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EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 1 Embalagem, armazenamento e estabilidade de preparaes magistrais Elaborado por: Anderson de Oliveira Ferreira; MSc Anfarmag 2007EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 2 EstabiIidade de preparaes magistrais Elaborado por: Anderson de O. Ferreira, MSc I. Introduo Aspreparaesmagistraissogeralmenteproduzidasparaadministraoimediataouapsumcurtoperododearmazenagem.Portanto,osseusprazosdevalidadeso estabelecidos, utilizandocritriosdiferentesaosaplicadosparaosmedicamentosindus-trializados(USP30, 2007). Todavia, aindaqueparaomedicamentomanipuladosuben-tenda-sequeomesmoser utilizado logo aps o aviamento da prescrio e somente du-ranteoperodo de tempo correspondente ao tratamento,eleprecisar manter-seestvel durante todo este tempo.Existeumacertadificuldadeemseestabelecer oprazodevalidadeemprepara-esmagistrais,aqualresideprincipalmenteemalgunsaspectosespecficosinerentes aoprocessomagistral. A preparao artesanal e unitria dos medicamentos manipulados,bemcomoadiversidadedeformulaes,associaesdeingredientesativos,variaes doexcipienteouveculo,formulaesespecficaseindividualizadasparaatenderane-cessidadedeum nico paciente, equipamentos e tecnologias aplicados na manipulao e fatoreseconmicos inviabilizam na prtica a realizao de estudos complexos de estabili-dade(normalmenteutilizadoscomobaseparaadeterminaodoprazodevalidadeem medicamentosindustrializados) (USP30, 2007). Contudo, oprocedimentoparaadeter-minaodoprazodevalidadeemumumapreparaomagistraldeverseguircritrios racionaisecientficos. A determinao do prazo de validade dever ser baseada na avali-aofsico-qumicadoingredienteativo(frmaco)econsideraessobreasuaestabili-dade(ANVISA,2006).Acomposio do excipiente ou veculo, a forma farmacutica em-pregada, acompatibilidadedosingredientesativoscomoexcipienteouembalagemutili-zadaeascondies dearmazenamento e conservaosoalguns fatoresque tambm devemserlevadosemconsideraonaestimativadeumprazodevalidade.Problemas de estabilidade so menos freqentes em formas farmacuticas slidas do que em formas farmacuticas lquidas (Allen Jr.,2002). Preferencialmente,oprazodevalidadedomedicamentomanipuladodever ser vin-culadoaoperodo de durao do tratamento (ANVSA, 2006). Neste caso, o prazo de va-lidade seria correspondente aproximadamente ao perodo de tratamento. Aadoodeumprazodevalidadepoderserbaseadaemfontesdeinformaes sobreaestabilidadefsico-qumica dos ingredientes ativos descritas em compndios ofici-EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 3ais,recomendaes de produtores das mesmas e em publicaes em revistas indexadas (ANVISA, 2006).Cabeaofarmacutico determinar o prazo de validadedecadaprodutomanipula-do, adotandocritrioscientficoseconservadoresdemodoaassegurarqueoproduto mantenha a estabilidade durante todo o perodo do tratamento. Aestabilidadeeoefeitoclnico do medicamento podem ser seriamente comprome-tidospelaausnciadetcnicasapropriadasdemanipulao.Paraaobtenodeuma maior estabilidade, ofarmacuticodeverevitarousodeingredientesecondiesque possamde alguma formaresultar em umaexcessivadeteriorao fsica ou decomposio qumicadapreparaofarmacutica,especialmentequandoamesmaformanipulada (USP 30, 2007).II. Definies : EstabiIidade & Prazo de VaIidade- EstabiIidade:aextensodetemponaqualoprodutomantm,dentrodelimites especificados,atravs do perodo de armazenamento e uso, as mesmas propriedades e caractersticasquepossuanomomentodasuamanipulao(USPPharma-cistsPharmacopeia, 2005; USP 30, 2007). - Prazo de vaIidade: a data aps a qual a preparao farmacutica manipulada no deverser usada, determinadapartirdadatademanipulaodoproduto(USP PharmacistsPharmacopeia, 2005; USP 30, 2007). Corresponde ao perodo de tempo duranteoqualoprodutosemantm dentro dos limites especificados de pureza, quali-dadeeidentidadenaembalagemadotadaeestocadonascondiesrecomendadas no rtulo (ANVSA, 2006). Naprtica,estestermosindicamgeralmenteoperodoparaoqualapreparao farmacutica mantm o teor do ingrediente ativo veiculado intacto e disponvel para cumprir sua ao teraputica em um percentual mnimo de 90% (Trissel, 1994).- InstabiIidade: estetermo normalmente aplicado para reaes qumicas que so incessantes,irreversveis e resultam em entidades qumicas distintas (produtos de degradao) que podem ser terapeuticamenteinativae/ouexibirumamaiortoxici-dade (ex. hidrlise, oxidao) (Trissel, 1994).- IncompatibiIidade: refere-segeralmenteafenmenosfsico-qumicos,comopre-cipitao concentrao-dependenteereaes cido-basecomosprodutosderea-omanifestadoscomoumaalteraonoestadofsicoounoequilbrioprotona-o-desprotonao (Newton, 1978). As incompatibilidades podem ser evidenciadas EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 4visualmenteatravs da observao de alteraes visveis como precipitao, turbi-dez, alteraes nacorouviscosidade, efervescncia ou formaodecamadasl-quidas imiscveis (ex. separao de fases de sistemas emulsionados).Aestabilidadeeacompatibilidadeso elementos crticos em uma preparao far-macutica. A eficcia e a segurana da farmacoterapiapodemserafetadasdeformaad-versapelainstabilidadeouincompatibilidadequeporventurapossaocorrer emumafor-mulao.III.Tipos de EstabiIidade (USP Pharmacists`Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007) So conhecidos cinco tipos de estabilidade relacionados a seguir:- EstabiIidade qumica:Uma preparaoapresentaestabilidadequmicaquandocadaingredienteativo contidonamesmamantm sua integridade qumica e potncia rotulada dentro de limites especificados.- EstabiIidade fsica:Umapreparaofarmacuticaapresentaestabilidadefsicaquandoasproprieda-desfsicasoriginais,incluindoaparncia,palatabilidade,uniformidade,dissoluoesus-pendabilidade (aplicvel a suspenses) so mantidas.- EstabiIidade microbioIgica:Umapreparao farmacutica apresenta estabilidade microbiolgica quando a es-terilidade(seaplicvel) ou a resistncia ao crescimento microbiano mantida de acordo comosrequerimentosespecificadosedeaplicao do produto. Os agentes antimicrobia-nos presentes na formulao mantm sua efetividade dentro de limites especificados.

- EstabiIidade Teraputica:Oprodutoapresentaestabilidadeteraputica quando o seu efeito teraputico per-manece inalterado.- EstabiIidade toxicoIgica:No ocorre nenhum aumento significante da toxicidade do produto.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 5IV. Principais referncias de interesse farmacutico magistraI em estabiIidadeH uma relativa dificuldade em se obter dados relacionados a estudos de estabili-dadedepreparaes magistrais, devido principalmente carncia de literaturaespeciali-zada.Aseguir,relacionamosalgumasdasprincipaisreferncias disponveis para consul-ta:- Trissels Stability of Compounded Formulations.- AHFS-Drug Information (American Society of Health System Pharmacists).- IJPC-International Journal of Pharmaceutical Compounding. - Lippincotts Hospital Pharmacy- Handbook on Injectable Drugs (Lawrence A. Trissel)- Chemical Stability of Pharmaceuticals (Connors et al.)- Pediatric Drug Formulations (Nahata et al.).V.PrincipaismecanismosdedegradaoqumicaouinstabiIidadedefrmacose preparaes farmacuticas: Existemvrios mecanismos de degradao das molculas dos frmacos.Contudo,osprocessosdeinstabilidademaiscomunsdedegradaoqumicasodecorrentesde oxidao,hidrlise,reduo,fotliseoufotodegradao,racemizaoeepimerizao (Connors et al., 1986).Emboramuitosprocessosdedegradao qumica de frmacos possam ser obser-vadosatravsdemudanasdecor,formaodeprecipitadoseevoluodegases;a maioriadasincompatibilidadesqumicas resultantes de interaes que promovem altera-es ou rearranjos moleculares, no so visivelmente observveis.Aseguir,relacionamos osprincipais mecanismos degradao qumica de frmacos descritos na literatura farmacutica.

- Oxidao:Quimicamenteaoxidaoenvolveaperdadeeltronsdeumtomooudeuma molcula. Cada eltron perdido aceito por algumoutro tomo ou molcula, de tal modo apromoverareduo do tomo ou molcula recipiente. Em compostos inorgnicos a oxi-dao acompanhada por um aumento da valncia de um elemento. Como exemplo, po-EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 6demoscitar atransformaodoonferroso(Fe+2) em onfrrico(Fe+3). Asreaesde oxidao/reduo(reaesredox)envolvematransfernciadeumoumaistomosde oxignio ou hidrognio ou a transferncia de eltrons. Emcompostosorgnicos o processo oxidao frequentemente envolve a perda de hidrognio(desidrogenao).Nestescompostos,oestadodeoxidaodeterminado pelonmero de ligaes do carbono ao oxignio. Quantomaiorforestenmero de liga-es quanto mais oxidado estar o composto (Connors et al., 1986).Amaiorpartedosfrmacosexistenaformareduzida.Apresenadooxigniona atmosferacria, obviamente, umpotencial paraproblemasdeestabilidadecomestasmo-lculas (Connors et al., 1986). Entretanto, existe uma barreira energtica para que ocorra reaes significativamente mensurveis com o oxignio. No so todas as molculas que esto sujeitas oxidao espontnea ou autooxidao. A deteriorao de frmacos por oxidao requer a presena de oxignio e procede sobdeterminadascondies. O oxignio existe no s sobre a formade oxignio mole-cularO2,existindotambm como um diradical .O-O..Estaespcie de radical possui 2 el-tronsdesemparelhados, osquaispodeminiciar reaesemcadeiaresultandoaquebra dasmolculasdasubstncia,particularmenteseareao ocorrenapresenadecatali-sadores tais como a luz, calor, alguns ons de metais e perxidos (Cairns, 2003).Resumidamente, podemosconcluir queaoxidaooprocessoondeumtomo aumentaonmero deligaesdelecom o oxignio,decrscimo donmerodeligaes com hidrognio e perda de eltrons.A Autoxidao uma reao espontnea que acontece sob condies ambientais deexposio aooxignio atmosfrico. Compostos fenlicos tais como aminas simpatico-mimticas so rapidamenteoxidadasempHneutrooualcalino.Estareao ocorre muito maislentamenteempHmenorque4,0. OpHexerceumainfluncia importante nas rea-esdeoxidaoehidrlise.Portanto,opHdeformulaeslquidasaquosasdeveser ajustadoparavalores timos de estabilidade do frmaco veiculado. Para o controle e pre-venodesteprocessodedegradaogeralmenterecomendvelo empregode agen-tes antioxidantes e sequestrantes.

CIasses de frmacos susceptveis oxidao a. Substncias FenIicas:morfina,apomorfina, fenilefrina,catecolaminas(ex.adrenali-na, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol, paracetamol, salbutamol. b. Compostos poIinsaturados: leos fixos, gorduras (ex. triglicrides), flavorizantes, c.Fenotiaznicos(tioteres): clorpromazina, prometazina, trifluoperazina, tioridazina,EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 7flufenazina.d. Substncias esteroidais:corticosterides (ex. hidrocortisona, prednisona, prednisolo-na, etc).e. Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc.f. Antidepressivos triccIicos: imipramina, amitriptilina, etc.g. Outras substncias:vitaminaslipossolveis (ex.vitaminaA, vitaminaD, vitaminaE),tretinona,isotretinona,vitaminaC,anfotericinaB, nitrofurantona,tetraciclina,furosemi-da, ergotamina, ergometrina, sulfacetamida, captopril, metildopa, cloridratodeadriamici-na, cianocobalamina (vitamina B12), riboflavina (vitamina B2), neomicina, 6-mercaptopurina,PABA,cistena, tiamina (vitaminaB1),procana, sulfadiazina, estreptomi-cina, neomicina, fisoestigmina, aminas aromticas.ExempIos de reaes de oxidao de aIguns frmacos ExempIo 1. Oxidao da Hidroquinona

Hidroquinona Quinona

ExempIo 2. Oxidao do CaptopriI CaptoprilCaptopril dissulfetoEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 8 ExempIo 3. Oxidao do cido ascrbico (vitamina C)

Oxidao do cido ascrbico em uma diacetona

- HidrIise Ahidrliseumprocessodesolvlisenoqualamolculadeumadeterminada substncia interage com molculas de gua, as quais promovem uma quebra de ligaes qumicasdocompostoeocasionamsuadegradao.Ahidrlisegeralmenteenvolveoataquepela gua das ligaes lbeis de molculas do frmaco dissolvidas, resultando em alteraes moleculares.Oprocessohidroltico provavelmente a causa mais importante e freqente de de-gradao de frmacos, devido ao grande nmero de frmacos com grupamentosfuncio-nais susceptveis hidrlise, tais como os steres e amidas (Cairns, 2003).

