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Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE) Antipiréticos Analgésicos André Montillo www.montillo.com.br

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Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE)AntipiréticosAnalgésicos

André Montillowww.montillo.com.br

INTRODUÇÃO

Destruição de tecidos

Injúria

INFLAMAÇÃO

Rubor Tumor Calor Dor Perda da função

(Cornelius Celsus) (Virchow)

TraumaCalor Microrganismos

Reações imunes

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

EICOSANOIDESFosfolipídeos da membrana celular

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular

Ácido araquidônicoCicloxigenase (COX)5-Lipoxigenase

5-HPETE

LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

PGG2

PGH2PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Fosfolipase A2

Tromboxano sintase

peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

LTA-sintase

LTA-hidrolaseLTC4-sintase

LTF4

5-HETE

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

COXHistamina

Leucotrienos

Bradicinina

Complemento

Vasodilatação

Permeabilidade

vascular

PGs

VasodilataçãoPermeabilidade

vascular

+

AINES

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO

Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo

Macrófagos

EFEITO ANTIPIRÉTICO

Hipotálamo

PGEs

PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL

FEBRE

COX

AINES

Endotélio

IL-1

IL-6

TNF

IFN-

IL-8

_

INFLAMAÇÃO

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

EFEITO ANALGÉSICO

Nociceptor sensibilizado

PGEs e PGIs

BradicininaSerotonina

Histamina

DOR

Estímulos térmicos

Estímulos mecânicos

Nociceptor

COX

AINES

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

DEFINIÇÃO

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E

OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO

ESTRUTURA MOLECULAR

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

ÁCIDOS SALICÍLICOS - SALICILATOS - ASPIRINA

FORAM OS PRIMEIROS ANTIINFLAMATÓRIOS

DESCOBERTOS QUE COMPUNHA UM GRUPO

HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS

A SUA ESTRUTURA QUÍMICA CONSISTIA EM UM

OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A UM

GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL. SÃO ÁCIDOS

ORGÂNICOS FRACOS (ÁCIDOS CARBOXÍLICOS)

ESTRUTURA MOLECULAR

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

Ácido

SalicílicoÁcido

Acetilsalicílico

(AAS)

ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES.LINHA DO TEMPO.

AAS - Aspirina

1898

Fenilbutazona

1950

Indometacina

1991

Determinado o

Mecanismo de ação

da aspirina

Ibuprofeno Diclofenaco

AINEs não-específicos

1960 1971

Naproxeno

Cetoprofeno

1985

Etodolaco

FARMACOCINÉTICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações

entéricas e de liberação lenta

Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as

frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não

atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os

mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram

mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do

humor e na função cognitiva

Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no

fígado

Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA

INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO

DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO (AA) EM

PROSTAGLANDINAS (PG).

INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA.Lewis e Whittle, 1977

DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS.Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E

COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E

EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO

INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA

INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO

DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO (AA) EM

PROSTAGLANDINAS (PG) E TROMBOXANOS (TX).

PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES

Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO)

FARMACODINÂMICA Origem celular

Ácido araquidônicoCicloxigenase (COX)5-Lipoxigenase

5-HPETE

LTA4

LTC4

LTD4

LTE4

LTB4

PGG2

PGH2PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Fosfolipase A2

Tromboxano sintase

peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

LTA-sintase

LTA-hidrolaseLTC4-sintase

LTF4

5-HETE

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS

Ácido araquidônicoCOX

FLA2

PGG2

PGH2PGI2

TXA2

PGE2 PGD2 PGF2

Tromboxano sintase

Peroxidase

TXB2

Prostaciclina-

sintase

Isomerases

AINESFosfolipídeos da membrana celular

INIBIÇÃO DA COX

Inativação irreversível

(ligação covalente)

Inibição competitiva

reversível

Inibição não competitiva

reversível rápida

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE1991 COX-2 IDENTIFICADA

A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA

SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS

AINE seletivo para COX-2

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

Origem celular

PROSTANOIDES

Estímulo fisiológico

COX-1

(constitutiva)

Estímulo inflamatório

COX-2

(induzida)

PGE2

INFLAMAÇÃO

TXA2

PGI2

PGE

2

PlaquetasEndotélio

Rim

Estômago

PGI2

Macrófagos

Endotélio

Mastócitos

PGD2

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

Origem celular

PROSTANOIDES

Estímulo fisiológico

COX-1

(constitutiva)

Estímulo inflamatório

COX-2

(induzida)

• Vasodilatação: Edema

• Vasodilatação: Edema

• Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias

• Estimulam os Centro Hipotalâmicos

Termorreguladores: Febresibiliza dos

Nociceptores: Hiperalgias

• Estimulam os Centro Hipotalâmicos

Termorreguladores: Febre

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

• Auxiliam na manutenção da

integridade da mucosa gastroduodenal

• Auxiliam na manutenção da

integridade da mucosa

• gastroduodenal

• Homeostase vascular

• Agregação plaquetária

• Modulação do fluxo plasmático

renalase vascular

• Agregação plaquetária

• Modulação do fluxo plasmático renal

É Constitutiva em alguns tecidos como:

cérebro, rins, osso e provavelmente no

sistema reprodutor feminino

Origem celular

COX-1 COX-2

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

COX-2

“Indutiva”

Prostaglandinas

COX-1

“Constitutiva”

Prostaglandinas

Mediador de dor, inflamação e

febre

AINES não-

específicos

Proteção da

Mucosa GIHemostase

Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-32 .Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.

