Aplicación y protocolos de uso del diagnóstico ......Hiperplasia simple o compleja (con o sin...

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Aplicación y protocolos de uso del diagnóstico biomolecular en cáncer endometrial "Precisión diagnóstica y confianza clínica" Jordi Ponce i Sebastià Hospital Universitario de Bellvitge. Universidad de Barcelona. IDIBELL CLÍNICA PEDROSA · Granada Vicepresidente de la Sección de Ginecología Oncológica SEGO
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    19-Mar-2020
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  • Aplicación y protocolos de uso del diagnóstico biomolecular en cáncer endometrial "Precisión diagnóstica y confianza clínica"

    Jordi Ponce i Sebastià Hospital Universitario de Bellvitge. Universidad de Barcelona. IDIBELL CLÍNICA PEDROSA · Granada Vicepresidente de la Sección de Ginecología Oncológica SEGO

  • MENSAJES

    1.  PRESENTACIÓN de la Oncoguía SEGO 2016

    2.  IDENTIFICACIÓN de perfiles de sospecha en cáncer endometrial

    3.  PLANTEAMIENTO de nuevas líneas de diagnóstico en cáncer endometrial Diagnóstico molecular

    Conflicto de intereses Estudios de desarrollo y validación kit Gynec

  • Oncoguía Cáncer de Endometrio 2016

    MULTIDISCIPLINAR Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR) Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP)

    Liderada por Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO)

  • Misión y Valores de las Oncoguías SEGO

    Equidad

    Protección

    Fiabilidad

    Consenso

    Transparencia

    Valores Fundamentales

    Objetivo Lograr equidad de atención oncológica, basada en la evidencia científica y su aplicabilidad

  • Baremo de calidad que evalúa, de forma empírica:

    Evaluación y registro de 2 indicadores de estandarización (en base a sistema GRADE)

    Metodología de las Oncoguías SEGO

    §  Rigor metodológico empleado en la elaboración.

    §  Transparencia en el proceso de realización de la misma.

    Basándonos en la evidencia científica más potente (revisiones sistemáticas y estudios de fuerza científica alta)

    Nivel de evidencia

    Fuerza de recomendaciones

    Evaluación de la calidad: Criterios AGREE para evaluación de Guías de Practica Clínica

  • Cáncer de Endometrio…buen pronóstico...

    •  Tumor maligno femenino más frecuente en España y segundo en mortalidad.

    •  Epidemiología en 2015: Incidencia nuevos casos: 5410 casos Mortalidad: 1279 muertes Prevalencia a 5 años: 7.6/100.000 mujeres

    Alta tasa curación en estadíos iniciales

    ¿SIEMPRE?

    + Alta tasa supervivencia a 5 años (80-85%)

    >3 mm

    Enfermedad de bajo riesgo para pacientes

  • Como mínimo 2 enfermedades…

    • Clasificación: Criterios de Bokhman (diferencias histológicas, biológicas, pronóstico y tratamiento)

    •  Nueva clasificación por mutaciones genéticas con cambios histoquímicos. Suponen un nuevo paradigma en diagnóstico y tratamiento.

    Tipo I: Tipo endometroide. Buen pronóstico y lenta evolución

    Tipo II: Carcinomas serosos y de células claras. Incluye los carcinosarcomas. Evolución más agresiva y peor pronóstico.

  • Diagnóstico de sospecha

    Evaluar factores de riesgo

    Diagnóstico de sospecha…clásico...

    Presencia de sangrados anómalos, pudiendo ser:

    • Sangrados en menopausia • Sangrados intermenstruales irregulares

    • Secrección purulenta

    1

    Ecografía transvaginal • Descartar patología orgánica

    (miomas, pólipos)

    • Evaluación grosor endometrial (punto de corte: 3mm)

    Diagnóstico temprano

    FACTORES DE RIESGO RR Exposición a estrógenos exógenos 10-20 Riesgo familiar o genético (Lynch II) 5-20 Tamoxifeno 2-3 Obesidad 2-5 Edad avanzada 2-3 Diabetes mellitus 1.3-3 Hipertensión arterial 1.3-3 Menopausia tardía 2-3 Sindrome de ovarios 1.5 poliquisticos. Ciclos anovuladores

    1.5

    Nuliparidad 3 Historia de esterilidad 2-3 Menarquia temprana 1.5-2 Antecedente de cáncer de mama >5

    2

  • Diagnóstico de confirmación… ...nuevas opciones

    En caso de prueba negativa pero clínica persistente (paciente sintomática de riesgo), 2 opciones:

    3 Diagnóstico confirmación

    Biopsia de endometrio con cánula de Cornier.

