 1 e 3,3 vezes no Dia 5, quando se coadministrou uma dose única de 2 mg de midazolam por via oral nos Dias 1 e 5 com um esquema posológico de EMEND 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 a 5.

52

Num outro estudo de administração intravenosa de midazolam, EMEND foi administrado na dosagem de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, tendo sido administrado 2 mg de midazolam por via intravenosa antes da administração do esquema posológico de EMEND com duração de 3 dias, e nos Dias 4, 8 e 15. EMEND aumentou a AUC do midazolam em 25 % no Dia 4 e diminuiu a AUC do midazolam em 19 % no Dia 8 e em 4 % no Dia 15. Estes efeitos não foram considerados clinicamente importantes.

Num terceiro estudo com administração intravenosa e oral de midazolam, EMEND foi administrado na dosagem de 125 mg no Dia 1 e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, em conjunto com 32 mg de ondansetrom no Dia 1, 12 mg de dexametasona no Dia 1 e 8 mg nos Dias 2-4. Esta associação (i.e. EMEND, ondansetrom e dexametasona) diminuiu a AUC do midazolam administrado por via oral em 16 % no Dia 6, em 9 % no Dia 8, em 7 % no Dia 15 e em 17 % no Dia 22. Estes efeitos não foram considerados clinicamente importantes.

Foi realizado um estudo adicional com administração intravenosa de midazolam e EMEND. Foram administrados 2 mg de midazolam por via intravenosa 1 hora após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND. A AUC plasmática do midazolam aumentou cerca de 1,5 vezes. Este efeito não foi considerado clinicamente importante.

InduçãoSendo um indutor ligeiro do CYP2C9, do CYP3A4 e da glucoronidação, o aprepitant pode diminuir as concentrações plasmáticas dos substratos eliminados por estas vias duas semanas após o início do tratamento. Este efeito pode tornar-se visível somente após o final do tratamento de 3 dias com EMEND. Para os substratos do CYP2C9 e do CYP3A4, a indução é transitória, sendo o efeito máximo atingido 3-5 dias após a conclusão do tratamento de 3 dias com EMEND. O efeito mantém-se durante alguns dias, diminuindo lentamente a partir daí, tornando-se clinicamente insignificante 2 semanas após o fim do tratamento com EMEND. É também observada indução ligeira da glucoronidação com 80 mg de aprepitant administrado por via oral durante 7 dias. Não há dados sobre os efeitos no CYP2C8 e CYP2C19. É aconselhável usar-se de precaução quando se administram durante este período varfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína ou outras substâncias ativas que se sabe serem metabolizadas pelo CYP2C9.

VarfarinaNos doentes em tratamento crónico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deverá ser cuidadosamente monitorizado durante o tratamento com EMEND e nas 2 semanas após cada ciclo de 3 dias de EMEND para a náusea e vómito induzidos pela quimioterapia (ver secção 4.4). Quando se administrou uma dose única de 125 mg de EMEND no Dia 1, e de 80 mg/dia nos Dias 2 e 3 a voluntários saudáveis que estavam estabilizados com terapêutica crónica com varfarina, não se registou qualquer efeito do EMEND na AUC plasmática da varfarina R(+) ou S(-) determinada no Dia 3; contudo, houve uma diminuição de 34 % na concentração da varfarina S(-) no vale (um substrato do CYP2C9), acompanhada por uma diminuição de cerca de 14 % no INR, 5 dias após o fimdo tratamento com EMEND.

TolbutamidaEMEND, quando administrado como 125 mg no Dia 1 e 80 mg/dia nos Dias 2 e 3, diminuiu a AUC da tolbutamida (um substrato do CYP2C9) em cerca de 23 % no Dia 4, 28 % no Dia 8, e 15 % no Dia 15, quando se administrou uma dose única de 500 mg de tolbutamida por via oral antes da administração do esquema posológico de EMEND com duração de 3 dias e nos Dias 4, 8 e 15.


53




Efeito de outros medicamentos na farmacocinética do aprepitantA administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que inibam a atividade do CYP3A4 (ex., cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inibidores da protease) deve ser feita de forma cuidadosa, uma vez que é esperado que da associação resulte um grande aumento das concentrações plasmáticas de aprepitant (ver secção 4.4).

A administração concomitante de EMEND com substâncias ativas que induzam fortemente a atividade do CYP3A4 (ex. rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) deve ser evitada, uma vez que da associação resulta uma redução das concentrações plasmáticas do aprepitant, o que poderá diminuir a eficácia de EMEND. Não é recomendada a administração concomitante de EMEND com preparações de plantas medicinais contendo hipericão (Hypericum perforatum).

CetoconazolQuando se administrou uma dose única de 125 mg de aprepitant no Dia 5 de um esquema terapêutico de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um forte inibidor do CYP3A4, a AUC do aprepitant aumentou aproximadamente 5 vezes e a semivida terminal média do aprepitant aumentou aproximadamente 3 vezes.

RifampicinaQuando se administrou uma dose única de 375 mg de aprepitant no Dia 9 de um esquema terapêutico de 14 dias com 600 mg/dia de rifampicina, um forte indutor do CYP3A4, a AUC do aprepitant diminuiu 91 % e a semivida terminal média diminuiu 68 %.

População pediátricaOs estudos de interação só foram realizados em adultos.


Contraceção masculina e femininaA eficácia dos contracetivos hormonais pode estar reduzida durante e até 28 dias após a administração de EMEND. Devem ser utilizados métodos de contraceção não hormonal alternativos de reforço durante o tratamento com EMEND e até 2 meses após a última dose de EMEND (ver secções 4.4 e 4.5).

GravidezNão existem dados disponíveis em exposição durante a gravidez para o aprepitant. O potencial de toxicidade reprodutiva do aprepitant não foi completamente caracterizado, uma vez que nos estudos com animais não se conseguiram atingir níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos com a dose de 125 mg/80 mg. Estes estudos não indicaram a existência de efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhecem-se os potenciais efeitos das alterações de regulação da neuroquinina na reprodução. EMEND não deve ser usado durante a gravidez, exceto se for estritamente necessário.

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FertilidadeO potencial dos efeitos de aprepitant na fertilidade não foi completamente caracterizado, uma vez que nos estudos com animais não se conseguiram atingir níveis de exposição superiores aos níveis de exposição terapêuticos em humanos. Os estudos de fertilidade não revelam efeitos nefastos, diretos ou indiretos, relacionados com capacidade de acasalamento, fertilidade, desenvolvimento fetal/embrionário, ou contagem e mobilidade do esperma (ver secção 5.3).


EMEND pode ter uma influência fraca sobre a capacidade de andar de bicicleta e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga após tomar EMEND (ver secção 4.8).


Resumo do perfil de segurançaO perfil de segurança do aprepitant foi avaliado em aproximadamente 6.500 indivíduos adultos em mais de 50 estudos e 184 crianças e adolescentes em dois ensaios clínicos pediátricos principais.

As reações adversas mais frequentes, notificadas com maior incidência em adultos tratados com o esquema terapêutico contendo aprepitant versus as notificadas com a terapêutica de referência em doentes a receber Quimioterapia Altamente Emetizante (QAE) foram: soluços (4,6 % versus 2,9 %), elevação da alanina aminotransferase (ALT) (2,8 % versus 1,1 %), dispepsia (2,6 % versus 2,0 %), obstipação (2,4 % versus 2,0 %), cefaleias (2,0 % versus 1,8 %) e diminuição do apetite (2,0 % versus 0,5 %). A reação adversa mais frequente, notificada com maior incidência em doentes tratados com o regime terapêutico contendo aprepitant versus as notificadas com a terapêutica de referência em doentes a receber Quimioterapia Moderadamente Emetizante (QME) foi a fadiga (1,4 % versus 0,9 %).

As reações adversas mais frequentes notificadas com maior incidência em doentes pediátricos tratados com o esquematerapêutico contendo aprepitant versus as notificadas com o esquema de controlo, em doentes a receber quimioterapia emetizante foram soluços (3,3 % versus 0,0 %) e rubor (1,1 % versus 0,0 %).

Lista tabelar de reações adversasForam observadas as seguintes reações adversas num conjunto de estudos de QAE e de QME, com uma incidência superior com aprepitant à registada com a terapêutica de referência ou em estudos de pós-comercialização. A frequência das categorias apresentadas na tabela baseiam-se nos estudos em adultos; as frequências observadas nos estudos pediátricos foram idênticas ou inferiores, com exceção das apresentadas na tabela. Algumas reações adversas menos frequentes na população adulta não foram observadas nos estudos pediátricos.

As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100; < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000; < 1/100); raras (≥ 1/10.000; < 1/1.000) e muito raras (< 1/10.000), não conhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

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Classes de sistemas de órgãos Reações adversas FrequênciaInfeções e infestações candidíase, infeção por estafilococcus raras

Doenças do sangue e do sistema linfático



desconhecidas


apetite reduzido frequentes

polidipsia rarasPerturbações do foro psiquiátrico

ansiedade pouco frequentesdesorientação, euforia raras

Doenças do sistema nervoso cefaleias frequentestonturas, sonolência pouco frequentesalterações cognitivas, letargia, disgeusia raras

Afeções oculares conjuntivite raras

Afeções do ouvido e do labirinto

acufenos raras


Vasculopatias rubor/afrontamentos pouco frequentes

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

soluços frequentesdor orofaríngea, espirros, tosse, escorrimento retronasal, garganta irritada

raras

Doenças gastrointestinais obstipação, dispepsia frequenteseructação, náuseas†, vomito†, doença de refluxo gastroesofágico, dor abdominal, boca seca, flatulência

pouco frequentes

úlcera duodenal perfurada, estomatite, distensão abdominal, fezes endurecidas, colite neutropenica

raras


erupção cutânea, acne pouco frequentesreações de fotossensibilidade, hiper-hidrose, seborreia, lesões cutâneas, erupção cutânea com prurido, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica

raras

prurido, urticária desconhecidasAfeções músculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos




fadiga frequentes

astenia, mal-estar pouco frequentesedema, mal-estar torácico, perturbação da marcha

rara


ALT aumentada frequentes

AST aumentada, fosfatase alcalina sanguínea aumentada

pouco frequentes

glóbulos vermelhos na urina, diminuição do sódio no sangue, peso diminuído, redução do número de neutrófilos, glucose na urina, aumento da quantidade de urina

raras

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†As náuseas e vómito foram parâmetros de eficácia nos primeiros 5 dias após o tratamento de quimioterapia e

foram notificados como reações adversas apenas a partir daí.

Descrição de reações adversas selecionadasOs perfis de reações adversas em adultos durante a extensão de Ciclos-Múltiplos dos estudos de QAE e QME, até 6 ciclos adicionais de quimioterapia, foram geralmente semelhantes aos observados no Ciclo 1.

Num estudo clínico adicional controlado com substância ativa, em 1.169 doentes com administração de aprepitant e QAE, o perfil de reações adversas foi semelhante ao observado nos restantes estudos de QAE com aprepitant.

Foram observadas reações adversas adicionais em doentes adultos tratados com aprepitant para asnáuseas e vómito no pós-operatório (NVPO) e com maior incidência do que com ondansetrom: dor abdominal superior, sons abdominais anormais, obstipação*, disartria, dispneia, hipostesia, insónia, miose, náuseas, perturbações sensoriais, desconforto gástrico, sub-ileus*, diminuição da acuidade visual, sibilos.*Notificados em doentes a tomar uma dose elevada de aprepitant.


4.9 Sobredosagem






O aprepitant é um antagonista seletivo, de elevada afinidade, dos recetores neuroquinina 1 (NK1) da substância P humana.

Tratamento de 3 dias com aprepitant em adultosEm 2 estudos aleatorizados em dupla ocultação que envolveram um total de 1.094 doentes adultos a fazer quimioterapia, que incluía ≥ 70 mg/m2 de cisplatina, comparou-se aprepitant em associação com um esquema terapêutico de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) com um esquema terapêutico de referência (placebo com 32 mg de ondansetrom administrado por via intravenosa no Dia 1 com20 mg de dexametasona administrado por via oral no Dia 1 e 8 mg administrados por via oral, duas vezes ao dia, nos Dias 2 a 4). Embora em ensaios clínicos tenha sido usada uma dose de 32 mg de ondansetrom administrado por via intravenosa, esta já não é a dose recomendada. Consultar a informação de produto dos antagonistas da 5-HT3 para informação de posologia adequada.