Tromboxano

Mucosa GI Plaquetas

1995 - Mecanismo de ação dos AINEs:

Ácido Araquidônico

EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS

PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO

PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E

BRONCOPESPASMO.

O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO

DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O

PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL.

EFEITOS COLATERAIS

è Gastrointestinaisè Dispepsia, náuseas e vômitos

è Diarreia / constipação

è Doença ulcerativa (usuários crônicos)èErosões e petéquias

èDistúrbios gastrointestinais

èHemorragia grave / perfurações

èRazõesè Efeito irritante direto sobre a mucosa

è Efeito farmacológico

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

EFEITOS COLATERAIS

è Reações Cutâneasè Erupções leves

è Urticárias

è Reações de fotossensibilidade

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

è Efeitos Renais Adversosè Insuficiência renal aguda:

è Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina

è Nefropatia analgésica:è Nefrite crônica

è Necrose papilar renal

ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES.LINHA DO TEMPO.

AAS - Aspirina

1898

Fenilbutazona

1950

Indometacina

1991

Determinado o

Mecanismo de ação

da aspirina

Ibuprofeno Diclofenaco

AINEs não-específicos

1960 1971

Naproxeno

Cetoprofeno

1985

Etodolaco

Inibidores específicos

de COX-2

2000

Celecoxibe

Rofecoxibe

2005

Valdecoxibe

Etoricoxibe

Lumiracoxibe

Parecoxibe

1995

(Celebra)

(Arcóxia)

COX-2

identificada

Rofecoxibe

Celecoxibe

Etoricoxibe

Parecoxibe

Lumiracoxibe

Valdecoxibe

Distribuição Normal das Isoenzimas COX

COX-1 COX-2

Sistema digestivo• Esôfago• Estômago• Intestino• Fígado• Pâncreas

Rim• Interstício• Medula• Duto coletor

Sangue• Plaquetas

Cérebro• Neurônios

Rim• Córtex renal

Sist. repr. feminino• Ovário• Útero

Endotélio vascular

After Lipsky, Am J Med 1999; 106: 51s

EFEITOS COLATERAIS

è Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

è Efeitos tromboembólicos em usuários crônicosè COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)

è COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)

è Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos

A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM

DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2

AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS

CARDIOVASCULARES

• Aumento do efeito tromboembólico:

Infarto agudo do miocárdio

Angina instável

Morte súbita

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

EFEITOS COLATERAIS

è Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)

è Efeitos tromboembólicos em usuários crônicosè COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)

è COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)

è Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos

A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM

DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2

AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS

CARDIOVASCULARES

• Retenção de sódio e água

Elevação da pressão arterial

Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

è Pulmonar:è Inibição da Via da COX

è Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de

Leucotrienos:

è Broncoconstricção: agrava a asma

è Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos

EFEITOS COLATERAIS

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

è Pulmonar:

EFEITOS COLATERAIS

è Hepáticos

è Hematológicos

è Sistema Nervoso Central

FARMACODINÂMICA

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico

2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico

3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona

4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol

5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

CLASSIFICAÇÃO DOS AINE

6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina

7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco

8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida

9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno

10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican, Meloxican

11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

CLASSIFICAÇÃO DOS AINE

11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2:

Rofecoxibe

Celecoxibe

Valdecoxibe

Etoricoxibe

Lumiracoxibe

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

CLASSIFICAÇÃO DOS AINE

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

CLASSIFICAÇÃO DOS AINE

Classificação dos AINE

Seletividade para as COX

Não Seletivos (COX-1 e COX-2)

Tradicionais

Seletivos para COX-2

COXIBES

Aspirina Rofecoxibe (Vioxx)

Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra)

Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra)

Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia)

Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige)

Diclofenaco (Voltaren)

Piroxicam (Feldene)

Meloxican (Movatec)

Cetoprofeno (Profenid)

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

CLASSIFICAÇÃO DOS AINE

Classificação dos AINE

Seletividade para as COX

Seletivo da

COX-1

Não Seletivo da

COX-1

Seletivo da

COX-2

Altamente Seletivo

da COX-2

Aspirina Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe

Indometacina Etedolaco Eterocoxibe

Piroxican Nemesulida Valdecoxibe

Diclorenaco Rofecoxibe

Ibuprofeno Lumiracoxibe

Nabumetona

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

AINE MAIS UTILIZADOS

• Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax)

• Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS)

• Paracetamol (Dôrico, Tylenol)

• Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin)

• Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan)

• Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin)

• Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid)

• Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular)

• Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac)

• Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat)

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

AINE MAIS UTILIZADOS

• Indometacina (Indocid)

• Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam)

• Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil)

• Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil)

• Nabumetona (Relifex)

• Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid)

• Parecoxibe

• Etodolaco (Flancox)

• Etoricoxibe (Arcoxia)

• Celecoxibe (Celebra)

Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE

FARMACODINÂMICA

AINES NÃO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NÃO

INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUÇÃO DE LEUCOTRIENOS.

PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NÃO ELIMINAM

COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATÓRIOS.