Aplicación y protocolos de uso del diagnóstico ......Hiperplasia simple o compleja (con o sin...

Aplicación y protocolos de uso del diagnóstico biomolecular en cáncer endometrial "Precisión diagnóstica y confianza clínica"

Jordi Ponce i Sebastià Hospital Universitario de Bellvitge. Universidad de Barcelona. IDIBELL CLÍNICA PEDROSA · Granada Vicepresidente de la Sección de Ginecología Oncológica SEGO

MENSAJES

1.  PRESENTACIÓN de la Oncoguía SEGO 2016

2.  IDENTIFICACIÓN de perfiles de sospecha en cáncer endometrial

3.  PLANTEAMIENTO de nuevas líneas de diagnóstico en cáncer endometrial Diagnóstico molecular

Conflicto de intereses Estudios de desarrollo y validación kit Gynec

Oncoguía Cáncer de Endometrio 2016

MULTIDISCIPLINAR Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR) Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP)

Liderada por Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO)

Misión y Valores de las Oncoguías SEGO

Equidad

Protección

Fiabilidad

Consenso

Transparencia

Valores Fundamentales

Objetivo Lograr equidad de atención oncológica, basada en la evidencia científica y su aplicabilidad

Baremo de calidad que evalúa, de forma empírica:

Evaluación y registro de 2 indicadores de estandarización (en base a sistema GRADE)

Metodología de las Oncoguías SEGO

§  Rigor metodológico empleado en la elaboración.

§  Transparencia en el proceso de realización de la misma.

Basándonos en la evidencia científica más potente (revisiones sistemáticas y estudios de fuerza científica alta)

Nivel de evidencia

Fuerza de recomendaciones

Evaluación de la calidad: Criterios AGREE para evaluación de Guías de Practica Clínica

Cáncer de Endometrio…buen pronóstico...

•  Tumor maligno femenino más frecuente en España y segundo en mortalidad.

•  Epidemiología en 2015: Incidencia nuevos casos: 5410 casos Mortalidad: 1279 muertes Prevalencia a 5 años: 7.6/100.000 mujeres

Alta tasa curación en estadíos iniciales

¿SIEMPRE?

+ Alta tasa supervivencia a 5 años (80-85%)

>3 mm

Enfermedad de bajo riesgo para pacientes

Como mínimo 2 enfermedades…

• Clasificación: Criterios de Bokhman (diferencias histológicas, biológicas, pronóstico y tratamiento)

•  Nueva clasificación por mutaciones genéticas con cambios histoquímicos. Suponen un nuevo paradigma en diagnóstico y tratamiento.

Tipo I: Tipo endometroide. Buen pronóstico y lenta evolución

Tipo II: Carcinomas serosos y de células claras. Incluye los carcinosarcomas.

Evolución más agresiva y peor pronóstico.

Diagnóstico de sospecha

Evaluar factores de riesgo

Diagnóstico de sospecha…clásico...

Presencia de sangrados anómalos, pudiendo ser:

• Sangrados en menopausia

• Sangrados intermenstruales irregulares

• Secrección purulenta

1

Ecografía transvaginal • Descartar patología orgánica

(miomas, pólipos)

• Evaluación grosor endometrial (punto de corte: 3mm)

Diagnóstico temprano

FACTORES DE RIESGO RR Exposición a estrógenos exógenos 10-20 Riesgo familiar o genético (Lynch II) 5-20 Tamoxifeno 2-3 Obesidad 2-5 Edad avanzada 2-3 Diabetes mellitus 1.3-3 Hipertensión arterial 1.3-3 Menopausia tardía 2-3 Sindrome de ovarios 1.5 poliquisticos. Ciclos anovuladores

1.5

Nuliparidad 3 Historia de esterilidad 2-3 Menarquia temprana 1.5-2 Antecedente de cáncer de mama >5

2

Diagnóstico de confirmación… ...nuevas opciones

En caso de prueba negativa pero clínica persistente (paciente sintomática de riesgo), 2 opciones:

3 Diagnóstico confirmación

Biopsia de endometrio con cánula de Cornier.

Técnicas invasivas in vivo §  Histeroscopía diagnóstica §  Biopsia dirigida §  (Legrado uterino)

Técnicas génicas biomoleculares in vitro §  Muestra por aspirado uterino §  No incremento de la invasividad §  Mide expresión de genes marcadores

(20 genes o 5 biomarcadores) §  VPN equivalente al de la histeroscopia §  Detección de Cáncer tipo I y II, así como

hiperplasias complejas con atipias §  Técnica rápida (menor tiempo de

diagnóstico) y fácil incorporación en exámenes rutinarios.

Biopsia endometrial

Nueva propuesta diagnóstica · GynEC-DX

ANATOMÍA PATOLÓGICA CONVENCIONAL

Tubo de muestra con preservante de RNA

Aspiración para toma de muestra

Exploración ginecológica

Factores de riesgo

Hemorragia uterina anómala

3

pero clínica persistente

Determinación GynEC®-DX

2 1

Resultados en 2-3 días

Valor predictivo negativo

VPN: 99%

Algoritmo Diagnóstico Cáncer de Endometrio

HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA

Exploración ginecológica y ecografía transvaginal

Endometrio < 3 mm

Valoración de factores de riesgo

Endometrio > 3 mm

No Sí

Clínica persistente o alta sospecha

Control clínico

Neg Pos

No


Sí

Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio

Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida

o legrado

Biopsia endometrio

PERFILES DE SOSPECHA EN CÁNCER ENDOMETRIAL NUEVAS LINEAS DE DIAGNÓSTICO

•  Variables sociodemográficas

•  Prevalencia de mujeres

•  Incidencia de malignidad

•  Cribado del cáncer endometrial

Perfiles de sospecha

30 años

80 años

50 años

Perimenopausia

Hiperplasia simple o compleja

(con o sin atipias)

Síndrome de LYNCH

Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con

negatividad histológica)

Línea endometrial irregular sin dictamen

claro histológico

cáncer endometrial ? ¿

Pólipos endometriales (sin sintomatología según en el tamaño en la pre y en la post)

PACIENTE PRIVADA

Perfiles de sospecha (1)

Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con negatividad histológica)

• Presente en toda la vida de la mujer desde la menarquía

• 25% de causa orgánica (trastornos endometriales)

• De alto riesgo en mujeres postmenopáusicas.

1. Franco RE. Hemorragia uterina anormal orgánica. Rev Nac (Itauguá); 4(2) Dic. 2012: 15-22

Evolución a malignidad: • Causante 25% de todas las cirugías ginecológicas

Incidencia y prevalencia de hemorragia uterina disfuncional: • Diversas patologías englobadas en el término. No hay datos oficiales de incidencia.

• Prevalencia:

• 25%-32% presentan pólipos endometriales asociados.

Variables sociodemográficas

lo han sufrido alguna vez

20% adolescentes

30% mujeres de 20-44 años

50% mujeres mayores de 45 años

Prevalencia mujeres mayores

de 45 años:

50% (5,654,736 mujeres

INE 2015).

Algoritmo Diagnóstico



Endometrio < 3 mm


Endometrio > 3 mm

No Sí


Control clínico

Neg Pos

No


Sí



o legrado

Biopsia endometrio

Hemorragias de repetición

No Sí


Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico

1. Aedo D et al. Engrosamiento endometrial asintomático. Rev Obstet Ginecol 2013; 8(2): 80-87. 2. Tsuda H, Kawabata M, Kawabata K, Yamamoto K, Umesaki N. Improvement of diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound for identification of endometrial malignancies by using cutoff level of endometrial thickness based on length of time since menopause. Gynecol Oncol 1997; 64(1): 35-7.

Datos sociopatológicos

Incidencia poblacional en postmenopausia:

• Se consideran medidas mayores a 3mm

• Principalmente en peri y postmenopausia

• Riesgo de engrosamiento no patológico el primer año postmenopausia por actividad estrogénica residual

Variable entre 3 y 17%

Evolución a malignidad • No se disponen de datos concretos

Incidencia mujeres mayores de 45 años:

10% 1.130.947 mujeres

(INE 2015).

Algoritmo Diagnóstico de Cáncer de Endometrio



Endometrio < 3 mm


Endometrio > 3 mm

No Sí


Control clínico

Neg Pos

No


Sí



o legrado

Biopsia endometrio

?

No Sí

Línea endometrial irregular sin

dictamen claro histológico

• Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid) Hospital Álvarez-Buylla (Asturias) Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria (Tenerife) Hospital Infanta Elena (Madrid) Hospital Universitario del Henares (Madrid).

• 94 pacientes (2013-2015)

• Aspirados por sospecha de cáncer de endometrio con resultado de “no concluyente”

¡Problema resuelto! • Casi el 90% de los casos • Manteniendo un VPN del 100% (no falsos negativos) • En un tercio del tiempo habitualmente requerido con una variabilidad mínima (2-4 días)

Incidencia y prevalencia poblacional: • Incidencia:

• Prevalencia:



• Mujeres mayores de 20 años, especialmente si han tenido hijos (incidencia máxima 40-50 años).

• Uso de tamoxifeno aumenta la tasa de aparición.

Incidencia malignidad: • Variable (0.8-4.9%).

• Número, tamaño y aspecto no determinan malignidad

• Difícil diagnóstico diferencial frente a adenocarcinoma polipoide (Novak)

• Mayor riesgo de malignidad en mujeres postmenopáusicas con síntomas (sangrado anormal).

1. Ben-Arie A, Goldchmit CH, Laviv J, Levy R, Caspi B, Huszar M, et al. The malignant potencial of endometrial polyps. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;115:206-10. 2. Savelli L, De Iaco P, Santini D, Rosati F, Ghi T, Pignotti E, et al. HIstopathologic features and risk factors for benignity, hiperplasia and cancer in endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:927-31. 3. Couso A, Solano JA, et al. El potencial maligno de los po´lipos endometriales. Prog Obstet Ginecol. 2010;53(2):46-50. 4. Marcos C. Pólipo de endometrio. Diagnóstico ecográfico y tratamiento. Ver Arg Utrasonido 2009; 8(4): 189-193


7.8% a 34.9% mujeres mayores de 20 años Mayor frecuencia en mujeres postmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas

11.8% (1.118.122 mujeres) 5.8% (238.522 mujeres)

Prevalencia en mujeres mayores de 45

años:

17% (1,922,610 mujeres

INE 2015).


Pólipos endometriales

Neg

Pos

Neg

Asintomática Sintomática

Control clínico Control clínico Histeroscopia diagnóstica

y biopsia dirigida o legrado


o legrado




Hiperplasia simple o compleja (con o sin atipias)

Influye el tipo de hiperplasia y la presencia de atipia celular.

• Más frecuente entorno a la menarquia y la menopausia

• Mayor riesgo en mujeres sin embarazo antes de la menopausia

1. Montgomery BE, Daum GS, Dunton CJ. Endometrial Hyperplasia: A Review. Obstet Gynecol Survey 2004;59(5):368-75. 2. Garcia Ayala E, Cardenas Mastrascusa L, Sandoval MartinezD, Mayorga Anaya H. Hiperplasia endometrial: análisis de serie de casos diagnosticados en biopsia endometrial. Rev Chil Obstet Ginecol 2010;75(3): 146-152. 3. Kummar V, Abbas A, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7ma. ed. Elsevier 2004;22:1088-108.

• La hiperplasia endometrial sin atipias es más frecuente en mujeres postmenopáusicas

• La hiperplasia endometrial con atípias (HEA) en mujeres a partir de los 60 años

Incidencia malignidad:

1%

mujeres con hiperplasia simple

3%

mujeres con hiperplasia compleja sin atipia

8%

mujeres con hiperplasia simple con atipia

29%

mujeres si presenta hiperplasia compleja atípica

Incidencia y prevalencia poblacional

Evolucionan a carcinoma:

Prevalencia en mujeres mayores de 45

años

7,3% (825,590 mujeres

INE 2015).


Práctica clínica habitual Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio


Biopsia endometrio


Sin atipias

Tto. de hemorragia uterina anormal (gestágenos)

+ Control clínico periódico

+ Histeroscopia de control

Presencia de atipias

Neg Pos

Perfiles de sospecha

Síndrome de LYNCH

1. Chen S, Wang W, Lee S, Nafa K, Lee J et al. Colon Cancer Family Registry. Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA. 2006;296:1479–87.

Datos sociopatológicos

Práctica clínica habitual: Prevalencia de síndrome de Lynch:

• Enfermedad genética vinculada a los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, o EPCAM.

• Vinculados con la aparición de cáncer colorectal y endometrial antes de los 50 años.

1/440 habitantes Prevalencia poblacional mundial

Los datos clinicopatológicos son escasos y difíciles de evaluar.

Evolución a malignidad (Ca. Endometrio): • 25%-60% riesgo evolución a cáncer (vs. 1,5% poblac. general) a los 48-62 años.

• Presente en 0,8-1,4% de Ca. Endometrio ya diagnosticados.

• Una vez diagnostico el CE, 25% de riesgo de una segunda neoplasia en 10 años, y 50% en 15 años

Menopausia o paciente sin deseo genésico:

Paciente en edad fértil con deseo genésico:

• HISTERECTOMÍA (COLONOSCOPIA)

Explorac. Ginecológica + Ecografía transvaginal +Muestra endometrial + Marcador tumoral. COLONOSCOPIA!!

