ANTIFÚNGICOS Y NEONATOLOGÍA

Dra. Alejandra Sandoval Comité Consultivo de Infecciones Neonatales

SOCHINF 18 y 19 de abril 2016

II CURSO INFECCIONES NEONATALES

DIRECTRIZ DE LA PRESENTACIÓN: Relevancia de las IFI. Características del RN. Familias de antifúngicos: Antifúngicos en neonatología y dosis recomendada. Profilaxis antifúngica.

Resumen

Incidencia 1,5-3,5/1000 RN.

Causa importante morbimortalidad prematuros <1500 g.

Sepsis tardía: <1500 g. 2-5%. <1000 g. 4-16%. <750 g. 20%.

Mortalidad atribuible 25-55%.

Trastornos neurodesarrollo 57% (PC, ceguera, hipoacusia, déficit cognitivo y LPV).

Otras secuelas: DPC, ROP.

Oeser C. Clin Microbiol Infect. 2014 Sep;20(9):936-41 Infante-López ME. Rev Iberoam Micol. 2009 Mar 31;26(1):56-61

Kelly MS. Clin Perinatol. 2015 Mar;42(1):105-17 Cleminson J. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850

Ericson J.

RELEVANCIA DE LAS IFI EN NEONATOLOGÍA

Candida albicans. Norte de Europa, USA y Canadá: Candida glabrata. Sur Europa, Asia y América del Sur: C. parapsilosis. C. parapsilosis y C. krusei: menos virulentas. C. albicans, C. tropicalis y C. Glabrata: más virulentas.

C. krusei: pacientes con inmunodeficiencia severa y exposición previa a un azoles.

Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56.

PATÓGENO

HUÉSPED: MODIFICABLES

NPT

VM

CVC

MANOS

CATÉTER UMBILICAL

MEDICAMENTOS:

ATB Cefalosporinas 3G Anti H2 Corticoides

Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56 Kelly MS. Clin Perinatol. 2015 Mar;42(1):105-17

Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52

- Suceptibilidad genética (toll-like, interferón-γ, desbalance interleuquinas): hasta 19 veces más.

-RNPT y/o de bajo peso: PIEL

Barrera GI Inmunidad innata y adquirida

- Translocación tracto GI: ECN, gastrosquisis, perforación intestinal espontánea y cirugía abdominal previa.

Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56 Kelly MS. Clin Perinatol. 2015 Mar;42(1):105-17

Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52

HUÉSPED: NO MODIFICABLES

Kullberg BJ. N Engl J Med. 2015 Oct 8;373(15):1445-56.

endocarditis

Hope W. J Infect Dis. 2008 Jan 1;197(1):163-71

> VEC y agua corporal total.

Disminución afinidad de fármaco a proteínas.

< concentración plasmática albúmina.

> concentración sérica de fármaco libre.

> capacidad atravesar membranas.

Aumento penetración a SNC

Mayor disponibilidad de fármaco libre (< unión proteína)

Barreras inmaduras y mas permeables en neonatos

No combinar datos eficacia en adultos con estudios bien diseñados FK en RN. RNPT evidencia clínica o microbiológica de candidiasis: enfermedad diseminada. Epidemiología local: guía empírica. Predisposición compromiso SNC: difícil diagnóstico, silente, lesiones focales a nivel de meninges. Ningún antifúngico aprobado por FDA para neonatos.

Hope W. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jun;54(6):2633-7 Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52

Manzoni P. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9

PRINCIPIOS DE LA TERAPIA

MECANISMO DE ACCIÓN DEL ANTIFÚNGICO (AF)

Fungicidas ANFOTERICINA B DEOXICOLATO ANFOTERICINA FORMULACIÓN LIPÍDICA EQUINOCANDINAS

Fungiestático Fluconazol SOLO en RN con candidasis urinaria. completar tratamiento en paciente estable candida sensible

C. parapsilosis: >R a Caspofungina C. krusei: R a Fluconazol C. Guillermondii: I-R Fluconazol C. Glabrata: I-R Fluconazol C. lusitaniae: R Anfotericina

Cuenca-Estrella M. Rev Esp Quimioter 2010;23(4):169-176

Toxicidad

Fluconazol Voriconazol Posaconazol: no niños ni neonatos

AZOLES

Excelente perfil de seguridad. Eficaz > 90% de los aislamientos de Candida.

Baja unión a proteínas, excelente llegada LCR y se elimina, casi sin cambios en orina. Fungiestático para Candida.

AUC mínimo de 400 mg * h/L para tratamiento eficaz. Efectos adversos sólo evaluados en profilaxis. Parece seguro en RNPT.

