Apostila de Imunologia Clínica 2013

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Imunologia Clínica Gurupi – TO 2013

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Imunologia Clínica

Gurupi – TO2013

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Disciplina de Imunologia ClínicaProf. Dr. Marcus Teixeira Marcolino

Cursos de Medicina, Enfermagem e Farmácia do Centro Universitário UnirG.

Avaliações: 2 –duas- (uma escrita e outra oral, conteúdo acumulativo)Bibliografia básica:

1. Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Celular & Molecular. 7a ed. Rio de Janeiro (RJ): Elsevier, 2012.

2. Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Básica . 3a ed. Rio de Janeiro (RJ): Elsevier, 2009.

3. Parslow TG, Stites D, Terr AI, Imboden JB. Imunologia Médica. 10a ed. Rio de Janeiro (RJ): Guanabara Koogan; 2004.

4. Apostila de imunologia

Revistas científicas:

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Conteúdo Programático :

MODULO I

Componentes do sistema imunológico: inata e adquirido

MODULO II

Indução antigênica e imunização

MODULO III

Anticorpos, soros e vacinas*

MODULO IV

Sistema complemento

MODULO V*

Manutenção da homeostase - regulação da resposta imune.células, citocinas, MHC e tolerância

P1 – Escrita.

MODULO VI

Imunodeficiência

MODULO VII

Doenças imunes

MODULO VIII

Tumores e atuação imune frente as bactérias, fungos e vírus.

MODULO IX

Transplantes e imunossupressores

P2 - ORAL

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Imunologia

(Latin: immunis – livre de), Livre de impostos.

Grego: logos - Estudo de; entender algo.

O que o Sistema Imune reconhece? Microorganismos Parasitas Estruturas próprias alteradas Estruturas constitutivas Substâncias de animais, plantas e insetos Componentes de alimentos Transplantes

Origem e Localização das Células do Sistema ImunológicoOs 5 principais tipos de Patógenos

Definição Clássica: Ciência que estuda os mecanismos de defesa do corpo e suas disfunções.Definição Contemporânea: Ciência que estuda os mecanismos de manutenção da homeostase (integridade do nosso corpo)

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Menos de 1% destes seres são patogênicos ao homem

Hábito de vida dos Patógenos

Vias de infecção

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Resposta contra Medicamentos ou Alimentos ® Tolerância

A evolução da resposta Imune – filogenia

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Células do Sistema Imune estimuladas pelo Antígeno e dinâmica da recuperação da homeostase.

A diferenciação de células do Sistema Imune depende de fatores solúveis (Citocinas Hematopoiéticas)

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Quais as razões de estudar a imunologia?

DOENÇAS INFECCIOSAS• Entender os mecanismos de Resistência/Susceptibilidade• Desenvolvimento de vacinas eficientes

RESPOSTAS IMUNES ABERRANTES• Alergias• Doenças Autoimunes• Rejeição a Transplantes• Imunodeficiências

MANIPULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE• Imunoestimulação• Imunossupressão

DESENVOLVIMENTO DE IMUNOREAGENTES

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Imunidade inata.

A imunidade inata deve compreender quatro tipos de barreiras de defesa: anatômica, fisiológica, fagocítica e inflamatória.

Resumo das defesas inespecífica do hospedeiro.

Tipo MecanismoBarreiras anatômicas

Pele Barreira mecânica retarda a entrada de microrganismos. Ambiente ácido (pH 3-5) retarda o crescimento dos microrganismos

Membrana da mucosa Flora normal compete com os microrganismos pelos sítios de ligação e nutrientes. Muco aprisiona os micróbios estranhos. Os cílios expelem os microrganismos para fora do corpo

Barreiras fisiológicas

Temperatura A temperatura normal do corpo inibe o crescimento de alguns patógenos. A resposta febril inibe o crescimento de outros

pH baixo A acidez do conteúdo estomacal mata a maioria dos microrganismos ingeridos

Mediadores químicos A lisozima rompe a parede celular da bactéria. O interferon induz um estado antiviral em células não infetadasO complemento lisa os microrganismo ou facilita a fagocitose

Barreiras Fagocíticas/Endocíticas

Várias células internalizam (endocitose) e degradam as macromoléculas estranhas. As células especializadas (monócitos sanguíneos, neutrófilos e macrófagos tissulares) internalizam (fagocitose), matam e digerem os microrganismos.

Barreiras inflamatórias

O dano e a infecção tissulares induzem vazamento de fluido vascular contendo proteínas séricas com atividade antibacteriana e influxo de células fagocíticas nas áreas afetadas

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Barreiras anatômicas.

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As barreiras mecânicas contra a infecção contribuem para a imunidade inata ao inibir a

fixação e a penetração de agentes infecciosos.

1. A pele intacta e as mucosas constituem a primeira linha de defesa contra

infecção. A pele sem lesão, que consiste numa camada externa queratinizada de

células mortas e camadas sucessivas da epiderme, é praticamente impenetrável

para todos os microrganismos, exceto a alguns. O epitélio mucoso contido

também é praticamente impenetrável impedindo a entrada de micróbios.

2. As células epiteliais da mucosa são recobertas por muco. As bactérias e outras

partículas são retidas no muco viscoso e removidas por outros mecanismos. Por

exemplo.

a. O batimento dos cílios das células epiteliais no trato respiratório

remove os microrganismos contaminantes que foram retidos no muco.

Esse mecanismo pode ser danificado por poluentes do ar, tabagismo e

alcoolismo, que podem predispor o individuo a infecções oportunas do

trato respiratório.

b. A tosse e o espirro desalojam e ajudam a expelir a camada de muco

3. A descamação de células que transportam micróbios atua como processo

mecânico de limpeza.

