Apontamentos Tecnologia Farmacêutica I 2009-2010

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Apontamentos das Aulas Tericas 2009/2010NOTA IMPORTANTE : Estes apontamentos foram realizados com as melhores intenes, mas devido falta de colaboradores tornou-se um trabalho exaustivo e cansativo para algumas pessoas, desta forma pedimos desculpa por alguns erros que possam existir.

Bom Estudo ;)

Tecnologia Farmacutica I

Faculdade de Farmcia da Universidade de Lisboa

ndiceAula01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Data24 de Fevereiro Secagem 01 de Maro 01 de Maro 03 de Maro 03 de Maro 15 de Maro 17 de Maro 22 de Maro 24 de Maro 07 de Abril 12 de Abril 14 de Abril 21 de Abril 21 de Abril 26 de Abril 28 de Abril 03 de Maio 05 de Maio 10 de Maio 12 de Maio 19 de Maio 19 de Maio 26 de Maio 26 de Maio Mistura Moagem Moagem Moagem Granulao Granulao

Tema

Pg.3(inacabada)

22 de Fevereiro Apresentao / Documentao

7 10 19 24 30 37 42 50 57 65

Granulao / Compresso Compresso Compresso Revestimento Revestimento Revestimento Revestimento PAT Formulao Formulao PAT PAT Cpsulas Dissoluo Dissoluo Formulao Fluidos Super crticos / Engenharia de Cristais(s apontamentos) (metade apontamentos)

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Aula n1 Dia 22 de Fevereiro Aula de introduo. Apresentao de Documentao.

IInttroduo n roduo Regente: Professor Doutor Joo Pinto A Tecnologia Farmacutica I sobretudo dedicada s formas farmacuticas slidas. Tem 3 componentes principais: terica; prtica (avaliao e apresentao de artigos cientficos); laboratrio (no laboratrio de Tecnologia Farmacutica, o mesmo de Galnica), aulas todas as semanas. Semana de interrupo das aulas prticas: 8-12 de Maro. E-mail do professor: [email protected] Gabinete do professor: no pavilho E (supositrio), perto do gabinete do professor Antnio Almeida. Avaliao: 50% Exame Final (terico), 3 partes: escolha mltipla; resposta rpida; problema de desenvolvimento. Aulas prticas: Cada turma dividida em 4-5 grupos, durao de 1h30min, apresentadas por 1 grupo, contestadas por um 2 grupo, e complementadas com questes dos outros grupos. (NOTA: Ordem da apresentao do artigo escolhida pelo professor.) 10 Semanas de aulas prticas e laboratoriais, 10 temas em artigos, cada tema dividido pelas 15 turmas. (150 artigos). Aulas laboratoriais: Cada turma dividida em 4 grupos, durao de 3h, dividas em 3 blocos: 1 bloco aulas 1 a 4, 2 bloco aulas 5 a 8, 3 bloco aulas 9 e 10.

Documentao Professor Vtor Hugo Informao necessria para as aulas laboratoriais, onde vo ser elaborados alguns documentos. Essencialmente procedimentos e instrues. A documentao algo imposto por legislao. A indstria farmacutica rege-se por legislao, e uma legislao mais pertinente e pela qual ns temos que nos reger so as Boas Prticas de Fabrico. Nas Boas Prticas de Fabrico h um captulo sobre documentao.

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A documentao deve ser simples, concisa, clara, isenta de erros, isenta de dvidas de interpretao. Tipos de Documentos: Procedimentos Documento descritivo que informa e d um conjunto de informaes para executar um determinado processo (ex: utilizao de uma mquina, entrada em determinada instalao, controlo de qualidade, gesto de materiais. D informao detalhada de como executar determinadas tarefas e por isso podemos ter procedimentos de: Instalaes como se usam, como se tem acesso, fluxo interior, higienizao, conservao e manuteno, Pessoas higiene, segurana, como se movimentam em determinada instalao, como devem estar equipadas/fardadas, formao e treino, Materiais como se faz a sua aquisio, como se faz a amostragem durante um processo de fabrico, inspeco/ensaio, (como se deve fazer os ensaios de controlo de qualidade para determinar se a matria prima ou o material est em condies de ser utilizado), o seu armazenamento, manuseamento, fluxo e a sua expedio e Equipamentos montagem/desmontagem, utilizao, limpeza, verificao, conservao e manuteno. (NOTA: este vai ser um dos documentos necessrios nasaulas de laboratrio)

Instrues Difere do Procedimento porque para alm de descrever um conjunto de aces tornase um registo, um relatrio. Descreve um conjunto de passos mas ao mesmo tempo serve de registo para comprovar que esses passos foram realizados e se no foram e porqu. Existem instrues para: Fabrico (NOTA: outro documentos necessrio para as aulas de laboratrio), Controlo de Qualidade para nos descrever como se fazem os ensaios fsico-qumicos e como que aparecem os resultados (quem os fez e quando), Manuseamento de Materiais, Manuteno e Conservao, Verificao check list, um conjunto de pontos que se tem de verificar se acontecem ou no e assinalar conforme ou no conforme, Calibrao, Instalao dos equipamentos, Higiene e Segurana. Especificaes So documentos descritivos que identificam um conjunto de paramentos ou de caractersticas que algo deve ter. Esse algo pode ser: Materiais, Processos de fabrico, Produtos, Equipamentos

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Listas de verificao Aplicam-se a: Inspeco de ensaios de controlo de qualidade, Equipamentos inspeco, funcionamento (se o equipamento est ou no apto a ser utilizado), Aces de manuteno. Registos Outro tipo de documento complementar a todos os anteriores. Onde se consegue comprovar que determinadas aces, tarefas ou processos foram realizados. Existem registos para confirmar a/o: Utilizao, Limpeza, Controlo, Conservao/Manuteno, Calibrao, Condies ambientais.(NOTA: Logbook um livro de registo de cada uma das aces, na indstria farmacutica existem logbooks para salas e equipamentos onde se tem de detalhar momento a momento, aco a aco o que foi feito naquela sala ou naquele equipamento. Isto um registo que identifica claramente a utilizao de uma mquina (quando foi usada), a limpeza (quando foi limpa), se teve ou no uma aco de conservao e manuteno e se foi ou no calibrada; para as salas podemos ter logbooks para dizer quando foram limpas, qual foi o produto que l esteve, quais so as condies ambientais que existem no momento em que ocorre o processo de fabrico. E isto compilado um registo de todo o historial que passou por aquele/(a) equipamento ou sala)

Protocolos So documentos com um determinado objectivo, para fazer uma determinada tarefa, nomeadamente para qualificar equipamentos. Qualificar quer dizer que quando se faz a aquisio de um determinado equipamento para um processo de fabrico esse equipamento antes de ser utilizado tem que ser comprovado que est apto a fazer aquilo para o qual foi adquirido. Existem protocolos de: Qualificao (4 nveis): Design/Construo, Instalao (colocar o equipamento no seu stio), Operacionalidade (por o equipamento a trabalhar) e Performance (ter o equipamento a produzir o produto para o qual foi adquirido); Calibrao Tambm para equipamentos e instalaes; Validao Para processos de fabrico. Relatrios Podem ser relatrios de: Qualificao Calibrao Validao Certificados Resumo de alguns passos/tarefas de controlo de qualidade e comprovao de que um produto est apto para passar fase seguinte, quando se fala em medicamentos est apto para ser comercializado. Podem ser certificados de: Inspeco/Ensaio Aplicados a produtos ou matrias-primas;

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Qualificao Tal como foi dito anteriormente para os equipamentos, segue-se um protocolo e no fim conclui-se que as tarefas descritas foram cumpridas e certifica-se que o equipamento est qualificado com sucesso. Calibrao Validao Para se construrem documentos necessrio haver um formato, ou seja o aspecto geral do documento. Para termos um formato devemos ter em considerao: A identificao do documento, A sua codificao, o tipo de cdigo que devemos atribuir ao documento, O objectivo, para que serve o documento, A sua aplicao, ou o seu campo de aplicao (aplica-se a qu? pessoas, instalaes, equipamentos), A descrio detalhada, o seu contedo, o que est escrito e para que serve, Realizao, um documento tem que ser realizado por uma determinada pessoa, Verificao, um documento tem que ser verificado, Aprovao, um documento tem que ser aprovado, Distribuio, um documento tem que ser distribudo depois de feito, entregar o documento no local onde ele necessrio. A informao s faz falta onde necessria. Devemos assegurar que os documentos cheguem ao stio onde vo ser utilizados. importante saber a quem demos o documento para depois o recolher em caso de se tornar obsoleto. Controlo de verses, o que nos diz que quando olhamos para o documento que a verso que estamos a usar est ou no em vigor. O modelo em vigor sempre a ltima actualizao do documento. claro que os documentos no terminam aqui, estes so os princpios de toda a documentao. Os documentos podem ter um conjunto disto que foi dito neles prprios. Estamos no sculo XXI, a caminhar para o sculo XXII e a documentao como ns a conhecemos hoje pode e est facilmente a mudar. Quando se fala em documentao no estamos necessariamente a falar em papel. H empresas na rea farmacutica, e no s, que no tem um nico papel, est tudo informatizado/digitalizado. Contudo os princpios que estamos a falar aplicam-se de igual maneira. A informao: Tem de estar a onde ela necessria Tem de ser clara, sem causar dvidas quando se usa um documento Tem de ser concisa, objectivos do que queremos No nosso caso, quando elaborarmos os documentos pedidos, temos de ter em conta que quem vai ler no sabe nem precisa de saber tanto como ns sabemos. Quem vai ler o documento tem que o saber ler, no ter dvidas na sua interpretao e fazer as operaes.(NOTA: O resto da aula foram exemplos de documentos, que podem ver nos slides (fornecidos pelo professor) da pg.5 at ao fim, os quais no seriam distribudos para apelar nossa imaginao quando os tivssemos de fazer nas aulas de laboratrio, contudo esto na D. Nini exemplos dos documentos que temos de apresentar.)