A eficácia foi baseada na avaliação da seguinte análise composta: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso) principalmente


57

durante o Ciclo 1. Os resultados foram avaliados para cada estudo individual e para os 2 estudos combinados.


Tabela 1Percentagem de doentes adultos a receber Quimioterapia Altamente Emetizante que responderam,

por grupo e fase de tratamento — Ciclo 1




%

Terapêutica de

referência(N= 524)†

%

Diferenças*

% (IC 95 %)

Resposta completa (sem emese e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)(0-24 horas)(25-120 horas)

67,786,071,5

47,873,251,2

19,912,720,3

(14,0; 25,8)(7,9; 17,6)(14,5; 26,1)



71,986,876,2

49,774,053,5

22,212,722,6

(16,4; 28,0)(8,0; 17,5)(17,0; 28,2)

Sem náusea significativa (VAS máximo <25 mm numa escala de 0-100 mm)Global (0-120 horas)(25-120 horas)

72,174,0

64,966,9

7,27,1

(1,6; 12,8)(1,5; 12,6)

* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo e quimioterapia concomitante, que foram incluídos na análise primária dos rácios de probabilidade e modelos logísticos.†


58

O tempo calculado até ao primeiro episódio de emese na análise combinada é representado pela curva de Kaplan-Meier da Figura 1.

Figura 1Percentagem de doentes adultos a receber Quimioterapia Altamente Emetizante

sem emese ao longo do tempo – Ciclo 1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 1200

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Perc

ent

of

Patients



Tempo (horas)




Num estudo aleatorizado em dupla ocultação que envolveu um total de 866 doentes adultos (864 mulheres, 2 homens) a fazer quimioterapia, que incluía 750-1.500 mg/m2 de ciclofosfamida; ou 500-1.500 mg/m2 de ciclofosfamida e doxorrubicina (≤60 mg/m2) ou epirrubicina (≤100 mg/m2), comparou-se o aprepitant em associação com um esquema de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) com a terapêutica de referência (placebo e 8 mg de ondansetrom administrado por via oral (duas vezes no Dia 1 e de 12 em 12 horas nos Dias 2 e 3) e 20 mg de dexametasona por via oral no Dia 1).

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes resultados compostos: resposta completa (definida como ausência de episódios de emese e ausência de utilização de terapêutica de recurso)principalmente durante o Ciclo 1.


59

Tabela 2Percentagem de doentes adultos que responderam, por grupo e fase de tratamento — Ciclo 1





%

Terapêutica de

referência(N= 424)

%

Diferenças*

% (IC 95 %)

Resposta completa (sem vómito e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

50,875,755,4

42,569,049,1

8,36,76,3

(1,6; 15,0)(0,7; 12,7)(-0,4; 13,0)

AVALIAÇÕES INDIVIDUAISSem vómito (sem episódios de vómito, independentemente do uso de terapêutica de recurso)


75,787,580,8

58,777,369,1

17,010,211,7

(10,8; 23,2)(5,1; 15,3) (5,9; 17,5)


60,979,565,3

55,778,361,5

5,31,33,9

(-1,3; 11,9)(-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3)

* Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para a faixa etária (<55 anos, ≥55 anos) e grupo de investigador, que foram incluídos na análise primária de rácios de probabilidade e modelos logísticos.†

Um doente no Esquema Terapêutico com Aprepitant só teve dados na fase aguda e foi excluído da análise global e da fase tardia.


Num segundo ensaio clínico, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, de grupos paralelos, o esquema de aprepitant foi comparado com a terapêutica de referência em 848 doentes adultos (652 mulheres, 196 homens) a receberem um esquema de quimioterapia que incluía qualquer dose intravenosa de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida intravenosa (<1.500 mg/m2); ou citarabina intravenosa (>1 g/m2). Os doentes a receberem o esquema de aprepitant estavam a receber quimioterapia para uma variedade de tipos de tumor, incluindo 52 % com cancro da mama, 21 % com cancros gastrointestinais incluindo cancro colorrectal, 13 % com cancro do pulmão e 6 % com cancros ginecológicos. O regime de aprepitant em associação com o esquema de ondansetrom/dexametasona (ver secção 4.2) foi comparado com a terapêutica de referência (placebo em associação com 8 mg de ondansetrom oral (duas vezes no Dia 1, e em intervalos de 12 horas no Dia 2 e 3) mais 20 mg de dexametasona oral no Dia 1).

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes parâmetros de avaliação primários e secundários chave: sem vómito no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia), avaliação da segurança e tolerabilidade do esquema de aprepitant para náuseas e vómito induzidos por quimioterapia (NVIQ), e resposta completa (definida como ausência de vómito e ausência de utilização de terapêutica de recurso) no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia). Adicionalmente, foi avaliado o parâmetro sem náusea significativa no período global (0 a 120 horas pós-quimioterapia) como parâmetro de avaliação exploratório, e nas fases aguda e tardia como análise post-hoc.

60


Tabela 3Percentagem de doentes adultos que responderam, por grupo e fase de tratamento para o Estudo 2 –

Ciclo 1Quimioterapia Moderadamente Emetizante


com Aprepitant (N= 425)

%

Terapêutica de referência

(N= 406)%

Diferenças*

% (95 % CI)

Resposta completa (sem vómito e sem terapêutica de recurso)Global (0-120 horas)0-24 horas25-120 horas

68,789,270,8

56,380,360,9

12,48,99,9

(5,9; 18,9)(4,0; 13,8)(3,5; 16,3)

Sem vómito (sem episódios de vómito, independentemente do uso de terapêutica de recurso)


76,292,077,9

62,183,766,8

14,18,3

11,1

(7,9; 20,3)(3,9; 12,7)(5,1; 17,1)


73,690,974,9

66,486,369,5

7,24,65,4

(1,0; 13,4)(0,2; 9,0)(-0,7; 11,5)

*Os intervalos de confiança foram calculados sem qualquer ajuste para o sexo ou região, que foram incluídos na análise primária utilizando modelos logísticos.


População pediátricaNum estudo clínico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com comparador ativo que incluiu302 crianças e adolescentes (dos 6 meses aos 17 anos de idade) a receber quimioterapia alta ou moderadamente emetizante, o esquema terapêutico com aprepitant foi comparado a um esquema terapêutico de controlo para a prevenção de NVIQ. A eficácia do esquema de aprepitant foi avaliada num único ciclo (Ciclo 1). Os doentes tiveram a oportunidade de receber aprepitant em ciclos subsequentes em estudo aberto (Ciclos 2-6 opcionais); a eficácia não foi contudo avaliada nesses ciclos opcionais. O esquema terapêutico de aprepitant para os adolescentes dos 12 aos 17 anos (n=47) consistiu em cápsulas de EMEND 125 mg por via oral no Dia 1 e 80 mg/dia nos Dias 2 e 3 em associação com o ondansetrom no Dia 1. O esquema terapêutico de aprepitant para crianças de6 meses a menos de 12 anos de idade (n=105) consistiu em EMEND pó para suspensão oral 3,0 mg/kg (até 125 mg) por via oral no Dia 1 e 2,0 mg/kg (até 80 mg) por via oral nos Dias 2 e 3 em associação com o ondansetrom no Dia 1. O regime terapêutico de controlo em adolescentes dos 12 aos 17 anos de idade (n=48) e em crianças dos 6 meses a idade inferior a 12 anos (n=102) consistiu em placebo para o aprepitant nos Dia 1, 2 e 3 em associação com o ondansetrom no Dia 1. EMEND ou placebo e ondansetrom foram administrados 1 hora e 30 minutos antes do início da quimioterapia, respetivamente. Foi permitida dexametasona intravenosa como parte do esquema terapêutico antiemético para doentes pediátricos em ambos os grupos etários, de acordo com o critério clínico. Foi necessária redução da dose (50 %) de dexametasona para doentes pediátricos a receber aprepitant.

61

Não foi necessária redução da dose para doentes pediátricos a receber o esquema terapêutico de controlo. Dos doentes pediátricos, 29 % dos doentes no esquema terapêutico do aprepitant e 28 % no esquema terapêutico de controlo utilizaram dexametasona como parte do esquema no Ciclo 1.

A atividade antiemética de EMEND foi avaliada durante um período de 5 dias (120 horas) após o início da quimioterapia no Dia 1. O parâmetro de avaliação final primário foi a resposta completa na fase tardia (25 a 120 horas após inicio da quimioterapia) no Ciclo 1. Um resumo dos resultados essenciais é apresentado na Tabela 4.

Tabela 4Número (%) de doentes pediátricos com resposta completa e sem emese, por grupo e fase de

tratamento – Ciclo 1 (População Intenção de Tratar)

Regime terapêutico do Aprepitant

n/m (%)

Regimeterapêutico de

Controlo n/m (%)

PARÂMETRO DE AVALIAÇÃO FINAL PRIMÁRIOResposta Completa* – Fase Tardia 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)OUTROS PARÂMETROS DE AVALIAÇÃO FINAL PRÉ-ESPECIFICADOSResposta Completa* – Fase Aguda 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)Resposta Completa* – Fase Global 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)Sem vómito § – Fase Global 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)* Resposta Completa = Sem vómito, esforço de vómito ou vomito seco e sem utilização de terapêutica de recurso.†p < 0,01 em comparação com o regime de controlo‡p < 0.05 em comparação com o regime de controlo§Sem emese vomito= Sem vomitoemese ou esforço de vómito ou vómito secon/m = Número de doentes com resposta desejada/número de doentes incluídos no ponto do tempo.Fase aguda: 0 a 24 horas após o início da quimioterapia.Fase tardia: 25 a 120 horas após o início da quimioterapia.Fase global: 0 a 120 horas após o início da quimioterapia.

O tempo estimado para o início da emese após início do tratamento com quimioterapia foi superior com o esquema do aprepitant (tempo mediano estimado para início de emese foi 94,5 horas) em comparação com o grupo do esquema controlo (tempo mediano estimado para inicio de emese foi 26,0 horas) conforme representado nas curvas de Kaplan-Meier na Figura 2.

62

Figura 2Tempo para início do primeiro episódio de emese a partir do início da administração da quimioterapia

em - doentes pediátricos na fase global-Ciclo 1 (População Intenção de Tratar)

Uma análise da eficácia em subpopulações no Ciclo 1 demonstrou que, independentemente da faixa etária, género, utilização de dexametasona para profilaxia antiemética e emetogenicidade da quimioterapia, o regime terapêutico do aprepitant resultou em melhor controlo que o regime decontrolo relativamente aos parâmetros de avaliação final de resposta completa.



AbsorçãoA biodisponibilidade oral média absoluta do aprepitant é de 67 % para a cápsula de 80 mg, e de 59 % para a cápsula de 125 mg. A média do pico de concentração plasmática (Cmax) do aprepitant ocorreu aproximadamente às 4 horas (tmax). A administração oral da cápsula com um pequeno-almoço padrão de aproximadamente 800 Kcal resultou num aumento da AUC do aprepitant até 40 %. Este aumento não é considerado clinicamente relevante.

A farmacocinética do aprepitant é não linear ao longo do intervalo de doses clínicas. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-∞ foi 26 % superior a um aumento proporcional à dose, entre doses únicas de 80 mg e de 125 mg administradas após uma refeição.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de EMEND no Dia 1 e de 80 mg uma vez por dia nos Dias 2 e 3, a AUC0-24h (média±DP) foi, respetivamente, de 19,6±2,5 µg •h/ml e de 21,2±6,3 µg • h/ml nos Dias 1 e 3. A Cmax foi, respetivamente, de 1,6±0,36 µg/ml e de 1,4±0,22 µg/ml nos Dias 1 e 3.


