ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS Inibidores da Parede Celular Estrutura Química Mecanismo de Ação ...
-
Upload
malu-gameiro-de-santarem -
Category
Documents
-
view
219 -
download
2
Transcript of ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS Inibidores da Parede Celular Estrutura Química Mecanismo de Ação ...
ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOSInibidores da Parede Celular
Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Farmacológicos e Clínicos
Estruturas dos Antibióticos -Lactâmicos
e do Ácido ClavulânicoAmidases
-Lactamases -Lactamases
PENICILINAS CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS CARBAPENENS
Ácido Clavulânico
Resistente à -lactamases Resistencia à -lactamases
Inibe várias -lactamases
A = Anel tiazolidínicoB = Anel -lactâmico
HISTÓRICO – Estrutura QuímicaPENICILINAS Cefalosporinas
Giusepp Brotzu (1945)Cephalosporium acremonium
Alexander Fleming (1928)Penicillinum notatum
-lactamas
eN
R2
COO-
R1- C – NH -
OO
S
Penicilinas
PAREDE CELULAR DAS BACTÉRIAS
Membranacelular
Parede celular
PeptídeoglicanoResíduos de açucares
Ligações cruzadaspelas transpeptidases
Polímeros de polissacarídeose peptideoglicanos interligados
P. osmótica
MECANISMO DE AÇÃO DOS -LACTÂMICOS
Membranaplasmática
Paredecelular
-lactamases
PLPs = Ptns ligadoras de Penicilinas
GRAM (+) GRAM (-)
autolisinas
Lise bacteriana
P = Penicilinas
PP
Inibição da transpeptidasesInteragem com as PLPs
MECANISMO DE RESISTÊNCIA
PorinaPorina
EnzimasEnzimas-lactamases-lactamases
PLPsPLPs
11
33
22
1 - Inativação do antibiótico pelas -lactamases
2 - Alterações conforma-cionais das PLPs
3 - Redução da permeabili-dade da parede celular
4 – Presença de uma bomba de efluxo do antibiótico
Penicilina
Penicilinas: ClassificaçãoAbsorção
R. -lact.
Espectro de Ação
PENICILINA GPenicilina VPenicilina ProcaínaPenicilina Benzatina
PobreRazoávelPobrePobre
Não Cocos Gram (+): Staphylococcus*, Strept., Enter., pneumococcusCocos gram (-): Neisseira, actinomyces, vários anaeróbicos e espiroquetas
-lactamases resist.:MeticilinaOxacilina Cloxacilina
Pobre (iv)BoaBoa
SimSimSim
Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermis
Aminopenicilinas:AmpicilinaAmoxicilina
Boa Excelente
NãoNão
Espectro ampliado da PEN G (Enterobacteriaceae: E. coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella Haemophilis influenzae e Helicobacter pylori)
Carboxipenicilinas: CarbenicilinaTicarcilina
PobrePobre
NãoNão
As mesmas acima+pseudomonas
Ureidopenicilinas: Piperacilina Pobre
(iv)Não
Espectro ampliado(Pseudomonas)
Representantes PecularidadesPenicilina G cristalina
Penicilina G ProcaínaPenicilina G Benzatina
Penicilina G + Probenicida
Penicilina V
Aminopenicilinas:Ampicilina / AmoxicilinaAmoxicilina + Ac. Clavulânico
Isoxazolilpenicilinas:Meticilina (iv)Oxacilina / Dicloxacilina (o)
Carboxipenicilinas:Carbenecilina / ticarcilina
Ureidopenicilinas:Piperacilina
Espectro: cocos (+) aeróbios e anaeróbiosCurta duração, labilidade ácida, rápida excreção renal, inativação por -lactamase.