    Técnicas invasivas in vivo §  Histeroscopía diagnóstica §  Biopsia dirigida §  (Legrado uterino)

    Técnicas génicas biomoleculares in vitro §  Muestra por aspirado uterino §  No incremento de la invasividad §  Mide expresión de genes marcadores

    (20 genes o 5 biomarcadores) §  VPN equivalente al de la histeroscopia §  Detección de Cáncer tipo I y II, así como

    hiperplasias complejas con atipias §  Técnica rápida (menor tiempo de

    diagnóstico) y fácil incorporación en exámenes rutinarios.

  • Biopsia endometrial

    Nueva propuesta diagnóstica · GynEC-DX

    ANATOMÍA PATOLÓGICA CONVENCIONAL

    Tubo de muestra con preservante de RNA

    Aspiración para toma de muestra

    Exploración ginecológica

    Factores de riesgo

    Hemorragia uterina anómala

    3

    pero clínica persistente

    Determinación GynEC®-DX

    2 1

    Resultados en 2-3 días

    Valor predictivo negativo

    VPN: 99%

  • Algoritmo Diagnóstico Cáncer de Endometrio

    HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA

    Exploración ginecológica y ecografía transvaginal

    Endometrio < 3 mm

    Valoración de factores de riesgo

    Endometrio > 3 mm

    No Sí

    Clínica persistente o alta sospecha

    Control clínico

    Neg Pos

    No

    Clínica persistente o alta sospecha

    Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio

    Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida

    o legrado

    Biopsia endometrio

  • PERFILES DE SOSPECHA EN CÁNCER ENDOMETRIAL NUEVAS LINEAS DE DIAGNÓSTICO

    •  Variables sociodemográficas

    •  Prevalencia de mujeres

    •  Incidencia de malignidad

    •  Cribado del cáncer endometrial

  • Perfiles de sospecha

    30 años

    80 años

    50 años

    Perimenopausia

    Hiperplasia simple o compleja

    (con o sin atipias)

    Síndrome de LYNCH

    Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con

    negatividad histológica)

    Línea endometrial irregular sin dictamen

    claro histológico

    cáncer endometrial ? ¿

    Pólipos endometriales (sin sintomatología según en el tamaño en la pre y en la post)

    PACIENTE PRIVADA

  • Perfiles de sospecha (1)

    Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con negatividad histológica)

    • Presente en toda la vida de la mujer desde la menarquía

    • 25% de causa orgánica (trastornos endometriales)

    • De alto riesgo en mujeres postmenopáusicas.

    1. Franco RE. Hemorragia uterina anormal orgánica. Rev Nac (Itauguá); 4(2) Dic. 2012: 15-22

    Evolución a malignidad: • Causante 25% de todas las cirugías ginecológicas

    Incidencia y prevalencia de hemorragia uterina disfuncional: • Diversas patologías englobadas en el término. No hay datos oficiales de incidencia.

    • Prevalencia:

    • 25%-32% presentan pólipos endometriales asociados.

    Variables sociodemográficas

    lo han sufrido alguna vez

    20% adolescentes

    30% mujeres de 20-44 años

    50% mujeres mayores de 45 años

    Prevalencia mujeres mayores

    de 45 años:

    50% (5,654,736 mujeres

    INE 2015).

  • Algoritmo Diagnóstico

    HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA

    Exploración ginecológica y ecografía transvaginal

    Endometrio < 3 mm

    Valoración de factores de riesgo

    Endometrio > 3 mm

    No Sí

    Clínica persistente o alta sospecha

    Control clínico

    Neg Pos

    No

    Clínica persistente o alta sospecha

    Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio

    Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida

    o legrado

    Biopsia endometrio

    Hemorragias de repetición

    No Sí

  • Perfiles de sospecha (2)

    Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico

    1. Aedo D et al. Engrosamiento endometrial asintomático. Rev Obstet Ginecol 2013; 8(2): 80-87. 2. Tsuda H, Kawabata M, Kawabata K, Yamamoto K, Umesaki N. Improvement of diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound for identification of endometrial malignancies by using cutoff level of endometrial thickness based on length of time since menopause. Gynecol Oncol 1997; 64(1): 35-7.

