AnticoagulantesAnticoagulantes

Prof. João Paulo T. Voss

Histórico

� 1916 – McLean, atividade anticoagulante intensa em substância extraída de vários tecidos

� 1918 – Howell e Holt descreveram a substância a qual foi denominada heparinadenominada heparina

� 1937 – Crafoord empregou-a pela primeira vez na prevenção da trombose

Histórico

� Década de 20 – Início da história dos anticoagulantes orais

� Schofield descreve a “doença do trevo doce”, cujo principal sintoma era a tendência a hemorragia

� Schofiel aribuiu a hemorragia à presença de uma substância tóxica no feno de trevo doce quando inadequandamente seco

� 1933-1939 – Link e col. isolam a substância, chamada inicialmente de dicumarina

� 1941 – Binghan, Butt e col. usaram-na pela primeira vez em ensaios clínicos

� 1944 – Kabat demonstra pela primeira vez a ação dos derivados da idandiona, fármacos que surgiram à partir de uma estratégia racional

� 1947 – Meunier e Mentzer empregam clinicamente a fenindiona

Classificação

� Heparina e Heparinóides

� Ex.: Heparina sódica e polissulfato de mucopolissacarídeo

� Derivados da Cumarina

� Ex.: Warfarina, femprocumona e acenocumarol

� Derivados da Indandiona

� Ex.: Fenindiona e Difenadiona

Heparina e Heparinóides

� Heparina

� É composta de uma mistura heterogênea de mucopolissacarídeos sulfatados

� Químicamente se caracteriza pela ligação sulfamídica, da qual não se conhece outro exemplo na naturezanatureza

� É uma molécula ácida, que em pH fisiológico se apresenta primariamente como um ânion polissulfato e é normalmente administrada como um sal

� A hidrólise da heparina libera várias frações, algumas das quais também possuem ação anticoagulante

� Pode ser isolada de diversas fontes, porém sua constituição não é sempre a mesma, a heparina porcina é diferente da canina ou bovina.

Heparina e Heparinóides

� Heparina

� Alto peso molecular

� É uma mistura heterogênea de polissacarídeos com diferentes afinidades para o receptor alvo.

� Baixo peso molecular

� Frações isoladas da heparina de alto peso molécular através de filtração cromatográfica em gel ou precipitação diferencial com etanol

� Possui melhores características farmacocinéticas e farmacodinamicas em relação as heparinas convencionais

� Sua ligação é mais específica que a da heparina convencional

� Metabolismo

� Antagonista

Heparina e Heparinóides

� Heparinóides

� São obtidos à partir da heparina por meio de determinadas reações químicas, tais como oxidação, hidrólise suave e condensação com reagentes apropriadosreagentes apropriados

� Também podem ser obtidos através de esterificação exaustiva de alguns mucopolissacarídeos naturais ou polímeros sintéticos com ácido clorossulfônico

Derivados da Cumarina

Inserir fig. 23.11 - I e II – Korolkovas – pg. 426

� Seus isômeros ceto são estreitamente relacionados a vitamina K

� Aparentemente, a atividade anticoagulante depende do resíduo 4-hidroxicumarínico e de um hidrogênio ou substituinte hidrocarbônico na posição 3

� Atuam somente in vivo e não in vitro

� Seu efeito anticoagulante é antagonizado pela fitomenadiona

Derivados da Cumarina

� Warfarina

� O isômero (-) é 7 vezes mais ativo que o isômero (+).

� É rapidamente absorvida no trato GI, na forma de sal sódico ou potássico

� Se liga fortemente as proteínas plasmáticas (95-99%)

� O efeito anticoagulante dura de 1 a 2 dias

� É teratogênica sobretudo no 1º trimestre da gravidez

Derivados da Indandiona

� Suas ações farmacológicas e terapêuticas se assemelham a dos derivados da cumarina

� Atuam somente in vivo e não in vitro

� Devido a seus graves efeitos adversos (leucopenia, leucocitose, agranulocitose, etc.), os fármacos desta classe devem ser reservados aos pacientes que não tolerem os derivados fármacos desta classe devem ser reservados aos pacientes que não tolerem os derivados da cumarina

� Seu efeito anticoagulante é antagonizado pela fitomenadiona

� Preparo: São sintetizados à partir de uma benzalftalida substituída (I) que, por tratamento com metóxido de sódio em metanol, fore rearranjo, levando à formação dos derivados da 1,3-indandiona

Bibliografia consultada

1. BLOCK, J.H. ; BEALE, J.M., Ed. – Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 11th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004

2. GENNARO, A.R., Ed. – REMINGTON: A Ciência e a Prática da Farmácia, 20a ed., Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2004

3. KOROLKOVAS, A & BURCKALTER, J.H. – Química Farmacêutica, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1988

4. WILLIAMS, D.A. ; LEMKE, T.L. – Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 5th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002