Suspensão de penicilina, absorção lenta e longa duração
Retardo na excreção renal, maior duração
Ácido resistente (oral)
Espectro ampliado: Enterobacteriaceae: E. Coli, P. Mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae
Resistentes ás -lactamases, indicadas para gemes produtores da enzima (Estafilococos)
Espectro estendido para pseudomonas
Espectro ampliado para pseudomonas
Esquemas de administração e farmacinéticas das penicilinas mais
usadas na odontologiaFármaco Dose Via Interva
loPico T1/2
Pen G procaína
300.000UI IM 12-24 h 1-3 h 18 h
Pen V 400.000-80.000UI
Oral 6 h 1 h 2 h
Ampicilina 250-500mg
1g
OralIm, iv
6 h4-6 h
2 h1 h
1,5 h
Amoxicilina 250-500 mg
Oral 8 h 1-2 h 1,5 h
Amoxicilina c/ ác. Clavuânico
500/125 mg
Oral 8 h 1 h 1,5 h
Oxacilina 1g IV 4 h - 0,5-1Dicloxacilina 250-
500mgOral 6 h 1 h 1 h
-LACTAMASESGRUPO 1: Cefalosporinases pobremente inibidas pelos inibidores de -lactamases.
GRUPO 2: Penicilinases e cefalosporinases geralmente suscetível aos inibidores*.
GRUPO 3: metalo--lactamases resistentes à ação dos inibidores.
GRUPO 4: Penicilinases resistentes aos inibidores.* Ácido clavulânico; Sulbactam e Tazobactam
ASSOCIAÇÃO MEDICAMENTOSAPenicilinas:
AMOXICILINAAMPICILINATICARCILINAPIPERACILIN
A
Inibidores das -lactamases (grupo 2)
CLAVULANATO,SULBACTAM
ouTAZOBACTAM
+
+
IMPORTÂNCIA: Amplia a atividade destas penicilinas para cepas de Staphylococcus
aureus e Haemophilus influenzae, Klebsiela sp, Bacteroides sp e enterobacteriáceas)
produtoras de -lactamases.
Estabilidade ácidaInteração com alimento(exceto amocixilina)
FARMACOCINÉTICA
Oral
Corrente sanguínea: Penicilinas + ptns penicilina - ptns (grau variável)
IV IMIrritação localDor
Fluído sinovialCavidade pleural
Cavidade pericardialSNC
LCR (5-10%)
Pen G cristalina – IV ou IM (2-6h)Pen V - oral (6h) Penicilina procaína - IM (12h)Penicilina benzatina – IM (3-30 dias)
Ácido-resistente:Pen V, Oxacilina,
amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina
Injetável:Meticilina, ticarcilina,
Carbenicilina, mezilocilinaPiperacilina e azilocilina
Penicilina
Probenecida
Renal: Secreção tubular
Formulações deDepósitos
Esquema de Administração (adultos) e T1/2Penicilina Dose diária
(g ou UIVia Interval
o (h)T1/2 (h)
Benzilpenicilina (G) Cristalina Procaína Benzatina
2-24 milhões UI400-800 mil UI1,2 milhão UI
IVIMIM
2-612b
0,518a2
Fenoximetilpenicilina (V) 1-4 milhões UI O 6 1-2Resistentes às -lact. (anti-estafilococos):Oxacilina 2-12 g O, IM, IV 6 0,5Cloxacilina 2-4 g O 6 0,5Espectro Ampliado:Ampicilina 2-12 g O, IM, IV 6 1-2Amoxicilina 0,75-3 g O 8 1-2Carbenicilina 4-24 g IV 4-6 1,1Ticarcilina 4-18 g IV 4-6 1,2Piperacilina 4-24 g IV 4-6 1,3“a” Longa meia-vida devido a liberação do depósito“b” Dose única nas faringoamigdalites e sífilis primária; mensal para a prevenção de febre reumática
ESPECTRO DE AÇÃOPenicilina G Ampicilina Oxacilina Carbenicilina
amoxacilina TicarcilinaEstreptococos ++++ ++++ ++++ ++Enterococos ++++ ++++ - ++
S. Aureus Penicil. neg ++++ ++++ ++++ ++Penicil. pos. - - ++++ -
Neisseria ++++ ++++ - ++++Enterobactérias - + - ++Haemophilus + ++ - ++ Pseudomonas - - - +
INDICAÇÕES CLÍNICASCocos Gram (+): Staphylococcus (inf. ósseas, cutâneas, tecidos moles, furúnculos, feridas, etc)
Não produtores de -lactamases (PEN G ou PEN V)Produtores de -lactamases (Flucloxacilina)
Streptococcus (infecções cutâneas e tecidos moles, septicemia, bacteremia)
Penicilina Aminoglicosídeo Enterococcus (endocardite) - Penicilina Gentamicina Pneumococcus (pneumonia) – Penicilina ou cefalosporina ou Macrolídeo
