Decidir o tratamento correto a partir do diagnóstico de doenças

infecciosas causadas por bactérias constitui um notável desafio

para o médico, que deve sempre buscar a investigação mais

abrangente possível de procedimentos nas atividades terapêuticas.

Torna-se, então, fundamental o apoio de um material exclusivo

para esse fim, que traga as melhores respostas para a cura de

diversas patologias.

Para tanto, o Medcel desenvolveu o Guia de Antibioticoterapia,

um aliado indispensável na resolução das dúvidas e dos

questionamentos cotidianos, pois foi elaborado por quem tem

larga experiência no ideal de encontrar respostas para a solução

de doenças infecciosas.

Apresentação

Carolina dos Santos Lázari

Graduada em medicina pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU). Especialista em Infectologia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Ex-preceptora do Programa de Residência Médica em Infectologia da FMUSP. Médica infectologista do Serviço de Extensão ao Atendimento a Pacientes com HIV/AIDS da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC-FMUSP no período de 2006 a 2012. Médica assistente da Enfermaria da mesma Divisão.

Autora

Índice

Capítulo 1 - Introdução ao uso clínico de antimicrobianos ....................11

1. Introdução ............................................................................................. 112. Definições .............................................................................................. 123. Princípios básicos ................................................................................. 124. Falha terapêutica ................................................................................... 20

Capítulo 2 - Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos antimicrobianos ............................................................................23

1. Aspectos morfológicos das bactérias .................................................... 232. Identificação das bactérias .................................................................... 263. Mecanismos de ação de antimicrobianos ............................................ 28

Capítulo 3 - Antimicrobianos betalactâmicos: penicilinas ......................33

1. Introdução ............................................................................................. 332. Classificação .......................................................................................... 363. Reações adversas .................................................................................. 43

Capítulo 4 - Antibióticos betalactâmicos: cefalosporinas ......................45

1. Introdução ............................................................................................. 452. Classificação .......................................................................................... 453. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 474. Espectro de ação ................................................................................... 485. Mecanismos de resistência ................................................................... 496. Uso clínico das drogas da classe ............................................................ 527. Reações adversas e toxicidades ............................................................. 56

Capítulo 5 - Antibióticos betalactâmicos: carbapenêmicos ...................59

1. Introdução ............................................................................................ 592. Mecanismo e espectro de ação ............................................................ 593. Mecanismos de resistência ................................................................... 604. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 615. Uso clínico ............................................................................................. 626. Efeitos adversos ..................................................................................... 63

Capítulo 6 - Quinolonas ........................................................................65

1. Introdução ............................................................................................. 65

2. Mecanismo de ação ............................................................................... 663. Mecanismos de resistência ................................................................... 664. Aspectos farmacológicos ....................................................................... 675. Espectro de ação e uso clínico ............................................................... 686. Uso clínico das drogas específicas ......................................................... 707. Efeitos adversos ..................................................................................... 75

Capítulo 7 - Macrolídeos .......................................................................77

1. Introdução ............................................................................................. 772. Eritromicina ........................................................................................... 783. Espiramicina .......................................................................................... 794. Azitromicina........................................................................................... 805. Claritromicina ........................................................................................ 816. Efeitos adversos ..................................................................................... 85

Capítulo 8 - Glicopeptídios, oxazolidinonas e lipopeptídios ...................87

1. Glicopeptídios ........................................................................................ 872. Oxazolidinonas ...................................................................................... 953. Lipopeptídios ......................................................................................... 99

Capítulo 9 - Aminoglicosídeos .............................................................101

1. Introdução ........................................................................................... 1012. Mecanismos de ação ........................................................................... 1013. Mecanismos de resistência ................................................................. 1024. Aspectos farmacológicos ..................................................................... 1025. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 1036. Uso clínico das drogas específicas ....................................................... 1057. Efeitos adversos ................................................................................... 109

Capítulo 10 - Polimixinas ....................................................................111

1. Introdução ........................................................................................... 1112. Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos .................................. 1113. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 1124. Efeitos adversos ................................................................................... 113

Capítulo 11 - Tetraciclinas ...................................................................115

1. Introdução ........................................................................................... 1152. Aspectos farmacológicos ..................................................................... 1153. Espectro de ação e uso clínico ............................................................. 1164. Efeitos adversos ................................................................................... 1185. Glicilciclinas: tigeciclina ....................................................................... 118

Capítulo 12 - Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima .............................................................121

1. Introdução ........................................................................................... 121

2. Sulfadiazina ......................................................................................... 122

3. Sulfametoxazol-trimetoprima .............................................................. 122

Capítulo 13 - Antifúngicos ...................................................................125