    Datos sociopatológicos

    Incidencia poblacional en postmenopausia:

    • Se consideran medidas mayores a 3mm • Principalmente en peri y postmenopausia • Riesgo de engrosamiento no patológico

    el primer año postmenopausia por actividad estrogénica residual

    Variable entre 3 y 17%

    Evolución a malignidad • No se disponen de datos concretos

    Incidencia mujeres mayores de 45 años:

    10% 1.130.947 mujeres

    (INE 2015).

  • Algoritmo Diagnóstico de Cáncer de Endometrio

    HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA

    Exploración ginecológica y ecografía transvaginal

    Endometrio < 3 mm

    Valoración de factores de riesgo

    Endometrio > 3 mm

    No Sí

    Clínica persistente o alta sospecha

    Control clínico

    Neg Pos

    No

    Clínica persistente o alta sospecha

    Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio

    Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida

    o legrado

    Biopsia endometrio

    ?

    No Sí

    Línea endometrial irregular sin

    dictamen claro histológico

  • • Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz (Madrid) Hospital Álvarez-Buylla (Asturias) Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria (Tenerife) Hospital Infanta Elena (Madrid) Hospital Universitario del Henares (Madrid).

    • 94 pacientes (2013-2015) • Aspirados por sospecha de cáncer de endometrio con resultado

    de “no concluyente”

  • ¡Problema resuelto! • Casi el 90% de los casos • Manteniendo un VPN del 100% (no falsos negativos) • En un tercio del tiempo habitualmente requerido con una variabilidad mínima (2-4 días)

  • Incidencia y prevalencia poblacional: • Incidencia:

    • Prevalencia:

    Perfiles de sospecha (3)

    Pólipos endometriales (sin sintomatología según en el tamaño en la pre y en la post)

    • Mujeres mayores de 20 años, especialmente si han tenido hijos (incidencia máxima 40-50 años).

    • Uso de tamoxifeno aumenta la tasa de aparición.

    Incidencia malignidad: • Variable (0.8-4.9%). • Número, tamaño y aspecto no determinan malignidad

    • Difícil diagnóstico diferencial frente a adenocarcinoma polipoide (Novak)

    • Mayor riesgo de malignidad en mujeres postmenopáusicas con síntomas (sangrado anormal).

    1. Ben-Arie A, Goldchmit CH, Laviv J, Levy R, Caspi B, Huszar M, et al. The malignant potencial of endometrial polyps. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;115:206-10. 2. Savelli L, De Iaco P, Santini D, Rosati F, Ghi T, Pignotti E, et al. HIstopathologic features and risk factors for benignity, hiperplasia and cancer in endometrial polyps. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:927-31. 3. Couso A, Solano JA, et al. El potencial maligno de los po´lipos endometriales. Prog Obstet Ginecol. 2010;53(2):46-50. 4. Marcos C. Pólipo de endometrio. Diagnóstico ecográfico y tratamiento. Ver Arg Utrasonido 2009; 8(4): 189-193

    Variables sociodemográficas

    7.8% a 34.9% mujeres mayores de 20 años Mayor frecuencia en mujeres postmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas

    11.8% (1.118.122 mujeres) 5.8% (238.522 mujeres)

    Prevalencia en mujeres mayores de 45

    años:

    17% (1,922,610 mujeres

    INE 2015).

  • Algoritmo Diagnóstico

    Pólipos endometriales

    Neg

    Pos

    Neg

    Asintomática Sintomática

    Control clínico Control clínico Histeroscopia diagnóstica

    y biopsia dirigida o legrado

    Histeroscopia diagnóstica y biopsia dirigida

    o legrado

    Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio

  • Perfiles de sospecha (4)

    Variables sociodemográficas

    Hiperplasia simple o compleja (con o sin atipias)

    Influye el tipo de hiperplasia y la presencia de atipia celular.