Grupos funcionais de frmacos susceptveis hidrlise a. ster: ex. cido acetilsaliclico, procana, benzocana, atropina.b. ster ccIico ou Iactona: ex. varfarina, nistatina, digoxina, digitoxina, pilocarpina, cido ascrbico.c. Tioster: ex. espironolactona.d. Amida: ex. nicotinamida, paracetamol, procainamida.d. Imida: ex. fenitona, barbitricos, riboflavina.f. Amida ccIica (aneI Iactmico): ex. penicilinas, cefalosporinas.g. Carbamato (uretano): ex. carbachol, neostigmina, carbimazol.d. AcetaI: digoxina, aldosterona.i. TioacetaI: lincomicina, clindamicina.j. ster suIfato: heparina.k. ster fosfato: fosfato sdico de hidrocortisona, triclofs sdico.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 9I. Imina (azometina ou base de Schiff): diazepam, pralidoxima.

Grupos funcionais susceptveis hidrIise

stersteres cclico ou lactonaTiosterAmidaImidaAmida cclica (lactmico)CarbamatoImina (azometina ou base de Schiff)Acetal

Tioacetalster sulfatoSulfamatoster fosfatoEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 10Nota:A hidratao diferencia-seda hidrlise, poisest relacionada adio de elemen-tos da gua em uma mltipla ligao, no estando associada fragmentao da molcula como ocorre no processo hidroltico.ExempIos de reaes de hidrIise de aIguns frmacos ExempIo 1: HidrIise da Anfepramona (dietiIpropiona) Anfepramona Dietilamina 1-fenil-1,2-propanodiona Adegradao do cloridrato de anfepramona em formas farmacuticas slidas mi-nimizadapelapreveno do contato com a umidade e com a exposio luz (Connors et al.,1986).O cido tartrico pode ser adicionado como agente estabilizante da anfepramo-nanoestadoslido (Lund, 1994). A adio deste cido provavelmente reduz o processo analtico devido sua propriedade acidulante. Sabe-sequeemsoluo aquosa a hidrlise do cloridrato de anfepramona mais lenta em pH abaixo de 3,5 (Walters, 1980).ExempIo 2. HidrIise de antibiticos-Iactmicos (ex. ampiciIina) Ampicilinacido penicilicoAnel |-lactmicoEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 11ExempIo 3. HidrIise do cido acetiIsaIicIico - Desidratao: aremoodeguadeumamolculadofrmacooudoprodutofarmacutico. Assimcomoaumidade(presenadegua)favoreceadegradaodevriasmolculas defrmacos,promovendoainstabilidadedestasoudaformafarmacuticaqueascon-tm, a remoo da gua de uma molculadadrogaoudoprodutopodeserconsideradoumprocessodedegradao.Normalmente,adesidrataoresultantedaexposioa condies ambientais extremas de temperatura ou de baixa umidade.Adesidratao de uma molcula pode ocorrer basicamente de duas formas relacio-nadas a seguir:

Desidratao por desolvao: a perda da umidade da forma farmacutica ou da gua decristalizao da mol-cula.Exemplos:perdade gua em cremes, pomadas, suspenses, desolvao da teofi-lina monoidratada e da ampicilina triidratada. Desidratao por remoo de um prton e de um grupo hidroxila:Exemplos: tetraciclina, prostaglandinas E1 e E2.cido acetilsaliclicocido saliclicocido acticoEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 12- Decomposio fotoqumica (fotooxidao e fotIise): Aexposiodeumasubstnciaqumicaluz,principalmenteradiaoUV,pode causar oxidao(fotooxidao)eciso(fotlise)deligaescovalentes(USPPharma-cists`Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007).Umavariedadedemecanismosdedecomposiopodeocorrerapartirdaabsor-odaenergiaprovenientedeumaradiaoluminosa(ftons).Acaptaodeluzpor uma molcula produz sua ativao, a partir da qual a molcula ativada pode emitir energiadefreqnciadiferentedarecebida(fenmenodenominadofluorescnciaoufosfores-cncia)outambmpodeprovocaradecomposiodasmolculas.Emcompostossus-ceptveis, a energia fotoqumica forma radicais livres intermedirios, os quais podemper-petuar as reaes em cadeia (USP Pharmacists` Pharmacopeia, 2005). Aenergialuminosapodeatuarcomoumafora desencadeadora capaz de promo-veraoxidao. Entretanto, nem todas as reaes fotolticas so de natureza oxidativa e nem todas reaes oxidativas requerem luz como fator iniciante ou como um componentepara propagao da oxidao (Connors et al., 1986).Asreaesdefotodegradaodependemtantodaintensidadecomodocompri-mentodeondadaluz. Quantomaior aintensidadeeaenergiadaradiaoluminosa, maiorser a velocidade e o grau de fotodegradao, portanto a luz UV (principalmente a radiao entre 290 a 320 nm) mais deletria que a luz visvel (os raios solares so mais deletriosdoquealuzfluorescente). Umgrandenmerodefrmacossosensveis luz,permitindoadegradao fotoltica. A relao a seguir descreve alguns frmacos sus-ceptveisfotodegradao:cidoflico,adrenalina(epinefrina),amilorida,aminofilina, cido 5-aminosaliclico, amiodarona,anfotericinaB,agentesantifngicos (ex. griseofulvi-na, flucitosina), cido ascrbico, azatioprina, derivados do cido barbitrico (ex. fenobarbi-tal),benzamida,benzocana, benzodiazepnicos (ex. diazepam, clordiazepxido, clonaze-pam, flunitrazepam), benzidamina, betametasona, carbamazepina, cefalexina, cloranfeni-col, cloroquina, hidroclorotiazida, clorpromazina, clortetraciclina, ciprofloxacina, clofazimi-na,colchicina,contraceptivos,corticides (ex. hidrocortisona, triancinolona, prednisolona), dapsona, diclofenaco, diflunisal, digitoxina, digoxina, dihidroergotamina, dihidropiridinas,diltiazem, diosgenina, difenidramina, dipiridamol, dopamina, ergotamina, famotidina, 5-fluorouracil, flurbiprofeno, flutamida, furosemida, haloperidol, hidralazina, hidroxicloroqui-na, hipocloritodesdio,ibuprofeno,imipramina,indapamida,indometacina,metotrexato, metilprednisolona, metronidazol, midazolam, minoxidil, mitomicinaC, morfina, nabumeto-na, cidonalidxico,naproxeno,nifedipina,nimodipina,nitrazepam,nitrendipina, nitrofu-rantona,nitrofurazona,nitroglicerina,noradrenalina(norepinefrina),norfloxacina,fenilbu-EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 13tazona, fenitona,fisoestigmina,piroxicam,primaquina,prometazina,metoxisaleno,tris-solareno, pirazinamida, quinidina, quinino, quinolonas, ranitidina, tretinona,riboflavina, salicilanilidas, cido saliclico, espironolactona, esterides, sulfacetamida, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfatiazol, terbutalina, terfenadina, tetraciclinas, diurticostiazdicos(ex. hidroclorotiazida), tiocolquicosdeo, tioridazina, tinidazol, triantereno, triofluoperazina, co-enzimaQ10, vitaminaA, vitaminasdocomplexoB, vitaminaD, vitaminaE, vitaminaK1,vitamina K2, varfarina, dentre outros (T|nnessen, 2004).

Mecanismo da degrao fotoltica: B h B* B* +A A*+B Energia (hv) por quantum de radiao eletromagntica da luz.B* e A* = estados excitados das substncias B e A.

- Racemizao e Epimerizao: Podemocorrercomsubstncias opticamente ativas devido a presena deumcarbonoquiral central namolcula (quando o tomo de carbono apresenta 4 grupos diferentes li-gadosaocarbonocentral).Seumismero mais farmacologicamenteativoqueooutro,esteprocessopoderesultar emperdadaatividadeteraputicaoumesmoemaumentoeventual deefeitosadversos. Istoocorreporexemplocomaepinefrina, cujol-ismero cercade15vezesmaisativodoqueod-ismero.Amisturaracmicadecarnitina(DL-carnitina) contraindicada para pacientes urmicos. H relato de desenvolvimentodemi-astenianestespacientes. ComautilizaodeL-carnitinanofoiobservadoesteefeito (Spasov & Ilezhitsa, 2005; Spasov et al., 2006).Seamolcula do frmaco possui somente um centro quiral, o processo de racemi-zaodirecionaparaaformaodeumamistura50:50dosdoisismeros.Casoexista maisdeumcentroquiralnamolcula, um ismero pode ser favorecido mais do que o ou-tro.Epmeros so compostos que possuem a mesma configurao em todos os carbo-nos, excetoemumcarbono. Atetraciclinaemsoluoepimeriza-seemepitetraciclinaaqual possui pouca ou nenhuma atividade antibacteriana; a pilocarpina pode epimerizar emisopilocarpina. Estaepimerizao tambm pode resultar em perda da atividade farmaco-lgica. As reaes de racemizao e epimerizao so influenciadas pelo pH e cataliza-EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 14daspor cidos e bases. Condies timas de pH so necessrias para maior estabilida-de.

- PoIimerizao: A polimerizao um processo no qual, duas ou mais molculas deum frmaco se unem,formandoumcomplexo. Esteprocessoocorreduranteoarmazenamentodesolu-es aquosas concentradas de aminopenicilinas, como por exemplo: ampicilina sdica e amoxacilina. Estassubstnciaspolimricasformadasapresentampropriedadesantigni-casemanimaiseparecedesempenhaumpapel importantenasreaesalrgicasda ampicilina em humanos (Jato, 1997).

ExempIo 1. PoIimerizao da amoxaciIina em soIuo aquosa

- Reverso PoIimrfica: Algumassubstncias apresentam a propriedade de existirememmaisdeumafor-macristalina, chamadapolimorfos. Ospolimorfostmamesmaestruturaqumica,mas apresentamdiferentespropriedadesfsicas, como a solubilidade, densidade, dureza, pon-todefuso, etc. Quando uma forma polimrfica muda paraoutrareversivelmente,ela chamadade enantiotrpica. Seatransiodeumaformaparaoutraocorredemaneira irreversvel, dizemos ser uma transio monotrpica. Ocaloreochoquetrmico podem favorecer atransiopolimrfica.Reversespolimrficassocomunsnamanteigade cacauutilizadacomoexcipientenopreparodesupositrios. A manteiga de cacau capaz deexistirem4formaspolimrficas com diferentes pontos de fuso entre si. Supositrios demanteigadecacaupreparadospor fusopoderoalgumasvezesseliquefazeremecristalizarememumaformametaestvel,aqualfunde-seemaproximadamente23C (King, 1984).HidrliseDimerizaoEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 15Opolimorfismo comum em compostos farmacuticos. Contudo, este fenmeno suficientementebemcompreendidoparapermitirapredio de quais frmacos so mais susceptveisaele.Ospolimorfosapresentamretculoscristalinosdiferentescomstatusenergticosdiferentesentresi,podendoinfluenciarsuaestabilidadeoucomportamento biolgico (ex. influncia na biodisponibilidade).Opolimorfismotemumsignificadoespeci-al nocasodefrmacos de baixa solubilidade, onde a dissoluo pode ser afetada drasti-camente. Emtermosgerais, aformapolimrficaestvelapresentamenorvelocidadede dissoluodoqueasformaspolimrficasmetaestveis.Comodecorrnciadadiferena nadissoluo entre as formas polimrficas, um polimorfo pode ser muito mais ativo tera-peuticamentequeooutrocasoastaxasdedissoluo sejam diferentes entre si. No pre-parodeprodutosfarmacuticos estveis,opolimorfismorepresentaumindesejvel e im-portantefator nocrescimentocristalinoempreparaesfarmacuticas(ex.cremes,po-madasesuspenses) e de formao de caking de suspenses (sedimentos compactos que formam em suspenses e de difcil redisperso). Portanto,opolimorfismopodeserumfatordeinstabilidadeparafrmacos e prepa-raes farmacuticas. Relacionamos a seguir alguns frmacos que podem exibir polimorfismo:Ampicilina, acetazolamida, barbituratos, betametasona, 21-acetatodebetametasona, 17-valeratodebetametasona,cafena, palmitato de cloranfenicol, cloridrato de clordiazepxi-do, clortalidona, cortisona, acetatodecortisona, dihidropregnenolona, acetatodedexame-tasona, digoxina, eritromicina, estradiol, |-estradiol, acetatodefludrocortisona, flupredni-solona,hidrocortisona,indometacina,menadiona, cido mefenmico, meprobamato, metil p-hidroxibenzoato, metilprednisolona, prednisolona, acetatodeprednisolona, prednisona,progesterona, sorbitol, riboflavina, succinilsulfatiazol, sulfaguanidina, sulfamerazina, sul-fametoxipiridazina, sulfanilimida, sulfapiridina), testosterona, teofilina, tolbutamida, trianci-nolona, etc (Florence & Attwood, 2003).