• Control cada 1-2 años desde los 25 años hasta menopausia

Aprox. en España

53.808 Mujeres

(datos INE 2015)





Genes: MLH1, MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM

Síndrome de LYNCH

Control clínico

Control clínico periódico

+ Histerectomía profiláctica

Neg Pos


Valores poblacionales principales perfiles de Cáncer de endometrio

80 años

30 años

50 años

Síndrome de LYNCH

Hiperplasia simple o compleja (con o sin atipias)



Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con

negatividad histológica) 5.654.736

1.130.947 (incidencia)

1.922.610

825,590

53.808


Síndrome de LYNCH

Hemorragias de repetición


Pólipos endometriales

30 años

80 años

50 años

Perimenopausia

CONFIANZA PRECISIÓN

89% de resolución en casos de muestra insuficiente o no

concluyente

VPN: 99%*

*Comparación directa con histeroscopia

(98,6%)

GynEC-Dx Cambios Morfológicos Histeroscopia

Información de valor para el despistaje que refuerza la

toma de decisión

•  Diagnóstico precoz

•  No invasivo

•  No dependiente: •  Cambios morfológicos en el tiempo

•  Técnica y localización en toma de la muestra

•  Variabilidad en la interpretación del observador

APLICABILIDAD EN MEDICINA PRIVADA

MEDICINA PRIVADA MEDICINA PÚBLICA

EFECTIVIDAD EFICIENCIA

Estudio observacional del uso de GynEC®-DX en una clínica privada

Dra. Concepción Pedrosa 42 casos

Motivo de consulta

26

16

Revisión (4 /22)

Metrorragia (5/11)

62% consultan por revisión

5

28

7 2

Endometrio < 3 mm

Endometrio > 3 mm

Pólipo endometrial

Endometrio atrófico

84% presentan anomalías ecográficas

Estudio observacional del uso de GynEC®-DX en una clínica privada

Momento de la toma

7

35 Consulta Quirófano

Consulta Quirófano

Total análisis 14 35

Repeticiones 1 (7%) 7 (20%)

Resultados GynEC®-DX

83% (35)

7% (3) 10% (4)

Negativos Positivos No valorable

GynEC®-DX TRUE FALSE

Negativos 35 34 1*

Positivos 3 0 3**

* Cáncer endometriode grado 1, no infiltrativo ** 2 pólipos y 1 endometrio atrófico (¡cáncer al año!)

Compatible con la realización de histeroscopia (84%)

Excelente VPN (medio real) VPN= 97% + AP=100% Vigilancia de los “falsos +”

Aplicabilidad de GynEC®-DX en una clínica privada

• Máxima calidad y garantía

• Aplicable con histeroscopia

• Financiación discrecional

• Generación de confianza

• Valor añadido en innovación

NUEVAS LÍNEAS DE DIAGNÓSTICO EN CÁNCER ENDOMETRIAL …mi punto de vista...

…el futuro se dirige hacia...

CARACTERÍSTICAS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN GENÉTICA

POLE (ultramutado)

IMS* (hipermutado)

Número copias bajo (endometrioide)

Número de copias alto (seroso-like)

Aberraciones en el número de copias Baja Baja Baja Alta

Metilación IMS*/ MLH1 IMS mixto alto, bajo, estable IMS alto IMS estable IMS estable

Mutaciones genéticas habituales

POLE (100%) PTEN (94%)

PIK3CA (71%) PIK3R1 (65%) FBXW7 (82%) ARID1A (76%) KRAS (53%)

ARID5B (47%)

PTEN (88%) RPL22 (37%) KRAS (35%)

PIK3CA (54%) PIK3R1 (40%) ARID1A (37%)

PTEN (77%) CTNNB1 (52%) PIK3CA (53%) PIK3R1 (33%) ARID1A (42%)

TP53 (92%) PPP2R1A (22%) PIK3CA (47%)

Tasa de mutaciones Muy Alta Alta Baja Baja

Tipo histológico Endometrioide Endometrioide Endometrioide Seroso, endometrioide y mixto

Grado tumoral Mixto (G1-3) Mixto (G1-3) G 1-2 G 3 Progresión libre de enfermedad Buena Intermedia Intermedia Mala

…el futuro se dirige hacia...

El Cáncer de Endometrio

• Tumor femenino más prevalente en España y segundo en mortalidad.

• Falso concepto de enfermedad de bajo riesgo para todas las pacientes (tipo 2). Diagnóstico precoz SI puede mejorar el pronóstico.

• Nuevas técnicas diagnósticas de base genética, evitando pruebas más invasivas (histeroscopia) disminuyendo frecuentación y acceso hospitalario reduciendo costes sanitarios mejorando la calidad de vida de las pacientes

• Complemento de calidad, garantía y valor añadido para la paciente individual y privada

5.410 nuevos casos

al año

[email protected]

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