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Aula n2 Dia 24 de Fevereiro Secagem

Secagem Secagem Professor Doutor Joo Pinto A secagem de materiais, de formas farmacuticas slidas (Exemplo: granulados em produo, numa fase intermdia da granulao) uma operao unitria usada frequentemente na indstria farmacutica. Por secagem entendemos a remoo de um lquido (solvente, normalmente gua) por aplicao de calor (entenda-se calor qualquer temperatura acima dos 0 K). Ter em ateno que este um fenmeno que ocorre maioritariamente superfcie dos materiais, por isso o tamanho das partculas e a renovao do material de secagem (normalmente o ar) so caractersticas importantes para se poder maximizar o processo de secagem. Com excepo de algumas tcnicas, por exemplo aplicao de micro-ondas, em que o processo de secagem feito do interior para o exterior dos materiais e isso porque o mecanismo de secagem diferente dos outros. A secagem acontece superfcie, o que significa que ter de existir uma difuso do lquido ou material em secagem do interior da partcula, (imaginando que no interior da partcula em secagem existe gua espalhada, essa partcula pode ser um granulo em produo por granulao por via hmida), vai haver migrao para a superfcie, ou seja difuso, acumula-se superfcie e posteriormente vai haver uma transferncia para o solvente. Podemos ento considerar vrias fases passveis de ser controladas e que controlam a secagem. Percebendo este mecanismo percebe-se rapidamente que: o Ao reduzir o tamanho da partcula, o Ao ter uma porosidade elevada, o Ao ter um material de secagem renovado constantemente, (ou muito rapidamente), A migrao do lquido para a superfcie da partcula rpida, isto , a secagem do material tambm rpida. Ter em ateno que na interface existe sempre uma saturao, saturao essa que vai condicionar a cintica de secagem. Em algumas situaes de secagem pode haver migrao dos constituintes dum grnulo. Sabemos que na produo de um granulado existem vrios constituintes, e se algum dos constituintes presentes na estrutura do granulo, (substancia activa ou corantes), forem muito solveis em agua (se for a gua, ou tiver sido a gua o solvente de granulao ou lquido de granulao), o processo de secagem convencional pode fazer com que haja migrao do interior para a superfcie do grnulo.

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Sendo este um dos problemas que podemos ter na secagem consequentemente a forma de o ultrapassar, ou de o minimizar usando tcnicas ou cinticas de secagem diferentes. A migrao tanto maior quanto maior for a velocidade de secagem, isto infere que podem haver situaes em que a velocidade de secagem deva ser reduzida precisamente para minimizar este problema. Temos assim este problema de migrao. A secagem consiste na remoo da gua em excesso. Mas o que essa agua em excesso? o Considerando as propriedades de absoro e adsoro de materiais superfcie de outros, um desses materiais pode ser um lquido, e esse lquido pode ser a gua. Acontece que num processo de granulao por via hmida, vamos ter gua ou uma mistura hidro-alcolica adsorvida superfcie das partculas que constituem o grnulo. o Esta adsoro de lquido um fenmeno que pode ser quantificado, est relacionado com a afinidade molecular entre as molculas que esto presentes. o Nunca se consegue ter humidade residual zero, em qualquer material. A partir do momento em que se expe um material ao ar (normalmente tem humidade), esse material vai adquirir alguma humidade, nem que seja 0,00001%, mas nunca ter humidade zero! Ter isto presente sempre que se falar de secagem e reduo de humidade para perceber que, por exemplo, um granulado seco pode ter uma humidade na ordem dos 4-6% de gua. A estabilidade qumica dos materiais tambm advm do teor de humidade residual que os excipientes possam ter. Por exemplo, fabricantes de celulose microcristalina (matria prima bastante utilizada na produo de comprimidos ou de grnulos) fornecem diferentes celuloses microcristalinas com teor de humidade residual diferentes, sendo que a celulose com menor humidade residual ser a mais adequada para ser includa em formulaes cujas substncias activas sejam mais sensveis humidade. ento o problema da remoo da gua em excesso, a gua residual (a gua que se utiliza ou a mistura hidro-alcolica que se utiliza para a produo de grnulos por via hmida.). Podem-se utilizar tcnicas de secagem para produo de algumas partculas a partir de solues, suspenses ou mesmo emulses. Por exemplo, a tcnica de secagem por asperso spray-drying. Utiliza-se esta tcnica, no exclusivamente para secagem (porexemplo na industria alimentar para a produo do leite em p, que como o conhecemos j passou por secagem, por asperso, por remoo da gua).

O que nos interessa produzir partculas cujas caractersticas sejam diferentes das outras. O spray-drying, na secagem por asperso, vai produzir partculas com alta esfericidade, porosidade elevada e distribuio de tamanhos muito uniforme, portanto uma caracterstica deste tipo de secadores (normalmente conjuntos a equipamentos degranulao por via hmida).

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Determinao do teor de gua A gua presente no material pode ser medida em humidade que se vai obter em percentagem. As tcnicas utilizadas para determinar os teores de humidade no material vo dar resultados diferentes. Pois quando se usam tcnicas diferentes no deve haver surpresa quando se obtm resultados diferentes. No laboratrio vamos usar uma balana de humidades. Uma balana de humidades um equipamento que como o prprio nome indica, uma balana e sobre o prato da balana existe uma lmpada de infra-vermelhos, (que gera calor). Para medio coloca-se o granulado hmido no prato e a balana vai registando a humidade que mede at parar, correspondendo o valor final ao teor de humidade do granulado. Balana de Humidades uma tcnica que vamos utilizar para controlar o processo de secagem do granulado num granulador de leito fluidizado. A humidade que iremos obter para o granulado com este equipamento h-de ser menor do que a humidade obtida, se por exemplo, se determinassem por Karl-Fischer (tcnica aprendida em MIA). O mesmo aconteceria se se colocasse o granulado num excicador com pentxido de fsforo (material muito excicante), tambm iria determinar uma humidade diferente.

Aparelho de Karl-Fischer

Isto para chamar a ateno que vrias tcnicas de determinao de humidade vo dar origem a resultados diferentes! Aquela melhor tcnica a utilizar h-de ser um cruzamento da rapidez de determinao versus a qualidade dessa mesma determinao. Em relao ao solvente a utilizar, (ateno recordar aulas de Qumica-Fsica sobre presses de vapor), recordar que normalmente gostamos de usar gua na produo de medicamentos (quando isso se justifica), acontece porm que a gua tem limitaes srias, nomeadamente uma constante dielctrica e mobilidade elevadas. E por isso frequentemente, se fazem misturas hidro-alcolicas (em que o lcool normalmente o etanol, mas pode ser outro) na produo de grnulos.

INCOMPLETO

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Aula n3 Dia 1 de Maro Operaes unitrias mistura Miissttura M ura Professor Doutor Joo Pinto Quando estamos a formular somos obrigados a incluir mais do que uma substncia na nossa formulao sendo que uma destas a substncia activa e as restantes so outras substncias como por exemplo: aglutinantes, diluentes, lubrificantes enfim, tudo o que seja necessrio para gerar uma forma farmacutica minimamente consistente do ponto de vista de processo e tambm de biodisponibilidade dessa mesma substncia activa. Definio de mistura: Mistura - distribuir de uma forma uniforme uma substncia A numa substncia B. - Quando essa distribuio acontece no estado gasoso, as substncias misturam-se por auto-mistura. - No caso dos lquidos, as substncias acabam por se misturar por difuso, apesar de mesmo assim, s vezes, se precisar de adicionar alguma energia ao sistema. - No caso das substncias no estado slido tem mesmo que se conferir alguma energia ao sistema, ou seja, no se tem uma mistura dos constituintes em tempo til, sem que recorramos ao processo de agitao ou de mistura. Isso tambm deriva da distribuio do estado slido, em que as substncias no tm mobilidade. Isto no inteiramente verdade porque os materiais em granel, ou seja, em partculas continuam a ter alguma mobilidade o que significa que o processo de difuso pode tambm acontecer mesmo quando se tem materiais no estado slido. Assim se explica alguns mecanismos de mistura e tambm alguns problemas que derivam da segregao dos materiais. A mistura das substncias sempre compensada por um processo de segregao. O processo de segregao o afastamento ou o reagrupamento das substncias iniciais. A qualidade de uma mistura de ps, ou seja, de materiais no estado slido advm do equilbrio do processo de mistura, ou seja, da distribuio uniforme dos vrios constituintes num granel versus a segregao que esses constituintes comeam a ter. Felizmente que o inicio da segregao um processo posterior ao inicio da mistura. O que significa que podemos sobrepor a mistura a fenmenos de segregao no entanto, de facto, essa segregao vem acontecendo. Numa mistura quais so os factores q levam para a qualidade da mesma? Tem-se as caractersticas das partculas. Quando se misturam materiais misturam-se no estado de granel, portanto de partculas.3 Ano 2 Semestre 2009/2010

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Quais as caractersticas das partculas?

Tamanho e distribuio de tamanho. O tamanho dado normalmente por uma mediana (50%), no confundir com a mdia e da mesma forma que a uma mdia temos associado um desvio padro, a uma mediana temos a um desvio-quartil. H a impossibilidade de se ter uma populao de partculas com um nico valor, mas normalmente quando se fala de slidos fala-se de uma ou vrias populaes caracterizadas quanto ao tamanho por uma mediana (50% da distribuio) e depois uma interquartilha (entre 25%-75% dos tamanhos). Quando se tem uma distribuio de partculas ter-se- percentagem. O que acontece que se tem uma curva sigmide sabendo que nunca toca nos 0 e nos 100 % numa distribuio normal e que tem-se os 50% que a mediana e quando se tem a distribuio do tamanho de partculas tenta-se perceber onde esto os 25 e 75% e assim define-se a interquartilha. Em considerao ao tamanho e a distribuio de tamanho, uma boa distribuio de partculas ter uma mediana bem definida e uma interquartilha reduzida. Esta componente ser bastante vertical pelo contrrio uma populao de partculas bastante distribuda poder ter uma boa mediana mas seguramente que a interquartilha ser muito maior. Assim, tamanho e distribuio de tamanho de partculas uma caracterstica fundamental para percebermos o problema da mistura. o Porque que a forma das partculas tambm uma questo importante? Enquanto partculas esfricas escoam facilmente, partculas aciculares (em forma de agulha) tero mais dificuldade em deslocar-se. A questo que se coloca o que melhor para a mistura? Partculas esfricas ou no esfricas? Bem a resposta no imediata porque a tentao dizer partculas esfricas vo se misturar mais facilmente mas tambm tm capacidade de segregar mais facilmente portanto, por ventura, a no esfericidade pode ser vantajosa para a mistura, no entanto, poder ter que se imprimir mais energia ao processo de mistura para que partculas no esfricas se consigam movimentar mais facilmente. verdade que partculas no esfricas podem-se encaixar umas nas outras e este encaixe faz com que a mobilidade diminua e a mistura seja complicada. o Densidade dos materiais A densidade a densidade real, terica ou picnomtrica. Existem vrias densidades: Densidade picnomtrica a densidade real ou terica dos materiais. aquela que tem um paralelo com a densidade que determinamos nos picnmetros lquidos. Densidade areada a que medimos em proveta Densidade areada batida aquela que se mede aps 1250 batimentos dessa proveta. relevante para percebermos o escoamento dos materiais. As densidades areada e areada batida so teis para dimensionar por exemplo um equipamento. Exemplo: Quando se enche o aucareiro e se bate enche se mais o aucareiro. Quanto mais se enche a cmara do misturador mais difcil ser a mobilidade entre as partculas porque esto todas empacotadas e consequentemente mais difcil ser o

