Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE) Antipiréticos ... · Antiinflamatórios Não Esteroides...
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INTRODUÇÃO
Destruição de tecidos
Injúria
INFLAMAÇÃO
Rubor Tumor Calor Dor Perda da função
(Cornelius Celsus) (Virchow)
TraumaCalor Microrganismos
Reações imunes
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EICOSANOIDESFosfolipídeos da membrana celular
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular
Ácido araquidônicoCicloxigenase (COX)5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
PGG2
PGH2PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Fosfolipase A2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolaseLTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
COXHistamina
Leucotrienos
Bradicinina
Complemento
Vasodilatação
Permeabilidade
vascular
PGs
VasodilataçãoPermeabilidade
vascular
+
AINES
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo
Macrófagos
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Hipotálamo
PGEs
PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL
FEBRE
COX
AINES
Endotélio
IL-1
IL-6
TNF
IFN-
IL-8
_
INFLAMAÇÃO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
EFEITO ANALGÉSICO
Nociceptor sensibilizado
PGEs e PGIs
BradicininaSerotonina
Histamina
DOR
Estímulos térmicos
Estímulos mecânicos
Nociceptor
COX
AINES
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
DEFINIÇÃO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E
OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO
ESTRUTURA MOLECULAR
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
ÁCIDOS SALICÍLICOS - SALICILATOS - ASPIRINA
FORAM OS PRIMEIROS ANTIINFLAMATÓRIOS
DESCOBERTOS QUE COMPUNHA UM GRUPO
HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS
A SUA ESTRUTURA QUÍMICA CONSISTIA EM UM
OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A UM
GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL. SÃO ÁCIDOS
ORGÂNICOS FRACOS (ÁCIDOS CARBOXÍLICOS)
ESTRUTURA MOLECULAR
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Ácido
SalicílicoÁcido
Acetilsalicílico
(AAS)
ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES.LINHA DO TEMPO.
AAS - Aspirina
1898
Fenilbutazona
1950
Indometacina
1991
Determinado o
Mecanismo de ação
da aspirina
Ibuprofeno Diclofenaco
AINEs não-específicos
1960 1971
Naproxeno
Cetoprofeno
1985
Etodolaco
FARMACOCINÉTICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações
entéricas e de liberação lenta
Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as
frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não
atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os
mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram
mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do
humor e na função cognitiva
Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no
fígado
Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA
INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO
DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO (AA) EM
PROSTAGLANDINAS (PG).
INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA.Lewis e Whittle, 1977
DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS.Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E
COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E
EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO
INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA
INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO
DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO (AA) EM
PROSTAGLANDINAS (PG) E TROMBOXANOS (TX).
PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES
Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO)
FARMACODINÂMICA Origem celular
Ácido araquidônicoCicloxigenase (COX)5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
PGG2
PGH2PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Fosfolipase A2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolaseLTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS
Ácido araquidônicoCOX
FLA2
PGG2
PGH2PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Tromboxano sintase
Peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
AINESFosfolipídeos da membrana celular
INIBIÇÃO DA COX
Inativação irreversível
(ligação covalente)
Inibição competitiva
reversível
Inibição não competitiva
reversível rápida
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE1991 COX-2 IDENTIFICADA
A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA
SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS
AINE seletivo para COX-2
Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
PGE2
INFLAMAÇÃO
TXA2
PGI2
PGE
2
PlaquetasEndotélio
Rim
Estômago
PGI2
Macrófagos
Endotélio
Mastócitos
PGD2
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
• Vasodilatação: Edema
• Vasodilatação: Edema
• Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias
• Estimulam os Centro Hipotalâmicos
Termorreguladores: Febresibiliza dos
Nociceptores: Hiperalgias
• Estimulam os Centro Hipotalâmicos
Termorreguladores: Febre
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
• Auxiliam na manutenção da
integridade da mucosa gastroduodenal
• Auxiliam na manutenção da
integridade da mucosa
• gastroduodenal
• Homeostase vascular
• Agregação plaquetária
• Modulação do fluxo plasmático
renalase vascular
• Agregação plaquetária
• Modulação do fluxo plasmático renal
É Constitutiva em alguns tecidos como:
cérebro, rins, osso e provavelmente no
sistema reprodutor feminino
COX-2
“Indutiva”
Prostaglandinas
COX-1
“Constitutiva”
Prostaglandinas
Mediador de dor, inflamação e
febre
AINES não-
específicos
Proteção da
Mucosa GIHemostase
Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-32 .Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.