BiotransformaçãoO aprepitant sofre uma extensa metabolização. Em adultos jovens saudáveis, o aprepitant representa aproximadamente 19 % da radioatividade do plasma durante 72 horas após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant, indicando uma presença substancial de metabolitos no plasma. Foram identificados doze metabolitos do aprepitant no plasma humano. O metabolismo do aprepitant ocorre principalmente por oxidação no

Esquema com Aprepitant (N=152)------ Terapêutica de Controlo (N=150)

Tempo (horas) desde a primeira administração de quimioterapia

63


EliminaçãoO aprepitant não é excretado inalterado na urina. Os metabolitos são excretados na urina e, por via biliar, excretados nas fezes. Após a administração intravenosa de uma dose única de 100 mg de fosaprepitant-[14C], um pró-fármaco do aprepitant, a indivíduos saudáveis, 57 % da radioatividade foi recuperada na urina e 45 % foi recuperada nas fezes.


Farmacocinética nas populações especiaisSexo: Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de aprepitant, a Cmax do aprepitant é 16 % superior mas mulheres, em comparação com os homens. A semivida do aprepitant é 25 % inferior nas mulheres, em comparação com os homens, e o seu tmax ocorre aproximadamente na mesma altura. Estas diferenças não são consideradas clinicamente significativas. Não é necessário qualquer ajuste posológico de EMEND com base no sexo dos doentes.

Compromisso hepático: A afeção hepática ligeira (classe A de Child-Pugh) não afeta a farmacocinética do aprepitant de forma clinicamente relevante. Não é necessário qualquer ajuste posológico nos doentes com compromisso hepático ligeiro. A partir dos dados disponíveis não é possível retirar conclusões sobre a influência do compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) na farmacocinética do aprepitant. Não existem dados clínicos ou sobre farmacocinética em doentes com compromisso hepático grave (classe C de Child-Pugh).




População pediátrica: Como parte de um regime de 3 dias, a dose com cápsulas de aprepitant (125/80/80 mg) em doentes adolescentes (com idades dos 12 aos 17 anos) resultou numa AUC0-24h

superior a 17 µg•h/ml no Dia 1 com concentrações (Cmin) no fim dos Dias 2 e 3 acima de 0,4 µg/ml na maioria dos doentes. O pico mediano de concentração plasmática (Cmax) foi aproximadamente 1,3 µg/ml no Dia 1, e ocorreu aproximadamente às 4 horas. Como parte do regime de 3 dias, a administração de aprepitant pó para suspensão oral (3/2/2 mg/kg) em doentes com 6 meses a menos de 12 anos de idade atingiu uma AUC0-24h superior a 17 µg•h/ml no Dia 1, com concentrações (Cmin) no fim dos Dias 2 e 3 acima de 0,1 µg/ml na maioria dos doentes. O pico mediano de concentração plasmática (Cmax) foi aproximadamente 1,2 µg/ml no Dia 1, e ocorreu entre 5 e 7 horas.

64

Uma análise farmacocinética da população do aprepitant nos doentes pediátricos (com idades dos 6 meses aos 17 anos) sugere que o género e a raça não têm efeito clinicamente significativo na farmacocinética do aprepitant.

Relação entre concentração e efeitoAtravés do uso de um localizador de elevada especificidade para o recetor NK1, os estudos de tomografia por emissão de positrões (PET) em homens jovens saudáveis demonstraram que o aprepitant penetra no cérebro e ocupa os recetores NK1 de modo dependente da dose e da concentração plasmática. Prevê-se que as concentrações plasmáticas de aprepitant atingidas com o esquema terapêutico de 3 dias de EMEND em adultos causem uma ocupação dos recetores NK1

cerebrais superior a 95 %.


Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose única e de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento. Contudo, deve ser realçado que a exposição sistémica nos roedores foi semelhante ou mesmo inferior à exposição terapêutica no ser humano com a dose de 125 mg/80 mg. Em particular, apesar de não se terem observado efeitos adversos nos estudos de reprodução em níveis de exposição humana, as exposições animais não são suficientes para se proceder a uma adequada avaliação do risco no ser humano.

Num estudo de toxicidade juvenil em ratos, tratados do dia 10 ao dia 63 pós-natal, o aprepitant resultou numa abertura vaginal precoce em fêmeas a partir dos 250 mg/kg b.i.d. e numa separação retardada do prepúcio em machos a partir dos 10 mg/kg b.i.d. Não houve margens para exposição clinicamente relevante. Não houve efeitos relacionados com o tratamento no acasalamento, fertilidade, ou sobrevivência embrionária/fetal e não houve alterações patológicas nos órgãosreprodutores. Num estudo de toxicidade juvenil em cães tratados do dia 14 ao dia 42 pós-natal, foiobservada uma diminuição do peso dos testículos e do tamanho das células de Leydig em machos de 6 mg/kg/dia e um aumento do peso uterino, hipertrofia do útero e da cérvix e edema dos tecidos vaginais em fêmeas, a partir dos 4 mg/kg/dia. Não houve margens para exposição clinicamente relevante do aprepitant. É considerado pouco provável estes achados serem clinicamente relevantespara tratamento de curta duração de acordo com o esquema posológico recomendado .



Hidroxipropilcelulose (E 463)Laurilsulfato de sódio (E 487)SacaroseLactose (anidra)Óxido de ferro vermelho (E 172)Estearil fumarato de sódio (E 485)


Não aplicável.

65


Saqueta fechada: 2 anosApós reconstituição: A suspensão oral pode ser mantida à temperatura ambiente (temperatura inferior a 30ºC) durante 3 horas. Pode também também ser armazenada no frigorifico (entre 2º a 8ºC) durante72 horas.


O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.Para condições de conservação após reconstituição do medicamento, ver secção 6.3.


Saquetas de PET/alumínio/LLDPE.Embalagem de dose únicaCada embalagem contém uma saqueta com pó para suspensão oral, um dispensador oral de 1 ml e um de 5 ml (polipropileno com um anel de silicone), uma tampa e um copo de mistura (polipropileno).


O conteúdo de cada saqueta de dose única deve ser suspenso em 4,6 ml de água, ficando uma concentração final de 25 mg por ml.• Para informação mais detalhada sobre a preparação e administração da suspensão, ver o folheto

informativo e as instruções de preparação da suspensão oral para os profissionais de saúde.• Utilizar o dispensador oral de 5 ml para medir 4,6 ml de água, que deve ser adicionada ao copo

de mistura.• Despejar todo o conteúdo da saqueta nos 4,6 ml de água e misturar.• Após mistura, medir o volume (dose) recomendado da suspensão com o dispensador oral.

Escolher o dispensador oral com base na dose. Utilizar o dispensador oral de 1 ml se a dose for 1 ml ou menos e utilizar o dispensador oral de 5 ml se a dose for superior a 1 ml. Administrar a dose por via oral. Se a dose não for administrada imediatamente após medição, o dispensador oral cheio pode ser guardado no frigorífico (entre 2ºC e 8ºC), antes de utilizar, até 72 horas.

• A suspensão oral pode ser mantida à temperatura ambiente (temperatura inferior a 30ºC), antes da administração, até 3 horas.

• Rejeitar qualquer remanescente de suspensão e material residual.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.




EU/1/03/262/011

66





67

ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

68

A. FABRICANTE(S) RESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do(s) fabricante(s) responsável(eis) pela libertação do lote

Merck Sharp & Dohme B V Waarderweg 392031 BN HaarlemHolanda

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À UTILIZAÇÃO

Medicamento sujeito a receita médica.

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Relatórios Periódicos de Segurança

Os requisitos para a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento estão estabelecidos na lista Europeia de datas de referência (lista EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83/CE e quaisquer atualizações subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos..

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

Plano de Gestão do Risco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR que sejam acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado: A pedido da Agência Europeia de Medicamentos Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da

receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco).

69

ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

70

A. ROTULAGEM

71

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO

ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO – EMBALAGEM PADRÃO (CARTONAGEM)


EMEND 40 mg cápsulasAprepitant

2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ATIVA(S)


3. LISTA DOS EXCIPIENTES

Contém sacarose. Consultar o folheto informativo para informação adicional.

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO

1 cápsula 5 x 1 cápsula

5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.Via oral.

6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8. PRAZO DE VALIDADE

EXP

9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO


72

10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUReino Unido


EU/1/03/262/007 1 cápsulaEU/1/03/262/008 5 x 1 cápsula

13. NÚMERO DO LOTE

Lote

14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO

15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE

EMEND 40 mg

73

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS “BLISTER” OU FITAS CONTENTORAS

TEXTO DO BLISTER



2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

MSD


EXP

4. NÚMERO DO LOTE

Lote

5. OUTRAS

74










1 cápsula Embalagem para 2 dias de tratamento contendo: 2 cápsulas de 80 mg 5 x 1 cápsula







EXP



75





EU/1/03/262/001 1 cápsulaEU/1/03/262/002 2 x 1 cápsulaEU/1/03/262/003 5 x 1 cápsula

13. NÚMERO DO LOTE

Lote




EMEND 80 mg

76

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO(INCLUI 2 CÁPSULAS DE 80 MG)

ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO – TRÍPTICO – embalagem para 2 dias de tratamento




Cada cápsula de contém 80 mg de aprepitant.




Embalagem para 2 dias de tratamento contendo:2 cápsulas de 80 mg


Via oral.

Leia o Folheto Informativo antes de utilizar.

Consulte o Folheto Informativo anexo para obter informações adicionais sobre a utilização de EMEND.

QUANDO e COMO tomar EMEND

O seu médico prescreveu EMEND, um antiemético, para ajudar a prevenir as náuseas e vomitoassociados à quimioterapia.

COMO:EMEND 80 mg cápsulas são tomadas só uma vez por dia durante 2 dias consecutivos.As cápsulas de EMEND podem ser tomadas com ou sem alimentos.

Não retire todas as cápsulas de uma só vez.

Para retirar, pressione as cápsulas por este lado.

77

Início do TratamentoQUANDO:Tome uma cápsula de EMEND 80 mg em cada manhã. Comece no dia seguinte à quimioterapia.

Dia 1

Dia 2

Cápsula de EMEND 80 mg

Uma vez que poderão ocorrer náuseas e vomito nos dias seguintes à quimioterapia, é importante que tome EMEND durante 2 dias consecutivos, tal como prescrito pelo seu médico.





EXP







EU/1/03/262/002

78

13. NÚMERO DO LOTE

Lote



79


TEXTO DO BLISTER




MSD


EXP

4. NÚMERO DO LOTE

Lote

5. OUTRAS

80

















EXP



81






13. NÚMERO DO LOTE

Lote




EMEND 125 mg

82


TEXTO DO BLISTER




MSD


EXP

4. NÚMERO DO LOTE

Lote

5. OUTRAS

83





2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)












EXP



84






13. NÚMERO DO LOTE

Lote




EMEND 165 mg

85


TEXTO DO BLISTER




MSD


EXP

4. NÚMERO DO LOTE

Lote

5. OUTRAS

86


ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO – EMBALAGEM EM TRÍPTICO(CARTONAGEM) – embalagem para 3 dias de tratamento


EMEND 125 mg cápsulaEMEND 80 mg cápsulasAprepitant


Cada cápsula de 125 mg contém 125 mg de aprepitant.Cada cápsula de 80 mg contém 80 mg de aprepitant.




Embalagem para 3 dias de tratamento contendo:1 cápsula de 125 mg e2 cápsulas de 80 mg







EXP

87







EU/1/03/262/006

13. NÚMERO DO LOTE

Lote



--


EMEND 125 mg / 80 mg

88

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO(INCLUI 1 CÁPSULA DE 125 MG E 2 CÁPSULAS DE 80 MG)

EMBALAGEM PRIMÁRIA – TRÍPTICO – embalagem para 3 dias de tratamento


EMEND 125 mg cápsulaEMEND 80 mg cápsulasAprepitant


Cada cápsula de 125 mg contém 125 mg de aprepitant.Cada cápsula de 80 mg contém 80 mg de aprepitant.




Embalagem para 3 dias de tratamento contendo:1 cápsula de 125 mg e2 cápsulas de 80 mg


Via oral.

Leia o Folheto Informativo antes de utilizar.

Consulte o Folheto Informativo anexo para obter informações adicionais sobre a utilização de EMEND.

QUANDO e COMO tomar EMEND

O seu médico prescreveu EMEND, um antiemético, para ajudar a prevenir as náuseas e vomitoassociados à quimioterapia.