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processo de mistura. Para alm da densidade real a densidade areada tambm importante. o Porque que a densidade real importante? Porque semelhana de todos os materiais, as partculas com densidades mais elevadas tm tendncia a sedimentar mais rapidamente do que partculas menos densas. Exemplo: Sulfato de brio (d=2,5) a ser misturado com um estearato de monogliceril (d=1 g/cm3), vamos ver que sulfato de brio vai sedimentar e o monogliceril tem tendncia a ficar por cima. Densidades iguais ou parecidas so as mais adequadas para um processo de mistura. A mesma coisa dizer do tamanho das partculas, as partculas com tamanhos idnticos vo dar a priori misturas com melhor qualidade. o Proporo dos constituintes A Proporo dos constituintes outra caracterstica tambm muito importante porque enquanto no estado lquido ou gasoso conseguem que a mistura de dois componentes ocorra a nvel molecular, no caso dos slidos a mistura ocorre ao nvel das partculas. A partcula mistura-se com a partcula do outro e por a fora tendo esta distribuio. Quanto maior a desproporo dos constituintes em mistura mais difcil a uniformidade da mistura. Ex: Mistura geomtrica -Partes iguais de substncia activa e de excipiente e depois faz-se uma diluio. Faz-se isso para que a primeira mistura da substncia activa se distribua uniformemente no excipiente, assim garante-se que a primeira diluio da substncia activa ocorra de uma forma homognea. Se pelo contrrio no se fizesse a mistura geomtrica e se juntasse toda a substancia activa a todo o excipiente; uma forma de ultrapassar a desproporo dos constituintes. Na indstria no se faz tantos passos como na galnica, mas seguramente faz-se uma pr-mistura (em que pode no ser 50:50 mas pode ser 30:80 ou 30:70) assumindo j alguma desproporcionalidade e depois esta mistura possa ser diluda com os restantes constituintes isto porque mais uma vez os constituintes no estado slido tm um grau de mobilidade muito reduzido. Ao fazer esta pr-mistura estamos a fornecer mistura uma grande quantidade de energia sobre os constituintes nomeadamente sobre a substncia activa. o Misturador O misturador tambm crtico, porque a forma como vamos misturar, ou a energia que vamos conferir ao sistema tambm crtica. Deparamo-nos com o tipo, o tamanho e o modo de funcionamento que tm de estar descritos com cuidado. Por exemplo no indiferente ter um misturador planetrio (faz simultaneamente uma rotao e uma translao) e um misturador de tambores que s 1 cmara que vai rodar. O misturador planetrio consegue conferir mais energia ao sistema que o outro. Qual dos dois misturadores o melhor? Depende dos casos porque dependendo do tipo de partculas a misturar poder-se-ia ter de impor mais energia, e este tipo de energia est associada a um tipo de mistura.3 Ano 2 Semestre 2009/2010

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Enquanto no segundo caso impe-se menos energia e associa-se a um tipo de mistura. O tamanho tambm importante, no a mesma coisa estar a misturar 1 kg ou 100 ou 200 kg de partculas. Quando se tem 2 camadas estratificadas de 50 kg e 100 kg do constituinte precisa-se de mais tempo e mais energia para que todas as partculas se distribuam uniformemente. Quanto maior o tamanho de um misturador normalmente mais difcil poder ser a mistura. Modo de funcionamento: Por exemplo, no misturador planetrio no indiferente colocar a p a 5rpm ou 50 se colocar a 50 rpm a p suficientemente forte para arrastar quantidades inteiras de material e f-los deslocar de uma forma uniforme dentro da cmara do misturador o que significa que no se vai conseguir distribuir essa massa ou essas partculas uniformemente nas outras partculas. Por vezes o aumentar a velocidade de um processo de mistura pode ser contra-producente porque o sistema pode no conseguir incorporar essa energia e consequentemente em vez de estarmos a misturar estamos a proporcionar a segregao das partculas. Produto final, padro de qualidade e estabilidade so tambm caractersticas importantes. No gs e no lquido consegue-se ter misturas uniformes pela simples difuso de um constituinte nos outros, ou seja, termodinamicamente possvel quantificar-se. Se tiver um constituinte A e for miscvel no B basta s p-los em presena e passado algum tempo esto misturados porque a simples difuso de um constituinte no outro faz com que a mistura ocorra. No caso dos slidos, e porque a sua mobilidade mnima, tem que se impor alguma energia. O que qualidade de mistura? Como se identifica ou define? A qualidade de mistura pode ser definida como a probabilidade de encontrar numa amostra o nmero de partculas de um constituinte A, B ou C de acordo com o esperado. Uma mistura boa ou ptima sabe-se qual o grau de diluio que se vai encontrar ento vai-se ter a quantidade esperada, falando-se em 10, 100 ou 1 g. A dimenso da amostra tambm um factor crtico, ou seja, a quantidade de partculas ou volume de partculas que se extrai de uma amostra absolutamente fundamental para a definio ou identificao do padro de qualidade dessa mistura. Fala-se de estabilidade, estabilidade significa que se tem a mistura muito bem feita agora mas que se vai ter barricas de 50 kg ou 100 kg arrumadas a um canto durante algum tempo e o que que acontece passado esse tempo quando se for buscar as barricas para fazer comprimidos ou cpsulas? Neste processo, atendendo a variaes de densidade, a variaes de vibraes que o prprio pavimento possa ter imprevistas na prpria barrica pode-se comear a ter segregao dos materiais. O que se quer arranjar um sistema que depois de misturado permanea misturado, ou seja, a forma esfrica para a mistura pode ser indicada mas da mesma forma que mistura pode tambm segregar. Se calhar prefervel impor alguma energia para misturar partculas mas depois quando elas tiverem no final da mistura permanecerem encaixadas umas nas outras e assim evitar ou minimizar a segregao dessas partculas, portanto estabilidade da mistura.

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Mecanismos de mistura Normalmente associamos os mecanismos de mistura a trs mecanismos principais de mistura: 1 Convexo Aquele que se observa bastante em misturador planetrio ou qualquer misturador que tenha ps (misturador sigma). A p agarra ou empurra grupos de partculas e fazem com que estas se distribuam melhor. Este mecanismo importante quando se precisa numa fase inicial de uma mistura rpida, porque so conjuntos de partculas que so arrastados entre o resto da mistura. Se se arrastar conjuntos de partculas acaba-se por no ter totalmente uma mistura fina, ou seja, continua-se a ter aglomerados/clusters de partculas dispersas no meio do granel. um mecanismo importante para misturas rpidas e no um mecanismo relevante para se ter misturas relativamente finas. Ateno que as figuras esto trocadas aqui (ver slides) 2 Corte Ocorre quando vrios planos deslizam entre si. Estes planos ao deslizarem entre si fazem com que haja exposio de partculas diferentes entre si. um mecanismo que mais fino que a convexo e que ao ser mais fino que este por um lado mais lento na sua ocorrncia, mas tambm permite maior grau de mistura. Esse mecanismo tem-se sobretudo em misturadores de tambor ou de bacia rotativa, so aqueles em que se enche e tem-se um tambor a rodar e os ps dentro deste vo ser agitados por uma combinao de frico com (?) e a temos os planos das partculas sempre a deslocarem-se entre si. 3 Difuso mecanismo mais fino que se consegue porque a ter-se- a difuso de partculas individualmente. Para que esta difuso ocorra normalmente, reduz-se a velocidade do misturador de tambor e vai-se obter a difuso. Neste caso o deslocamento das partculas individualmente, e vai-se obter assim a distribuio uniforme das partculas no resto do granel. Em relao ainda ao processo de mistura convm ter presente que para se ter misturas de partculas necessrio dar-lhes espao para que elas aconteam portanto necessrio haver a expanso ou dilatao de um leito de partculas. necessrio haver uma expanso dessas mesmas partculas para conseguir ter a deslocao entre elas. Existem vrios modelos e percebe-se que os empacotamentos tambm so diferentes, dependendo da proporo das partculas A e da B, do tamanho da partcula A e B etc Uma regra emprica que nos diz que nunca se deve encher o misturador a mais do que 2/3 da sua capacidade, portanto preciso perceber qual a capacidade de um misturador, ou seja, qual o volume do misturador e depois identificar qual a capacidade til desse misturador. O volume do misturador pode ser determinado geometricamente, o que s vezes difcil, ou por enchimento da bacia do misturador com gua e depois medem o volume da gua que precisaram. A partir deste momento tem-se a capacidade nominal do misturador, a partir da calcula-se 2/3 do volume e ficam com o volume utilizvel. Como entretanto j se calculou a densidade areada dos ps que esto dentro do misturador, fica-se a perceber se para aquela massa de ps tem um volume, volume esse que corresponde capacidade til do misturador. Pergunta de exame: Qual a densidade que se considera para determinao da capacidade til do misturador? a densidade areada.