Tromboxano
Mucosa GI Plaquetas
1995 - Mecanismo de ação dos AINEs:
Ácido Araquidônico
EFEITOS COLATERAIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS
PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO
PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E
BRONCOPESPASMO.
O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO
DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O
PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL.
EFEITOS COLATERAIS
è Gastrointestinaisè Dispepsia, náuseas e vômitos
è Diarreia / constipação
è Doença ulcerativa (usuários crônicos)èErosões e petéquias
èDistúrbios gastrointestinais
èHemorragia grave / perfurações
èRazõesè Efeito irritante direto sobre a mucosa
è Efeito farmacológico
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EFEITOS COLATERAIS
è Reações Cutâneasè Erupções leves
è Urticárias
è Reações de fotossensibilidade
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
è Efeitos Renais Adversosè Insuficiência renal aguda:
è Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina
è Nefropatia analgésica:è Nefrite crônica
è Necrose papilar renal
ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES.LINHA DO TEMPO.
AAS - Aspirina
1898
Fenilbutazona
1950
Indometacina
1991
Determinado o
Mecanismo de ação
da aspirina
Ibuprofeno Diclofenaco
AINEs não-específicos
1960 1971
Naproxeno
Cetoprofeno
1985
Etodolaco
Inibidores específicos
de COX-2
2000
Celecoxibe
Rofecoxibe
2005
Valdecoxibe
Etoricoxibe
Lumiracoxibe
Parecoxibe
1995
(Celebra)
(Arcóxia)
COX-2
identificada
Rofecoxibe
Celecoxibe
Etoricoxibe
Parecoxibe
Lumiracoxibe
Valdecoxibe
Distribuição Normal das Isoenzimas COX
COX-1 COX-2
Sistema digestivo• Esôfago• Estômago• Intestino• Fígado• Pâncreas
Rim• Interstício• Medula• Duto coletor
Sangue• Plaquetas
Cérebro• Neurônios
Rim• Córtex renal
Sist. repr. feminino• Ovário• Útero
Endotélio vascular
After Lipsky, Am J Med 1999; 106: 51s
EFEITOS COLATERAIS
è Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)
è Efeitos tromboembólicos em usuários crônicosè COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)
è COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)
è Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos
A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM
DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2
AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS
CARDIOVASCULARES
• Aumento do efeito tromboembólico:
Infarto agudo do miocárdio
Angina instável
Morte súbita
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EFEITOS COLATERAIS
è Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)
è Efeitos tromboembólicos em usuários crônicosè COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)
è COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)
è Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos
A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM
DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2
AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS
CARDIOVASCULARES
• Retenção de sódio e água
Elevação da pressão arterial
Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EFEITOS COLATERAIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
è Pulmonar:è Inibição da Via da COX
è Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de
Leucotrienos:
è Broncoconstricção: agrava a asma
è Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos
EFEITOS COLATERAIS
è Hepáticos
è Hematológicos
è Sistema Nervoso Central
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico
2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico
3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona
4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol
5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina
7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco
8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida
9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno
10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican, Meloxican
11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2:
Rofecoxibe
Celecoxibe
Valdecoxibe
Etoricoxibe
Lumiracoxibe
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Classificação dos AINE
Seletividade para as COX
Não Seletivos (COX-1 e COX-2)
Tradicionais
Seletivos para COX-2
COXIBES
Aspirina Rofecoxibe (Vioxx)
Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra)
Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra)
Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia)
Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige)
Diclofenaco (Voltaren)
Piroxicam (Feldene)
Meloxican (Movatec)
Cetoprofeno (Profenid)
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Classificação dos AINE
Seletividade para as COX
Seletivo da
COX-1
Não Seletivo da
COX-1
Seletivo da
COX-2
Altamente Seletivo
da COX-2
Aspirina Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe
Indometacina Etedolaco Eterocoxibe
Piroxican Nemesulida Valdecoxibe
Diclorenaco Rofecoxibe
Ibuprofeno Lumiracoxibe
Nabumetona
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
AINE MAIS UTILIZADOS
• Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax)
• Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS)
• Paracetamol (Dôrico, Tylenol)
• Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin)
• Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan)
• Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin)
• Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid)
• Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular)
• Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac)
• Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat)
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
AINE MAIS UTILIZADOS
• Indometacina (Indocid)
• Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam)
• Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil)
• Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil)
• Nabumetona (Relifex)
• Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid)
• Parecoxibe
• Etodolaco (Flancox)
• Etoricoxibe (Arcoxia)
• Celecoxibe (Celebra)