COMO:EMEND é tomado só uma vez por dia durante 3 dias consecutivos.As cápsulas de EMEND podem ser tomadas com ou sem alimentos.

Não retire todas as cápsulas de uma só vez.

Para retirar, pressione as cápsulas por este lado.

89

Início do TratamentoQUANDO:Tome uma cápsula de EMEND 125 mg por via oral 1 hora ANTES de iniciar o seu tratamento dequimioterapia.

Dia 1

Cápsula de EMEND 125 mg QUANDO:Tome uma cápsula de EMEND 80 mg em cada manhã dos dois dias seguintes.

Dia 2

Dia 3

Cápsula de EMEND 80 mg

Uma vez que poderão ocorrer náuseas e vomito nos dias seguintes à quimioterapia, é importante que tome EMEND durante 3 dias consecutivos, tal como prescrito pelo seu médico.


Manter fora da vista e do alcance e da vista das crianças.


--


EXP






90


EU/1/03/262/006

13. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO

Lote



91


EMBALAGEM EXTERIOR EMEND 125 mg pó para suspensão oral


EMEND 125 mg pó para suspensão oralAprepitantPara crianças dos 6 meses a idade inferior a 12 anos


Cada saqueta contém 125 mg de aprepitant. Após reconstituição, 1 ml de suspensão oral contém 25 mg de aprepitant.


Contém sacarose e lactose. Ver o folheto informativo para informação adicional.


Pó para suspensão oral.Uma saqueta, dois dispensadores orais, uma tampa e um copo de mistura.







EXP


Conservar na embalagem original para proteger da humidade.

92



Merck Sharp & Dohme LimitedHertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUReino Unido


EU/1/023/262/011

13. NÚMERO DO LOTE

Lote




EMEND 125 mg pó para suspensão oral

93

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO

Saqueta para o EMEND 125 mg pó para suspensão oral

1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

EMEND 125 mg pó para suspensão oralAprepitantVia oral

2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO


EXP

4. NÚMERO DO LOTE <, CÓDIGOS DA DÁDIVA E DO PRODUTO>

Lot

5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE

6. OUTRAS

94

B. FOLHETO INFORMATIVO

95

Folheto informativo: Informação para o utilizador

EMEND 40 mg cápsulasaprepitant

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém informação importante para si. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.

O que contém este folheto:1. O que é EMEND e para que é utilizado2. O que precisa de saber antes de tomar EMEND3. Como tomar EMEND4. Efeitos secundários possíveis5. Como conservar EMEND6. Conteúdo da embalagem e outras informações

1. O que é EMEND e para que é utilizado

EMEND contém a substância ativa aprepitant e pertence a um grupo de medicamentos denominado “antagonistas do recetor da neuroquinina 1 (NK1)” (antieméticos e antinauseantes). O cérebro tem uma zona específica que controla as náuseas e o vómito. EMEND atua bloqueando os sinais para essa zona e é utilizado para prevenir as náuseas e o vómito após as cirurgias em adultos.

2. O que precisa de saber antes de tomar EMEND

Não tome EMEND se tem alergia à substância ativa aprepitant ou a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6).

Advertências e precauçõesFale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar EMEND.

Antes do tratamento com este medicamento fale com o seu médico se tiver doença do fígado, uma vez que o fígado é importante na transformação do medicamento no seu corpo. O seu médico pode, por isso, ter de monitorizar o estado do seu fígado.

Crianças e adolescentesNão dê EMEND 40 mg a crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, porque as cápsulas de 40 mg não foram estudadas nesta população.

Outros medicamentos e EMENDEste medicamento pode afetar outros medicamentos.Os efeitos de EMEND ou de outros medicamentos podem ser influenciados se tomar EMEND com outros medicamentos incluindo os listados a seguir. Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:

96

– os medicamentos contracetivos que podem incluir pílulas de controlo da natalidade, sistemas transdérmicos, implantes e certos dispositivos intrauterinos [DIUs] que libertam substâncias hormonais, podem não atuar de forma adequada quando usados em conjunto com EMEND. Deverá ser usado outro método de contraceção ou um método de contraceção não hormonaladicional durante o tratamento com EMEND, e durante 2 meses após finalizar a sua utilização,

– pimozida (usada no tratamento de doenças psiquiátricas),– terfenadina e astemizol (usados para tratar a febre dos fenos e outras doenças alérgicas)– cisaprida (usada para tratar problemas digestivos)– medicamentos contendo alcaloides derivados da ergotamina (usados no tratamento das

enxaquecas), – rifampicina, claritromicina, telitromicina (antibióticos utilizados para tratar infeções),– fenitoína (usado no tratamento de convulsões),– carbamazepina (usada no tratamento da depressão e da epilepsia),– midazolam, fenobarbital (medicamentos que acalmam ou ajudam a dormir),– preparações de plantas medicinais contendo hipericão (usadas no tratamento da depressão),– inibidores da protease (usados no tratamento da infeção pelo VIH),– nefazodona (usada no tratamento da depressão),– cetoconazol exceto champô (utilizado para tratar a síndrome de Cushing – quando o organismo

produz um excesso de cortisol),– itraconazol, voriconazol, posaconazol (antifúngicos),– corticosteroides (como a dexametasona).

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Gravidez e amamentaçãoNão deve usar este medicamento durante a gravidez a menos que seja manifestamente necessário. Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Para informação sobre controlo da natalidade, ver "Outros medicamentos e EMEND".

Desconhece-se se o EMEND é excretado no leite humano; por isso, não se recomenda a amamentação durante o tratamento com este medicamento. É importante que diga ao seu médico se está a amamentar ou se está a planear amamentar, antes de tomar este medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinasDeve ter-se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas e sonolência após tomar EMEND. Evite a condução de veículos e a utilização de máquinas após tomar este medicamento se sentir tonturas ou sonolência (Ver Efeitos secundários possíveis).

EMEND contém sacaroseEMEND cápsulas contém sacarose. Se lhe foi diagnosticada uma intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar EMEND

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose recomendada de EMEND por via oral é uma cápsula de 40 mg, 3 horas antes do início de anestesia.

Engolir a cápsula inteira com algum líquido.

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4. Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundários, embora estes não se manifestem em todas as pessoas.

Pare de tomar EMEND e consulte imediatamente um médico se sentir algum dos seguintes efeitos secundários, que podem ser graves e para os quais pode precisar de tratamento médico urgente:– urticária, erupção cutânea (na pele), comichão, dificuldade a respirar ou engolir (frequência

desconhecida, não é possível determinar a partir da informação disponível); estes são sinais de uma reação alérgica.

Outros efeitos secundários que foram comunicados encontram-se listados em baixo.

Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) são: – aumento das enzimas do fígado no seu sangue.

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são: – dor na parte superior do estômago, ruídos intestinais anormais, boca seca, náuseas, desconforto

no estômago, prisão de ventre grave, mau funcionamento do intestino delgado (sub-íleo), – diminuição da sensibilidade (principalmente na pele), distúrbios sensoriais, dificuldade em

falar,– diminuição do tamanho da pupila, diminuição da acuidade visual (perda de visão), – incapacidade de dormir,– pulsação lenta, – respiração ruidosa, dificuldade em respirar.

Efeitos adversos para os quais a frequência é desconhecida:– Síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (doença da pele grave e rara).

Comunicação de efeitos secundáriosSe tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

5. Como conservar EMEND

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianças.

Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso na embalagem exterior após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.


Apenas retire a cápsula do blister na altura de a tomar.

Não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.


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6. Conteúdo da embalagem e outras informações

Qual a composição de EMEND− A substância ativa é o aprepitant. Cada cápsula contém 40 mg de aprepitant.− Os outros componentes são: sacarose, celulose microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulose

(E 463), laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio (E 171), goma laca, hidróxido de potássio, óxido de ferro negro (E 172) e óxido de ferro amarelo (E 172).

Qual o aspeto de EMEND e conteúdo da embalagemA cápsula de 40 mg é opaca, com o corpo de cor branca e cabeça de cor amarelo mostarda, e com “464” e “40 mg” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.

EMEND 40 mg cápsulas estão disponíveis nas seguintes embalagens:− Blister de alumínio contendo uma cápsula de 40 mg− Cinco blisters de alumínio cada um contendo uma cápsula de 40 mg


Titular de Autorização e Introdução no Mercado e Fabricante

Titular da Autorização de Introdução no MercadoMerck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUReino Unido

FabricanteMerck Sharp & Dohme B. V.Waarderweg 39, 2031 BN HaarlemPaíses Baixos

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado.

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211)[email protected]

LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel. + 370 5278 02 [email protected]

БългарияМерк Шарп и Доум България ЕООДТел.: +359 2 819 [email protected]

Luxembourg/LuxemburgMSD Belgium BVBA/SPRLTél/Tel: +32(0)[email protected]

Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 [email protected]

DanmarkMSD Danmark ApSTlf: + 45 4482 [email protected]

MaltaMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedTel: 8007 4433 (+356 99917558)[email protected]

DeutschlandMSD SHARP & DOHME GMBHTel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)[email protected]

Nederland Merck Sharp & Dohme BVTel: 0800 9999000

(+31 23 5153153)[email protected]

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EestiMerck Sharp & Dohme OÜTel.: +372 6144 [email protected]

NorgeMSD (Norge) ASTlf: +47 32 20 73 [email protected]

EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: +30 210 98 97 [email protected]

ÖsterreichMerck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.Tel: +43 (0) 1 26 [email protected]

EspañaMerck Sharp & Dohme de España, S.A.Tel: +34 91 321 06 [email protected]

PolskaMSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 [email protected]

FranceMSD FranceTél: +33 (0) 1 80 46 40 40

PortugalMerck Sharp & Dohme, LdaTel: +351 21 [email protected]

HrvatskaMerck Sharp & Dohme d.o.o.Tel: + 385 1 6611 [email protected]

RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: +40 21 529 29 [email protected]

IrelandMerck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) LimitedTel: +353 (0)1 [email protected]

SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.Tel: +386 1 5204 [email protected]

ÍslandVistor hf.Simi: +354 535 7000

Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel: +421 2 [email protected]

ΙtaliaMSD Italia S.r.l.Tel: +39 06 [email protected]

Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 804 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 77 [email protected]

LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 [email protected]

United KingdomMerck Sharp & Dohme LimitedTel: +44 (0) 1992 [email protected]

Este folheto foi revisto pela última vez em

Outras fontes de informação

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Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

http://www.ema.europa.eu/

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EMEND 80 mg cápsulasaprepitant

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém informação importante para si. Se é pai/mãe de uma criança a tomar EMEND, leia esta informação com cuidado. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente Caso ainda tenha dúvidas, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro. Este medicamento foi receitado apenas para si ou para a criança. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. Se tiver ou se a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos

secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.Ver secção 4.

O que contém este folheto:1. O que é EMEND e para que é utilizado2. O que precisa de saber antes de tomar ou dar EMEND3. Como tomar EMEND4. Efeitos secundários possíveis5. Como conservar EMEND6. Conteúdo da embalagem e outras informações


EMEND contém a substância ativa aprepitant e pertence a um grupo de medicamentos denominado “antagonistas do recetor da neuroquinina 1 (NK1)”. O cérebro tem uma zona específica que controla as náuseas e o vómito. EMEND atua bloqueando os sinais para essa zona, reduzindo deste modo náuseas e vómito. EMEND cápsulas é utilizado em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade, em conjunto com outros medicamentos para prevenir as náuseas e o vómito causados pelos tratamentos de quimioterapia (tratamento do cancro) que são indutores fortes e moderados de náusease vómito (como a cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina ou epirrubicina).

2. O que precisa de saber antes de tomar ou dar EMEND

Não tome EMEND:– se tem ou se a criança tem alergia ao aprepitant ou a qualquer outro componente deste

medicamento (indicados na secção 6).

– com medicamentos contendo pimozida (usada para tratar doenças psiquiátricas), terfenadina e astemizol (usados para tratar a febre dos fenos e outras doenças alérgicas), cisaprida (usadapara tratar problemas digestivos). Informe o médico se está a tomar ou se a criança está a tomar estes medicamentos, pois esse tratamento deverá ser modificado antes de começar ou a criança começar a tomar EMEND.

Advertências e precauçõesFale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar EMEND ou dar este medicamento à criança.

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Antes do tratamento com este medicamento fale com o médico se tiver ou se a criança tiver doença do fígado, uma vez que o fígado é importante na transformação do medicamento no corpo. O médico pode, por isso, ter de monitorizar o estado do seu fígado ou do fígado da criança.

Crianças e adolescentesNão dê EMEND 80 mg cápsulas a crianças com menos de 12 anos de idade, porque as cápsulas de 80 mg não foram estudadas nesta população.

Outros medicamentos e EMENDEMEND pode afetar outros medicamentos durante e após o tratamento com EMEND. Há alguns medicamentos que não devem ser tomados com EMEND (como pimozida, terfenadina, astemizol, e cisaprida), ou que necessitam de um acerto posológico (ver também “Não tome EMEND”).

Os efeitos de EMEND ou de outros medicamentos podem ser influenciados se tomar ou se a criança tomar EMEND com outros medicamentos incluindo os listados a seguir. Informe o médico ou farmacêutico se estiver ou se a criança estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:

– os medicamentos contracetivos que podem incluir pílulas de controlo da natalidade, sistemas transdérmicos, implantes e certos dispositivos intrauterinos [DIUs] que libertam substâncias hormonais, podem não atuar de forma adequada quando usados em conjunto com EMEND. Deverá ser usado outro método de contraceção ou um método de contraceção não hormonaladicional durante o tratamento com EMEND, e durante 2 meses após finalizar a sua utilização,

– ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus (imunossupressores), – alfentanilo, fentanilo (usados para tratar a dor), – quinidina (usada para tratar irregularidades no ritmo cardíaco),– irinotecano, etoposido, vinorelbina, ifosfamida (medicamentos usado no tratamento de cancro),– medicamentos contendo alcaloides derivados da ergotamina e diergotamina (usados no

tratamento das enxaquecas), – varfarina, acenocumarol (medicamentos que diluem o sangue; podem ser necessárias análises

sanguíneas),– rifampicina, claritromicina, telitromicina (antibióticos utilizados para tratar infeções),– fenitoína (usado no tratamento de convulsões),– carbamazepina (usada no tratamento da depressão e da epilepsia),– midazolam, triazolam, fenobarbital (medicamentos que acalmam ou ajudam a dormir),– preparações de plantas medicinais contendo hipericão (usadas no tratamento da depressão),– inibidores da protease (usados no tratamento da infeção pelo VIH),– cetoconazol exceto champô (utilizado para tratar a síndrome de Cushing – quando o organismo

produz um excesso de cortisol),– itraconazol, voriconazol, posaconazol (antifúngicos),– nefazodona (usada para tratar a depressão),– corticosteroides (como a dexametasona e a metilprednisolona),– medicamentos para a ansiedade (como o alprazolam),– tolbutamida (um medicamento usado para tratar a diabetes).

Informe o médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou se a criança estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.

Gravidez e amamentaçãoEste medicamento não deve ser usado durante a gravidez a menos que seja manifestamente necessário. Se está ou se a adolescente está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o médico antes de tomar este medicamento.


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Desconhece-se se o EMEND é excretado no leite humano; por isso, não se recomenda a amamentação durante o tratamento com este medicamento. É importante que diga ao médico se está ou se a adolescente está a amamentar ou se está a planear amamentar antes de tomar este medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinasDeve ter-se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas e sonolência após tomar EMEND. Evite a condução de veículos ou bicicletas ou a utilização de máquinas ou ferramentas após tomar este medicamento se sentir ou se a criança sentir tonturas ou sonolência (Ver Efeitos secundários possíveis).

EMEND contém sacaroseEMEND cápsulas contém sacarose. Se lhe foi diagnosticada ou se foi diagnosticada à criança uma intolerância a alguns açúcares, contacte o médico antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar EMEND

Tome este medicamento ou administre-o à criança exatamente como indicado pelo médico,farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas. Tome sempre EMEND com outros medicamentos, para prevenir náuseas e vomito. Após o tratamento com EMEND, o médico pode pedir-lhe ou à criança que continue a tomar outros medicamentos para prevenir náuseas e vomito, incluindo um corticosteroide (como a dexametasona) e um antagonista da 5HT-3 (como o ondansetrom). Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas.

A dose recomendada de EMEND por via oral éDia 1:– uma cápsula de 125 mg 1 hora antes de iniciar a sessão de quimioterapia

e

Dias 2 e 3:– uma cápsula de 80 mg cada dia – Se não for dada quimioterapia, tome EMEND de manhã.– Se for dada quimioterapia, tome EMEND 1 hora antes de começar a sua sessão de

quimioterapia.

EMEND pode ser tomado com ou sem alimentos.


Se tomar mais EMEND do que deveriaNão tome mais cápsulas do que as recomendadas pelo médico. Se tiver ou se a criança tiver tomadocápsulas a mais, contacte o médico imediatamente.

Caso se tenha esquecido de tomar EMENDSe se esqueceu de tomar ou dar uma dose, aconselhe-se com o médico.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o médico ou farmacêutico.

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Pare de tomar EMEND e consulte imediatamente um médico se sentir ou se a criança sentir algum dos seguintes efeitos secundários, que podem ser graves e para os quais pode ou a criança pode precisar de tratamento médico urgente:– urticária, erupção cutânea (na pele), comichão, dificuldade a respirar ou engolir (frequência

desconhecida, não é possível determinar a partir da informação disponível); estes são sinais de reação alérgica.


Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) são:– obstipação (prisão de ventre), indigestão,– dor de cabeça, – cansaço,– perda de apetite,– soluços, – aumento dos valores das enzimas do fígado no seu sangue.

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são: – tonturas, insónia,– acne, erupção cutânea, – ansiedade,– arroto, náuseas, vómito, azia, dor no estômago, boca seca, libertação de gases intestinais, – aumento da frequência do ato de urinar com dor ou ardor, – fraqueza, sensação geral de mal-estar,– rubor na face, vermelhidão da face ou pele,– pulsação rápida ou irregular, – febre com risco aumentado de infeção, diminuição dos glóbulos vermelhos.

Efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) são: – dificuldade em pensar, falta de energia, alteração do paladar,– sensibilidade da pele ao sol, transpiração excessiva, pele oleosa, feridas na pele, erupção

cutânea ou comichão, síndrome de Stevens-Johnson /necrólise epidérmica tóxica (reação grave rara na pele),

– euforia (sensação de felicidade extrema), desorientação,– infeção bacteriana, infeção fúngica,– obstipação grave (prisão de ventre), úlcera no estômago, inflamação do intestino delgado e

cólon, úlceras na boca, flatulência,– aumento da frequência do ato de urinar, aumento do volume de urina, presença de glóbulos

vermelhos ou açúcar na urina,– desconforto no peito, inchaço, alteração na forma de andar,– tosse, presença de muco na região posterior da garganta, irritação na garganta, espirros,

garganta irritada,– secreções e comichão nos olhos,– zumbidos nos ouvidos,– espasmos musculares, fraqueza muscular,– sede excessiva,– pulsação lenta, doença do coração e dos vasos sanguíneos,– diminuição dos glóbulos brancos, diminuição dos níveis de sódio no sangue, perda de peso.

Comunicação de efeitos secundários

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Se tiver ou se a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.








Qual a composição de EMEND- A substância ativa é o aprepitant. Cada cápsula contém 80 mg de aprepitant.- Os outros componentes são: sacarose, celulose microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulose (E 463), laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio (E 171), goma laca, hidróxido de potássio e óxido de ferro negro (E 172).

Qual o aspeto de EMEND e conteúdo da embalagemA cápsula de 80 mg é opaca, corpo e cabeça de cor branca, e com “461” e “80 mg” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.

EMEND 80 mg cápsulas estão disponíveis nas seguintes embalagens: Blister de alumínio contendo uma cápsula de 80 mg Embalagem para 2 dias de tratamento contendo duas cápsulas de 80 mg Cinco blisters de alumínio cada um contendo uma cápsula de 80 mg


Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante




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Nederland Merck Sharp & Dohme BVTel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)[email protected]











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Outras fontes de informaçãoEstá disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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EMEND 125 mg cápsulas aprepitant

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém informação importante para si. Se é pai/mãe de uma criança a tomar EMEND, leia esta informação com cuidado. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro. Este medicamento foi receitado apenas para si ou para a criança. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. Se tiver ou se a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários

não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.



EMEND contém a substância ativa aprepitant e pertence a um grupo de medicamentos denominado “antagonistas do recetor da neuroquinina 1 (NK1)”. O cérebro tem uma zona específica que controla as náuseas e os vómito. EMEND atua bloqueando os sinais para essa zona, reduzindo deste modo náuseas e vómito. EMEND cápsulas é utilizado em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade, em conjunto com outros medicamentos para prevenir as náuseas e os vomito causados pelos tratamentos de quimioterapia (tratamento do cancro) que são indutores fortes e moderados de náusease vómito (como a cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina ou epirrubicina).


Não tome EMEND:– se tem ou se a criança tem alergia ao aprepitant ou a qualquer outro componente deste


– com medicamentos contendo pimozida (usada para tratar doenças psiquiátricas), terfenadina e astemizol (usados para tratar a febre dos fenos e outras doenças alérgicas), cisaprida (usada para tratar problemas digestivos). Informe o médico se está a tomar ou se a criança está a tomar estes medicamentos, pois esse tratamento deverá ser modificado antes de começar ou a criançacomeçar a tomar EMEND.

Advertências e precauçõesFale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar EMEND ou dar este medicamento à criança.

Antes do tratamento com EMEND, fale com o médico se tiver ou se a criança tiver doença do fígado, uma vez que o fígado é importante na transformação do medicamento no corpo. O médico pode, por isso, ter de monitorizar o estado do seu fígado ou do fígado da criança.

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Crianças e adolescentesNão dê EMEND 125 mg cápsulas a crianças com menos de 12 anos de idade, porque as cápsulas de 125 mg não foram estudadas nesta população.

Outros medicamentos e EMEND EMEND pode afetar outros medicamentos durante e após o tratamento com EMEND. Há alguns medicamentos que não devem ser tomados com EMEND (como pimozida, terfenadina, astemizol, e cisaprida), ou que necessitam de um acerto posológico (ver também “Não tome EMEND”).

Os efeitos de EMEND ou de outros medicamentos podem ser influenciados se tomar ou se a criançatomar EMEND com outros medicamentos incluindo os listados a seguir. Informe o médico ou farmacêutico se estiver ou se a criança estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:

– os medicamentos contracetivos que podem incluir pílulas de controlo da natalidade, sistemas transdérmicos, implantes e certos dispositivos intrauterinos [DIUs] que libertam substâncias hormonais, podem não atuar de forma adequada quando tomado em conjunto com EMEND. Deverá ser usado outro método de contraceção ou um método de contraceção não hormonaladicional durante o tratamento com EMEND, e durante 2 meses após finalizar a sua utilização,





Informe o médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou se a criança estiver a tomar, tiver tomadorecentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.




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Condução de veículos e utilização de máquinasDeve ter-se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas e sonolência após tomar EMEND. Evite a condução de veículos ou bicicletas e a utilização de máquinas ou ferramentas após tomar este medicamento se sentir ou se a criança sentir tonturas ou sonolência. (Ver Efeitos secundários possíveis).

EMEND contém sacarose.EMEND cápsulas contém sacarose. Se lhe foi diagnosticada ou se foi diagnosticada à criança uma intolerância a alguns açúcares, contacte o médico antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar EMEND

Tome este medicamento ou administre-o à criança exatamente como indicado pelo médico,farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas. Tome sempre EMEND com outros medicamentos, para prevenir náuseas e vomito. Após o tratamento com EMEND, o médico pode pedir-lhe ou à criança que continue a tomar outros medicamentos para prevenir náuseas e vomito, incluindo um corticosteroide (como a dexametasona) e um antagonista da 5HT-3 (como o ondansetrom). Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas.


e

Dias 2 e 3:– uma cápsula de 80 mg cada dia – Se não for dada quimioterapia, tome EMEND de manhã.– Se for dada quimioterapia, tome EMEND 1 hora antes de começar a sua sessão de

quimioterapia.