- CristaIizao:Acristalizaodepartculasemsuspensopoderesultaremumadiferentedistri-buio de partculas com tamanhos diferentes entre si. sto ocorre devido a flutuaes de temperatura. Oaumentodatemperaturaresultaemumaumentodasolubilidade(nor-malmenteaspartculas menores dissolvem-semaisrapidamente) eodecrscimo da tem-peratura resulta em recristalizao da substncia em soluo.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 16- Vaporizao: a perda de solvente em altas temperaturas. Com a perda do solventeouveculo, humaumentoproporcionalresultantedaconcentraodosoluto.Estaperdapoder ocasionar umasobredosagemquandonaadministraodomedicamento. Comaperdadosolvente, podeocorrertambm a precipitao da substncia que estava dissolvida. A vaporizao do solventedeumaformulao tambm pode ocorrer pela utilizao de uma embalageminadequadaquepermitesuaevaporao ou com o emprego de altas tempe-raturas.- Adsoro:Otermo adsoro empregado na descrio do processo de acumulao em uma interface(ex. superfciedeummaterialdeembalagemouutensliodetransferncia). Aadsoro essencialmente um efeito de superfcie e se distingue de absoro,aqualim-plicaapenetrao de um componente no corpo do outro. Nem sempre possvel diferen-ciardeformaclaraadsoro de absoro. Por isso, o termo sorotemsidoempregadoem sentido mais amplo, incluindo ambos os processos.Asoro de um ingrediente ativo ou excipiente relativamente comum e pode le-var aperdadaconcentraodefrmacodisponvelenecessriaparaexerceroefeito teraputico. O frmaco pode ser adsorvidoporfiltros,embalagens,seringaseoutrosma-teriaisquecontenhamapreparao farmacutica. Esta situao tem especial importncia parafrmacosutilizadosembaixasconcentraes,poisqualqueralteraonasuacon-centraonaformafarmacuticaporadsoro,alterardemaneirasignificativasuapo-tncia teraputica. A soro de conservantes (ex. cido srbico), anestsicos locais, dia-zepam, nitroglicerina, insulinaeoutrospor materiaisdeembalagemoudeequiposdetransferncia tem sido relatadaatempospordiversosautores(Saski, 1963; Bauer&Ull-mann, 1973; King, 1984).VI. Fatores que afetam a estabiIidade de preparaes farmacuticas: - pH:OpH um fator determinante na estabilidade de diversas preparaes farmacuti-cas nas quais o frmaco se encontra disperso em meio que contenha gua. A degradao devrios frmacos em soluo acelera ou desacelera exponencialmente conforme o pH diminudoouaumentadodentrodeumafaixaespecficadevaloresdepHstimospara determinadassubstncias (USP Pharmacists`Pharmacopeia, 2005; USP 30, 2007). Sabe-EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 17sequeumamudana do pH de apenas uma unidade (ex. de 4,0 para 3,0 ou de 8,0 para 9,0) poderiadiminuir aestabilidadedeumfrmaconaordemdeumfator10ouainda maior(USPPharmacists`Pharmacopeia,2005;USP30,2007).UmpHimprprio com ele-vao da temperatura pode ocasionar perdas significativas do teor e da atividade terapu-ticadofrmaco,resultantes dasuadegradaoporreaesde hidrliseou oxidao.A degradaode frmacosporhidrliseouoxidaoestrelacionadadiretamentescon-centraes de ons hidrognio e ons hidroxila. De modo geral estas reaes de degrada-o so mais comuns em pH de neutro a alcalino, onde o ajuste do pH da formulao pa-ra um valor dentro de uma faixa cida, como por exemplo entre5,0 e 6,0, poderia aumen-taraestabilidadedamesma(Allenjr., 2007). Contudo, istono uma regra e em diver-soscasosopHalcalinocorrespondeaopHdemaiorestabilidadededeterminadoscom-postos.Portanto,oajustedopHdever ser realizado em funo do perfil de estabilidade relacionadoespecificamenteaopHidealparadofrmaco veiculado. O uso de tampes recomendvelparaestabilizaropHemumvalordesejvel.OconhecimentodopHdemximaestabilidadeimportantenafarmacotcnicadepreparaeslquidas.Sempre quepossvel nestas preparaes deveremos ajustar o pH timo de estabilidade. Todavia, nemsempre possvel realizar este ajuste devido a problemas de solubilidade, a ativida-de teraputica ou a requisitos da via de administrao no compatveis com o pH timo. O farmacuticodeverutilizarpreferencialmentedadospublicadosemrefernciasconfi-veissobrearelao do pH com o perfil de estabilidade do frmaco de forma a assegurar a estabilidade da preparao farmacutica (Allen Jr., 2002).

- Temperatura: Atemperaturapodeafetar aestabilidadedeumfrmaco,atravsdoaumentoda velocidadedereaoespecficaedasuavelocidadededegradao.Demodogeral,a velocidade dareao de degradao de um frmaco duplica ou triplica para cada 10C deaumentodatemperatura(AllenJr.,2002). A equao de Arrhenius (veja abaixo) descreve oefeitodatemperaturasobreadecomposio,permitindocalcularavelocidadedede-gradaodeumfrmacoemtemperaturaambienteapartir demedidasrealizadasemaltastemperaturasondevelocidadededegradaomaiorepodesermedidamaisfa-cilmente tal como realizado nos estudos de estabilidade acelerada. Equao de Arrhenius: Log k = log A Ea/(2,303 RT)EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 18Onde: Ea = energia de ativao.A=fatordefreqncia que se assume como independente da temperatura para uma da-da reao.R = constante dos gases (8,314 J.mol-1K-1).T = temperatura em Kelvins.K = constante de velocidade.Avelocidadedasreaes de hidrlise e oxidao maior em temperaturas eleva-dasepodeserretardadaatravs do armazenamento de produtossensveis sob refrige-rao.Nascondies de armazenamento a temperatura pode variar ao longo do perodo deestocagem. Nestes casos, atemperaturacinticamdiaconsideradacomouma temperaturaisotermadearmazenamentoquesimulaosefeitosno-isotrmicos da varia-odetemperaturaduranteoarmazenamento.Atemperaturacinticamdia(MKT) definidacomoumatemperaturacalculadanaqual aquantidadededegradaototaldu-ranteumperodo em particular igual a soma das degradaes individuais que poderiam ocorreremvrias temperaturas (USP 30, 2007).Ela calculada partir de uma equao derivada da equao de Arrhenius.- Luz:Aluzpodeproveraenergianecessria para uma reao de degradao (fotlise). Asreaesfotolticaspodemserfacilmenteprevenidasatravsdaexclusodaluz.Os efeitosdaluzpodemserminimizadosacondicionando-seoprodutoemembalagensopa-cas(quebloqueiemtotalmenteaentradadaluz)ouquefiltremdeterminadoscomprimen-tosondaquecatalizamreaesdedegradao.Exemplos:vidrombar,plsticoPET mbar,tubos de metal,embalagens de alumnio,sachs eblistersdefolhadealumnio, etc). Vidroscristalinosclarosabsorvemcercade80%daradiao luminosa na faixa de 290a320nm, transmitindocercade20%daluzparaapreparao.Ovidrombar,por suavez, absorvemaisde95%, transmitindosomente5%. J os recipientes de plsticos absorvemapenascerca50%,permitindoatransmisso de cerca de 50% da radiao lu-minosa deletria (Aulton, 2005).

EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 19- Exposio ao ar atmosfrico (exposio ao oxignio):Ooxignio presente no ar atmosfrico pode induzir degradao via oxidao. Es-tetipodedegradao pode ser minimizado atravs do maior enchimento possvel da em-balagem, reduzindooespaovazio(headspace)ouento pelo preenchimentodeste es-pao por um gs inerte (ex. nitrognio). A adio na formulao de agentes antioxidantes e/ouseqestrantes (ex. EDTA-Na2) tambm so alguns meios de minimizar a degradao oxidativa. - Umidade:Apresena de umidade favorece o acontecimento de reaes de hidrlise e degra-dao do frmaco ou do produto farmacutico. Sua ao pode ser minimizada pelo con-troledaumidaderelativanoambientedemanipulao (ex. atravs do uso de desumidifi-cadores) e pela utilizao de dessecantes na embalagem de formulaes slidas. - SoIventeOsolventepodeafetaraestabilidadedepreparaes lquidas. Para frmacos ins-tveis em solues aquosas, osefeitosdeletrios da gua podem ser minimizados, subs-tituindo-atotal ouparcialmenteporsolventeshidromiscveis compatveis com a utilizao daformulao (Amiji & Sandmann, 2003). Para retardar a velocidade da reao de degra-dao,oidealqueaguasejasubstitudaporsolventesmenospolaresqueela(ex. glicerina, propilenoglicol, etanol, polietilenoglicol 400). Solventesmenospolaresirore-tardar areao, enquanto os mais polares iro acelerar a reao de degradao. A tabela abaixorelacionaalguns solventes normalmenteempregadosemformasfarmacuticas lquidas de uso oral e/ou tpico em ordem decrescente de polaridade.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 20Tabela. Polaridade de alguns solventes empregados em preparaes farmacuticasSoIventePoIaridade (em ordem decrescente) gua*Glicerina*Propilenoglicol*Etanol*Acetona**Polietilenoglicol 400 *(Carbowax400, Macrogol400)ter*** Solvente empregados em preparaes orais e tpicas.**Solventes empregados somente em preparaes tpicas.- Fora inica e constante dieItrica:Emreaes de degradao que ocorram por mecanismos inicos, a constante die-ltrica do solvente pode influenciar na velocidade da reao qumica. As proprieda-desdieltricasestorelacionadas habilidadedamolculaemarmazenarcarga. Napresena de cargas opostas nos ons,areao ser acelerada pela adio de umsolventedebaixaconstantedieltrica. Se por um outro lado, estiverem envolvi-dos ons com uma carga similar, a reao ser aceleradaporumsolventecomaltaconstantedieltrica. Contudo, a troca de solventes em uma formulao pode ter in-fluncia na solubilidade. Por exemplo, a gua possui uma constante dieltrica rela-tivamentealta(~ 80) a20oC comparadaao lcool etlico (~25) namesmatempera-tura, sendoambosconsideradossolventespolares. Algunssaisinorgnicoscom suascargasinicas interagem com as cargas parciais da gua para terem uma so-lubilidade. Noentanto, estesmesmosaispodemnosermuitosolvelnolcool devido o mesmo no apresentar um carter inico.A tabela abaixo relaciona a constante dieltrica de alguns solventes na temperatura de 25oC:EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 21Tabela. Constante dieltrica de alguns solventesSolvente Constante Dieltrica (25oC)gua 78,5Glicerina 40,1Propilenoglicol 32,01 (30oC)Etanol 24,3Acetona 19,1Polietilenoglicol 400 12,5ter 4,3Fonte: Amiji & Sandmann, 2003.- Tamanho de partcuIa:Otamanhodaspartculas slidas de um determinado frmaco pode apresentar um importanteefeitonaestabilidadedapreparao farmacutica.Deummodogeral, quanto menor o tamanho da partcula, maior a reatividade da substncia. No prepa-rodeformasfarmacuticasslidas,comopsecpsulas,ainfluncia detal fator precisa ser considerada.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 22VII. Sinais fsicos de instabiIidade em formas farmacuticas (USP 30, 2007) Forma FarmacuticaAIteraes visuais (sinais de instabiIidade) Cpsulas gelatinosas duras e molesAlterao da aparncia fsica e consistncia, incluindo endu-recimento ou amolecimento do invlucro. Alteraes da cor e deformaes no invlucro tambm so consideradas si-nais de instabilidade.Comprimidos no revestidos Acmulo de quantidades excessivas de p ou pedaos de comprimido na embalagem. Presena de rachaduras, las-cas, intumescimento, alterao da cor, manchas, apareci-mento de cristais na parede do recipiente de embalagem.Ps e grnulos Formao de massas duras, alteraes da cor.Ps e grnulos para reconstitui-o em suspensoPresena de nvoa ou gotculas de lquido no recipiente. Presena de odor objetvel.Comprimidos, ps e grnulos efervescentesSo muito sensveis presena de umidade. ntumescimen-to e inchamento da massa, desenvolvimento de gs.Solues, elixires e xaropes Precipitao, sinais de contaminao microbiana (alterao da cor, turbidez, formao de gs), formao de gs.Emulses Quebra da emulso (separao das fases)Suspenses Caking, dificuldade de ressuspenso, presena de partcu-las grande, crescimento cristalino.Tinturas e Extratos Fluidos Presena de precipitao.Lquidos estreis A presena de contaminao microbiana em lquidos est-reis no pode ser detectado visualmente. Entretanto, qual-quer nvoa, alterao da cor, turbidez, formao de filme na superfcie, material particulado ou floculado, ou formao de gs suficiente para se suspeitar de contaminao. Cremes Quebra da emulso (separao das fases), crescimento cristalino, contaminao microbiana, encolhimento (retrao devido a evaporao de gua).Pomadas Alterao da consistncia e separao de lquido, formao de grnulos ou arenosidade.Supositrios Amolecimento excessivo, ressecamento, endurecimento,evidncia de manchas de leo na embalagem.Gis Encolhimento (retrao), separao do lquido do gel, alte-rao da cor, sinais de contaminao microbiana.Fontes: (Allen Jr., 2002; USP 30, 2007)EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 23VIII.AspectosaseremanaIisadosparaseestabeIeceroprazodeVaIidadeemfor-muIaes magistraisA determinao precisa de um prazo de validade para preparaes magistrais rela-tivamentedifcil,devidoslimitaesderealizaodeestudosdeestabilidadeparafor-mulaesindividualizadas.Contudo,oscritriosadotadospelafarmcianodevemser empricos e sim baseados em parmetros cientficos, preferencialmenteemdadospubli-cadosemrevistasindexadas. Quandoestesdadosnoestiveremdisponveis,ofarma-cuticodeveradotarcritriosconservadores,estabelecendoumprazomenorpossvel condicionadoaotempoestritodotratamento(desdequeomesmono seja prolongado) (ANVISA, 2006)ouentoadotandocritrios geraisexpressosemrefernciasconfiveis. AFarmacopia Americana estabelece limites mximos para prazos de validade de prepa-raesmanipuladasparaserem adotadosemsituaesonde o farmacuticonodispo-nhadeinformaes sobre a estabilidade (USP30, 2007). Contudo, o farmacutico dever teremmenteosseguintes fatoreseaspectosantesdedeterminaroprazodevalidadedeuma preparao:- Propriedades fsicas e qumicas dos ingredientes; - Uso de conservantes e estabilizantes (ex. antioxidantes, seqestrantes): o uso des-tesadjuvantespodeaumentaraestabilidadequmica e microbiolgica da prepara-o magistral;- Forma farmacutica empregada:formasfarmacuticas slidas ou lquidas que nocontenham guanasuacomposio,normalmenteapresentamumaestabilidadebemmaior quandocomparadascomformasfarmacuticasquecontenhamgua. Portantops,comprimidos,cpsulas,tableteseoutrasformasslidasoulquidas quenocontenhamgua(ex. veculoanidro)somaisestveisepoderoapre-sentarumprazodevalidademaiorquandocomparadascomas formas farmacuti-casquecontm gua como por exemplo xaropes, suspenses aquosas, solues aquosas, emulses, etc.- Naturezafsico-qumicadofrmacoeascaractersticasdasuacinticade degra-dao. - Material de Embalagem:aembalagemparaprodutosfarmacuticos deve proteger apreparao da umidade, da luz e da atmosfera (oxignio). O uso de uma emba-lagem inadequada pode comprometer a estabilidade do produto.- Provvel temperatura de armazenamento:asreaes mais comuns de degradao qumicaocorremmaislentamenteembaixastemperaturas.Aestabilidadedeal-gumaspreparaes pode ser aumentada se conservadas sob refrigerao. Contu-EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 24do, istonoumaregrageral. Adiminuiodatemperaturapodecausaralguns problemasdeestabilidade. Por exemplo, arefrigeraodealgumaspreparaes lquidaspodecausarumaviscosidadeextremaoupromoverumasupersaturao destas.Ocongelamentopodelevar quebradeemulses, desnaturao de prote-naseemalgunscasoslevaraformaodecristaisoudeestadospolimrficos menos solveis (USP 30,2007).- Duraodotratamento: oprazodevalidadedeveser suficienteparaabranger operodo do tratamento para o qual a formulao foi prescrita.- Dadoscientficos: laboratoriais(estudosdeestabilidade) oudealgumareferncia indexada.- Similaridade com especialidades farmacuticasmanufaturadas(produtosindustria-lizados): eventualmente, eemcasosespecficosquandoacomposiodomedi-camentomanipuladofor semelhanteadoprodutocomercial, oprazodevalidadedeste ltimo poderia servir de base para a projeo do prazo de validade do produ-tomanipulado.Istoseriavlido desde que o prazo de validade projetado no ultra-passasse o limite de 6 meses para produtos manipulados.- Validadedasmatrias-primasempregadasnaformulao: emboraamisturadeumadeterminadamatria-primacomumveculo/excipiente altere suas caractersti-casdeestabilidade, convenientequeoprazodevalidadedamatria-primano sejainferior aoprazodevalidadeprojetadoparaaformulao.Estecritriore-comendvel especialmente para preparaes magistrais, devido inviabilidade da realizao de estudos de estabilidade. IX.RecomendaesdaFarmacopiaamericanaparapreparaesfarmacuticas manipuIadas (USP 30, 2007)

AFarmacopiaamericanapreconizaquenaausnciadedadosdeestabilidade publicados, sejamadotadososseguintescritrios na determinao do prazo de validade de preparaes magistrais:

FormuIaes sIidas e Lquidas no-aquosas: Casoafontedoingredienteativosejaumprodutoindustrializado,oprazodevali-dadeno deve exceder a 25% do tempo remanescente para a data de expirao do pro-duto original, ou 6 meses, o que for menor.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 25Casoafontedeingrediente uma substncia farmacopica (grau USP), o prazo de validade no dever exceder a 6 meses.