FLUCONAZOL

Turner K. Curr Med Chem. 2012;19(27):4617-20 Piper L. Pediatr Infect Dis J. 2011 May;30(5):375-8

Primeros 90 días de vida, <30 semanas:

-Dosis 12 mg/kg/d, exposición eficaz (AUC >400 mg * h/L y un AUC/CIM> 50 para cepas Candida con CIM <8 mg/ml) > 90% pacientes. Graves: AUC >400 mg * h/L.

-T½ prolongada (30-50 hrs), niveles séricos después día 5 de tratamiento: Dosis de Carga (25 mg/kg) para AUC el 2 día.

FLUCONAZOL

Turner K. Curr Med Chem. 2012;19(27):4617-20 Piper L. Pediatr Infect Dis J. 2011 May;30(5):375-8

Wade. KC. Pediatr Infect Dis J.2009 Aug; 28 (8): 7171-23

Concentraciones subterapéuticas pueden

contribuir a elevada morbimortalidad.

Pediatr Infect Dis J. 2009 August ; 28(8): 717–723

Anfotericina B: Penetra SNC, LCR variable (RNPT 27 sem 40% aprox.).

Respuesta clínica: 75% en RN. Sin estudios RCT. Útil en candiduria. Bien tolerado RN. Menor riesgo toxicidad nefrotoxicidad e hipokalemia.

Anfotericina liposomal, Anfotericina complejo liposomal. Eficacia similar. Respuesta clínica: aprox. 80%.

Penetra SNC, no LCR. No útil en ITU. Menor toxicidad renal.

POLIENOS

Ascher SB. Pediatr Infect Dis J. 2012 May;31(5):439-43 Pappas PG. Clin Infect Dis. 2016 Feb 15;62(4):e1-e50

Pediatr Drugs 2007;9:311-21

Pocos datos FK/FD, antiguos.

Ascher S. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 439–443

Penetración variable en SNC y riñón

Limitaciones de estudio retrospectivo Reconsiderar su uso en RN

Ascher S. Pediatr Infect Dis J 2012;31: 439–443

Anidulafungina: sólo case report. Caspofungina Micafungina

Equinocandinas

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2009, p. 869–875

CASPOFUNGINA

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2009, p. 869–875

Penetra el biofilm. Metabolismo hepático, por vía citocromo P450, pero principalmente por vía extra citocromo P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C, CYP3A4). Vía eliminación: fecal. 1.000 g. ~ 1,7 veces mayor clearance que niños 2-8 años y ~ 2,6 veces la de los adultos y niños de 9 a 17 años.

Menor unión a proteínas plasmáticas en más pequeños.

MICAFUNGINA

Ascher S. Expert Opin Drug Saf. 2011 Mar;10(2):281-6 Heresi G. Pediatr Infect Dis J 2006;25: 1110–1115

Requiere dosis más elevadas: -Basadas en peso para lograr AUC con exposiciones sistémicas comparables a adultos.

-Para concentraciones de fármaco eficaces para penetrar SNC (mayoría compartimentos): meningoencefalitis hematógena.

Manzoni P. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9 Ascher S. Expert Opin Drug Saf. 2011 Mar;10(2):281-6

Hope W. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jun;54(6):2633-7

MICAFUNGINA

Desconocimiento a cerca de: seguridad a largo plazo. Excelente perfil de seguridad en adultos, pero carece de grandes estudios en lactantes. Recientes ensayos de seguridad y farmacocinética en los bebés pueden ayudar a guiar la dosificación óptima.

MICAFUNGINA

Ascher S. Expert Opin Drug Saf. 2011 Mar;10(2):281-6.

Pediatr Infect Dis J 2006;25: 1110–1115

1,7-2,6 veces mayor Cl P <0,0167

AUC 0-24: 166,5 mg · h/l (modelo conejo)

Hope W. J Infect Dis. 2008 Jan 1;197(1):163-71

AUC 0-24: 166,5 mg · h/l (modelo conejo)

-reducción de casi máxima carga fúngica cerebral.

-Penetra SNC.

-Trata meningoencefalitis.

Hope W. J Infect Dis. 2008 Jan 1;197(1):163-71

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2633–2637

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2633–2637

RN 10 mg/kg: CIM/AUC 1.332. CIM: 0,007-0,0625 mg/l. Menor número neonatos objetivo farmacodinámico con CIM de 0,125 mg/l. Logro objetivo farmacodinámico: 99,56%.

MICAFUNGINA

Benajmin DK. Clin Pharmacol Ther. 2010 Jan;87(1):93-9

Dosis alta RN-RNPT bien tolerado y proporciona exposición sistémica que proporciona la cobertura de meningoencefalitis. Se requieren más estudios para determinar eficacia y duración óptima del tratamiento. Escasez de seguridad, FK, dosificación e información sobre eficacia de otros antifúngicos, la micafungina en neonatos es una opción de tratamiento viable en el tratamiento de las IFI.