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Obviamente que estes 2/3 uma referncia. Pode haver misturas ou ps que consigo encher mais o misturador, pode haver outras situaes em que eu preciso de mais espao depende da dilatao que as partculas vo precisar/ vo ter de sofrer A segregao o contrrio da mistura. Os mecanismos normalmente mecanismos associados: 1 Percolao - tem a ver com partculas que se vo deslocando nos orifcios das partculas grandes. Duas partculas grandes tm algum espao entre elas e pode ser utilizado para partculas mais pequenas se deslocarem. 2 Densificao promove movimento. Partculas de densidades diferentes: as mais densas tm a tendncia de sedimentar e a segregao por trajectria significa que temos partculas que por inrcia acabam por se separar devido ao movimento que lhe imposto, por exemplo pelo processo de mistura. Obviamente que este tipo de segregao esto todos juntos, portanto uma trajectria tambm uma percolao mas digamos que para diferenciar melhor o tipo de deslocao que essas partculas sofrem. Que tipos de mistura que existem? Existem sobretudo 2 tipos de misturas - Aleatrias Falamos de probabilidade de encontrar uma determinada substncia que na maior parte dos casos a substncia activa mas no necessariamente. So de longe as misturas mais comuns quando se fala de misturas para compresso, enchimento de cpsulas - Estruturadas Requer dois componentes. Um vai fazer de transportador sobre o qual se depositam partculas normalmente de tamanho mais pequeno, ou seja, as partculas a serem transportadas. A nova partcula acaba por ser a combinao do transportador revestido com outras partculas e a este conjunto que agora se vai deslocar no meio do granel. So misturas que consideramos, por exemplo, na produo de inaladores de p seco (a abordar na tecnologia II) existem vrios tipos, um dos tipos passa pela mistura de partculas de substncia activa com um transportador. Quando a substncia activa atinge os alvolos precisam de ter uma dimenso reduzida por exemplo 5 micra mas temos partculas de 5 micra que tm uma aglomerao muito grande, ou seja, no se conseguem separar no se conseguem misturar com os outros constituintes. Para resolver o problema fazemos misturas em que a substncia activa distribuda uniformemente sobre a superfcie de partculas transportadoras, nomeadamente de lactose, porque se a substncia activa ter 5 micra o transportador poder ter 30 micra, quando o doente inala h uma separao das duas partculas, sendo que as de 5 micra podem ser aerotransportadas para os alvolos enquanto que as de 30 micra devido sua inrcia e sua massa elevada acabam por ficar depositadas na oro faringe e acabam por ser deglutidas. Figura (?) (ver slides) Para ter em ateno que o que se gostaria de encontrar e o que se encontra na prtica. Numa mistura aleatria a probabilidade que de se encontrar as partculas so essas, isto uma Mistura ideal versus mistura real. Essa fig. tambm permite desde j olhar para a forma de quantificar a mistura, ou seja, o padro de qualidade, ou seja, de uma mistura aleatria qual a probabilidade que se tem em encontrar as substncias que se quer que existam sobretudo a substncia activa numa amostra. A dimenso da amostra tambm relevante para se perceber a qualidade da mistura. Se tiver uma amostra em que s retiro 6 partculas. Eu posso retirar estas 6 ou estas 6 que aqui esto. Se eu tirar 25 ou 50 partculas em amostras de maiores dimenses, a probabilidade de encontrar a substncia activa aumenta tambm.

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Como dimensionar a amostra que se vai retirar da mistura, para perceber se a mistura est ou no bem feita? Podemos ir por uma aproximao meramente estatstica, que qual a probabilidade de encontrar a substncia activa da amostra e daqui precisamos de saber a dimenso da amostra para que essa probabilidade se manifeste ou alternativamente as minhas misturas normalmente vo ser, se eu tiver 500 kg de um granulado e o meu comprimido tiver 500 mg eu vou ao meu granulado e retiro uma amostra de 500 mg, porque so esses que vo ser reflectidos na minha forma farmacutica. Desta forma consigo dimensionar a minha amostra. Se a probabilidade de encontrar a substncia activa nos 500 mg for muito baixa ou muito varivel, acontece que vou ter que reformular todo o processo de mistura, particularmente a proporo dos constituintes. Esta tabela que retirada do Lieberman (ver slides) tem a ver com o nmero de partculas e a proporo dos constituintes. Numa mistura de 1/1000 se eu retiro amostras pequenas vou ter uma variao muito significativa ao contrrio se retirar amostras de maior dimenso em que os nmeros so maiores mas proporcionalmente nunca vou ter o dobro ou no ter ou ter demasiadas partculas de substncia activa, mais uma vez temos a aproximao estatstica. Num processo de mistura pode-se ter uma situao em que a probabilidade diz que se tem de tirar uma amostra de uma determinada dimenso que superior da forma farmacutica tendo-se que ter valores de especificaes de mximos e mnimos muito mais estreitos nessa amostra que se est a produzir. Tempo de mistura e segregao Intensidade de mistura e segregao Quando se tem um processo de mistura tem-se simultaneamente um de segregao. Esta comea depois da mistura. Podemos atravs da forma das partculas minimizar o problema da segregao. A granulao pode ser tambm uma tcnica de garantir que uma mistura de vrios constituintes se mantenha inalterada, ou seja, cada um dos grnulos que se est a produzir pode conter a substncia activa que se quer, quando isso acontece sabese que o grnulo uma estrutura relativamente estvel, portanto mesmo que haja migrao dos grnulos a distribuio da substncia activa se mantm uniforme. Nos misturadores de liquido a intensificao dos elementos dos materiais e acelerar o processo de mistura, podemos ter sistemas bastante energticos, em que misturadores de corte muito elevado que pe no sistema liquido energia muito grande. Basicamente o que os sistemas fazem acelerar o processo d mistura. No caso dos slidos temos misturadores de: - Bacia fixa - dentro destes temos vrios tipos. - Bacia mvel 30 min A forma dos braos de um misturador tambm no aleatria, sero qualquer coisa que promovam um escoamento mais intenso e mais uniforme para que os mecanismos que se mantenham. - Corte reduzido - Corte elevado Bastante utilizados para reduzir tempos de mistura em comparao com as de bacia mvel ou fixa. 5 min Corte A energia que colocamos no sistema. Cada vez mais tem-se este tipo de sistemas em linha com outros equipamentos. Os misturadores podem ser complementados com dispositivos para granulao, granulao por via hmida sobretudo. Pode-se ter numa fase seguinte mistura o incio da granulao.

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Os misturadores de corte reduzido tem-se uma pea, um parafuso que vai cortar as partculas de uma forma lenta. Nos de corte elevado a agitao que vo impor ao leito de partculas muito mais elevada, fazendo com que ocorra em menor tempo. Foram dados dois tempos normais 30 minutos e 5 minutos. As caractersticas das partculas para os misturadores de corte reduzido e elevado no tm de ser iguais, normalmente so diferentes portanto aqui precisa-se de ter um escoamento de partculas maior, tem de se deixar misturar mais facilmente do que um de corte reduzido. Os misturadores podem trabalhar por lotes ou em continuo. Misturador em V Misturador em Continuo: O Fluxo das partculas. O eixo deste misturador est relativamente inclinado com a introduo de carga na primeira parte do misturador, h uma mobilidade das partculas desde a cmara de entrada ate sada. Controlando a inclinao do misturador e a taxa de alimentao do misturador estaremos em condies de aumentar ou diminuir o tempo de permanecia dos materiais no misturador. crtica a amostragem que se faz. J se falou da amostragem em termos de dimenso, ou seja, qual o nmero de partculas que se retira na populao, ou seja, o redimensionamento da amostra. O que frequente procurar tirar amostras de vrios nveis da minha populao. A pode-se ter sondas com vrias cmaras. Essa sonda penetra com as cmaras fechadas no misturador/bacia de granulao etc e quando tiver no local estas cmaras so expostas ao enchimento das cmaras com as partculas, fecha-se as cmaras retiro a sonda e analisa-se o contedo. Pode-se depois fazer uma amostra mdia da amostra que retirei. Dependendo tambm para que que se quer a mistura pode ser interessante recolher amostras com o granel em movimento. No primeiro caso tem-se a mistura esttica numa bacia e penetra-se com a sonda retirando a amostra e depois faz-se a anlise. No entanto, e porque a segregao aumentada quando se tem as partculas em movimento. As partculas de enchimento pode ser da mistura directa para compresso pode ser da mistura para granulao pode ser um granulado com lubrificante para compresso podem ser estas todas combinaes. Podem-se ter vantagens em retirar amostras do granel em movimento portanto tem-se outro tipo de sondas em que basicamente faz-se o escoamento dos materiais. Tem-se o material a escoar por este funil por uma situao de no recolha. Quando se quer retirar a amostra abre-se a janela e acaba por cair no colector de amostra. So estes tipos de recolhas que se conseguem fazer com vantagens numa ou noutra situao. Processo de mistura - Como que vou verificar se a minha mistura est ou no bem feita? Numa mistura tem-se que identificar as propriedades dos constituintes e perceber qual a dimenso da amostra que reflicta a mistura. H a probabilidade de encontrar um constituinte. Tem-se alguns parmetros: So valores em torno da mdia que se espera. O contedo do frmaco afasta-se ou no da mdia da populao/populaes da amostra da populao. Qual a distribuio de valores que se vai ter em torno da mdia, porque obviamente o desvio padro e o coeficiente de variao que se quer ter ser qualquer coisa como prximo de 0. A mdia da amostra de acordo com a mdia da populao/esperada ou terica e o desvio padro e a dispersibilidade de valores prximo de zero.

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Como que eu vou afectar o desvio padro? Obviamente pela qualidade da mistura, uma mistura de qualidade elevada faz com que as amostras saiam todas bem, o nmero de amostras que se recolhe: quanto maior o nmero de amostras mais se aproxima da populao e consequentemente, melhor so os resultados. Essa mesma populao, a dimenso da amostra, ou seja, a dimenso da amostra e obviamente a proporo dos constituintes em que se deve comear com propores iguais 50:50 e vou fazendo outras diluies. A mistura ou a caracterizao de mistura no nada fcil. Tem existido ao longo dos anos, ndices de mistura (que so vrios). Os ndices de mistura so valores que surgem de clculos e esses clculos tm a ver com as mdias experimentais e os desvio padro que se obtm. H varias maneiras de calcular, os mais populares so os ndices de (?) existem imensos cada um melhor que o outro, cada um definido para determinadas condies.