Cocos Gram (-): Marasella catarrhalis (sinusites) – Amoxicilina + Clavulanato Neisseria gonorrhaeae - Amoxicilina + Clavulanato Neisseria meningitidis (meningite) – PEN G ou cefalosporina
INDICAÇÕES (continuação)Bastonetes Gram (+):
Clostridium (tétano, gangrena) Listeria monocytogenes (meningite rara, inf. Neonatal)
Bastonetes Gram (-): Enterobacteriaceae (E. coli, Enterobacter, Klebsiela) Infecções urinárias, septicemia
Haemophilus influenzae (infec. Respiratórias, meningite)
Pseudomonas aeruginosas (queimaduras, inf. Urinárias)
Outros microrganismos: Actinomyces (abcessos)
Indicações da Penicilinas na Odontologia
Infecções orais, bucal, placa bacteriana, placa supragengival e subgengival induzidas por cocos e bacilos gram (+) aeróbios e anaeróbios, cocos gram (-) anaeróbios, espiroquetas e outros microrganismos de localização oralOutras indicações: Infecções ósseas, de tecido mole e pele - estreptococos Infecções respiratórias - pneumococos, M. catarhalis, H. influenzae Endocardite - Meningite Infecções urinárias, queimaduras, gonorréia, etc
Pacientes alérgicos às Penicilinas: substituição por macrolídeos (eritromicina, clindamicina) ou cefalosporina
Efeitos Adversos Reação de hipersensibilidade-Imediata (0-1 h): Anafilaxia, hipotensão e choque (0,01-0,05%)-Acelerada (1-72 h): urticária, angioedema, broncoespasmo-Tardia (>72 h): Erupção cutânea macupapular e urticariforme, febre, lesões orais, edema articular (5-10%)
Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréa Dor no local da administração im Flebite e tromboflebite pela via endovenosa Alteração da flora bacteriana normal ocasionando super-infecção Neurotoxicidade: convulsão Hepatoxicidade (meticilina, oxacilina)
EFEITOS ADVERSOS Reações de hipersensibilidade: Alergias (5-10%)
Determinante maior: Peniciloil (metabólito)Determinante menor: Penicilinato (PEN G)
Tipo de reação
Início Sintomas
Imediatas(IgE)
0-1h Anafilaxia, hipotensão e choque (0,05%)Angioedema, broncoespasmo e urticária
Aceleradas(IgE)
1-72 h Urticária, angioedema, broncoespasmo
Tardias(IgG e IgM)
> 72 h Erupções cutâneas, urticária, angioedema, febre, lesões orais, edema articular, nefrite intesticialPrevenção: História prévia de alergia às penicilinas
Testes de hipersensibilidade (Pre-Pen ou Pen G) Distúrbios GI: Náuseas, vômitos e diarréia Predisposição para superinfecções
Efeitos Adversos: Doses elevadas
Neurotoxicidade – convulsão Flebite e tromboflebite Hiperpotassemia- Arritmias (Penicilina G potássica) Sobrecarga de sódio Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina) Diarréia, Náuseas, Vômitos e Anorexia
REAÇÕES ADVERSAS ALERGIAS: Prurido, erupção cutânea, febre, lesões orais, edema articular, distúrbios respiratórios e choque anafilático. Distúrbios GI: náuseas, vômitos e diarréia
TOXICIDADE: DosesIrritação local: dor (IM) e tromboflebite (IV) Neurotoxicidade - convulsão Toxicidade catiônica – arritmias Nefrite (meticilina>>>naficilina) Hepatite (oxacilina)
PROBLEMAS RELACIONADOS COM O USO NÃO RACIONAL
90 % das cepas de Staphylococcus (hospitalar e comunitária) são produtoras de -lactamases.
Aparecimento de cepas de S. aureus resistentes à meticilina (uma penicilina antigamente resistente ás -lactamases)
Hoje é comum cepas de H. influenzae e N. gonorrhoeae produtoras de -lactamases.
20% das cepas de pneumococcus resistentes às Penicilinas
As penicilinas de amplo espectro também acaba com a flora bacteriana normal, predispondo o paciente à colonização e superinfecções por espécies oportunísticas.