Resumen Antifúngicos

PROFILAXIS ANTIFÚNGICA

Países: América del Norte, Europa, Corea e India últimos 15 años.

RCT aleatorios o cuasialeatorios, 1690 niños (<1500 g.) Buena calidad.

10 estudios, 1370 niños comparación profilaxis sistémica vs sin fármaco ó placebo. Fluconazol: Dosis: 3-6 mg/kg/dosis (ev u vo) 2 veces/semana.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.

RR 0.43, 95% CI 0.31 to 0.59

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.

RR 0.79, 95% CI 0.61 to 1.02

No hubo diferencia significativa en:

RDSM, deterioro neurológico motriz y/o sensorial (16 meses).

Seguimiento a largo plazo (8 -10 años) en 45% de los niños que sobreviven.

ECN, DBP, ROP, Estadía hospitalaria y aparición de resistencia.

Datos limitados: reacciones adversas.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003850.

Nistatina y Miconazol Ventajas: vía oral, actúa a nivel entérico Disminuye la carga de Candida en el intestino y la probabilidad de la translocación en el torrente sanguíneo. Desventajas: no absorbible, por lo tanto no activa en prevenir diseminación sistémica (CVC, piel, etc). Dosis Nistatina: 1ml cada 8 horas (100.000 U/ml). Miconazol: 15 mg cada 8 horas (gel).

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9

Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios. Profilaxis oral/tópico versus placebo o ningún fármaco. Profilaxis oral/tópico versus profilaxis sistémica. Profilaxis oral/tópico versus otro medicamento oral/tópico.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.

1800 pacientes 3 nistatina 1 miconazol

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.

RR 0.20 (95% CI 0.14 to 0.27)

1800 pctes. 3 nistatina 1 miconazol

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.

RR 0.87 (95% CI 0.72 to 1.05)

No hubo diferencia significativa en:

ECN, DBP, ROP, Estadía hospitalaria.

No informadas reacciones adversas ni datos sobre el desarrollo neurológico a largo plazo. Sin información sobre morbilidades asociadas.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.

Ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios. Profilaxis oral/tópico versus placebo o ningún fármaco. Profilaxis oral/tópico versus profilaxis sistémica: sin resultados sig. (nistatina y fluconazol). Profilaxis oral/tópico versus otro medicamento oral/tópico: no hay estudios.

Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 24;10:CD003478.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015 Sep;100(5):F454-9

A-I <1000 g

B-II <1500 g

Austin N. Clin Microbiol Infect. 2012 Dec;18 Suppl 7:38-52

<1000 g., incidencia <2%: + CVC+ uso cefalosporinas 3G: profilaxis fluconazol BII. Miconazol profiláctico: DII

Amplio espectro: Aspergillosis, Candidemia, Scedosporium, Fusarium.

Factores que afectan la eliminación del fármaco: -Edad -Polimorfismos del citocromo P450 y 2C19 (principal vía eliminación). -Función hepática e interacciones entre medicamentos.

Niveles mejor respuesta tratamiento y sobrevida: ≥ 1mcg/ml.

Aumento de los eventos adversos: > 5-6 mcg/ml.

Medir niveles luego de 5 días de tratamiento.

AI en tratamiento de Aspergillosis invasora.

VORICONAZOL

Doby EH. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):632-5

Dosis 8mg/kg/dosis cada 12 hrs. para dosis terapéuticas. Aprobado FDA Importante monitorización terapéutica y seguimiento niveles. Mortalidad significativas AI: 2 antifúngicos activos hasta alcanzar niveles óptimos con voriconazol. Sin datos del comportamiento FK vía oral.

VORICONAZOL

Doby EH. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):632-5 Neely M. Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):27-36

Doby EH. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):632-5

RN asumir Candidiasis diseminada y compromiso de SNC, aunque sea ITU…hasta no demostrar lo contrario. Iniciar tratamiento empírico con fungicida hasta descartar focos de diseminación. Si se descarta diseminación y sólo ITU: fluconazol excelente alternativa. Considerar no llegada de foco renal: equinocandinas y Anfo lip. Micafungina mayor cantidad estudios neonatos, dosis más elevadas.

Lecciones para la casa y para poner en práctica

Profilaxis fluconazol grado evidencia fuerte uso en <1000g., incidencia >5-10%. Muchos datos de seguimiento a largo plazo y eventos adversos. Profilaxis nistatina <1500g, sin datos a largo plazo ND y eventos adversos. Voriconazol sólo para AI en neonatos.

Lecciones para la casa y para poner en práctica

ANTIFÚNGICOS Y NEONATOLOGÍA

Dra. Alejandra Sandoval Comité Consultivo de Infecciones Neonatales

SOCHINF 18 y 19 de abril 2016

II CURSO INFECCIONES NEONATALES