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Aula n4 Dia 1 de Maro Operao unitria Moagem Moagem Moagem Professor Doutor Joo Pinto Porque se tem de fazer? Hoje em dia no h uma grande necessidade de se fazer moagem das matrias-primas porque os fabricantes quer das substncias activas quer dos excipientes j nos apresentam normalmente as substncias com a granulometria que queremos. De qualquer maneira existe a situao da calibrao dos granulados em que nitidamente temos processos relacionados com a moagem. Podero no ser utilizados moinhos mas de qualquer maneira h uma reduo do tamanho das partculas. Mais importante do que perceber as tcnicas de moagem perceber o processo de moagem porque tem que se perceber as matrias-primas que tm que ser submetidas Mais importante como caracterizar o tamanho das partculas antes de modas e depois de modas. J se falou de tamisao, microscopia, difraco, PCS. O que o dimetro equivalente? Gostamos sempre de reduzir as partculas a uma esfera equivalente, quer seja em superfcie quer seja em volume e, dependendo do escoamento que se quer dar s partculas, tambm tem que se definir o tamanho das mesmas. Se se quiser definir o tamanho de um granulado que tcnica que se deve utilizar? Tamisao O que ? Quais so as malhas dos tamises? Que malhas que podem encontrar num tamis? 180 150 90! Podemos ir at mais baixo, 40 ou 30 micra? Porque que normalmente no se vai para essas granulometrias? preciso ter presente um problema que , quando se est a tratar de partculas slidas. As partculas tm uma superfcie e esta, quanto mais pequena a partcula, maior a superfcie especfica da partcula. Quando se tem uma esfera tem-se uma superfcie dessa partcula, quando se reduz cada uma das pores que se vai obter ter uma superfcie menor que a original. Contudo a soma das superfcies de todas as partculas que se gerou h-de ser maior que a superfcie da partcula original. Um exemplo com um cubo, este ter uma superfcie. Se se cortar em cubos pequeninos, cada cubo pequenino ter uma superfcie muito menor que o cubo grande mas a soma das superfcies dos cubos pequeninos ser muito superior do cubo original, e aqui que entra o conceito de rea de superfcie especfica, o mesmo dizer m2/g. Isto importante pois a moagem permite-nos aumentar a superfcie especfica dos materiais. Sabendo que a maioria dos processos que observamos so fenmenos que ocorrem superfcie. A granulao a aglomerao de duas partculas pela sua superfcie, portanto quanto maior a superfcie disponvel, maior a capacidade de aglomerao. Um

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processo de dissoluo de substncia activa um processo que ocorre da superfcie das partculas para o seu interior, portanto quanto maior a rea de superfcie especifica, maior a velocidade de dissoluo da substncia activa. So 2 exemplos em que as superfcies esto presentes. Portanto caracterizar o tamanho das partculas permite-nos no s definir o tamanho propriamente dito, a distribuio de tamanho, mas tambm antecipar a superfcie dessas partculas. Qual a tcnica que usada para a definio de superfcie ou para quantificar a superfcie? Tcnica Adsoro de azoto superfcie das partculas e desta forma temos as isotrmicas de adsoro. Estas so medidas atravs da tcnica de PET (?) e conseguem a partir da perceber qual a rea de superfcie especfica daquele material m/g ou kg. Como que tamisam? Que tcnicas conhecem? Tamisao por via seca Tinham 1 ou 2 tamises de acordo com a FP. Agruparam o p em p fino, grosso etc Em tecnologia I tem que se definir o espectro de um p. Com dois tamises dificilmente se consegue definir uma curva desse gnero. Agora tem de fazer uma calibrao do p e encontrar um conjunto de tamises, obrigando o p a passar neles e este vai ser fraccionado de acordo com classes ou intervalos de classes. Malhas de tamises 180 125 250 150 so valores normais que encontramos. Porque que em tamisao normalmente no venho abaixo dos 90 micra? Porque a rea de superfcie especfica dessas partculas to elevada que a aglomerao entre elas muito elevada e no se consegue separ-las, portanto duas partculas de 60 como se fosse uma de 120. o Como que contorno este problema? Consegue-se contornar se se fizer uma tamisao a hmido. Que se se fizer uma suspenso e passar esta atravs de um tamis, conseguisse que as partculas estejam individualizadas e assim se venham a depositar na malha desse tamis. Qual o problema desta tcnica? que por exemplo se se fizer NaCl em gua O solvente que se utiliza no pode dissolver as partculas, porque tem-se que manter as partculas com o seu tamanho original. s vezes consegue-se utilizar uma soluo saturada e assim minimizar o problema mas arriscado. Pode-se arranjar um tamis com uma malha de 4 mm, se calhar para algumas coisas, como pellets e grnulos dessa dimenso isso que se precisa. Porque no falam em malhas de 50, 100, 150, 200, 250 micra?? Porque e a FP VIII define assim? Alguma vez viram a relao entre essas malhas? 125/90 150/180 710/500 = 1,414; a raiz quadrada de 2, o que se quer aqui aumentar a malha dos tamises em raiz quadrada de dois, porque quer-se uma unidade aqui outra acol e obviamente do

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produto disto vou ter 2. por isso que tem esses valores nas FP. um bocado a escola inglesa, se forem para outra no tm essas relaes, h tamises com outros valores. CUIDADO Os tamises esto na FP. Se aqui esto significa que so instrumentos de medida, tm o mesmo valor que uma pipeta, proveta. So dispositivos de medida, no se raspa partculas sobre um tamis!!! Porque os tamises no servem para calibrar granulados, pois quando queremos quantificar o tamanho das partculas a malha do tamis tem que ser aquela no pode ser outra maior. Portanto tamis um dispositivo de medida no um dispositivo de processo. Se se quiser calibrar granulados usam outras redes que no os tamises. Essa calibrao identificada em intervalos de classe portanto cada um dos componentes de um p. Hoje em dia moagem usada sobretudo na parte da granulao. Somos obcecados pelo tamanho e rea de superfcie das partculas. Gostamos muito de esferas, so as formas geomtricas mais fceis de caracterizar porque s tm uma dimenso, s tm um dimetro, todas as outras formas tm mais do que uma dimenso. O que se quer com a moagem ter uma distribuio de partculas muito grande e comear a moer as partculas de maior dimenso na esperana que estas venham melhorar s com uma fraco de interesse, ou seja, se se fizer ter-se- uma distribuio de tamanhos, portanto o que se quer uma curva dioxiana (?), o que se tem qualquer coisa de maior e o queremos cortar esta parte, melhorando esta distribuio. Moagem pode se ver por a. (Ver slide) O que uma distribuio normal? Tem uma mdia, mediana ou moda iguais. O problema que se pe com o processo de moagem o facto de mesmo tendo uma distribuio normal no vou ter uma distribuio normal no final, vou ter uma distribuio Lognormal que quando se aplica Logaritmos medida que se est a obter. No nosso caso estamos a tratar de dimetros e frequncia e teremos uma coisa desse gnero. Vou ver para cada dimetro o que que eu tenho. Esta distribuio pode-se partir aos pedaos ao que se chama intervalos de classes. O que acontece num processo de moagem que a moagem incide sobre as partculas de maiores dimenses mas no exclusivamente sobre essas. O que vou ter no final so frequncias e dimetro mas uma distribuio desse gnero, que no normal, mas se se aplicar ao dimetro Log, passa-se a ter uma distribuio normal. O processo de moagem transforma uma distribuio normal numa distribuio Log normal porque, vai-se comear a actuar sobre as partculas de maiores dimenses mas as de menores dimenses esto no limite da moagem do equipamento vo-se manter como esto portanto h um arrastar da distribuio das partculas para dimetros menores. Outro aspecto importante que para qualquer moinho que utilizemos ou qualquer processo de moagem os produtos que se obtm tm dimenses sempre constantes, ou seja, por mais tempo que se tenha o produto em moagem no se vai reduzir mais o tamanho das partculas portanto se se quiser que isso acontea tem de se utilizar um outro equipamento. Como que os materiais se podem agrupar do ponto de vista estrutural? Podem ser elsticos, podem ser plsticos e podem ser quebradios.

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O material elstico um material que retoma a forma original depois de removida a tenso. Uma deformao elstica instantnea. Quando se aplica uma tenso deforma-se, quando se retira essa tenso volta fase inicial e isto desde que se esteja dentro do limite de elasticidade desse material. Se se ultrapassar esse limite de elasticidade o material torna-se plstico e fractura. Elasticidade independente do tempo, instantnea. Material plstico aquele que quando se remove uma tenso aplicada no volta ao estado inicial. H uma deformao permanente do material. A plasticidade dos materiais dependente do tempo. Quanto mais tempo se tem uma fora aplicada maior ser a deformao que se est a impor a esse material Materiais quebradios podem ser elsticos ou plsticos e caracterizam por um limiar de resistncia abaixo do qual no se v alteraes significativas da forma e acima deste h quebra do material. No se tem materiais estritamente plsticos, estritamente elsticos ou estritamente quebradios tem-se materiais que so sobretudo elsticos, sobretudo plsticos ou sobretudo quebradios. Que tipo de moinho que se utiliza para moer aquele material em particular? A moagem tem a ver com a possibilidade de formar fissuras no material, para alm de no ter materiais puramente plsticos, elsticos ou quebradios h ainda frequentemente materiais misto-elsticos que tenham alguma capacidade de quebra. Tem-se ento um slido que vamos querer reduzir. Basicamente a moagem tem duas fases principais. A primeira fase a criao de fissuras e a segunda fase a expanso dessas fissuras. A criao de fissuras resulta normalmente de problemas no empacotamento a nvel molecular ou atmico dos materiais portanto se os tomos no tiverem bem ordenados temos ali zonas frgeis que so prprias para quebra. Uma vez a fissura formada tem-se que a expandir e assim leva-se quebra dessas partculas. Pode-se relacionar isto com as energias ou a variao de dimetro com a energia aplicada. Quanto maior a energia aplicada maior ser a diferena de dimetro. No se esquecer que esse valor um valor limite. Para um determinado tipo de moinho por mais energia que se aplique no se tem variao de dimetro. Com alguma bondade se diga que esta equao que aqui est (ver slide) a energia do moinho que vai ser usada para a formao e expanso de fissuras, porque a energia do moinho, acaba por ser uma percentagem mnima da energia consumida no processo de moagem. 95-98% da energia que se consome no processo de moagem no utilizada para formao de fissuras to somente usada por exemplo para gerar calor, pr o moinho a funcionar e pr as partculas em movimento. O processo pode ser dependente do tempo e tem-se aqui tambm uma equao de primeira ordem (ver slide), em que se tem aqui a eficincia da moagem ou o tamanho das partculas dependente do tempo e tem-se a constante de cada material. Ora isto um grfico tpico, que vem na literatura, na prtica difcil de obter. (ver slide) Num processo de moagem aplica-se uma tenso, uma fora e espera-se que leve a uma deformao, ou seja, a um deslocamento. Numa fase inicial tem-se uma fase instantnea de deformao elstica, tendo-se um ponto de ruptura e a partir da tem-se uma deformao plstica e finalmente um ponto de ruptura.