Se tomar mais EMEND do que deveriaNão tome mais cápsulas do que as recomendadas pelo médico. Se tiver ou se a criança tiver tomado cápsulas a mais, contacte o médico imediatamente.





Pare de tomar EMEND e consulte imediatamente um médico se sentir ou se a criança sentiralgum dos seguintes efeitos secundários, que podem ser graves e para os quais pode ou a criança pode precisar de tratamento médico urgente:

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– urticária, erupção cutânea (na pele), comichão, dificuldade a respirar ou engolir (frequência desconhecida, não é possível determinar a partir da informação disponível); estes são sinais de reação alérgica.


Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) são:– obstipação (prisão de ventre), indigestão,– dor de cabeça, – cansaço,– perda de apetite,– soluços, – aumento dos valores nos testes sanguíneos de enzimas do fígado no seu sangue.

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são: – tonturas, sonolência,– acne, erupção cutânea, – ansiedade,– arroto, náuseas, vomito, azia, dor no estômago, boca seca, libertação de gases intestinais, – aumento da frequência do ato de urinar com dor ou ardor, – fraqueza, sensação geral de mal-estar,– rubor na face, vermelhidão da face ou pele,– pulsação rápida ou irregular, – febre com risco aumentado de infeção, diminuição dos glóbulos vermelhos.


cutânea com comichão, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (reaçãograve rara na pele),




garganta irritada,– secreções e comichão nos olhos,– zumbidos nos ouvidos,– espasmos musculares, fraqueza muscular,– sede excessiva,– pulsação lenta, doença do coração ou dos vasos sanguíneos,– diminuição dos glóbulos brancos, diminuição dos níveis de sódio no sangue, perda de peso.

Comunicação de efeitos secundáriosSe tiver ou se a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.



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Qual a composição de EMEND– A substância ativa é o aprepitant. Cada cápsula de 125 mg contém 125 mg de aprepitant.– Os outros componentes são: sacarose, celulose microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulose

(E 463), laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio (E 171), goma laca, hidróxido de potássio, óxido de ferro negro (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172) e óxido de ferro amarelo (E 172).

Qual o aspeto de EMEND e conteúdo da embalagemA cápsula de 125 mg é opaca, corpo de cor branca e cabeça cor-de-rosa, e com “462” e “125 mg” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.

EMEND 125 mg cápsulas estão disponíveis nas seguintes embalagens:– Blister de alumínio contendo uma cápsula de 125 mg– Cinco blisters de alumínio cada um contendo uma cápsula de 125 mg










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EMEND 165 mg cápsulas aprepitant

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém informação importante para si.– Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro– Este medicamento foi receitado apenas para si. Não deve dá-lo a outros. O medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença.– Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados

neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.

O que contém este folheto:1. O que é EMEND e para que é utilizado2. O que precisa de saber antes de tomar EMEND3. Como tomar EMEND4. Efeitos secundários possíveis5. Como conservar EMEND6. Conteúdo da embalagem e outras informações


EMEND contém a substância ativa aprepitant e pertence a um grupo de medicamentos chamado "antagonistas dos recetores da neuroquinina 1 (NK1)". O cérebro tem uma área específica que controla as náuseas e vómito. EMEND atua bloqueando sinais para essa área, reduzindo assim as náuseas e vómito. EMEND é utilizado, em adultos, em conjunto com outros medicamentos para prevenir as náuseas e o vómitocausados pelos tratamentos de quimioterapia (tratamento do cancro)com cisplatina (um forte indutor de náuseas e vómito) e com quimioterapia que induza náuseas e vómitomoderados (como a ciclofosfamida, doxorrubicina ou epirrubicina).

2. O que precisa de saber antes de tomar EMEND

Não tome EMEND:– se tem alergia ao aprepitant ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na

secção 6).– com medicamentos contendo pimozida (usada para tratar doenças psiquiátricas), terfenadina e

astemizol (usados para tratar a febre dos fenos e outras doenças alérgicas), cisaprida (usada para tratar problemas digestivos). Informe o seu médico se está a tomar estes medicamentos, pois esse tratamento deverá ser modificado antes de começar a tomar EMEND.

Advertências e precauções Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar este medicamento.

Antes do tratamento com EMEND, fale com o seu médico se tem doença do fígado, uma vez que o fígado é importante na transformação do medicamento no seu corpo. O seu médico pode, por isso, ter de monitorizar o estado do seu fígado.

Crianças e adolescentesNão dê EMEND 165 mg a crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, porque as cápsulas de 165 mg não foram estudadas nesta população.

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Os efeitos de EMEND ou de outros medicamentos podem ser influenciados se tomar EMEND com outros medicamentos incluindo os listados a seguir. Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:

– os medicamentos contracetivos que podem incluir pílulas de controlo da natalidade, sistemas transdérmicos, implantes e certos dispositivos intra-uterinos [DIUs] que libertam substâncias hormonais, podem não atuar de forma adequada quando tomado em conjunto com EMEND. Deverá ser usado outro método de contraceção ou um método de contraceção não hormonaladicional durante o tratamento com EMEND, e durante 2 meses após finalizar a sua utilização,

– ciclosporina, tacrolímus, sirolímus, everolímus (imunossupressores), – alfentanilo, fentanilo (usados para tratar a dor), – quinidina (usada para tratar irregularidades no ritmo cardíaco),– irinotecano, etoposido, vinorelbina, ifosfamida (medicamento usado no tratamento de cancro),– medicamentos contendo alcaloides derivados da ergotamina e diergotamina (usados no


ao sangue),– rifampicina, claritromicina, telitromicina (antibióticos utilizados para tratar infeções),– fenitoína (usado no tratamento de convulsões),– carbamazepina (usada no tratamento da depressão e da epilepsia),– midazolam, triazolam, fenobarbital (medicamentos que acalmam ou ajudam a dormir),– preparações de plantas medicinais contendo hipericão (usadas no tratamento da depressão),– inibidores da protease (usados no tratamento da infeção pelo VIH),– cetoconazol excetuo champô (utilizado para tratar a síndrome de Cushing – quando o

organismo produz um excesso de cortisol),– itraconazol, voriconazol, posaconazol (antifúngicos),– nefazodona (usada para tratar a depressão),– corticosteroides (como a dexametasona e a metilprednisolona),– medicamentos para a ansiedade (como o alprazolam)– tolbutamida (um medicamento usado para tratar a diabetes).

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Gravidez e amamentaçãoNão deve usar este medicamento durante a gravidez a menos que seja manifestamente necessário. Se está grávida ou a amamentar, se pensa estar grávida ou planeia engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Para informação sobre medicamentos contracetivos ver ”Outros medicamentos e EMEND”.

Desconhece-se se o EMEND é excretado no leite humano; por isso, não se recomenda a amamentação durante o tratamento com este medicamento. É importante que diga ao seu médico se está a amamentar ou se está a planear amamentar antes de tomar este medicamento.

Condução de veículos e utilização de máquinasDeve ter-se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas e sonolência após tomar EMEND. Evite a condução de veículos e a utilização de máquinas após tomar este medicamento se sentir tonturas ou sonolência (Ver Efeitos secundários possíveis).

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EMEND contém sacaroseEMEND cápsulas contém sacarose. Se lhe foi diagnosticada uma intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar EMEND

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas. Tome a cápsula de EMEND no primeiro dia do seu ciclo de quimioterapia, em conjunto com outros medicamentos, para prevenir as náuseas e vómito. O seu médico vai dizer-lhe para continuar a tomar outros medicamentos para prevenir as náuseas e vómito, incluindo um corticosteroide (como a dexametasona) e um antagonista da 5HT-3 (como o ondansetrom), durante os três dias seguintes.

A dose recomendada de EMEND por via oral é uma cápsula de 165 mg no primeiro dia do seu ciclode tratamento de quimioterapia. Tome a cápsula 1 hora antes de iniciar a sua sessão de quimioterapia.


Engula a cápsula inteira com algum líquido.

Se tomar mais EMEND do que deveriaNão tome mais cápsulas do que as recomendadas pelo seu médico. Se tiver tomado cápsulas a mais, contacte o seu médico imediatamente.

Caso se tenha esquecido de tomar EMENDContacte o seu médico caso se tenha esquecido de tomar uma dose.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.



Pare de tomar EMEND e consulte imediatamente o seu médico se tiver algum dos seguintes efeitos secundários, que podem ser graves, e para os quais pode precisar de tratamento médico urgente:– urticária, erupção cutânea, comichão, dificuldade em respirar ou engolir (frequência

desconhecida, não pode ser determinada com a informação disponível); estes são sinais de uma reação alérgica.

Outros efeitos secundários notificados, encontram-se descritos abaixo.

Os efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) são: – obstipação (prisão de ventre), indigestão,– dor de cabeça, – cansaço,– perda de apetite,– soluços, – aumento da quantidade de enzimas do fígado no seu sangue.

Os efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são:

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– tonturas, insónia,– acne, erupção cutânea, – ansiedade,– arroto, náuseas, vómito, azia, dor no estômago, boca seca, libertação de gases intestinais, – aumento da frequência do ato de urinar com dor ou ardor, – fraqueza, sensação geral de mal-estar, – rubor na face,– pulsação rápida ou irregular, – febre com risco aumentado de infeção, diminuição dos glóbulos vermelhos.

Os efeitos secundários raros (podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) são: – dificuldade em pensar, falta de energia, alteração do paladar,– sensibilidade da pele ao sol, transpiração excessiva, pele oleosa, feridas na pele, erupção na

pele ou comichão, síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise epidérmica tóxica (reação grave rara na pele),


cólon, úlceras na boca, flatulência,– aumento da frequência do ato de urinar, aumento do volume de urina, presença de sangue ou

açúcar na urina,– desconforto no peito, inchaço, alteração na forma de andar,– tosse, presença de muco na região posterior da garganta, irritação na garganta, espirros,


Comunicação de efeitos secundáriosSe tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.



Não utilize este medicamento após o prazo de validade impresso no rótulo e na embalagem exteriorapós EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.


Após retire a cápsula do blister na altura de a tomar.



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Qual a composição de EMENDA substância ativa é o aprepitant. Cada cápsula contém 165 mg de aprepitant.Os outros componentes são: sacarose, celulose microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulose (E 463), laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio (E 171), índigo carmim (E132), goma laca, hidróxido de potássio, óxido de ferro negro (E 172).

Qual o aspeto de EMEND e conteúdo da embalagemA cápsula de 165 mg é opaca, com cabeça azul clara e corpo branco, com “466” e “165 mg” impressos radialmente num lado do corpo com pigmento de cor preta, e o logótipo da Merck no outro lado.

EMEND 165 mg cápsulas estão disponíveis nas seguintes embalagens:– Blister de alumínio contendo uma cápsula de 165 mg– 6 blisters de alumínio com uma cápsula de 165 mg em cada um



Titular da Autorização de Introdução no MercadoMerck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonUK-Hertfordshire EN11 9BUReino Unido

FabricanteMerck Sharp & Dohme B. V.Waarderweg 392031 BN HaarlemPaíses Baixos










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Outras fontes de informaçãoEstá disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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EMEND 125 mg cápsulasEMEND 80 mg cápsulas

aprepitant

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a tomar este medicamento pois contém informação importante para si. Se é pai/mãe de uma criança a tomar EMEND, leia esta informação com cuidado. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro. Este medicamento foi receitado apenas para si ou para a criança. Não deve dá-lo a outros. O

medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. Se tiver ou se a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos

secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.Ver secção 4.



EMEND contém a substância ativa aprepitant e pertence a um grupo de medicamentos denominado “antagonistas do recetor da neuroquinina 1 (NK1)”. O cérebro tem uma zona específica que controla as náuseas e os vómito. EMEND atua bloqueando os sinais para essa zona, reduzindo deste modo náuseas e vómito. EMEND cápsulas é utilizado, em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos de idade, em associação com outros medicamentos para prevenir as náuseas e o vómito causados pelos tratamentos de quimioterapia (tratamento do cancro) que são indutores fortes e moderados de náusease vómito (como a cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina ou epirrubicina).