FormuIaes contendo gua: Quandoasformulaesforempreparadaspartirdeingredientesativosnaforma slida, o prazo de validade no dever ultrapassar 14 dias conservando-as em temperatu-ras baixas (sob refrigerao).

Para todas as outras formuIaes: Adotar umaprazoqueantecedaa30diasouquetenhaaduraodaterapia.Se houver suportecientficovlido,informandoapropriadamenteaestabilidadedaformula-o em especfico, o prazo de validade proposto acima poder ser excedido.

Nota: Estescritrios levam em considerao as preparaes que estejam embaladas em recipienteshermeticamentefechados, protegidasdaluzeconservadasemtemperaturaambiente controlada ou outra temperatura caso seja indicado.

X. Estudos de estabiIidade - Teste de prateIeira (Shelf life test) : tambm conhecido como Estabilidade de Lon-gaDurao e tem como objetivo validaroslimitesdeestabilidadedoprodutoecom-provaroprazodevalidadeestimadonotestedeestabilidadeacelerada.Noestudodeestabilidadedeprateleira, amostrasrepresentativasdoprodutosoarmazenadas temperaturaambiente.Onmero de amostrasdevepermitirarealizao de todos os testesquesero executados durante o estudo. Essas amostras so analisadas perio-dicamente at que se expire o prazo de validade.4.4- TestedeestabiIidadeaceIerada:temcomoobjetivofornecer dadosparaprever aestabilidadedoproduto, tempodevida til e compatibilidade da formulao com o ma-terial deacondicionamento. realizado comoauxiliarparaadeterminao da estabili-dadedaformulao.umestudopreditivoquepodeserempregadoparaestimaro prazodevalidadedoproduto. Geralmentetemdurao de 3 a 6meses e as formula-es em teste so submetidas a condies de temperatura e umidade relacionadas no EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 26Quadro1. Parafinsderegistroosestudosdeestabilidadeaceleradadevero ser a-companhados de estudos de estabilidade de longa durao.Quadro 1. Condies dos ensaios de estabilidade de preparaes farmacuticas (RE No1, 2005)Forma FarmacuticaCondiao de armazena-mento EmbalagemTemperatura e umida-de Estudo Acelerado Temperatura e umi-dadeLonga Durao Slido1SC -30CSemi-permeavel+0C 2C f 7S UR S UR 30C 2C f 7S UR S UR Slido1SC -30C!mpermeavel+0C 2C 30C 2C Semi-slido 1SC -30CSemi-permeavel+0C 2C f 7S UR S UR 30C 2C f 7S UR S UR Semi-slido1SC -30C!mpermeavel+0C 2C 30C 2C Liquidos 1SC -30CSemi-permeavel+0C 2C f 7S UR S UR 30C 2C f 7S UR S UR Liquidos1SC -30C!mpermeavel+0C 2C 30C 2C Gases1SC -30C!mpermeavel+0C 2C 30C 2C Todas as formas farmacuticas 2C - 8C!mpermeavel2SC 2C SC 3C Todas as formas farmacuticas 2C - 8CSemi-permeavel2SC 2C f 60 UR S UR SC 3C Todas as formas farmacuticas -20 CTodas- 20C SC - 20C SC Fonte:ANv!SA, 200S. *Qualquer recomendao de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rtulos. A tempera-tura recomendada no exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas lti-mas colunas da tabela.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 27** Os valores de temperatura e umidade so fixos e as variaes so inerentes s oscilaes esperadas pela cmara climtica e por eventuais aberturas para retirada ou colocao de material.***Lquidos e semi-slidos debase aquosa devemrealizaroestudocomumidadea25%URou75%UR. Casoseoptepor75% UR, o valor da perda de peso dever ser multiplicado por 3,0.FREQNCIA DOS TESTES - Estudo acelerado:0,3e6mesesparadoseamento,quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero. - Estudo de longa durao:0, 3,6,9,12,18,24mesesparadoseamento, quantificao de produtos de degradao, dissolu-o(quandoaplicvel)epH(quandoaplicvel).Paraasdemaisprovas,apresentarestudonoprazodevalidaderequerido comparativo ao momento zero.- Mtodo Q10 (cIcuIo de predio da estabiIidade): omtodo Q10paraestimativadoprazodevalidadeconstitui emumaferramentaqueafarmcia magistral pode utilizar paracalculardeformarpida o prazo de validade para um produto farmacutico que ser armazenado ou usado sob condies que diferem daquelas expressas no rtulo do fabricante. A equao utilizada para calcular o prazo de validade pelo mtodo Q10 a seguinte: t90(T2) = t90(T1) Q10 ( T/10) Onde:Q10=2,3,4(valoresrelacionadosrespectivamente s diferentes energias de ativao (Ea)12,2,19,4e24,5 kcal/mol).Casoaenergiadeativao no seja conhecida, o va-lormdio 3 (relacionado com a Ea de 19,4 kcal/mol) tem sido usado com estimativa razovel.t90(T2) = estabilidade aproximada na temperatura T2t90(T1) = estabilidade aproximada na temperatura T1T1= temperatura T1T= (T2 T1)ExempIo 1: Umasoluodeumfrmacotemestabilidadede14diasnorefrigerador(5C).Qual ser a estabilidade na temperatura ambiente (25 C) ? t90(T2)= 14dias =14= 1,6 dias 3 (25-5)/109 EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 28 ExempIo 2: Umapreparaonormalmentearmazenadaemtemperaturaambiente(25C)apre-senta o prazo de validade de 1 semana. Caso esta preparao seja mantida sob refri-gerao(5C), qualseroprazodevalidadedeste produto nestanovacondiode armazenamento ? t90(T2)= 1semana = 1 = 1= 9 semanas 3 (5 - 25)/103(-20/10)3-2 Zonas ClimticasParaumamaior convenincianoplanejamentodaembalagem,condiesdear-mazenamentoeparaestudosdeestabilidade importanteconsiderar ascondies climticas nas quais a preparao ser submetida. A prtica internacional identifica 4 zonas climticas, as quais esto descritas na tabela abaixo:Tabela. Zonas Climticas nternacionaisZona climtica Definio Pases Condies de tempe-ratura e umidade rela-tivaI Clima temperado Japo,ReinoUnido, Norte da Europa,Canad,Rssia, Estados Unidos21 C / 45% URII Climasubtropical emedi-terrneoEstados Unidos, Ja-po,SuldaEuropa (Portugal-Grcia)25 C / 60% URIII Clima quente e seco Ir, raque, Sudo 30 C / 35% URIV Clima quente e mido Brasil, Gana, Indon-sia, Nicargua,Filipi-nas30 C / 70% URAdaptado: (Jato, 1997; USP 30, 2007)ConsiderandoqueoBrasil est inserido na Zona climtica V importante considerarqueapreparao manipulada ser submetida a condies de calor e de alta umidade. O caloreaaltaumidadesofatoresqueaceleramadegradaoqumicadepreparaes farmacuticas. Portanto, o farmacutico magistral dever considerar esta condio clim-ticanomomentodaformulao, na escolha da embalagem, no estabelecimento do prazo devalidadeenarecomendao das condies de armazenamento e transporte de seus EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 29produtos. importante adotar critrios conservadores e preventivos como o uso de emba-lagensbemvedadaseimpermeveis,adoodeprazosdevalidademenoresereco-mendaesespeciaisdearmazenamentoetransporte(ex.conservaosobcondies controladas de temperatura para produtos sensveis).Parafinsdeinformao, a tabela abaixo relacionaamdia anual de umidade rela-tiva das principais capitais brasileiras. TabeIa. Umidade relativa mdia anual das principais capitais de estados brasileirosCapitais/Anos199920002001200220032004* PortoAlegre 747477787677 Florianpolis 798082807780 Curitiba 868382817985 So Paulo 717170707379 Rio de Janeiro 787778767780 BeIo Horizonte636461656280 Vitria 747475767579 Campo Grande 636968647072 Goinia596361596171 BrasIia616362616476 Palmas 716667656874 Cuiab 787772727581 Porto VeIho818181828184 Rio Branco878887858689 Manaus858480808388 Macap818279828086 Boa Vista 787772707273 BeIm858682838386 SaIvador808179797982 Aracaj 787877767677 Macei 747879807881 Recife 737878797881 Joo Pessoa 758078797881 NataI819081828183 Fortaleza 747878787983 Teresina 727574687488 So Luis808283838487 Mdia anual da umidade relativa das capitais brasileiras. Dados fornecidos em porcentagem. UR < 70%(11%) UR > 70%(89%) Obs.: UR > 80%(30%)Fonte: INMET/DF-* at 06/2004 EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 30Referncias: 1. ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo -RDC No-214, de 12 de dezembro de2006. Dispe sobre Boas Prticas de Manipulao de Medicamentos para Uso Humano em farmcias.2.USP 30/ NF 25. The United StatesPharmacopeia / The National Formulary. Rockville: The United StatesPharmacopeial Convention, 2007. Vol. I.3.Trissel, L.A. Handbookon Injectable Drugs. 8th ed. Bethesda: American Society of Hospital Pharmacists,1994.pXIII-XVIII.4.Newton, DW. Physicochemical determinants of incompatibility and instability of drugs for injection and infu-sion. AmJ Hosp Pharm. 1978; 35:1213-1222.5.Connors, K.A.; Amidon, G.L.; Stella, V.J. Chemical Stability of Pharmaceuticals. 2nded. New York: JohnWiley & Sons, 1986.6.Cairns, D. Essentials of Pharmaceutical Chemistry. 2nded. London: Pharmaceutical Press, 2003. p.179-199.7.Lund, W. The Pharmaceutical Codex. 12thed. London: The Pharmaceutical Press, 1994. p.839-840.8.Walters, S.M. J PharmSci 1980;69(10):1206-9.9.T|nnesen, H.H. Photostability of Drugs and Drug Formulations. 2nd. Boca Raton: CRC Press, 2004. 435p.10.Jato, J.L.V. Tecnologa Farmacutica. 1 ed. Madrid: Editorial Sntesis, 1997. p.317-362.11.King, R.E. Dispensing of Medication. 9thed. Easton: MackPublishing Company, 1984.12.Florence, A.T. & Attwood, D. Princpios Fsico-Qumicos em Farmcia. 1 ed (em portugus). So Paulo: Editora da Universidade de So Paulo, 2003. 731p.13.Saski, W. J. PharmSci., 52:264, 1963.14.Bauer, G. & Ullmann, E. Arch. Pharm., 306,86:1973.15.Allen Jr. L.V. The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2nded. Washington,DC: American Pharmaceutical Association, 2002. 493p.16.Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacuticas. 2aed. So Paulo: Artmed Editora S.A., 2005. p.124-148.17.Amiji, M.M. & Sandmann, B.J. Applied Physical Pharmacy. 1sted. New York: McGraw-Hill, 2003. 462p.18.Allen Jr., L.V. Compounding, Stability and Beyond-use dates. Minneapolis: PaddockLaboratories Inc.Disponvel em http://www.paddocklabs.com(acessado em05/02/2007).19. Spasov, A.A. & Ilezhitsa, I.N. StereopharmacoIogy of carnitine. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2005 Dec;91(12):1469-80. 20.Spasov, A.A. et al. Comparative evaIuation of the effects of carnitine stereoisomers and racemate onthecardio-andhemodynamicsofratsonacarnitine-deficientdiet.Vestn Ross Akad Med Nauk. 2006;(7):20-7.21.ANVISA. RESOLUO - RE N. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005Autorizaadreferendum,apublicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 31Anexo: ReIao de aIguns frmacos de interesse susceptveI degradao qumica