1. Introdução ........................................................................................... 125

2. Anfotericina B ..................................................................................... 126

3. Azólicos ................................................................................................ 130

4. Equinocandinas ................................................................................... 135

Capítulo 14 - Antivirais .......................................................................139

1. Introdução ........................................................................................... 139

2. Aciclovir e valaciclovir.......................................................................... 140

3. Ganciclovir e valganciclovir ................................................................. 141

4. Oseltamivir e zanamivir ....................................................................... 142

5. Tratamento das hepatites virais .......................................................... 144

Capítulo 15 - Antirretrovirais ..............................................................147

1. Introdução ........................................................................................... 147

2. Ciclo de vida do HIV ............................................................................. 148

3. Recomendações de tratamento da infecção pelo HIV ......................... 150

4. Inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos ........... 151

5. Inibidores de transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos .... 154

6. Inibidores de protease ......................................................................... 156

7. Inibidores de fusão .............................................................................. 157

8. Inibidores de integrase ........................................................................ 157

9. Inibidores de correceptor CCR5 ........................................................... 158

Capítulo 16 - Antimicrobianos contra tuberculose...............................159

1. Introdução ........................................................................................... 159

2. Rifampicina .......................................................................................... 159

3. Isoniazida ............................................................................................. 160

4. Pirazinamida ........................................................................................ 161

5. Etambutol ............................................................................................ 161

6. Conduta na hepatotoxicidade por drogas contra tuberculose ............ 162

Capítulo 17 - Antiparasitários .............................................................165

Capítulo 18 - Antibioticoprofilaxia cirúrgica ........................................169

1. Introdução ........................................................................................... 1692. Agentes comuns de infecção de sítio cirúrgico .................................... 1713. Administração das drogas ................................................................... 1734. Recomendações específicas ................................................................ 175

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Capítulo 1

Introdução ao uso clínico de antimicrobianos

1. Introdução

Até 1936, não havia medicamentos que fossem realmente efetivos no tra-tamento de infecções por bactérias, as quais ocasionavam milhares de mor-tes. A partir desse ano, surgiram os primeiros estudos para o tratamento de infecções com sulfamídicos, que passaram a ser empregados para esse fim. Em 1942, foi introduzido na prática clínica o uso de penicilina G, substância bactericida de síntese natural que havia sido descoberta por Alexander Fle-ming em 1928. Novas substâncias com atividade microbicida foram sendo descobertas em seguida e, finalmente, na década de 1960, foram desenvol-vidos compostos sintéticos e semissintéticos, o que aumentou muito a capa-cidade de produção e o espectro de atividade das drogas antimicrobianas. O impacto na sobrevida da população foi significativo, e a perspectiva de erradi-cação de todas as infecções, agora passíveis de tratamento, foi considerada.

Tabela 1 - Histórico da descoberta de alguns antimicrobianos naturais e micro-orga-nismos a partir dos quais foram extraídos

Descoberta Contexto

1929Alexander Fleming constata a atividade antibacteriana de uma subs-tância produzida pelo fungo Penicillium notatum.

1932 Atividade antibacteriana das sulfas in vivo.

1938 a 1942Surgimento de inúmeros derivados sulfamídicos com atividade anti-bacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatiazol e sulfamerazina).

1941 Utilização da penicilina, pela 1ª vez, em infecções humanas.

1943 Uso terapêutico da penicilina na prática clínica.

1944Descoberta da estreptomicina, obtida de culturas de um actinomice-to, o Streptomyces griseus.

1953Descoberta da cefalosporina C, obtida de culturas de Cephalosporium acremonium.

1956 Obtenção da vancomicina a partir de culturas de Streptomyces orientalis.

1959Início da produção dos antibióticos semissintéticos, após a obtenção do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) em laboratório.

1960 a 1961Surgimento da meticilina e da oxacilina, ativas contra os Staphylococ-cus produtores de penicilinase, importante causa de infecções intra--hospitalares naquele momento.

1962 Obtenção da 1ª cefalosporina semissintética, a cefalotina.

1963Obtenção da gentamicina, a partir de culturas de Micromonospora purpurea.

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Guia de Antibioticoterapia

No entanto, o pensamento de uso inesgotável de antimicrobianos fez que houvesse aumento substancial da sua prescrição e, consequentemente, acarretou seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimen-to de resistência bacteriana aos principais antimicrobianos, relacionado à pressão seletiva imposta pelo uso abusivo e impreciso desses compostos, dificultando progressivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que estas desapareceriam da prática médica a partir da introdução dos antimicrobianos. No final da década de 1940, por exemplo, já havia Staphylococcus, gonococos e pneumococos resistentes à sulfona-mida.