    • Más frecuente entorno a la menarquia y la menopausia

    • Mayor riesgo en mujeres sin embarazo antes de la menopausia

    1. Montgomery BE, Daum GS, Dunton CJ. Endometrial Hyperplasia: A Review. Obstet Gynecol Survey 2004;59(5):368-75. 2. Garcia Ayala E, Cardenas Mastrascusa L, Sandoval MartinezD, Mayorga Anaya H. Hiperplasia endometrial: análisis de serie de casos diagnosticados en biopsia endometrial. Rev Chil Obstet Ginecol 2010;75(3): 146-152. 3. Kummar V, Abbas A, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7ma. ed. Elsevier 2004;22:1088-108.

    • La hiperplasia endometrial sin atipias es más frecuente en mujeres postmenopáusicas

    • La hiperplasia endometrial con atípias (HEA) en mujeres a partir de los 60 años

    Incidencia malignidad:

    1%

    mujeres con hiperplasia simple

    3%

    mujeres con hiperplasia compleja sin atipia

    8%

    mujeres con hiperplasia simple con atipia

    29%

    mujeres si presenta hiperplasia compleja atípica

    Incidencia y prevalencia poblacional

    Evolucionan a carcinoma:

    Prevalencia en mujeres mayores de 45

    años

    7,3% (825,590 mujeres

    INE 2015).

  • Algoritmo Diagnóstico

    Práctica clínica habitual Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio Histeroscopia diagnóstica

    y biopsia dirigida

    Biopsia endometrio

    Hiperplasia simple o compleja

    Sin atipias

    Tto. de hemorragia uterina anormal (gestágenos)

    + Control clínico periódico

    + Histeroscopia de control

    Presencia de atipias

    Neg Pos

  • Perfiles de sospecha

    Síndrome de LYNCH

    1. Chen S, Wang W, Lee S, Nafa K, Lee J et al. Colon Cancer Family Registry. Prediction of germline mutations and cancer risk in the Lynch syndrome. JAMA. 2006;296:1479–87.

    Datos sociopatológicos

    Práctica clínica habitual: Prevalencia de síndrome de Lynch:

    • Enfermedad genética vinculada a los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, o EPCAM.

    • Vinculados con la aparición de cáncer colorectal y endometrial antes de los 50 años.

    1/440 habitantes Prevalencia poblacional mundial

    Los datos clinicopatológicos son escasos y difíciles de evaluar.

    Evolución a malignidad (Ca. Endometrio): • 25%-60% riesgo evolución a cáncer (vs. 1,5% poblac. general) a los 48-62 años.

    • Presente en 0,8-1,4% de Ca. Endometrio ya diagnosticados. • Una vez diagnostico el CE, 25% de riesgo de una segunda neoplasia en 10 años, y 50% en 15 años

    Menopausia o paciente sin deseo genésico:

    Paciente en edad fértil con deseo genésico:

    • HISTERECTOMÍA (COLONOSCOPIA)

    Explorac. Ginecológica + Ecografía transvaginal +Muestra endometrial + Marcador tumoral. COLONOSCOPIA!!

    • Control cada 1-2 años desde los 25 años hasta menopausia

    Aprox. en España

    53.808 Mujeres

    (datos INE 2015)

  • Algoritmo Diagnóstico

    HEMORRAGIA UTERINA ANÓMALA

    Exploración ginecológica y ecografía transvaginal

    Valoración de factores de riesgo

    Genes: MLH1, MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM

    Síndrome de LYNCH

    Control clínico

    Control clínico periódico

    + Histerectomía profiláctica

    Neg Pos

    Algoritmos de tratamiento del Cáncer de Endometrio

  • Valores poblacionales principales perfiles de Cáncer de endometrio

    80 años

    30 años

    50 años

    Síndrome de LYNCH

    Hiperplasia simple o compleja (con o sin atipias)

    Pólipos endometriales (sin sintomatología según en el tamaño en la pre y en la post)

    Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico

    Hemorragias de repetición (peri o postmenopausica con

    negatividad histológica) 5.654.736

    1.130.947 (incidencia)

    1.922.610

    825,590

    53.808

  • Hiperplasia simple o compleja

    Síndrome de LYNCH

    Hemorragias de repetición

    Línea endometrial irregular sin dictamen claro histológico

    Pólipos endometriales

    30 años

    80 años

    50 años

    Perimenopausia

    CONFIANZA PRECISIÓN

    89% de resolución en casos de muestra insuficiente o no

    concluyente

    VPN: 99%*

    *Comparación directa con histeroscopia

    (98,6%)