Não tome EMEND– se tem ou se a criança tem alergia ao aprepitant ou a qualquer outro componente deste


– com medicamentos contendo pimozida (usada para tratar doenças psiquiátricas), terfenadina e astemizol (usados para tratar a febre dos fenos e outras doenças alérgicas), cisaprida (usada para tratar problemas digestivos). Informe o médico se está a tomar ou se a criança está a tomar estes medicamentos, pois esse tratamento deverá ser modificado antes de começar ou a criança começar a tomar EMEND.

Advertências e precauçõesFale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar EMEND ou dar este medicamento àcriança.

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Antes do tratamento com EMEND fale com o médico se tiver ou se a criança tiver doença do fígado, uma vez que o fígado é importante na transformação do medicamento no corpo. O médico pode, por isso, ter de monitorizar o estado do seu fígado ou do fígado da criança.

Crianças e adolescentesNão dê EMEND 80 mg e 125 mg cápsulas a crianças com menos de 12 anos de idade, porque as cápsulas de 80 mg e 125 mg não foram estudadas nesta população.


Os efeitos de EMEND ou de outros medicamentos podem ser influenciados se tomar ou se a criança tomar EMEND com outros medicamentos incluindo os listados a seguir. Informe o médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou se a criança estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:

– os medicamentos contracetivos que podem incluir pílulas de controlo da natalidade, sistemas transdérmicos, implantes e certos dispositivos intrauterinos [DIUs] que libertam substâncias hormonais, podem não atuar de forma adequada quando tomados em conjunto com EMEND. Deverá ser usado outro método de contraceção ou um método de contraceção não hormonaladicional durante o tratamento com EMEND, e durante 2 meses após finalizar a sua utilização,





Informe o médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou se a criança estiver a tomar, tiver tomado recentemente, ou se vier a tomar outros medicamentos.



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Condução de veículos e utilização de máquinasDeve ter-se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas e sonolência após tomar EMEND. Evite a condução de veículos ou bicicletas e a utilização de máquinas ou ferramentas após tomar este medicamento se sentir ou se a criança sentir tonturas ou sonolência (Ver Efeitos secundários possíveis).

EMEND contém sacarose.EMEND cápsulas contém sacarose. Se lhe foi diagnosticada ou se foi diagnosticada à criança uma intolerância a alguns açúcares, contacte o médico antes de tomar este medicamento.

3. Como tomar EMEND

Tome este medicamento ou administre-o à criança exatamente como indicado pelo médico,farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas. Tome sempre EMEND com outros medicamentos, para prevenir náuseas e vomito. Após o tratamento com EMEND, o médico vai pedir-lhe ou à criança que continue a tomar outros medicamentos para prevenir náuseas e vomito, incluindo um corticosteroide (como a dexametasona) e um antagonista da 5HT-3 (como o ondansetrom). Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas.


e

Dias 2 e 3:– uma cápsula de 80 mg cada dia– Se não for dada quimioterapia, tome EMEND de manhã.– Se for dada quimioterapia, tome EMEND 1 hora antes de começar a sua sessão de

quimioterapia.



Se tomar mais EMEND do que deveriaNão tome mais cápsulas do que as recomendadas pelo médico. Se tiver ou se a criança tiver tomado cápsulas a mais, contacte o médico imediatamente.





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Pare de tomar EMEND e consulte imediatamente um médico se sentir ou se a criança sentir algum dos seguintes efeitos secundários, que podem ser graves e para os quais pode ou a criança pode precisar de tratamento médico urgente:– urticária, erupção cutânea (na pele), comichão, dificuldade a respirar ou engolir (frequência

desconhecida, não é possível determinar a partir da informação disponível); estes são sinais de reação alérgica.


Efeitos secundários frequentes (podem afetar até 1 em 10 pessoas) são: – obstipação (prisão de ventre), indigestão,– dor de cabeça, – cansaço,– perda de apetite,– soluços, – aumento dos valores dos testes sanguíneos ao fígado no seu sangue.

Efeitos secundários pouco frequentes (podem afetar até 1 em 100 pessoas) são: – tonturas, insónia,– acne, erupção cutânea, – ansiedade,– arroto, náuseas, vómito, azia, dor no estômago, boca seca, libertação de gases intestinais, – aumento da frequência do ato de urinar com dor ou ardor, – fraqueza, sensação geral de mal-estar,– rubor na face, vermelhidão da face ou pele,– pulsação rápida ou irregular, – febre com risco aumentado de infeção, diminuição dos glóbulos vermelhos.


cutânea ou comichão, síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (reação grave rara na pele),





Comunicação de efeitos secundáriosSe tiver ou se a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro>. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.


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Qual a composição de EMEND– A substância ativa é o aprepitant. Cada cápsula de 125 mg contém 125 mg de aprepitant. Cada

cápsula de 80 mg contém 80 mg de aprepitant.– Os outros componentes são: sacarose, celulose microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulose

(E 463), laurilsulfato de sódio, gelatina, dióxido de titânio (E 171), goma laca, hidróxido de potássio e óxido de ferro negro (E 172); a cápsula de 125 mg contém também óxido de ferro vermelho (E 172) e óxido de ferro amarelo (E 172).

Qual o aspeto de EMEND e conteúdo da embalagemA cápsula de 125 mg é opaca, corpo de cor branca e cabeça cor-de-rosa, e com “462” e “125 mg” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.A cápsula de 80 mg é opaca, com corpo e cabeça de cor branca, e com “461” e “80 mg” impressos radialmente no corpo com pigmento de cor preta.

EMEND 125 mg e 80 mg cápsulas estão disponíveis nas seguintes embalagens:– Embalagem para 3 dias de tratamento contendo uma cápsula de 125 mg e duas cápsulas de

80 mg





Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no mercado.



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Nederland Merck Sharp & Dohme BVTel: 0800 9999000

(+31 23 5153153)[email protected]













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EMEND 125 mg pó para suspensão oralaprepitant

Leia com atenção todo este folheto antes de começar a utilizar este medicamento pois contém informação importante. Este folheto foi feito para o pai/mãe ou responsável que irá dar este medicamento à criança. Leia esta informação cuidadosamente. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro. Este medicamento foi receitado apenas para a criança. Não deve dá-lo a outros. O medicamento

pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doença. Se a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não

indicados neste folheto, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro. Ver secção 4.

O que contém este folheto:1. O que é EMEND e para que é utilizado2. O que precisa de saber antes de dar EMEND3. Como dar EMEND4. Efeitos secundários possíveis5. Como conservar EMEND6. Conteúdo da embalagem e outras informações


EMEND contém a substância ativa aprepitant e pertence a um grupo de medicamentos denominado “antagonistas do recetor da neuroquinina 1 (NK1)”. O cérebro tem uma zona específica que controla as náuseas e o vómito. EMEND atua bloqueando os sinais para essa zona, reduzindo deste modo náuseas e vómito.O pó para a suspensão oral é utilizado em crianças dos 6 meses a menores de 12 anos de idade, em associação com outros medicamentos, para prevenir as náuseas e o vómito causados pelos tratamentos de quimioterapia (tratamento do cancro) que são indutores fortes e moderados de náusease vómito (como a cisplatina, ciclofosfamida, doxorrubicina ou epirrubicina).

2. O que precisa de saber antes de dar EMEND

Não dê EMEND se a criança tem alergia ao aprepitant ou a qualquer outro componente deste medicamento

(indicados na secção 6). se a criança está a utilizar medicamentos contendo pimozida (usada para tratar doenças

psiquiátricas). se a criança está a utilizar terfenadina ou astemizol (usados para tratar a febre dos fenos e

outras doenças alérgicas). se a criança está a utilizar cisaprida (usada para tratar problemas digestivos). Não dê este medicamento se alguma das situações anteriores se aplicar à criança e informe o médico da criança se ela está a tomar estes medicamentos, pois esse tratamento deverá ser alterado antes de começar a tomar este medicamento. Se tem dúvidas, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de dar este medicamento.

Advertências e precauçõesFale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de dar este medicamento à criança.

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Problemas de fígadoSe a criança tiver problemas do fígado, fale com o médico antes de ser iniciado o tratamento com EMEND, uma vez que o fígado é importante na transformação do medicamento no corpo. O médico poderá ter de monitorizar o estado do fígado da criança durante o tratamento.

Crianças e adolescentesNão dê EMEND pó para suspensão oral a crianças com menos de 6 meses de idade ou com menos de 6 kg de peso, ou em adolescentes entre 12 e 18 anos, porque o pó para suspensão oral não foi estudado nesta população.

Outros medicamentos e EMENDInforme o médico, farmacêutico ou enfermeiro se a criança estiver a tomar, tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos. Isto porque EMEND pode afetar a forma como outros medicamentos funcionam, durante e após o tratamento com EMEND. Além disso, outros medicamentos podem afetar a forma como este medicamento funciona.

Não dê EMEND e informe o médico ou farmacêutico se a criança estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos (ver também “Não dê EMEND”), pois o tratamento tem de ser alterado antes de iniciarEMEND:– pimozida - para doenças psiquiátricas– terfenadina e astemizol – para a febre dos fenos e outras doenças alérgicas– cisaprida - para problemas digestivosNão dê este medicamento e informe o médico ou farmacêutico se alguma das situações anteriores se aplicar à criança.

Informe o médico, farmacêutico ou enfermeiro se a criança estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos:– medicamentos que afetam o sistema imunitário – tais como ciclosporina, tacrolímus, sirolímus,

everolímus– alfentanilo, fentanilo – para tratar a dor– quinidina – para tratar irregularidades no ritmo cardíaco– medicamentos para o tratamento de cancro – tais como irinotecano, etoposido, vinorelbina,

ifosfamida– medicamentos contendo alcaloides derivados da cravagem do centeio – tais como ergotamina e

diergotamina – para tratar as enxaquecas– medicamentos que diluem o sangue – tais como varfarina, acenocumarol. Podem ser

necessárias análises ao sangue à criança durante o tratamento com EMEND– antibióticos para tratar infeções – tais como rifampicina, claritromicina, telitromicina– fenitoína – para o tratamento de convulsões– carbamazepina – para tratamento da depressão e da epilepsia– midazolam, triazolam, fenobarbital – para acalmar ou ajudar a dormir– hipericão – preparações de plantas medicinais para o tratamento da depressão– inibidores da protease – para tratamento da infeção pelo VIH– cetoconazol exceto champô (utilizado para tratar a síndrome de Cushing – quando o organismo

produz um excesso de cortisol)– antifúngicos – tais como itraconazol, voriconazol, posaconazol– nefazodona para tratar a depressão– corticosteroides – tais como a dexametasona e a metilprednisolona– medicamentos para a ansiedade tais como o alprazolam– tolbutamida – para tratar a diabetes– os medicamentos contracetivos que podem incluir pílulas de controlo da natalidade, sistemas

transdérmicos, implantes e certos dispositivos intrauterinos [DIUs] que libertam substâncias hormonais. Podem não atuar de forma adequada quando tomados em conjunto com este medicamento. Poderá ser necessário usar outro método de contraceção ou um método de contraceção não hormonal adicional durante o tratamento com este medicamento, e durante 2 meses após finalizar a sua utilização.

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Se alguma das situações acima se aplicar à criança (ou se tiver dúvidas) fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de dar este medicamento.

Gravidez e AleitamentoEste medicamento não deve ser usado durante a gravidez e a amamentação a menos que seja manifestamente necessário.

Para informação sobre gravidez, amamentação e contraceção consulte o seu médico.

Condução de veículos e utilização de máquinasDeve ter-se em consideração que algumas pessoas sentem tonturas e sonolência após tomar EMEND. Se a criança sentir tonturas ou sonolência não deve andar de bicicleta ou utilizar qualquer ferramenta ou máquina.

EMEND contém sacarose e lactoseO pó para suspensão oral contém sacarose e lactose. Se o médico lhe disse que a criança tem uma intolerância a alguns açúcares, contacte o médico antes de dar este medicamento à criança.