Vrias substncias farmacuticas so reconhecidamente susceptveis degradao durante a distribuio e armazenamento, especialmente em climas quentes e/ ou midos. Poucaounenhumainformao precisa sobre a estabilidadeecaractersticas de de-gradao est disponvel para vrias substncias comercializadas a mais tempo. De for-macontrria, as informaes sobre estabilidade de substncias introduzidas recentemen-tenomercadoesto disponveis e so conhecidas devidoaexigncia atual destes dados para fins de registro para fundamentar as datas de validade propostas.Ascondiesarmazenamento(ex.temperatura,umidaderelativadoar)eembala-gemso fundamentais para a preservao da potncia e qualidade de frmacosemedi-camentos. importantequeosmesmossejammantidosemcondiesideaisconforme recomendado especificamente na monografia oficial ou pelo fabricante.Comointuitoinformativo, estabelecemosabaixoumalistano-conclusivacomal-gunsfrmacos usualmenteempregadosempreparaes farmacuticas magistrais e que soreconhecidamentesusceptveisdegradaoqumica.Estarelaofoicompiladaa partirdasreferncias bibliogrficas citadas, dentre elas um amplo estudo de estabilidade realizadopelaOMSem1998noqual foi avaliadaaestabilidadedediversosfrmacos (matria-prima)emcondies climticas tropicais. Estendemos esta lista, incluindo outros frmacos citados em outras referncias que relacionam estudos de estabilidade. Oobjetivodestalistaesta apontar alguns dos principais frmacos crticos em rela-o sua estabilidade qumica, possibilitando que a farmcia utilize-atantocomodireo paraomonitoramentoecontroledascondies de armazenamento e embalagem destes insumos como para a avaliao em si da qualidade destas matrias-primas lbeis. EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 32Frmacos 5-fluorouracil6-mercaptopurinaAcetazolamidacido5-amino saliclico (mesalazina)cido acetilsaliclicocidoascrbico(vitamina C)cido flicocido nalidxicocido retinicocido saliclicocido undecilnicocido ursodesoxiclicoAllopurinolAlprazolamAlprazolamAmiloridaAminofilinaAmiodaronaAmitriptilina, cloridratoAmoxacilinaAmoxacilina trihidratadaAmpicilinaAmpicilina sdicaAmpicilina trihidratadaAnfotericina BAntipirinaApomorfinaAtenololAtropinaAzatioprinaBacitracinaBacitracina zncicaBaclofenoBeclometasonaBendrofluometiazidaBenzocanaBetametasonaBetanecol, cloretoBicarbonato de sdiobromazepamBromofeniramina, maleatoCaptoprilCarbamazepinaCefaclorCefadroxilaCefalexinaCetoconazolEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 33CetoprofenoCianocobalamina (vitami-na B12)CiclofosfamidaCiclosporinaCimetidinaCiprofloxacinaCiproheptadinaCisapridaClindamicinaClobazamClobetasolClofaziminaClonazepamClonidinaCloranfenicolClorazepato dipotssicoClordiazepxidoCloreto de AmneoClorfeniramina, maleatoCloroquinaClorpromazinaclortalidonaClortetraciclinaCloxazolamCoaltarCodena, fosfatoCoenzima Q10ColchicinaColecalciferol (vitaminaD3)CortisonaCromoglicato de sdioDapsonaDeflazacortdesonidaDexametasonaDexametasona, fosfatosdicoDiazepamDiciclominaDiclofenacoDicloxacilina sdicamo-nohidratadaDietilpropionaDifenidraminaDiflunisalDigitoxinaDigoxinaDihidroergotaminaEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 34DiltiazemDipiridamolDipironaDocusato sdicoDoxepinaDoxiciclina, hiclatodoxicilinaD-PenicilaminaEfedrinaEfedrina, sulfatoEnalaprilEpinefrina (adrenalina)Ergocalciferol (vitaminaD2)Ergometrina, maleatoErgotamina, maleatoErgotamina, tartaratoEritromicinaEscopolaminaEspironolactonaEstradiolEstriolestronater gliceril guaiacolFamotidinaFenilbutazonaFenilefrinaFenitonaFenobarbitalFenofibratoFenotiazinicos (grupo)Fentolamina, mesilatofluconazolFluconazolFludrocortisonaFlufenazina, cloridratoFlunitrazepamFluocinolonaFluocinonidaFluoxetinaFlutamidaFolinato de clcioFormaldedoFurazolidonaFurosemidaGentamicina, sulfatoGluconato de clcioGriseofulvinaGuanetidina, sulfatohalcinonidaEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 35HalobetasolHaloperidolHeparinaHidralazinaHidrato de cloralHidroclorotiazidaHidrocortisonaHidrocortisona, succinatosdicoHidroquinonaHidroxicloroquinaHioscinaminaHipocloritoIbuprofenoIdoxuridinaImipraminaIndometacinaIpatrpio, brometoIsoniazidaitraconazolItraconazolKetorolacLactato de sdioLactuloseLansoprazolLevodopaLevofloxacinaLevomepromazinaLevonorgestrelLevotiroxinaLidocanaLidocana, cloridratoLisinoprilLoperamidalorazepamLovastatinaMebendazolMedazepamMequinolMetenaminaMetildopaMetildopaMetilparabenoMetilprednisolonametiltestosteronaMetoprololMetotrexatometoxissalenoMetronidazolmiconazolEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 36MidazolamMinociclinaMinoxidilMometasonaMorfinaNabumetonaN-acetil cistenaNaproxenoNeomicina, sulfatoNeotutocanaNicotinamidaNifedipinaNimodipinaNistatinaNitrato de prataNitrazepamNitrendipinaNitrofurantonaNitrofurazonaNorfloxacinaNorfloxacinaofloxacinoOmeprazolOndansetronOxandrolonaoxazepamOxibutininaOxitetraciclina, cloridratoPantoprazolParacetamolPefloxacinoPenicilaminaPenicilinasPentoxifilinaPerxido de benzolaPerxido de hidrognioPilocarpina, cloridratoPilocarpina, nitratoPiridoxina, cloridratoPirimetaminaPiroxicamPolimixina BPravastatinaPrednisolonaPrednisonaProcanaProcainamida, cloridratoProgesteronaPrometazinaPropilparabenoEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 37PropiltiouracilPropranololQuinidinaQuinidina, sulfatoQuininoQuinino, bisulfatoQuinino, cloridratoRamiprilRanitidinaRetinol (vitamina A)RiboflavinaRifampicinaSalbutamol, sulfatoSalicilato de sdioSecnidazolSinvastatinaSucralfatoSulfacetamidaSulfacetamida sdicaSulfadiazina de prataSulfadiazina sdicaSulfametoxazolSulfanilamidaSulfato ferrosoTacrolimusTeofilinaTestosteronaTetracana, cloridratoThiocolchicosdeoTiamina, cloridrato (vita-mina B1)Tiamina, monohidrato(vitamina B1)TinidazolTioridazinaTolbutamidaTrazodonaTriamcinolonaTrifluoperazinaTrimetoprimatrissolarenoUndecanoatodetestoste-ronaUriaValproato de sdioVarfarina sdicaVitamina k2Vitamina AVitamina B (complexo B)EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 38Vitamina B6Vitamina CVitamina DVitamina D3Vitamina EVitamina K3Vitamina k1Nota Importante:Estalistano conclusiva e embora se baseie em referncias cientficas e de credibilidade, aborda somen-teosfrmacos citados nestas fontes. Portanto,no exclui outrassubstncias que apresentam caractersti-cas semelhantes no citadas.Referncias: 1.WorldHealthOrganization:Acceleratedstabilitystudiesofwidelyusedpharmaceuticalsub-stancesundersimulatedhospitalconditions.Geneva:WorldHealthOrganization1998. WHOfPHARNf86.S29 2.Tonnesen,H.H.PhotostabilityofDrugsandDrugFormulation.2nded.BocaRaton,FL:CRCPress, 200+. 3.Connors,K.A.;Amidon,G.L.;Stella,v.J.ChemicalStabilityofPharmaceuticals.2nded.New York:Wiley-!nterscience Publication, 1986. +.Trissel,L.A.StabilityofCompoundedFormulations.2nded.Washington:AmericanPharmaceutical Association, 2000. S.Cairns, D. Essentials of Pharmaceutical Chemistry. 2nd ed. London: Pharmaceutical Press, 2003. EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 39 Armazenamento de matrias-primas e preparaes magistrais Elaborado por: Anderson de O. Ferreira, MSc I. Aspectos gerais Umapreparaofarmacuticapodeserinutilizadaousetornarterapeuticamente perigosacasovenhaasedegradardevidoaumarmazenamentoemcondies inapropri-adas.Istopodeacontecerindependentementedecomoelasejabemformuladaeprepa-rada. Matrias-primaseprodutosfarmacuticosestosujeitosacondiesdearmaze-namentoextremasduranteoseutransporte(Fornecedor FarmciaConsumidor).O efeitodascondies de armazenamento na estabilidade bem conhecido e o farmacuti-coprecisaestar atentoscondiesdearmazenamento,transporteedistribuiodas matrias-primas epreparaesfarmacuticasdeformaaevitar aexposiodestasa condies extremas de temperatura, umidade relativa, luz , etc. Tanto produtos industriali-zadoscomomanipuladosdevemser mantidosemcondiesideaisespecificadasnor-malmente rtulo como forma de manter ou aumentar a estabilidade.Altastemperaturasaceleramasreaes qumicas de degradao. Portanto, o con-troletemperaturaeasuamanuteno dentro dos limites especificados fundamental pa-ramanter aestabilidadedos ingredientes qumicos ativos presentes no produto farmacu-tico. Omonitoramentoadequadodatemperaturanoambientedearmazenamento im-portante.Aumidaderelativaaltaaumentaopotencialparaahidrlise de frmacos suscept-veis e frequentemente promove alteraes fsicas em matrias-primas e formas farmacu-ticasslidas.Estesefeitosdeletriospodemserminimizadospelousodedessecantes (ex. slicagel)e/oudesumidificadores.Ospacientesdevemseradvertidosparanoar-mazenar medicamentosnosarmriosegabinetesdebanheirosondeocorremgrandes variaes de temperatura e alta umidade.Omonitoramentodatemperaturaedaumidaderelativapodeser realizadofacil-menteatravsdousodetermohigrmetrosdigitais,osquaisregistramacondiesde mxima e mnima. A farmcia dever manter registros diriosdatemperaturaeumidaderelativa (UR) nos laboratrios e almoxarifado (ANVSA, 2006). Deummodogeral, deve-seprotegerdocongelamentodevidoaoriscodequebradorecipientedeembalagem, perdadaconcentrao ou potncia, especialmente de pro-dutosquecontenhamprotenas. O congelamento tambm pode promover uma alterao EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 40destrutivadaformafarmacutica(ex.crescimentocristalino,quebradeemulses,etc.) (Allen Jr., 2007).Asmatrias-primaseprodutosfarmacuticos devem ser armazenados e conserva-dossobcondiestaisqueevitemsuacontaminao(ex.contaminaomicrobiolgica, contaminao cruzada) ou deteriorao.Substnciasvolteisequeemitemfortes odorespodempromover contaminaocruzadadeoutrasmatrias-primasouprodutosprximosporabsoro dos vapores. recomendvel manter tais substncias em emba-lagensbemvedadaseno permeveis a vapores. Alm disso, conveniente armazen-las de forma segregada.Substncias lquidas devem ser mantidas separadas das substncias slidas,pre-venindodestaformaqueeventuaisderramamentosouemanaesdevaporesmidos venham afetar ou contaminar os ingredientes ou produtos slidos.Substnciascusticas,lquidasouslidas,devemserarmazenadasdeformase-gregadadasdemais. tambmrecomendvelquetaissubstnciassejamdispostasna parteinferiordasprateleiras, prevenindoassimquepossveisquedasvenhampromover acidentes com maiores conseqncias.Ascondies ideais de armazenamento e conservao de substncias farmacopi-cas estonormalmentedescritasnasrespectivasmonografias.Parasubstnciasno-farmacopicas e demais produtos, devem ser observadas as recomendaes do fabrican-te, normalmente relacionadas nos respectivos certificados de anlises e/ou rotulagem.II. Definies farmacopicas de condies de armazenamento, temperatura e acon-dicionamento (F.BRAS.IV, 1988) Algunstermosdescritivossorelacionadosnasmonografiasfarmacopicascom finalidadesdesignativasdascondiesdearmazenamento,temperaturaeacondiciona-mento. Geralmente, ascondiesdearmazenamentodescritasnestescompndiosso expressasemtermosdetemperaturaealgumasvezesemrelao exposio luz.As condies de umidade relativa no so geralmente especificadas, subentendendo-sequeorecipienteir proteger o seu contedo da exposio umidade.Os termos normalmen-te empregados so os seguintes :- ProtegidodaIuz:significaqueasubstnciadeveserconservadaemrecipiente opaco ou capaz de impedir a ao da luz (ex. embalagens de metal, frasco de vidrombar). - Protegido da poeira:significaqueasubstncia deve ser mantida em frasco arro-lhado (bem vedado) e munido de capuz protetor. EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 41 Condies de temperatura: - Em refrigerador (sob refrigerao, refrigerado):Manteremtemperaturaentre2 C e 8 C.- Em congeIador (freezer): em temperatura entre 0oC e -20 C. - LocaI fresco: ambiente cuja temperatura permanece entre 8 C e 15 C. - LocaI frio: o ambiente cuja a temperatura no excede 8 C. - Temperatura ambiente: a temperatura normalmenteexistentenolocaldetraba-lho; entre 15 e 30 C. - LocaI quente: o ambiente cuja temperatura permanece entre 30 C e 40 C. - CaIor excessivo: indica temperaturas acima de 40 C. Nota: Amenosqueamonografiaespecifiquediferentemente,quandoumfrmaco neces-sitaser conservadoemlocal fresco, omesmopodeser conservadoemrefrigerador(F.BRAS.IV, 1988).Quandoamonografianoespecificarcondiesdeconservao;estasautomati-camente incluem proteocontraaumidade,congelamentoecalor excessivo(F.BRAS.IV, 1988).Condies de acondicionamento (F. BRAS.IV, 1988) - Recipientebemfechado:aquelequeprotegeoseucontedodeperdase contaminaoporslidosestranhos,nascondiesusuaisdemanipulao, transporte, armazenagem e distribuio. - Recipienteperfeitamentefechado(recipientebemvedado):aqueleque protegeoseucontedodeperdasedecontaminaoporslidos,lquidose vaporesestranhos,eflorescncia, deliqescncia ou evaporao nas condies usuais de manipulao, distribuio, armazenagem e transporte. - Recipiente hermtico: aquele impermevel ao ar ou qualquer outro gs, nas condies usuais de manipulao, transporte, armazenagem e distribuio. AFarmacopia americana menciona ainda o recipiente resistente a Iuz, oqual pro-tege o contedo dos efeitos da luz (USP 30, 2007). EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 42III. AImoxarifado (rea de armazenamento) Na farmcia o almoxarifado compreende a rea destinada ao armazenamento das ma-trias-primas,embalagensemateriaisdiversos.Dever haver espao suficienteparaqueos itens a serem armazenados sejam colocados de forma organizada e ordenada em con-formidadecomasboasprticas. Dever ser protegido da umidade e da incidncia direta deluz. Atemperaturacontroladaadequadamenteeoitensdeveroestar dispostosemarmrios, prateleiras oupallets.O acesso ao almoxarifado deve ser restrito somente por funcionrios autorizados (ANVSA, 2006). Infra-estrutura (ANVISA, 2006):- Piso e paredes de material liso, impermevel e de fcil limpeza;- Ventilaoadequadadeformaaimpediraentradadeinsetos,roedoreseoutrosani-mais (ex. uso de telas nas janelas e protetores na porta);- Iluminao e instalaes eltricas adequadas;- Temperaturacondizentecomascondies necessrias ao armazenamento das mat-rias-primas e embalagens (termmetro de mxima e mnima);- A umidade deve ser controlada por higrmetro; - Atemperaturaeumidadedevemsermonitoradas, controladaseregistradasemfichaprpria;- reassegregadaspararecebimento,fracionamento,expedio, quarentena, produtosreprovados, produtos aprovados e produtos devolvidos (com identificao especfica).- Local distinto, deacessorestrito(guardaderesponsabilidadedofarmacutico)para substnciasdebaixondiceteraputicoouparaqualqueroutra matria-primaqueve-nhaasofrer processo dediluio (ex. colchicina, digoxina, levotiroxina, etc). Para estas matrias-primas importante que haja especificao para cuidados especiais e identifi-caodiferenciada. importantequeaidentificaodamatria-primapurasejacom-pletamente distinta da diluda para evitar possveis acidentes decorrentes de uma even-tual troca(utilizao da matria-primapuranolugardadiluda com aplicao do fator decorreo da diluio, ocasionando uma sobredose txicaoumesmoletal). H rela-tosdediversoscasosdeacidentesdestanaturezacomregistrosde bitos (FOCRUZ, 2005).Osdiludos devero ser armazenados em locais distintos da matria-primapura(ANVISA, 2006).- Local seguroeprotegidoparaoarmazenamentodeprodutosinflamveis,custicos, EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 43corrosivoseexplosivos,seguindoasnormastcnicas.(ex. armrio resistente desenha-do especificamente para estes produtos). Equipamentos e utensIios recomendveis - Balana de preciso;- Seladora;- Termohigrmetro;- Geladeira (com termmetro de mxima e mnima);- EPIs (equipamento de proteo individual): gorro, mscara e luvas;- Extintor de incndio;- Prateleiras impermeveis e resistentes corroso;- Armrio resistente com chave (para armazenamento de substncias sujeitas aocontro-le especial);- Armrioapropriadoparaguardadeprodutosinflamveis(vejafigura1)(estearmrio deve ser situado em locais distantes de fontes de calor ou ignio;- Armrio apropriado para guarda de produtos custicos, corrosivos.- Vidrarias e esptulas adequadas para o fracionamento das matrias-primas.- Desumidificador;- Ar condicionado;- Refrigeradorparaaconservao de conservao de produtos termolbeis (manter re-gistrosdiriosdetemperaturaatravsdousodetermmetroscomregistrosdemxi-mas e mnimas);- Armrio fechado, de material liso, resistente e de fcil limpeza para a guarda de mat-rias-primas e produtos fotolbeis e/ou sensveis umidade;- Potesdeplsticoouvidrombar,sacosplsticos,sacosaluminizadoseetiquetasde identificao (vrios tamanhos e capacidades). EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 44 Figura1.Esquemadearmrios de cho para inflamveis (construdo normalmente em ao com sada para exaustodevaporesdegasesinternos,dotadadedampercortafogo,dotadodeportascomsistemade travamento efecho tipo frigorfico.) e substncias custicas e corrosivas (construdo em madeira com reves-timento melamnico ou de frmica, dotado de sada para exausto de vapores e gases internos). EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 45IV. CIassificao de aIgumas matrias-primas para devidos cuidados no manuseio, organizao e ordenao no estoque CLASSIFICAO DAS MATRIAS-PRIMAS CIassificao do Insu-mo Cuidados especiaisExempIos Alergnicas e/ou sensibililizantesManusear comproteoadequada(EPI )Evitar contatocomapeleemuco-saRequerem cuidados especiais ecautelanomanuseio, pois podemcausar dermatites atpicas,tosse, espirros, lacrimejamento, etc.Observar recomendaesdofabri-canteAntibiticosBenzocanaCapsaicinaClorpromazinaCoaltarDerivados imidazlicosDifencipronaDinitroclorobenzenoEtilenodiaminaFormaldedoHidroquinonaIctiolImidazoliluriaTriclosanLanolinaMentolNicotinato de metilaNistatinaPABAParabenosPenicilinaPrometazinaIodoCusticas ou corrosivas Manusear comproteoadequada(EPI )Noutilizarutensliosdemetalno manuseio.Usar capela com exaustopara gasesparaquenohajainalao de vaporesManter emlocal apropriadoEvitarcontatocomapele, mucosae roupasObservar recomendaesdofor-necedorcido actico glacialcido clordricocido fnicocido fosfricocido gliclicocido ntrico fumegantecido oxlicocido pirvicocido sulfricocido tricloroacticoHidrxido de amnioHidrxido de potssioHidrxido de sdioPerxido de hidrognio (oxidante)Forte odor Manusear comproteo(EPou EPP) adequadaLavar imediatamente apsouso os utensliosevidrariasutilizadasno manuseioArmazenar em local separado eemrecipientes bemvedadosObservar recomendaesdofabri-canteCnforaFitoterpicos em geralIodofrmioLactato de mentilaMentolNicotinato de metilaOpoterpicos em geral

EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 46CLASSIFICAO DAS MATRIAS-PRIMAS CIassificao do Insu-mo Cuidados especiaisSubstncias FotossensvelManusear comproteo(EPou EPP) adequadoEmbalar emrecipientes menores,completamente cheios e semes-pao vazio que possa conter ar.Usar embalagens opacas, fotore-sistente(vidrooupet mbar,potes plsticosdepolietilenopreto, ouembalagensdealumnio revestidasinternamente).Armazenar emarmriosfechados ouforadaincidnciadiretadaluz solar.Manter os FSmais sensveissob refrigeraoObservar recomendaesdofabri-cantecido azelicocido kjicocido retinicoAntipollon HTArbutinAvobenzonaBenzofenona 3Benzofenona 4Derivados de prataHidroquinonaMelawhiteNifedipinaPiritionato dezincoResorcinaSulfeto de selnioVC- PMgcido flico, adrenalina(epinefrina),amilorida,aminofilina,cido5-aminosaliclico,amiodaro-na,anfotericina B,agentesantifngicos(ex.griseoful-vina, flucitosina),cido ascrbico, azatioprina,derivadosdo cidobarbitrico(ex. fenobarbital),benzamida,benzocana,benzodiazepnicos (ex. diazepam, clordiazepxido, clonazepam, flunitrazepam), benzi-damina,betametasona, carbamazepina,cefalexina,cloranfenicol,cloroquina,hidroclorotiazida, clorpromazina,clortetraciclina,ciprofloxacina,clofazimina,colchicina,contraceptivos,corticides(ex.hidrocortisona, triancinolona, prednisolona), dap-sona,diclofenaco,diflunisal,digitoxina,digoxina,dihidroergotamina, dihidropiridinas,diltiazem,diosgenina,difenidramina,dipiridamol,dopamina,ergotamina,famotidina,EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 475-fluorouracil,flurbiprofeno,flutamida,furosemida,haloperidol, hidralazi-na,hidroxicloroquina,hipoclorito de sdio, ibuprofeno,imipramina,indapamida,indometacina,metotrexato,metilprednisolona, metronidazol,midazolam,minoxidil,mitomicina C,morfina,nabumetona,cido nalidxico, naproxeno,nifedipina,nimodipina,nitrazepam,nitrendipina,nitrofurantona, nitrofurazona,nitroglicerina,noradrenalina (norepinefrina), nor-floxacina,fenilbutazona,fenitona, fisoestigmina,piroxicam,primaquina,prometazina,metoxisaleno,trissolareno,pirazinamida,quinidina,quinino,quinolonas,ranitidina,tretinona, riboflavina,salicilanilidas,cido saliclico, espironolactona, esterides, sulfacetamida,sulfametoxazol,sulfanilamida,sulfatiazol,terbutalina,terfenadina,tetraciclinas,diurticostiazdicos(ex.hidrocloro-tiazida), tiocolquicosdeo, tioridazina,tinidazol,triantereno,triofluoperazina,coenzimaQ10,vitamina A,vitaminasdocomplexoB, vitaminaEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 48D,vitamina E,vitamina K1,vitamina K2,varfarina, dentre outrosHigroscpicas Manusear comproteo(EPI ouEPP) adequadoSoarmazenadasemembalagens bemvedadas semacmulodear no seu interior.Senecessrio,usargsnitrognio aps cada abertura da embalagemUsar dessecantesManterosmaissensveis sob refri-geraoObservar as recomendaesdo fabricantecido ctricocido tricloroacticoAlonaAmidoAminocidos AnfepramonaBeta-carotenoBetanaBrometo de sdioCarbopolCloreto de alumnioCloreto de benzalcnioCloreto de magnsioCloridrxido de alumnioCMCExtratos secos FitoterpicosGelatinaGlicose (dextrose)GomasIodeto de sdioMineraisMinerais queladosPilocarpinaRanitidinaSulfato de gentamicinaSulfato de neomicinaInflamveis ou facilmente inflamveisManusear comproteoadequada (EPI )Somantidosemlocalespecial,em rea seguraebemidentificada,longe de fontes de calor, pois a-brem fogo facilmenteObservar recomendaesdofabri-canteAcetato de butilaAcetato de etilaAcetonalcool etlicolcool isoproplicolcool metlicoBenzenoClorofrmioter etlicoXilolIrritantes Manusear comproteo(EPou EPP) adequadoCausa irritao,sensaopican-te,dor,inflamao,lesesdena-turezainflamatria,localizadaprin-cipalmente na pele e mucosas(olhos e vias areas superiores)No inalar os vaporesEvitar contato com a pele e osolhosObservar recomendaesdofabri-canteCapsaicinaAdaptado: (Ferreira, 2002) EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 49V. Distribuio (Transporte) A distribuio do medicamento manipulado pode ser realizada de vrias formas:- Clientebuscaomedicamentonafarmcia: oclientelevaomedicamentoconsigotransportando-oapouatravsdousodeautomvel(geralmenteotempode transportedemoradealgunsminutosapoucashorasemcondies de temperatu-ra varivel de quente a frio);- Atravs de servios de entrega: motoboyouveculodaempresa(podedemoraral-gumas horas, em condies de temperatura varivel de quente a frio).Afarmciadevermanterprocedimentosescritossobreaconservaoetransporte, atadispensaodosprodutosmanipuladosquegarantamamanutenodasespecifi-caes e integridade (ANVSA, 2006). O farmacutico precisa considerar a distribuio da preparao no momento da determinao da quantidade do produto que ser preparada, dosrecipientesquesero usados, da embalagem que ser requerida e a necessidadeounodeumsistemadecontroledetemperaturaparaaentregaouexpedio(AllenJr., 2007).Produtosfarmacuticosoufarmoqumicosadquiridadefornecedoresqualificadosde-vero ser transportados por empresas transportadoras devidamente capacitadaseautori-zadas pelo rgo sanitrio. O transporte destes produtos deve ser feito de maneira tal queno se afete a identidade, integridade ou pureza dos mesmos. A empresa transportadora devedispordeinfraestruturanecessriaparagarantirodesenvolvimentodassuasativi-dadesdetransportedeprodutosfarmacuticos ou farmoqumicos, considerando as suas necessidadesespecficas de conservao e outras exigncias no caso de produtos sujei-tosaocontroleespecial. Osveculos ou depsitos da transportadoradevemestarperfei-tamentelimposeisentosdequalquersujeiraouodor.No se deve transportar ou deposi-tarosprodutosemambientes midos, sem ventilao ou expostos ao sol. Deve-seman-tertemperaturas,luzeumidadeadequadaseprotegerdequaisqueroutrosfatoresexter-nosquepossamafetaraqualidade,segurana e eficcia do produto. Manter temperaturacontroladadeacordocomanecessidadedoproduto, utilizandomeiosespeciaisparatalfim,registradoresdetemperaturaeoutrosinstrumentosqueindiquemasuamanuteno na faixa especificada (Ministrio da Sade, 1998). Asmatrias-primaseprodutosmanipuladosno devem ser transportados juntamente comprodutosradioativosoutxicos(ex.inseticidas,detergentes,lubrificantes,agrotxi-coseoutros),animais,alimentosemateriaisperecveis.(Ministrio da Sade, 1998; AN-VISA, 2006).EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 50Osmedicamentostermossensveistransportadosdevemsermantidosemcondies de temperatura compatveis com sua conservao, mantendo-se registros e controles.Preparaes termossensveis podem ser acondicionadas em caixa de isopor ou bolsa trmica contendo gelo seco ou bolsa de gelo artificial (ex.gel-pack). A preparao no deveentraremcontatodiretocomogeloparaseevitarpossvel congelamento. A prepa-rao poder ser acondicionada no isopor (ou bolsa trmica) separada do contato direto com o gelo atravs da utilizao de plstico bolha ou de um saco plstico insuflado de ar dispostoentre oprodutoeogelo. Um termmetro com registro de mxima e mnimapodeseracondicionadoduranteoperodo de transporte para a realizao do monitoramento e registro das condies de temperatura.DicasesugestesparaembaIagemadequadaparatransportedemedicamentos manipuIados atravs de servios de entrega: - Colocar algodoparapreencheroespaovaziodepotesquecontenhamformas farmacuticas slidas (ex. cpsulas, comprimidos, tabletes), minimizando assim os efeitos de vibraes ou choques. - Verificar se os recipientes esto bem fechados e vedados para evitar possveis der-ramamentos. - Usarplstico bolha, bolas de isopor, papel picado ou saco plstico insuflado de ar parapreencherosespaos nas caixas e minimizar o movimento do produto acon-dicionado. - Aoembalar umprodutoparatransporteconsiderar semprequeomesmopodersofrer queda e ficar em posio no correta. - Ligueantesparaoclienteparaassegurar queomesmoestaremcasanomo-mento da entrega. EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 51 Referncias: 1.Farmacopia Brasileira V. So Paulo: Atheneu Editora So Paulo Ltda, 1988.Parte I.2.Allen Jr., L.V. Packaging, Storage and Distribution of Compounded Pharmaceuticals. Minneapolis: Pad-dockLaboratories Inc. Disponvel em http://www.paddocklabs.com(acessado em 05/02/2007).3.King, R.E. Dispensing of Medication. 9thed. Easton: MackPublishing Company, 1984.4.USP 30/ NF 25. The United StatesPharmacopeia / The National Formulary. Rockville: The United StatesPharmacopeial Convention, 2007. Vol. I.5. ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo -RDC No- 214, de 12 de dezembro de2006. Dispe sobre Boas Prticas de Manipulao de Medicamentos para Uso Humano em farmcias.6.FIOCRUZ. POSIODAESCOLANACONALDESAUDEPBLCASERGOAROUCA(ENSP/FOCRUZ),DONSTTUTO NACIONALDECONTROLEDEQUALIDADEEMSADE(NCQS/FOCRUZ),DAESCOLAPOLTCNCADESADEJOAQUM VENNCO (EPSJV/FOCRUZ) E DA FUNDAO OSWALDO CRUZ (FOCRUZ) EM RELAO CONSULTA PBLCA DA ANVSANa 31/2005,SOBREOREGULAMENTODAS BOAS PRTCAS DE MANIPULAO DE MEDCAMENTOS EM FARMCAS. Dispo-nvel em http://chagas.redefiocruz.fiocruz.br/~ensp/biblioteca/dados/Manifesto_Fio_Manipulados.pdf (acessado em 06/02/2007).7.Ferreira, A.O. Guia Prtico da Farmcia Magistral. 2 ed. Juiz de Fora: Pharmabooks, 2002.8.MINISTRO DA SADE. SECRETARIA DE VIGILNCIA SANITRIA. PORTARIAN 1.051, DE 29 DE DEZEMBRODE1998. REGULAMENTOTNCOPARAAUTORZAO/HABILITAODEEMPRESAS TRANSPORTADORAS DE PRODUTOS FARMACUTCOS E FARMOQUMCOS.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 52EmbaIagem para preparaes magistrais Elaborado por: Anderson de O. Ferreira, MSc I. Definio & funes Embalagemtemsidodescritocomoumamaneiraeconmica de prover apresen-tao, proteo, indentificao e conveninciaparaoprodutoat o momento de sua utilizao ou administrao (King, 1984; Dean et al., 2000). Otermoembalagem abrangente e cobre todos os componentes envolvidos,in-cluindoa embaIagem primriaouimediataaqual envolveaquelesmateriais(ex. recipi-ente, invlucro, etc) que entram em contato direto com o produto; a embaIagem secun-driaempregadaparaprotegeraembalagemprimria para o transporte, armazenamen-to,distribuio e dispensao. Algumas vezes, pode incluir ainda componentes tercirios tal comocomponentesauxiliaresaouso(ex.aplicadores,recipientesseparadosdemedi-da) (Dean et al., 2000; ANVISA, 2006).Afunoprimriada embalagemdeproteodoprodutofrente scondies ambientaisadversas(umidade, contaminao microbiana, oxignio e luz solar) e aos ris-cosfsicos(choque,impacto,compresso,vibraoeperfurao)duranteoarmazena-mentoetransporte.Seupropsito principal de mantersuaconservao durante o per-odo de utilizao.Aembalagemeoprodutonodevemserconsideradoscomoentidadessepara-das. Deverhaverumacombinaoperfeitadestesdoiselementosparasemanteraa-dequadaestabilidadedoproduto.Oprodutoacondicionadodever ser compatvel com o material constituintedaembalagem.Estematerial no dever alterar a pureza, integrida-dee/ou estabilidadedoproduto. A embalagemdever ser inerte de forma a no promover nenhumaalterao do produto, seja por interao, extrao ou transferncia. A proteo fornecidapelaembalagemdevecompreenderoperodo de validade, bem como tambm o perodo de uso do produto.Ofarmacutico,nomomentodaescolhadaembalagemparaumdeterminado produto,dever considerar diversosfatorescomocompatibililidadecomoproduto, funcio-nalidade, design esttico, performance, marketing, custo e convenincia.