A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistên-cia, inclusive a fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múltipla em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande dificuldade terapêu-tica e tem impacto na sobrevida. A presença das cepas resistentes, especial-mente em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e coletivas. Para o paciente, ocorrem aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecções crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A disse-minação de resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento do custo global, vinculados à maior necessidade de tratamento em unidades críticas, prolongamento do período de internação e necessida-de de uso de drogas de maior custo.

O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de antibióticos evita a progressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamen-to das doenças infecciosas. A seguir, serão detalhados os principais conceitos que embasam o uso racional dessas drogas.

2. Definições

Segundo o conceito original, antibióticos seriam substâncias capazes de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas natu-ralmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos. A seguir, essas subs-tâncias foram estudadas em nível molecular, com determinação de seus sí-tios ativos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintéticos ou semissintéticos, que foram denominados quimioterápicos.

Atualmente, o termo antimicrobiano refere-se a qualquer composto com atividade anti-infecciosa, tanto de origem natural (antibióticos) quanto de síntese laboratorial (quimioterápicos).

3. Princípios básicos

A eficácia da terapia anti-infecciosa está diretamente relacionada à escolha do antimicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns princípios, re-lacionados tanto ao paciente quanto a características do ambiente envolvido e das opções existentes.

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Capítulo 2

Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos antimicrobianos

1. Aspectos morfológicos das bactérias

As bactérias são organismos unicelulares procariotas, isto é, cuja célula é desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material genético permanece imerso no citoplasma e é limitado, em geral constituído por um cromossomo único. Existem, ainda, fragmentos de ácido nucleico de conformação circular, chamados plasmídeos, que têm importância na repro-dução sexuada e na variabilidade genética desses micro-organismos. Dife-renciam-se das células animais, entre outros aspectos, por possuírem parede celular localizada externamente à sua membrana plasmática.

O conhecimento de alguns aspectos morfológicos das bactérias é essen-cial à compreensão dos sítios de ação dos antimicrobianos, dos mecanismos pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferação dessas células e para a elucidação das características fenotípicas que tornam algumas bactérias re-sistentes a essas drogas.

A - Parede celular

A parede celular é uma estrutura semirrígida que se dispõe externamente à membrana plasmática da célula bacteriana, conferindo-lhe forma e prote-ção a agressões mecânicas e variações osmolares do meio. É composta por peptidoglicanos, responsáveis por sua consistência, em quantidades e com características moleculares variáveis de acordo com a espécie de bactéria.

Os peptidoglicanos são compostos por 2 carboidratos principais – ácido N-acetilmurâmico e N-acetilglucosamina – ligados a oligopeptídios de ami-noácidos variados. Esses carboidratos dispõem-se alternadamente em con-formação linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas entre os oligopeptídios, o que resulta na estrutura final do peptidoglicano (em rede ou “paliçada”). Essas ligações covalentes, essenciais para a manu-tenção da arquitetura da parede celular, são catalisadas por enzimas chama-das transpeptidases.

A síntese de peptidoglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precurso-res são produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio externo por meio de moléculas lipídicas através da membrana plasmática. Na face extracitoplasmática da membrana, organizam-se em cadeias lineares, interligadas pela reação de transpeptidação, isto é, formam ligações cruzadas

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Guia de Antibioticoterapia

que se ancoram em oligopeptídios, sendo catalisadas pela enzima transpep-tidase.

A natureza da parede celular varia entre os diversos gêneros de bactérias, e é essa característica que permite sua classificação pelo método de coloração de gram. As bactérias gram-negativas possuem uma única camada de pep-tidoglicano na parede celular e uma membrana posicionada externamente à parede, de natureza físico-química semelhante à membrana plasmática, onde estão presentes proteínas transmembrana denominadas porinas. Pela natureza delgada da parede, a impregnação por corantes basofílicos é pobre e o aspecto à microscopia ótica após a coloração é eosinofílico (“rosa”).

Figura 1 - Diferenças morfológicas do envoltório de bactérias gram-positivas e gram--negativas

As bactérias gram-positivas apresentam várias camadas de peptidoglica-nos em sua parede que, portanto, é mais espessa e permanece impregnada por corantes basofílicos mesmo após as etapas de lavagem do método, com aspecto final “azul” na coloração. São desprovidas de membrana externa. Es-sas diferenças são responsáveis por diferentes padrões de sensibilidade en-tre gram-positivos e gram-negativos às diversas classes de antimicrobianos, daí a importância do conhecimento da classificação pela coloração de gram de determinada bactéria para a escolha terapêutica adequada.

B - Membrana plasmática e membrana externa

A membrana plasmática da célula procariótica tem características físico--químicas semelhantes às da célula eucariótica e constitui-se basicamente de uma bicamada de fosfolipídios, onde se ancoram proteínas transmembrana. Sua principal função é a permeabilidade seletiva, isto é, a regulação de tro-