3. Como dar EMEND

Profissionais de saúde: Ver as instruções para preparação da suspensão oral para profissionais de saúde no final deste folheto informativo. Estas instruções indicam como preparar a dose de EMEND como uma suspensão oral.

Pais e responsáveis: Dê este medicamento à criança exatamente como indicado pelo médico, farmacêutico ou enfermeiro. Fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro da criança se tiver dúvidas.É muito importante que este medicamento seja dado exatamente como indicado em baixo.

Para cada dose de EMEND, vai obter um dispensador oral pré-cheio que contém a dose prescrita à criança. Mantenha o dispensador oral no frigorífico (entre 2º e 8ºC) até dar o medicamento à criança

Utilize este medicamento no prazo de 2 dias após o ter obtido do profissional de saúde.

O medicamento pode ser mantido à temperatura ambiente (temperatura inferior a 30ºC) até 3 horas, antes da administração.

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A cor do medicamento no dispensador oral pode variar entre diferentes tons de rosa (rosa claro a rosa escuro). Esta situação é normal e o medicamento pode ser utilizado.

- Tire a tampa do dispensador oral.- Coloque a ponta do dispensador oral na boca da criança e aponte para a sua

bochecha, do lado direito ou esquerdo.- Lentamente empurre o êmbolo todo para baixo para dar a totalidade do medicamento

que está no dispensador oral.

Contate o médico, farmacêutico ou enfermeiro se a criança não conseguir tomar a dose completa.

Quando terminar não deite fora quaisquer medicamentos na canalização ou no lixo doméstico.Pergunte ao seu farmacêutico como deitar fora os medicamentos que já não utiliza. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.

Quanto tomar– O médico irá indicar a dose certa de pó para suspensão oral com base no peso da criança.– Não altere a dose ou pare o tratamento sem primeiro falar com o médico, farmacêutico ou

enfermeiro.

Quando tomarDia 1:– Dê este medicamento uma hora antes do início da sessão de quimioterapia.Dia 2 e Dia 3:– Se a criança não tiver quimioterapia – dê este medicamento de manhã.– Se a criança tiver quimioterapia – dê este medicamento uma hora antes do início da sessão de

quimioterapia.


Dê sempre este medicamento com outros medicamentos, para prevenir náuseas e vómito. Após o tratamento com EMEND, o médico pode pedir à criança que continue a tomar outros medicamentospara prevenir as náuseas e o vómito, que pode incluir: um corticosteroide - como a dexametasona e um antagonista da 5HT3 - como o ondansetromFale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se tiver dúvidas.

Se der mais EMEND do que deveriaNão dê à criança mais medicamento do que o recomendado pelo médico. Se tiver dado à criança mais medicamento do que devia, contacte o médico imediatamente.

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Caso se tenha esquecido de dar EMENDSe se esqueceu de dar uma dose à criança, aconselhe-se com o médico.




Efeitos secundários gravesPare de dar EMEND e consulte imediatamente um médico se notar ou a criança notar algum dos seguintes efeitos secundários graves – a criança pode precisar de tratamento médico urgente:– reação alérgica – os sinais podem incluir urticária, erupção cutânea (na pele), comichão,

dificuldade a respirar ou engolir (não se sabe com que frequência isto acontece).Pare de dar este medicamento e consulte imediatamente um médico se notar algum dos efeitos secundários graves acima descritos.

Outros efeitos secundáriosFale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro se notar ou a criança notar algum dos seguintes efeitos secundários:

Frequentes: podem afetar até 1 em 10 pessoas– prisão de ventre ou indigestão– dor de cabeça– cansaço– perda de apetite– soluços– aumento dos valores das enzimas do fígado no seu sangue (demonstrado nas análises aos

sangue)

Pouco frequentes: podem afetar até 1 em 100 pessoas– tonturas ou sonolência– acne, erupção cutânea– ansiedade– arroto, náuseas, vomito, azia, dor no estômago, boca seca, libertação de gases intestinais– dor ou ardor ao urinar – fraqueza, sensação geral de mal-estar– rubor na face/vermelhidão da face ou pele– pulsação rápida ou irregular– febre com risco aumentado de infeção, diminuição dos glóbulos vermelhos (demonstrado nas

análises aos sangue).

Raros: podem afetar até 1 em 1.000 pessoas– dificuldade em pensar, falta de energia, alteração do paladar– sensibilidade da pele ao sol, transpiração excessiva, pele oleosa, feridas na pele, erupção

cutânea com comichão, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (reaçõesgraves raras na pele)

– euforia (sensação de felicidade extrema), desorientação– infeção bacteriana, infeção fúngica– obstipação grave (prisão de ventre), úlcera no estômago, inflamação do intestino delgado e

cólon, úlceras na boca, flatulência– aumento da frequência do ato de urinar, aumento do volume de urina, presença de sangue ou

açúcar na urina– desconforto no peito, inchaço, alteração na forma de andar

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– tosse, presença de muco na região posterior da garganta, irritação na garganta, espirros, garganta irritada

– secreções e comichão nos olhos– zumbidos nos ouvidos– espasmos musculares, fraqueza muscular– sede excessiva– pulsação lenta, doença do coração ou dos vasos sanguíneos– diminuição dos glóbulos brancos, diminuição dos níveis de sódio no sangue, perda de peso.

Comunicação de efeitos secundáriosSe a criança tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo possíveis efeitos secundários não indicados neste folheto, fale com o médico, farmacêutico ou enfermeiro. Também poderá comunicar efeitos secundários diretamente através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.



Antes da reconstituição:

De uma forma geral, o EMEND será armazenado por profisionais de sáude. Os detalhes de armazemanento que pode necessitar são os seguintes:Não dê este medicamento à criança após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e saqueta após EXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação.


Após reconstituição:

A suspensão oral pode ser mantida à temperatura ambiente (temperatura inferior a 30ºC) durante 3 horas. Pode também também ser armazenada no frigorifico (entre 2º a 8ºC) até 72 horas.



Qual a composição de EMEND− A substância ativa é o aprepitant. Cada saqueta contém 125 mg de aprepitant. Após

reconstituição, 1 ml de suspensão oral contém 25 mg de aprepitant− Os outros componentes são: hidroxipropilcelulose (E 463), laurilsulfato de sódio (E 487),

sacarose e lactose (ver seção 2 em “EMEND contém sacarose e lactose”), óxido de ferro vermelho (E 172) e estearil fumarato de sódio (E 485).

Qual o aspeto de EMEND e conteúdo da embalagemO pó para suspensão oral é de cor rosa a rosa claro, numa saqueta de dose única.

Embalagem de dose única


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A apresentação de uma embalagem contém uma saqueta, um dispensador oral de 1 ml e um de 5 ml (polipropileno com anel de silicone), uma tampa e um copo de mistura (polipropileno).

Titular de Autorização e Introdução no Mercado e Fabricante





LietuvaUAB Merck Sharp & DohmeTel.: +370 5 278 02 [email protected]



Česká republikaMerck Sharp & Dohme s.r.o.Tel.: +420 233 010 [email protected]

MagyarországMSD Pharma Hungary Kft.Tel.: +36 1 888 53 [email protected]

DanmarkMSD Danmark ApSTlf: +45 [email protected]



NederlandMerck Sharp & Dohme BVTel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)[email protected]



EλλάδαMSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.Τηλ: + 30 210 98 97 [email protected]



PolskaMSD Polska Sp.z o.o. Tel: +48 22 549 51 [email protected]

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RomâniaMerck Sharp & Dohme Romania S.R.L.Tel: + 4021 529 29 [email protected]


SlovenijaMerck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.Tel: + 386 1 [email protected]


Slovenská republikaMerck Sharp & Dohme, s. r. o.Tel.: +421 2 [email protected]


Suomi/FinlandMSD Finland OyPuh/Tel: +358 (0)9 [email protected]

ΚύπροςMerck Sharp & Dohme Cyprus LimitedΤηλ: 80000 673 (+357 22866700)[email protected]

SverigeMerck Sharp & Dohme (Sweden) ABTel: +46 (0) 77 [email protected]

LatvijaSIA Merck Sharp & Dohme LatvijaTel: +371 67364 [email protected]



Outras fontes de informaçãoEstá disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

http://www.ema.europa.eu/

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As seguintes informações destinam-se apenas a profissionais de saúde:

Instruções para profissionais de saúde sobre a preparação da suspensão oral

Cada embalagem de EMEND contém uma saqueta com o pó para suspensão oral, um dispensador oral de 1 ml e um de 5 ml, uma tampa e um copo de mistura.

1. Adicionar no copo de mistura água potável à temperatura ambiente..

2. Encher o dispensador oral de 5 ml com 4,6 ml de água do copo misturador. Assegure-se que não existe ar no dispensador oral (se este estiver presente remova-o).

3. Deitar fora toda água que tenha ficado no copo de mistura.

4. Adicionar os 4,6 ml de água do dispensador oral outra vez para dentro do copo de mistura.

5. Cada saqueta de EMEND para suspensão oral contém 125 mg de aprepitant para serem suspensas em 4,6 ml de água, resultando uma concentração final de 25 mg/ml.

Segurar a saqueta de EMEND pó para suspensão oral na posição vertical e agitar todo o pó para o fundo antes de abrir a saqueta.

6. Despejar todo o pó da saqueta para o copo de mistura que contém os 4,6 ml de água e fecharo copo com a tampa.

7. Misturar a suspensão de EMEND rodandolentamente, pelo menos 20 vezes; inverter o copo de mistura suavemente 5 vezes.

Para prevenir a formação de espuma, não agitar o copo de mistura. A mistura final tem a aparência rosa turvo a rosa límpido.

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8. Verificar a mistura de EMEND em relação a grumos ou formação de espuma:

- Se houver aglomerações de pó, repitir o Passo 7 até que não haja grumos.

- Se houver formação de espuma, aguardar que a espuma desapareça antes de passar ao Passo 9.

Peso corporal Volume da dose de suspensão a ser administrada por via oralDia 1 Dia 2 Dia 3

Menos de 6 kg Não recomendado6 kg a menos de 8 kg 1 ml (25 mg) 0,6 ml (15 mg) 0,6 ml (15 mg)

8 kg a menos de 10 kg 1,2 ml (30 mg) 0,8 ml (20 mg) 0,8 ml (20 mg)10 kg a menos de 12 kg 1,4 ml (35 mg) 1 ml (25 mg) 1 ml (25 mg)12 kg a menos de 15 kg 1,8 ml (45 mg) 1,2 ml (30 mg) 1,2 ml (30 mg)15 kg a menos de 20 kg 2,4 ml (60 mg) 1,6 ml (40 mg) 1,6 ml (40 mg)

20 kg a menos de 25 kg 3 ml (75 mg) 2 ml (50 mg) 2 ml (50 mg)25 kg a menos de 30 kg 3,6 ml (90 mg) 2,4 ml (60 mg) 2,4 ml (60 mg)

30 kg e superior Retirar todo o conteúdo do copo de

mistura para o

dispensador oral (~5 ml)

(125 mg) 3,2 ml (80 mg) 3,2 ml (80 mg)

9. Encher o dispensador oral com a dose prescrita a apartir do copo de mistura, de acordo com a tabela acima.

– Escolher o dispensador oral com base na dose:

- Usar o dispensador oral de 1 ml se a dose for 1 ml ou inferior.

- Usar o dispensador oral de 5 ml se a dose for superior a 1 ml.

– É frequente ficar com sobra de medicamento no copo.

Assegure-se que não existe ar no dispensador oral (se estiver ar presente, remova-o).

Assegure-se que o dispensador oral contém a dose prescrita.

10. Colocar a tampa no dispensador oral até ouvir um estalido.

11. Se a dose não for administrada imendiatamente após a medição, armazenar o dispensador oral cheio no frigorífico, entre 2°C e 8°C, até 72 horas antes da utilização. Quando dispensar a dose ao responsável, instrua-o a armazenar o dispensador oral no frigorifico até ao momento de administrar a dose.

12. A suspensão oral pode ser mantida à

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temperatura ambiente (temperatura inferior a 30ºC) até 3 horas, antes da administração.

Rejeitar qualquer remanescente de suspensão e material residual. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO · doença renal terminal a fazer hemodiálise...

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