Doses de Algumas PenicilinasPENICILINAS DOSES
(Adulto)Penicilinas::Penicilina G (IV) - genéricoPenicilina V (O) - genérico
1-4 mU (cada 4-6 H)0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)
Antiestaphylococcus:Cloxacilina (O) - genéricoNafcilina (IV) - genéricoOxacilina (IV) - genérico
0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)1-2 g (cada 4-6 H)1-2 g (cada 4-6 H)
Espectro Ampliado:*Ampicilina (O ou IV) - genérico*Amoxicilina (O) – genérico, AmoxilAmoxicilina+Clavulânico*Piperacilina (IV) – genérico, Pipracil*Ticarcilina (IV) – Ticar
0,5-5 g oral (cada 6H)0,25-0,5 g (3 vezes ao dia)500 mg (2 vezes ao dia)3-4 g (cada 4-6 H)3 g (cada 4-6 H)
CEFALOSPORINAS
Estrutura Química Mecanismo de Ação Efeitos Adversos Maior espectro de ação para bactérias gram (-), menor susceptibilidade às -lactamases
CEFALOSPORINASS
N
R1 – CO – NH -
- CH2 – R2
COOHO
B AÁcido 7- aminocefalosporânico
-lactamases (cefalosporinases)
TIPOS FÁRMACOS1a Geração
Cefalotina, Cefalexina, Cefadroxil, Cefazolina, etc
2a Geração
Cefoxitina, Cefaclor, Cefuroxima
3a geração
Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima
4a geração
Cefepima
Atividade AntimicrobianaTIPOS Espectro de Ação
1a Geração
Muito ativa contra cocos gram (+), incluindo pneumococos, estafilococos e streptococosAtiva contra alguns bacilos gram (-): E. coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis são sensíveis, mas as P. aeruginosas e H. influenzae são resistentes.Não atravessa a BHE e não tem ativ. anaerobicida
2a Geração
Menos ativa contra cocos gram (+) que as de 1a geração, mas mais ativa contra gram (-) e anaeróbios. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, H. influenzae e Morasella catarrhalis.
3a geração
Mais ativa contra gram (-) e atravessa a BHE.pneumococcus, meningococcus, H. influenzaeN. gonorrhoeae,Enterobacteriaceae, SerratiaP. aeruginosa (ceftazidima e cefoperazona).
4a geração
Mesma atividade da 3a geração, mas com maior resistência às -lactamases.
FARMACOCINÉTICA
Cefalosporinas + Ptns – grau variável
ORAL PARENTERALIM (dolorosa)IV
DistribuiçãoAmpla
BHE Excreção Renal3a geração:Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima
Cefalexina (0,25-0,5g 4xd)Cefadroxil (0,5-1 g 2xd)Cefaclor, cefuroxima axetil(10-15 mg/Kg/d)
Cefalotina, Cefoxitina, cefotaximaCefepima, etc
Indicações Clínicas1a Geração: ex. Cefalexina (O), cefazolina (I)-Infecções por Gram (+), em substituição às Penicilinas: infecções ósseas, tecidos moles, pele, vias aéreas e urinárias2a Geração: ex. Cefaclor (O), cefuroxima (I)-Infecções por H. influenzae e M. catarrhalis – sinusite, otite e infecções do trato respiratório.- Infecções por anaeróbios – peritonite e diverticulite-Pneumonia (H. influenzae ou Klebsiella pneumoniae)
3a Geração: ex. Cefotaxima (I), Ceftriaxona (I)-Infecções GRAVES causadas por microrganismos resistentes a outros fármacos.-Meningite (pneumococcus, meningococcus e H. influenzae, P. aerugonosa)-Endocardite (S. viridans)-Septicemia de causa desconhecida4a Geração: ex. Cefepima (I)- Mesmas indicações das de 3a geração
EFEITOS ADVERSOS HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%)(reação cruzada com as Penicilinas ~5-10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Cefalosporinas contendo o grupo metiltiotetrazol (cefamandol) causa hipoprotrombinemia e desordens de coagulação (prevenção administração vitamina K). Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram) – evitar o consumo de álcool.Uso prolongado: Super-infecções
Classificação – Espectro de AçãoGeração Exemplos Espectro
Primeira Cefazolina (I), Cefalotina ((I), Cefalexina (O)
Cocos Gram-(+): Streptococus, S.aureusBacilos Gram-(-): E.coli, Klebsiella e Proteus
Segunda Cefuroxima (I),Cefaclor (O),
Cefoxitina(I),Cefotetan (I)
(-) ativa contra Gram-(+) que a de 1a. Geração> Espectro contra Gram (-) e AeróbiosE.coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae, Morasella catarrhalis.