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O que que se quer ter num material que venha a ser modo? Quer-se sobretudo que o material seja quebradio, porque se ele for elstico a tenso que se aplica deforma mas no o quebra se ele for plstico ele deforma mas no o quebra. O exemplo trivial: como que consigo pulverizar manteiga? Congelo. O abaixamento de temperatura cristaliza as molculas de cidos gordos. Tem-se uma nova estrutura organizada e essa pode ser triturada. Portanto a formao de estruturas organizadas cristalinas podem servir para quebrar. O que que acontece quando tenho uma folha ou caule de uma planta para moer? O que se deve fazer? Secar. Porqu? Porque retirando a gua retira-se a plasticidade e elasticidade do material portanto a gua tem um efeito plastificante. A gua em determinadas quantidades tem uma aco plastificante, da ser necessrio a secagem. Uma partcula de maiores dimenses, d origem a partculas de dimenses diferentes, o que no bom porque se se tem uma partcula, quer-se moer e esperar-se-ia que se ficasse com duas metades iguais. Se ficasse com duas metades iguais, a distribuio normal mantinha-se normal, mas como se tem partculas de tamanhos diferentes vai-se como que enriquecer a fraco ou o intervalo de classes de partculas de maiores dimenses. A que se vai ter a no normalidade de um processo de moagem. Onde que anda a energia de um processo de moagem? 2% energia til tudo o resto vai para deformaes e para calor de vibrao. Um valor muito elevado. H semelhana da mistura tambm h muitos anos que h muita gente a querer quantificar ou se quisermos modelar um processo d moagem. Estas equaes so sobretudo empricas (ver slides). Faz-se sobretudo vrios processos de moagem com vrias partculas e comea-se a ver as relaes que existem neste caso entre a energia aplicada e a rea de superfcie se tensial e final que neste caso funciona com dimetros e logaritmizase esta relao. Todas estas teorias, procuram relacionar a energia consumida num processo de moagem com o dimetro ou as variaes de dimetro inicial e final ou as reas de superfcie especfica inicial ou final. Estas relaes so relaes empricas, ou seja, no tm verdadeiramente por trs uma base terica de suporte. Relaes empricas so aquelas que se retiram da experiencia e esta ter 10 ou 30 ou 100 materiais diferentes, cada um faz uma granulometria inicial diferente, sujeitando-os a processos de moagem diferentes, nomeadamente em termos de moinho e em termos de tempo e v-se que relaes que se podem estabelecer, normalizando todas estas relaes e v-se o estabelecimento das relaes entre eles. Cada um pode vir tambm da sua rea cientfica, reas como a metalurgia, engenharia dos materiais tm feito contribuies nesta base.

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Aula n5 Dia 3 de Maro Moagem

Moagem Moagem Professor Doutor Joo Pinto Materiais para Moagem Materiais podem ter vrios comportamentos, e esses comportamentos podem coexistir. Elasticidade, plasticidade, fragilidade, etc., dos materiais tem influncia na escolha do moinho que vamos utilizar. Materiais Elsticos No podem ser modos em moinhos de impacto, ou seja no resistem pancada sobre o material. Isto porque a energia aplicada acaba por ser absorvida pelos materiais sem formar as tais fissuras. Materiais Quebradios No podem ser modos em moinhos de corte, pois provocam o corte do material. Os materiais em moagem podem ser alterados estruturalmente. Materiais semi-slidos, a partir do momento em que baixamos a temperatura, h um rearranjo das partculas, e estes materiais tornam-se quebradios. H uma relao nica entre o material a moer e o moinho que precisamos e a solubilidade tambm altera frequentemente as caractersticas do material. Moinhos: Moinho cortante: Cmara com um rotor no qual esto includas lminas; a rotao desta pea faz com que o material que esteja a entrar dentro da cmara seja modo. Normalmente os moinhos tm uma sada em contnuo, uma rede algures na cmara que pode ser modificada (a malha da rede pode ser modificada) e assim produzimos tas partculas com o tamanho que pretendemos. Podemos alimentar o moinho continuamente, sendo que enquanto o material no atingir o tamanho suficientemente pequeno para passar a malha da cmara, continuar dentro desta a ser moinho at ter o tamanho pretendido e poder ento atravessar a malha e sair do moinho. Moinho de mandbulas: Tm uma superfcie fixa e uma superfcie mvel; a mvel vai de encontro fixa, esmagando os materiais que esto l dentro; as 2 peas no esto juntas, e a unir as duas temos uma rede por onde sai o material quando atinge o tamanho pretendido.

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Normalmente no so utilizados na Indstria Farmacutica. Moinho de impacto: Combina muito bem utilizar o rotor j mencionado, com umas peas mveis em torno de um eixo, que vistas de perfil no so uniformes. Se voltarmos estas peas no sentido de rotao do eixo, se for esta a parte que vai embater nas partculas em moagem, temos um moinho de impacto. Se virarmos o rotor, a outra parte que vai embater no material, convertendo-se o moinho de impacto em moinho de corte; muito utilizado precisamente devido a esta sua versatilidade. Moinho de rolo ou de atrito: Constitudo por 3 rolos que rodam em sentido contrrio O material vai ser despejado num lado, vai cair entre 2 rolos, vai ser arrastado por outro, e vai sair pelo outro lado:

Figura 1: esmagamento por atrito

As partculas sofrem esmagamento, sofrem atrito, sendo assim modas. Bastante utilizado na cosmtica, para produo de cremes com uma componente slida. Moinho de Bolas (combinao de impacto com atrito) Constitudo por uma cmara que gira sobre o eixo a diferentes velocidades; coloca-se nesta cmara um conjunto de bolas normalmente cermicas (mas tambm podem ser metlicas; o importante ser um material duro) e depois coloca-se o p l dentro. As bolas vo ser arrastadas durante algum tempo, fase na qual as partculas so modas por atrito; a dada altura as bolas vo cair por gravidade, altura em que as partculas sofrem moagem por impacto. Estes moinhos podem ter um funcionamento em contnuo, com a utilizao de 3 cmaras diferentes; o material a ser modo entra por um lado e sai no fim por outro lado. O tamanho de partculas obtido para cada moinho uma caracterstica desse moinho e desse material. A partir de dada altura no vale a pena continuar a moagem porque j no se consegue reduzir mais o tamanho destas partculas. O moinho tem 3 cmaras distintas, onde vamos incluir bolas de tamanhos diferentes: a 1 cmara contm bolas de maior tamanho (1 moagem), a 2 cmara bolas mais pequenas (2 moagem) e uma moagem mais fina na 3 cmara exemplo de como se consegue uma moagem em contnuo. Quando s se tem 1 cmara, faz-se 2 moagens diferentes: 1 com bolas maiores, e depois com bolas mais pequenas. Porque no se faz logo com as bolas mais pequenas? Porque bolas maiores, tm massa maior, logo um maior impacto, aconselhadas para partculas de maiores dimenses.

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Moinho de corte elevado ou fluido Para reduzir o tamanho de partculas numa suspenso; Temos um fluido (ar ou liquido), que transporta em suspenso as nossas partculas; estas so sujeitas dentro do moinho a movimentos de turbulncia que provoca o choque entre as partculas e destas com as paredes do moinho, vo andar aqui em circuito fechado at atingirem um tamanho menor moagem As partculas modas ficam mais pequenas, ficam com menor massa e, logo, menor inrcia; partculas de maior inrcia so empurradas para a periferia do moinho, enquanto as de menor inrcia podem ser transportadas como fluido que vai ser do moinho (fim do processo de moagem). O fluido injectado continuamente. A sada do fluido pode ou no ser acompanhada pelas partculas. Moinho coloidal Moinho de maior energia, como o anterior Bastante utilizado quando queremos formular micro-partculas ou mesmo nanopartculas. dos moinhos que mais energia coloca no sistema. Temos um estator, uma parte fixa que forma a cmara do moinho, e aqui temos o rotor que vai girar a velocidade elevada da forma do estator e do rotor, e da velocidade do 2, que vamos pr energia no sistema, a qual ser utilizada na moagem das partculas; conseguiremos obter as solues coloidais (suspenses cujas partculas tm um dimetro muito reduzido) Seleco de um moinho Ter em ateno o tamanho de que partimos, o tamanho que pretendemos, a distribuio de tamanhos, a forma, o teor de humidade (a humidade plastifica os materiais), capacidade do moinho e necessidades de reduo para dimensionar o moinho, e decidir se pretendemos uma moagem a seco ou uma moagem a hmido. Quando trabalhamos com partculas da ordem do micra, a rea de superfcie especfica destas de tal forma elevada que formam aglomerados; logo no possvel fazer a moagem sem um lquido, como a gua moagem a hmido. Ateno mudana rpida de velocidade, energia ou de granulometria Controlo da poeira, limpeza do moinho, esterilizao (no caso dos injectveis), etc. Tcnicas especiais de moagem: o Controlo temperatura (cmara com um revestimento que pode aquecer ou arrefecer a cmara), o Atmosfera especial, no reactiva (por exemplo quando temos materiais oxidveis, em que se tem de utilizar uma atmosfera inerte de CO2 ou Azoto), o Tratamento prvio da amostra (abaixamento da TC da amostra ou do material antes da moagem), o Uniformizao do tamanho e distribuio deste nas partculas, para que a quantidade de finos no final seja mnima o Tratamento posterior (moagem a seco ou a hmido)

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Tamanho das partculas Quando se fala de moagem, fala-se de tamanho de partculas. Muitos dos fenmenos de que falamos so fenmenos que ocorrem superfcie das partculas, e consequentemente a superfcie disponvel destas depende do seu tamanho. (Conceitos de dimetro mdio e equivalente j adquiridos) Como se consegue caracterizar o dimetro de uma partcula no esfrica? Pretende-se reduzir as dimenses das partculas a uma nica dimenso (dimetro equivalente). Para isso falamos de Distribuies (noes de estatstica): Distribuies dos tamanhos das partculas Caracterizar uma populao: o Valor central o Disperso de valores Moda Mediana Mdia vrias formas de calcular: Mdia aritmtica: Mdia ponderada: As acima mencionadas funcionam bem quando se tem distribuies normais. Contudo, as nossas no so normais, so log normais. Como tal, utilizamos: Mdia geomtrica: Mdia quadrtica harmnica no utilizada neste contexto. Quando se fala de Tamisao, utilizamos ento a mdia geomtrica, para saber o dimetro equivalente. Exemplo: Se um p ficou retido num tamis 500, e o fizemos passar por um tamis 710, ento o tamanho do p superior a 500 mas inferior a 710, logo a mdia do dimetro do p ser: .