    GynEC-Dx Cambios Morfológicos Histeroscopia

    Información de valor para el despistaje que refuerza la

    toma de decisión

    •  Diagnóstico precoz •  No invasivo •  No dependiente:

    •  Cambios morfológicos en el tiempo •  Técnica y localización en toma de la muestra •  Variabilidad en la interpretación del observador

  • APLICABILIDAD EN MEDICINA PRIVADA

    MEDICINA PRIVADA MEDICINA PÚBLICA

    EFECTIVIDAD EFICIENCIA

  • Estudio observacional del uso de GynEC®-DX en una clínica privada

    Dra. Concepción Pedrosa 42 casos

    Motivo de consulta

    26

    16

    Revisión (4 /22)

    Metrorragia (5/11)

    62% consultan por revisión

    5

    28

    7 2

    Endometrio < 3 mm

    Endometrio > 3 mm

    Pólipo endometrial

    Endometrio atrófico

    84% presentan anomalías ecográficas

  • Estudio observacional del uso de GynEC®-DX en una clínica privada

    Momento de la toma

    7

    35 Consulta Quirófano

    Consulta Quirófano

    Total análisis 14 35

    Repeticiones 1 (7%) 7 (20%)

    Resultados GynEC®-DX

    83% (35)

    7% (3) 10% (4)

    Negativos Positivos No valorable

    GynEC®-DX TRUE FALSE

    Negativos 35 34 1*

    Positivos 3 0 3**

    * Cáncer endometriode grado 1, no infiltrativo ** 2 pólipos y 1 endometrio atrófico (¡cáncer al año!)

    Compatible con la realización de histeroscopia (84%)

    Excelente VPN (medio real) VPN= 97% + AP=100% Vigilancia de los “falsos +”

  • Aplicabilidad de GynEC®-DX en una clínica privada

    • Máxima calidad y garantía • Aplicable con histeroscopia • Financiación discrecional • Generación de confianza • Valor añadido en innovación

  • NUEVAS LÍNEAS DE DIAGNÓSTICO EN CÁNCER ENDOMETRIAL …mi punto de vista...

  • …el futuro se dirige hacia...

    CARACTERÍSTICAS SEGÚN LA CLASIFICACIÓN GENÉTICA

    POLE (ultramutado) IMS*

    (hipermutado) Número copias bajo

    (endometrioide) Número de copias

    alto (seroso-like) Aberraciones en el número de copias Baja Baja Baja Alta

    Metilación IMS*/ MLH1 IMS mixto alto, bajo, estable IMS alto IMS estable IMS estable

    Mutaciones genéticas habituales

    POLE (100%) PTEN (94%)

    PIK3CA (71%) PIK3R1 (65%) FBXW7 (82%) ARID1A (76%) KRAS (53%)

    ARID5B (47%)

    PTEN (88%) RPL22 (37%) KRAS (35%)

    PIK3CA (54%) PIK3R1 (40%) ARID1A (37%)

    PTEN (77%) CTNNB1 (52%) PIK3CA (53%) PIK3R1 (33%) ARID1A (42%)

    TP53 (92%) PPP2R1A (22%) PIK3CA (47%)

    Tasa de mutaciones Muy Alta Alta Baja Baja

    Tipo histológico Endometrioide Endometrioide Endometrioide Seroso, endometrioide y mixto

    Grado tumoral Mixto (G1-3) Mixto (G1-3) G 1-2 G 3 Progresión libre de enfermedad Buena Intermedia Intermedia Mala

  • …el futuro se dirige hacia...

  • …el futuro se dirige hacia...

  • …el futuro se dirige hacia...

  • El Cáncer de Endometrio

    • Tumor femenino más prevalente en España y segundo en mortalidad.

    • Falso concepto de enfermedad de bajo riesgo para todas las pacientes (tipo 2). Diagnóstico precoz SI puede mejorar el pronóstico.

    • Nuevas técnicas diagnósticas de base genética, evitando pruebas más invasivas (histeroscopia) disminuyendo frecuentación y acceso hospitalario reduciendo costes sanitarios mejorando la calidad de vida de las pacientes

    • Complemento de calidad, garantía y valor añadido para la paciente individual y privada

    5.410 nuevos casos

    al año

  • [email protected]