Terceira Cefotaxima (I),Ceftriaxona (I),Ceftazidima (I)
>> Gram (-), inclusive Pseudomonasatravessa melhor BHEAtivo Haemophilus e Neisseria produtoras de -lactamses.Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Serratia, N. gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonieae e S. pyogenes
Quarta Cefepima (I) Mais resistente às -lactamasesMesma atividade das de 3a geração
Cefalosporinas – Indicações ClínicasGeração INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Primeira Primeira alternativa p/ substituição à penicilina nas infecções ósseas e de tecidos moles por Gram (+): Infecções leves e moderadas da pele, vias aéreas e pneumonias
Segunda ~ primeira geração, em adição a H. influenzaeInfecções das vias aéreas (otite, sinusite, pneumonia, bronquite), urinária, pele, tecido mole e meningite, profilaxia cirúrgica, infecções abdominais por anaeróbios.
Terceira Meningites – Gram (-) E.coli, Klebsiella, H. influenzae, N. meningitides, S. pneumoniae), endocardites (S. viridans).
Quarta Infecções graves causadas por bacilos Gram (-):Infecções do SNC, pele, tecidos moles, ósseos, articulares e pneumonias.Infecções intra-abdominais(+ metronidazol ou clindamicina)
Cefalosporina – EFEITOS ADVERSOS
HIPERSENSIBILIDADE (5 - 10%) Naúseas, vômitos e diarréia Tromboflebites (cefalotina - iv) Nefrotoxicidade: Nefrite e necrose Neutropenia e trombocitopeniaUso prolongado: Super-infecções Intolerância ao álcool (Efeito dissulfiram)
Doses de Algumas CefalosporinasCefalosporinas DOSES (Adulto)
1a Geração:Cefadroxil (O) – genérico, DuricefCefalexina (O) – genérico, Keflex
Cefazolina (IV) – genérico, Keflin
0,5-1 g (2-4 vezes ao dia)0,25-0,5 g (4 vezes ao dia)0,5-2 g (cada 8H)
2a Geração:Cefoxitina (IV) – Mefoxin
Cefuroxima (O) – genérico, Ceftin
Cefuroxima (IV) Kefurox
1-2 g (cada 6-8H)0,25-0,5 g (2 vezes ao dia)0,75-1,5 g (cada 8H)
3a Geração:Cefotaxima (IV) – Claforan
Ceftriaxona (IV) – Rocephin1-2 g (cada 6-12 H)1-4 g (cada 24H)
4a Geração:Cefepima (IV) – Maxipime 0,5 – 2 g (cada 12 H)
OUTROS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
CARBAPENENSMONOBACTÂMICOS
Desenvolvidos para o tratamento das infecções por microrganismos Gram (-) produtores de -lactamases, resistentes às Penicilinas e Cefalosporinas.
MONOBACTÂMICOSAZTREONAM
Espectro Ampliado: Ativo contra bacilos aeróbicos Gram (-), como enterobacteriaceae, H. influenzae (incluíndo as produtoras de -lactamases), Neisseria gonorrhoeae. É ativo contra pseudomonas, mas resistência têm se desenvolvido. Não é ativo contra bactérias Gram (+) ou anaeróbios Relativamente resistentes às -lactamases
EFEITOS ADVERSOS:- ~Outros -lactâmicos
1-2 g (IV) – a cada 8H
CARBAPENENSIMIPENEM
Espectro Ampliado: Ativo contra Gram (-), incluindo Pseudomonas e Gram (+), aeróbico e anaeróbico.Resistente à maioria das -lactamases, exceto às metalo- -lactamases.
INDICAÇÕES:- infecções graves (pacientes hospitalizados) resistentes aos outros antibióticos.-
EFEITOS ADVERSOS:-Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia)- erupções cutâneas
250 – 500 mg (IV) 6-8H