A moda, a mdia e a mediana, numa distribuio normal tm o mesmo valor. Mas numa distribuio geomtrica, apresentam valores diferentes. Os valores de tendncia central variam. Duas distribuies de partculas diferentes podem apresentar o mesmo valor de mediana e inter-partilha, ou de mdia e desvio padro (valores de tendncia central igual).3 Ano 2 Semestre 2009/2010

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Formas de apresentao das distribuies: Distribuio gaussiana Frequncias acumuladas Frequncias

Tamanho das partculas d(m)

Tamanho das partculas d(m)

Tamanho das partculas d(m)

Frequncias acumuladas100% 50% % oversize mediana Tamanho das partculas d(m) % undersize

Frequncias acumuladas atravs da curva undersize/oversize:A 50% temos o nosso dimetro mediano. Probabilidade de encontrar uma partcula acima de um dado valor oversize, enquanto que a probabilidade de encontrar uma partcula com um tamanho abaixo desse dado valor ser undersize. Esta forma de representao d logo o valor mediano Para avaliar a distribuio: se a distribuio for normal, pode-se ir por exemplo aos 84%. Isto significa que 84%-50% = 34% A distribuio normal h-de corresponder distribuio do dimetro aos 84%, menos a do dimetro aos 34%, a dividir por dois. Numa distribuio log normal, obtemos os mesmos valores, s que a representao grfica vai ser diferente por termos logaritmos, e a forma de calcular ser a raiz quadrada da diferena dos dois: . E assim obtm-se um valor mediano e a distribuio dos tamanhos, tendo a nossa populao caracterizada.

Determinao do tamanho das partculas TamisaoComo se determina o valor de Tamisao? o Pe-se uma pilha de tamises (faz-se um espectro de uma populao de partculas, pois pretende-se uma distribuio mais fina da populao) o Tenta-se ento ver a massa que ficou retida em cada um dos tamises, e subtrai-se o valor da dos tamises massa original (normalmente 100g, da que se fica logo com a %). o Determina-se, neste caso, o dimetro das partculas por massa.

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MicroscopiaColoca-se uma amostra da populao de partculas num microscpio e observa-se. o Para no se dar aglomerao, coloca-se num vidro de relgio um tensioactivo e as partculas, de forma a que elas se separem. o Coloca-se depois esta pasta numa lmina, coloca-se uma lamela por cima e observa-se ao microscpio as partculas. Pode ser feito de duas formas: A ocular tem uma rgua onde se consegue ver o dimetro das partculas; Ou tem crculos (abertos ou fechados) e define-se para um nmero significativo de partculas (645 partculas) quantas que cabem em cada um deles. No final obtm-se tambm com uma distribuio. Mas de acordo com o professor: para uma populao homognea no so necessrias tantas partculas, e para uma muito heterognea, 645 partculas podem ser poucas.

Outros dimetros ao microscpio:Dimetro de Martin: faz-se uma corda partcula que a divide em duas metades iguais, sendo que a medida da corda d-nos o dimetro. Dimetro de Feret: determina-se atravs da distncia entre duas tangentes partcula. Faz-se neste mtodo uma contagem, quantas partculas ficaram naquele crculo: dimetro das partculas por nmero.

O dimetro das partculas por nmero igual ao dimetro das partculas por massa, para uma mesma populao?No.

Exemplo: Populao de partculas: Massa de a) = Soma de b) + c) = Soma de d) + e) Tamisao: mesma aos 4, aos 2 e ao 1. Mdia algures no 2. Microscopia: Aos 4 tem-se 1 partcula, aos dois 8 partculas e ao 1 tenho 64 partculas. O dimetro mdio mais baixo. Dimetro por massa > Dimetro por nmero. Peso das partculas pequenas > ao das grandes, numa tcnica por nmero.Na distribuio por massa e por nmero, temos medianas diferentes, mas a distribuio do tamanho das partculas igual, isto , o declive da curva igual (% acumulada VS. logaritmo do dimetro (m)). Ateno: Volume e massa esto relacionados! Partculas de maior volume tm maior massa, e vice-versa.

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Aula n6 Dia 3 de Maro Moagem Manuseamento de Ps

Dettermiinao do ttamanho dass parttcullass ((conttiinuao)) De erm nao do amanho da par cu a con nuao Professor Doutor Joo Pinto Quando tenho a mdia de uma populao com a probabilidade de 1 sigma (), qual a % de partculas da populao que eu tenho de caracterizar, isto , quanto que vale 1 desvio padro? (vem do grfico apresentado na aula anterior) 34% para cada lado, isto , 68%. Mdia ou Mediana 1 , ou seja, no caso prtico apresentado seria Mdia 34% Numa distribuio log normal considera-se o logaritmo dos dimetros (abcissas) e obtm-se uma distribuio qualquer, sendo que a que foi mostrada na aula mais complexa visto agora ter-se populaes bimodais. Isto acontece quando se comea a misturar o aglutinante com a substncia activa como diluente, sendo que cada uma das populaes tm as suas caractersticas, por isso a mistura h-de reflectir as contribuies individuais de cada um dos componentes populaes multimodais. Interesse desta nova abordagem? Caracterizar uma populao de partculas para, por exemplo, uma compresso directa. Se os finos podem ser mais interessantes para uma dada compresso e por isso deslocamos a populao para a esquerda, ou vamos ter um mau escoamento e portanto deslocamos a populao para a direita. Distribuio multimodal: caracterizar, determinar as contribuies individuais para a populao global. Distribuio do tamanho das partculas tm especificaes, e o estudo das matrias permite verificar se esta distribuio se encontra ou no dentro dessas especificaes determinar a qualidade da matria-prima.

Esta aula a aula de moagem do captulo do Lieberman

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Tipos de dimetro que nos podem aparecer:

Dimetro de Stokes Pela equao de Stokes obtemos o dimetro da partcula que est a sedimentar: , com a velocidade de sedimentao a ser determinada por Se estivermos a trabalhar numa suspenso farmacutica temos todo o interesse de ajustar o dimetro das partculas para obtermos uma determinada velocidade de sedimentao, que determinar tambm o prazo de utilizao da nossa forma farmacutica. Neste caso, o dimetro desta partculas no deve ser determinado nem por microscopia nem por tamisao mas sim por

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Sedimentao Atravs da Pipeta de Andreasen:

Uma proveta onde se tem uma pipeta cuja distncia conhecida: temos a nossa suspenso com partculas uniformemente distribudas; retira-se ento uma amostra em t0 onde temos x, uma determinada massa de partculas que representa uma mdia dos dimetros das partculas todas de dentro da proveta. Ao comearmos a retirar amostras, a amostra que se retira ao fim de y distncia ficar enriquecida em partculas que sedimentaram. A partir da Lei de Stokes sabe-se a velocidade de sedimentao e o tempo do mesmo, e assim sabemos o enriquecimento de partculas que sedimentaram (as de maior dimetro sedimentam 1) explicao em pormenor no Captulo do Lieberman (vejam nas pginas 46 a 48) Difraco a Laser Utiliza-se porque uma radiao tem um comprimento de onda (c.d.o ou ) muito bem determinado, puro, com um feixe muito dirigido, e por isso obtemos relaes muito boas entre o ngulo ( ) de difraco e o dimetro das partculas. H uma relao inversa entre a difraco e o tamanho das partculas; partculas mais pequenas difractam mais. Em qualquer equipamento Laser temos a incidncia do (feixe, temos a nossa amostra. Partculas pequenas tm difraces muito acentuadas; quanto mais afastado do centro for a incidncia mais pequena a partcula.3 Ano 2 Semestre 2009/2010

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O software conta o nmero de incidncias do centro para a periferia ou vice-versa. O difractmetro laser apresenta a distribuio de tamanhos em intervalos de classe. Utiliza-se para partculas na ordem dos micra (m): Suspenses Emulses (por exemplo, as parentricas) Aerossoles (nebulizadores, aerossoles de p, pressurizados)

PCS: Espectroscopia de Correlao Fotnica Funciona tambm com laser, mas o princpio de funcionamento j no a radiao difractada, mas antes a reflectida. Princpio de funcionamento: movimento Browniano das partculas; partculas de menor dimenses, maior movimento Browniano (relao inversa) Utilizado para partculas na ordem dos nano (nm) Coulter Electrozona: relao entre a suspenso num copo (electrlito permite a passagem de corrente); aqui mergulha-se um tubo com um orifcio calibrado; aspira-se a suspenso que passa assim do exterior para o interior do tubo atravs do orifcio; obtm-se assim uma diferena de potencial que proporcional ao volume da partcula que est a passar o orifcio, obtendo-se assim o dimetro volumtrico da partcula. Termina-se a aspirao quando se tem o nmero de contagens suficientes para se obter uma populao para termos a mdia, mediana e desvio padro. O orifcio deve ser seleccionado de acordo com a ideia que temos do tamanho das partculas.

Manusseamentto doss Pss Manu eamen o do P Professor Doutor Joo Pinto Escoamento das partculas Fundamental para todas as formas farmacuticas, pois a sua formao depende sempre do escoamento de partculas de um granel. Quando temos problemas de escoamento, teremos problemas de uniformidade do teor/dose da substncia activa. devido s foras que se estabelecem ou no se estabelecem entre as partculas: Partculas com grande tensioactividade (?) Partculas com formas irregulares Partculas com teor de humidade inadequado o Levam a um escoamento afectado negativamente. Pode-se jogar com o tamanho das partculas (granulao), tentar uma moagem ou no das partculas, ou seja, basta reduzir a rea de superfcie especfica das partculas para aumentar a velocidade de escoamento.

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A humidade contribui para a adeso, contudo a ausncia desta leva a electricidade esttica que provoca problemas de escoamento tambm. gua em pequena quantidade lubrificante, enquanto que em quantidade elevada aglutinante. o Quando pedido um TH% determinado, est-se a dizer que acima h o problema de adeso, e abaixo h o problema de electricidade esttica. O escoamento de partculas complexo. No caso dos slidos, se no escoarem com facilidade, podemos ter camadas intermdias a suportar as camadas superiores formao de arcos, levando ao no escoamento dos ps. do escoamento dos lquidos. ngulo () de Repouso

que uma camada de p/partculas forma quando est numa situao estacionria.

de Repouso Esttico: Quando se faz correr por um funil o nosso p, ele forma um cone ao cair numa superfcie lisa. O ngulo de repouso ser ento o formado entre a base e as duas arestas do cone.

calculado indirectamente atravs da tangente ao ngulo: Nem sempre fcil de calcular, pois o p pode no ficar em cone perfeito.

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de Repouso Dinmico: Por exemplo, se se colocar o p num cilindro e o comearmos a rodar, o p vai comear a formar com o plano horizontal; este muito constante, a menos que a velocidade de rotao seja muito elevada em que a fora centrpeta se sobreponha bastante fora de gravidade.

Este de repouso dinmico muito diferente do esttico, mas ambos os casos representam bastante bem o escoamento dos ps. So determinaes simplrias, mas muito difceis de conseguir se o comportamento dos ps for muito diferente do ideal.