II. Definies de aIguns termos

Recipiente: embalagemqueacondicionaoartigoeest ou pode estar em contato direto como mesmo(USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005, USP 30, 2007). Pode tambm ser definidacomoembalagemprimria destinada ao acondicionamento, de vidro ou plstico, queatendaaorequisitosdalegislaosanitriavigente(ANVSA,2006).OfechamentoEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 53(tampa, batoque, selo) uma parte integrante do recipiente.Deacordocomascondies de acondicionamentoproporcionadasorecipientes podem ser definidos como:- Recipientebemfechado:aquelequeprotegeoseucontedodeperdase contaminaoporslidosestranhos, nas condiesusuaisdemanipulao, transporte, armazenagem e distribuio (F. BRAS. V, 1988). - Recipienteperfeitamentefechado(recipientebemvedado):aqueleque protegeoseucontedodeperdasedecontaminaoporslidos,lquidose vaporesestranhos,eflorescncia, deliqescncia ou evaporao nas condies usuaisdemanipulao,distribuio,armazenagemetransporte(F.BRAS.V, 1988). - Recipiente hermtico: aquele impermevel ao ar ou qualquer outro gs, nas condiesusuaisdemanipulao,transporte,armazenagemedistribuio(F. BRAS. IV, 1988). - RecipienteresistenteaIuz:.aquelequeprotegeocontedodosefeitosda luz (USP 30, 2007). - Recipientedosenica:aquelerecipientedesenvolvidoparaacondicionar umaquantidadedoprodutofarmacutico destinado a administrao como dose nica ou um nico recipiente final destinado ao uso imediato aps sua abertura (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).-RecipientemuItidose: aquelequecontmumaquantidadesuficientede produto para duas ou mais doses (Jato, 1997).-Recipiente seIado:trata-sedeumrecipientefechadoporfuso do material que o constitui (Jato, 1997).-Recipiente com Iacre invioIveI:recipientefechado,providodeumdispositivoespecial que revela, semlugar paradvidas,seomesmofoiaberto(Jato, 1997).EmbaIagem primria: acondicionamento que est em contato direto com o produto e que podeseconstituiremrecipiente,envoltrio ou qualquer outra forma de proteo, remov-vel ouno, destinado a envasaroumanter,cobrirouempacotarmatrias-primas, produ-tossemi-elaboradosouprodutosacabados(ANVISA, 2006). Recipientesprimriosso normalmente feitos de vidro, plstico, materiais laminados flexveis e metal.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 54EmbaIagemsecundria: aembalagemqueprotegeaembalagemprimriaparao transporte, armazenamento, distribuioedispensao.Aembalagemsecundriapode estar ounopresente(ANVSA,2006).Podeserutilizadaparaapresentaocomercial final doproduto, sendofrequentementeusadaparaacondicionarabuladoproduto. Nor-malmente de papel cartonado.III. Fatores que infIuenciam na escoIha da embaIagem de medicamentos Nopassadoprodutoeembalagemeramtratadoscomoentidadesseparadasnocontextofarmacutico. A escolha da embalagemeradecididano ltimo estgio do desen-volvimentofarmacutico (King, 1984). Hoje, a escolha da embalagem considerada sem-preemassociaoaoproduto,observandoaspectostcnicos,funcionaisecomerciais. Dentre os diversos fatores que influenciam na escolha da embalagem podemos citar:- Tipo de forma farmacutica (p, comprimido, cpsula, supositrio, suspenso);- Estado fsico (slido, lquido ou gasosa);- Compatibilidade qumica com o material de embalagem;- Via ou modo de administrao ou uso;- Forma de venda;- Nicho de mercado que se destina;- Modo de dispensao;- Perfil de estabilidade do frmaco veiculado;- Esterilidade;- Sistema de distribuio;- Segurana (ex.tampa com sistema de trava resistente a crianas).IV. Atributos bsicos ideais de uma embaIagem Estar limpa, sanitizada ou estril quando aplicvel; Ser inerte: no interagir fisicamente e ou quimicamente com a preparao; Sercapazdepreservarapureza,teorouconcentrao, integridade e estabilidade da matria-prima ou preparao acondicionada.

V. Materiais de EmbaIagem Diferentestiposdemateriaisso empregados na fabricao de recipientes para pro-dutos farmacuticos. A maioria dos recipientes geralmente constituda um nico material eemalgumasvezespelacombinao de diferentes materiais.Osprincipaismateriaisuti-lizados so: papel, vidro, metal e plstico.EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 55 V.1. PapeI e Iaminados Opapel temsidoutilizadoemumavariedadederecipientesparausofarmacuti-co, desdeenvelopesutilizadosparaacondicionaralgunspoucoscomprimidosoupeque-nasquantidadesdepsattamboresdefibracomcapacidadeparadezenasdequilos.Entretanto, poucosrecipientesdepapel oferecemadequadaproteocontraaumidade ouaoar.Porestemotivo,atualmenteopapel temsidousadobasicamentecomoembala-gemsecundria (ex. caixas de papel cartonado). Seu uso como embalagem primria tem sidodesmotivadopelabaixaproteo frente s condies atmosfricas. Contudo, pos-svelmodificaropapelatravsderevestimentocomplstico,folhasdemetal(ex.papelalumnio), ceras ou outros materiais que aumentem suas propriedades de barreira (King, 1984).Taistiposdepapis revestidos poderiam ser considerados adequados para emba-lagemprimriadepreparaesfarmacuticas.Defato,envelopesdepapelcomrevesti-mentoplstico,envelopeslaminadoscomrevestimentoplstico(ex.sachdealumnio), papel alumnio tem sido amplamente empregado na embalagem primria de diversas for-masfarmacuticas(ex.ps,granulados,comprimidos,tabletes,supositrios,pastilhas,emulses, solues, etc).

V.2. Vidro:Recipientesdevidroso amplamente empregados no envase de produtos farma-cuticos,incluindopraticamentetodasasformasfarmacuticasvariandodepsasolu-es parenterais estreis.Ovidropossui qualidadeprotetorasuperior, estandodisponvelemvriostama-nhos, coreseformatos. quimicamenteinerte,impermevel,forteergido.aprovado pelos compndios e rgos oficiais para utilizao com fins farmacuticos. estvel, no deteriorandoemcondies ambientais extremas. Protegeapreparao farmacutica con-tra fatores ambientais que poderiam promover sua degradao.Existemalgumasdesvantagensassociadasaousoderecipientesdevidro. Ovi-dro frgil e pesado, gerando um aumento de gastos com embalagensprotetorasecomdespesasdeexpedioetransporte.Almdisso,ovidroapresentaumcustomaiorse comparado com o plstico.Emboraaindasejaamplamenteempregadoeconsideradoummaterial nobre; ovidro est atualmente sendo rapidamente substitudo pelo plstico.

Tipos de Vidro: Existem basicamente 4 tipos de vidros para uso farmacutico:EmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 56- TipoI: Neutroealtamenteresistente(maiordurabilidade, durezaeresistnciaao choquetrmico). Vidro de borossilicato. quimicamenteinerte, sendousadoparaenvasede cidos, lcalis e diversos tipos de solventes. amplamente usado para produtos parenterais e demais produtos estreis.- TipoII:vidrosdico-clcico com tratamento de desalcalinizao para remoo dos lcalisdesuasuperfcie.umvidroquimicamenteresistente, sendoamplamenteutilizado em produtos parenterais e outros produtos estreis.- Tipo III: vidrosdico-clcico de alcalinidade limitada. um vidro no tratado de boa resistncia qumica. Ocasionalmente utilizado em produtos parenterais.- NP(noparenteral): vidrosdico-clcicoparausoemprodutosdeutilizaooral ou tpica (uso geral). No utilizado para envasar produtos de uso parenteral. V.3. MetaI Recipientesdemetal so geralmente constitudos de alumnio, ao, estanho,ao revestido de estanho.Sogeralmenteforte,opaca,impermevelalquidos,umidade, vapores, gases,odoresebactrias, bem como so resistentes a altas e baixas temperaturas. A desvanta-gemdas embalagens demetal deve-seao fatoderequereremalgumtipoderevestimentoparaminimizar areatividadecomos frmacos (ex. revestimento acrlico, epxi, laca, oleo-resinas, fenlicos ou vinlicos).Osrecipientesdemetalmaisusadosemembalagensfarmacuticas so os tubos flexveisparapomadas,embalagensparaaerossol, poteselatasparapstipotalquei-ras. Tubosflexveisproporcionamumaboaproteoaoprodutofrenteascondies atmosfricas e ao mesmo tempo fornece maior economia e convenincia ao consumidor. Elestambm so mais higinicos,poissomenteoprodutoextrudo exposto contami-naoaocontrriodoqueacontececomospotesdebocalargaondetodoocontedo ficaexpostocomaretiradadatampa.Ostubospodemserrotuladosesilcados.Entretan-to, so facilmente perfurados eduranteousoconformevo sendo apertados sua rotula-gemtendemaficarmenoslegvel. Podem tambm ser amassados e ter a aparncia alte-radaconformesejamarmazenados.Ostubosmetlicos utilizados na embalagem de pro-dutosfarmacuticos so geralmente fabricadosdealumnio ou estanho.Os tubos de es-tanhoso mais leves, fortes e menos reativos que os de alumnio. Portanto, so mais de-sejveis que os de alumnio que apresentam problema de incompatibilidade.Otuboflexvel de metal (bisnaga de metal) revestidonoseuinteriorcommaterialEmbaIagem, armazenamento e estabiIidade de preparaes magistrais 57plastificanteoucomverniz a embalagem de escolha para formulaes contendo princ-piosativosreconhecidamentesusceptveis oxidao (exemplo: creme ou gel com hidro-quinona, creme ou gel com cido retinico, creme com cetoconazol).

V.4. PIsticos Plsticos podem ser definidos como um grupo de substncias, de origem natural ousinttica, constitudas principalmente de polmeros de alto peso molecular, que podem ser moldadas em uma forma ou formato por calor ou presso (Dean, 2000).O termoplsticoabrangeumavariedadedemateriaisutilizadosparaproduzirrecipientesrgidos ou flexveis.Osplsticos consistem usualmente de molculas grandes de materiais orgnicos relacionadoscomumcertonmero deblocosdemolculasreferidoscomomonmeros. Oplsticoformadoquandoestesmonmeros,osquaissomolculasrelativamente pequenas,so submetidos a um processo conhecido como polimerizao. O processo de polimerizao envolve a utilizao de diversas substncias qumicas auxiliares como, ace-leradores, iniciadores, solventes e catalizadores (Dean, 2000).Existemmaisdecempolmeros diferentes, com qualidades e custos variados que podemserempregadosparaafabricao de recipientes farmacuticos (Jato, 1997). Es-tespolmeros podem ser classificados em duas categorias: os termopIsticoseospls-ticos termoendurecveis.Os termopIsticos so rgidos em temperaturas normais de trabalho, mas podem ser fundidosemaltastemperaturase, portanto, podemser reprocessados(ex. polietile-nos, polipropileno, policloretodevinila, poliestireno, acrlicos,derivadoscelulsicos,poli-amidas, policarbonato, polietileno tereftalato, etc).OspIsticostermoendurecidos soaquelesqueapresentamumaalterao qumica duranteoprocessodeprensagema