Reflectem tambm muito bem as foras de coeso que existem ou se podem formar entre as partculas. Densidade Quando se fala de partculas, fala-se de matria que tem uma densidade: A questo que se coloca : que volume estamos a considerar? Quando temos uma partcula esfrica ou no esfrica, pode-se considerar o volume real da partcula que elimina os poros: o Determinao do volume atravs de picnmetro de Hlio o O hlio sobre presso, vai conseguir penetrar em todos os poros no obtusos e remove todo esse volume dessa partcula, ficando s o volume das partculas. Considera-se geralmente este o volume/a densidade verdadeira e muitas vezes a terica, pois reflecte a massa das nossas partculas/do nosso p.

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Superfcie especfica da partcula Temos uma 2 densidade em que no usando uma presso to elevada, o gs j no entra nos poros mas acaba por medir ali volta; faz como que um envelope partcula (densidade de envelope) Densidade areada Medida numa proveta em cm3, dm3 Pe-se uma quantidade de p com um volume de p bem conhecido, e conhecendo a massa conhece-se a densidade areada (entre as partculas temos ar) Densidade batida Se agora bater nesta proveta x vezes, o volume calculado anteriormente diminui, tendo-se um aumento da densidade densidade areada batida. Partculas que escoam bem, atingem uma posio estvel ao escoarem para a proveta e, portanto, no sofrem grandes oscilaes entre a densidade areada e a densidade areada batida. Assim, uma diferena significativa entre ambas, representa um escoamento mau, enquanto que valores prximos representam um bom escoamento das partculas. Se temos um mau escoamento, tomamos a deciso de incluir um deslizante na nossa formulao. Um deslizante vai: o Diminuir a coeso entre a superfcie das partculas o Preencher espaos que as partculas tenham e que promovem o encaixe mecnico entre elas Exemplo: Erosil (slica coloidal) um dos mais utilizados. Teor de Humidade (TH%) tambm crtico para a melhoria do escoamento At aqui tivemos mtodos indirectos para determinar o escoamento de partculas Agora: Fazer passar por orifcios calibrados Um funil com determinado dimetro deve fazer passar x gramas. mtodo directo de determinao do escoamento (in Farmacopeia) Concluses: Podemos melhorar o escoamento de um p atravs de: Alterando o tamanho das partculas (granulao) Alterando as foras de coeso entre as partculas (incluso de deslizante) Alterando da forma das partculas (por exemplo tcnica de secagem de Spray dried) Produo de co-cristais ou materiais compsitos (em que temos uma Substncia Activa terrvel para aglomerao, podemos coprocess-la com outro excipiente que me altere ou minimize estas propriedades menos adequadas ao escoamento) Combinao de duas populaes de granulometria diferente.

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Aula n7 Dia 15 de Maro Granulao

Granullao Granu ao Professor Doutor Joo Pinto Aglomerao de partculas Granulao processo que leva aglomerao de partculas individuais em partculas de maiores dimenses, sendo que as partculas individuais no perdem completamente a sua identidade. Ensaios de desagregao/desintegrao dos comprimidos Os grnulos originais so desaglomerados nas partculas originais, permitindo assim a absoro da substncia activa. Mais tarde, nos comprimidos formados, os grnulos iniciais permanecem identificveis. A aglomerao de partculas sem que elas percam a sua identidade uma caracterstica muito importante na obteno de comprimidos. Aglomerao A aglomerao acontece porque h possibilidade das partculas aderirem entre si. Ocorrem fenmenos de adeso e coeso entre as superfcies das partculas originais. Para que isso acontea h que promover essa adeso e coeso, uma vez que as foras que existem s superfcies ou dentro das partculas podem no ser suficientes para que essa adeso e coeso sejam notrias e dai que tenhamos de incluir 1 aglutinante na formulao (ex.: gua consoante a sua % pode servir como aglutinante). O que so grnulos? Aglomerados de partculas com dimenses da ordem dos 10-60m, mais normalmente 40-70 m e essa partculas do origem a aglomerados com 200-500 m de dimetro (grnulos para posterior granulao), ou grnulos de maiores dimenses para libertao da substncia activa (1mm/2mm de dimetro), enchimento de cpsulas por ex. Granulao A granulao consiste numa sequncia de operaes unitrias/ou no, pode ser feita por via seca, hmida, ou fuso e os grnulos podem ser usados produo de comprimidos ou para enchimento de cpsulas de gelatina ou HPMC. A granulao ajuda a aumentar velocidade de escoamento das matrias-primas importante para enchimento de cpsulas ou matrizes nos aparelhos de compresso. O processo de granulao deve tender para obteno de grnulos de forma esfrica, para aumentar a velocidade de escoamento, promover uma densificao do material muitas substncias activas tm densidades areadas baixas ou seja, ocupam um volume

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aparente muito elevado e queremos reduzir esse volume. E quando temos um bom escoamento e uma densificao do material estamos em condies de fazer uma diviso do lote de p/grnulos em pequenas unidades que daro origem aos comprimidos/cpsulas. importante garantir uma boa distribuio da substncia activa e pela granulao consegue-se minimizar a segregao nos comprimidos e assim melhora-se a qualidade de produo. Mais vantagens da granulao: Quando se aumenta o tamanho das partculas diminui-se a rea de superfcies das mesmas e um grnulo tem uma rea de superfcie menor que as partculas individuais (ao contrrio do processo de moagem), isto protege os grnulos do meio ambiente, o que leva sua estabilidade fsica, qumica e microbiolgica ao material. Estabilidade qumica porque as reaces qumicas so fenmenos de interface (ocorrem a superfcie dos grnulos), logo se se reduz a superfcie reduz-se a probabilidade de ter reaces qumicas; estabilidade fsica porque estamos a melhorar diminuir os polimorfos e estabilidade microbiolgica, porque tambm diminuindo a exposio ao meio ambiente faz-se com que os microrganismos ataquem menos as superfcies e como os grnulos esto no estado slido no tm condies adequadas proliferao de microrganismos. Pode-se se aumentar/modificar a velocidade de dissoluo das substncias activas na granulao se inclurem substncias, como tensioactivos, que promovam a molhagem da substncia activa e consequentemente promovam a dissoluo da mesma. Como consequncia de diminuio da rea de superfcie especfica dos materiais conseguem-se minimizar o sabor ou cheiro de algumas substncias ou poder incluir na granulao edulcorantes ou corantes que compensem algumas propriedades mais desagradveis das substncias activas. A granulao no exclusivamente um processo de enchimento de cpsulas ou matrizes de mquinas de compresso, mas podemos fazer saquetas, em que os grnulos so normalmente maiores que para compresso. A granulao tambm pode ser usada na produo de inaladores de p, para administrao pulmonar. A substncia activa est normalmente em baixa quantidade, logo h que promover a sua diluio e aglomerao dessas partculas, porque se no o fizermos arriscamo-nos a ter uma segregao da mistura. Por granulao, a partir de um p, produzimos partculas de maiores tamanhos em que se espera que a substancia activa esteja uniformemente distribuda em cada uma das unidades, mas para um comprimido usam-se vrios grnulos, o que compensa uma distribuio menos uniforme da substncia activa. Os grnulos produzidos tm de sofrer calibrao (processo de moagem simples), normalmente usam-se s redes para calibrar os grnulos, para que eles tenham uma distribuio de um nico tamanho. Quando se tem uma populao de partculas, no processo de granulao, comea-se com distribuies de partculas relativamente baixas (A) e o que vamos tentar fazer aumentar o tamanho das partculas e ter uma distribuio das partculas algures em B, o que acontece que no processo de calibrao deveramos de conseguir estreitar a distribuio B, mas o que acontece que acabamos por moer a fraco C da distribuio e nem sempre nos preocupamos com a fraco de menores

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dimenses (A), mas verdadeiramente A deveria ser convertida numa fraco de maiores dimenses, isso normalmente no se faz porque esta fraco pode ser posteriormente importante na produo de comprimidos, porque estes finos vo-se interpor nos espaos de grnulos de maiores dimenses e assim promover a compactao dos materiais, mas a % de finos uma caracterstica do material a comprimir, que dever ser inferior a 30%, e se ultrapassar este valor, precisamos de continuar o processo de granulao. Tecnologias principais de granulao Via hmida recorre-se a um solvente/ mistura de solventes/ soluo com aglutinante Por fuso recorre-se ao material semi-slido, com um ponto de fuso relativamente baixo Via seca recorre-se exclusivamente aplicao de uma fora de compresso. O que obrigatrio estar presente na granulao? Diluentes preciso aumentar o volume da substncia activa, porque normalmente as doses no so manipulveis. Desintegrantes normalmente no se inclui na fase da granulao, porque queremos a desintegrao mas do comprimido; repartido dentro e entre os grnulos para quando se pretendem formas farmacuticas com libertao instantnea da substncia activa. Aglutinantes promovem a adesividade entre as superfcies dos materiais, presentes em todos os tipos de granulados. Podem ser polmeros naturais (gelatina, amido* pr-gelatinizado que muito usado), polmeros sintticos que so os mais usados (PVP, derivados de celulose solveis em gua, logo no tanto a etilcelulose) ou acares. Os aglutinantes em contacto com a gua intumescem e podem controlar a libertao da substncia activa. Poder ser adicionados na mistura (precisamos de 5-10%) ou em soluo (s precisamos de 1-5%). Quando se estuda a resistncia ao esmagamento dos grnulos em funo da quantidade de aglutinante verifica-se que a gelatina melhor que PEG e a PVP no dos aglutinantes melhores, embora dos mais usados. Gelatina: grnulos de maiores dimenses, PVP: grnulos de menores dimenses. H que ter em considerao as propriedades do frmaco e do aglutinantes, porque o aglutinante tem de molhar as superfcies do frmaco, ou seja tem de aderir superfcies das partculas do frmaco; e h que ter tambm ateno distribuio das partculas do aglutinante.* Cada tipo de amido tem propriedades diferentes, portanto h diferena entre usar amido de milho, trigo, tapioca, arroz. O amido pode ser aglutinantes, diluente, ou desintegrante. Como aglutinante deve estar sob a forma de cozimento de amido.

Granulao via hmida a tcnica que gera grnulos com melhores caractersticas para compresso, porque as foras de ligao entre as partculas so as maiores e as mais diversificadas. Enquanto que nas outras granulaes os tipos de foras acabam por no ser to relevantes. o processo mais caro, por temos de recorrer a mais matrias-primas e a um processo de secagem. Tem a limitao de recorrer a um lquido que tem de ser removido no final do processo. Os lquidos mais usados so a gua, etanol e isopropanol, podem ser usados

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