4. A ação de “lavagem” da saliva, lágrimas, suor, urina e outros líquidos

corporais ajudam a remover os microrganismos do organismo.

5. O vômito, o peristaltismo, a diarréia e outros processos também eliminam

microrganismos patogênicos. Entretanto, essas funções também podem atuar

como veículos de disseminação de doenças.

Barreiras Fisiológicas

Os fatores fisiológicos contribuem para a imunidade inata

1. Temperatura corporal. Alguns microrganismos não infectam os seres

humanos, visto que crescem inadequadamente a 37°C.

2. A tensão de oxigênio, que eleva nos lobos superiores dos pulmões favorece o

crescimento de aeróbicos obrigatórios.

3. Equilíbrio hormonal, um aumento dos corticosteróides diminui a resposta

inflamatória e baixa a resistência à infecção. Consequentemente as pessoas que

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recebem esse tipo de medicamento para controlar doenças auto-imune ou a

rejeição de enxertos apresentam maior susceptibilidade a agentes infecciosos.

4. Idade. As pessoas muito jovens (≤ a 3 anos) ou muito idosas (≥ a 75 anos)

mostram-se muito mais susceptíveis à infecção, visto que sua resposta imune e

inadequada.

Barreiras Fagocíticas

A fagocitose refere-se ao processo pelo qual substancias particuladas, como as

bactérias, são ingeridas por uma célula e destruídas. A fagocitose é uma forma de

endocitose. A outra forma é a pinocitose, refere-se à internalização de líquidos e solutos.

A fagocitose requer:

1. A energia obtida através do metabolismo de glicose

2. A síntese de membrana celular adicional

3. Um sistema ativo de proteínas contráteis no citoplasma

4. Sistema de sinalização ou complemento.

Os tipos celulares

Tipos de células fagocíticas. Apesar de os neutrófilos, os monócitos e os macrófagos

não serem as únicas células, são as mais importantes.

1. Os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares, PMN) são granulócitos que

circulam no sangue e migra rapidamente em resposta a invasão local de

microrganismos.

2. Os monócitos também circulam no sangue, porem em números bem menores do

que os neutrófilos. Migram para os tecidos, onde se diferenciam em macrófagos,

que residem em todos os tecidos do corpo. Por exemplo:

a. As células de Kupffer são macrófagos no fígado

b. Os histiócitos são macrófagos no tecido conjuntivo.

Movimentos das células fagocíticas.

1. Movimento amebóide. As células migram através dos vasos sanguíneos em

ambas as direções, e através dos tecidos. O processo de migração a partir dos

capilares é denominado de diapedese.

2. Quimiotaxia. As células deslocam-se em direção a outras células ou

microrganismos por corrente citoplasmática em resposta a agentes químicos

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denominados quimiotaxinas. Dois constituintes bacterianos são de particular

importância nesse processo.

a. A endotoxina lipopolissacarídio encontrada na membrana externa

das bactérias Gram-negativa ativa a cascata do complemento,

produzindo a quimiotaxina potente C5a.

b. As bactérias iniciam a tradução do RNAm com N-formilmetionina (o

que não ocorre com as células eucarióticas). As células fagocíticas

possuem um receptor que reage com peptídeos bloqueados na

extremidade N-terminal com esse aminoácido, determinando o

movimento em direção a fonte do sinal (bactéria).

Destruição intracelular no interior do fagolisossoma

O conteúdo dos grânulos lisossomais é importante na degradação do material ingerido e

na destruição dos microrganismos.

1. Os mecanismos de destruição que não dependem do oxigênio resultam do

conteúdo dos grânulos lisossomais. Existem dois tipos de grânulos nos

neutrófilos.

a. Grânulos primários – contêm muitas enzimas hidroliticas,

mieloperoxidase, lisozima e proteínas básicas ricas em arginina

Bactéria

Fagossoma

Fagolisossoma

Vacúolo digestivo

Eliminação dos corpos residuais

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b. Grânulos secundários (específicos) contêm fosfatase alcalina,

lactoferrinas e lisozimas.

c. Nos macrófagos, embora apresentem um conjunto semelhante de

enzimas os grânulos lisossomais não são divididos dessa forma.

2. Os conteúdos dos grânulos destroem as partículas estranhas primariamente

por mecanismos enzimáticos.

a. Enzimas hidrolíticas - ex. fosfatase, fosfolipase e glicosidase, essas

enzimas são capazes de digerir componentes de membranas de algumas

bactérias.

b. As defensinas, que são peptídeos básicos com grande quantidade de

arginina, esses peptídeos matam as bactérias ao interagir com a

membrana celular microbiana.

c. A atividade da óxido nítrico-sintetase é estimulada nas células

fagocíticas pela a ação sinérgica do interferon - (IFN-) e do fator de

necrose tumoral (TNF). A enzima combina o oxigênio com o nitrogênio

guanidino da L-arginina, produzindo óxido nítrico, que é tóxico para

parasitas, fungos, células tumorais e algumas bactérias.

3. A destruição intracelular oxigênio dependente, é um subproduto do surto

respiratório que acompanha a fagocitose nos seguintes eventos:

a. O consumo de oxigênio aumenta.

b. A ativação da derivação de hexose monofosfato (HMPS) é

estimulada.

c. A produção de peróxido de hidrogênio (H2O2) aumenta. H2O2 é um

potente agente oxidante que mata os micróbios ao desnaturar enzimas

essenciais e proteína de transporte na membrana citoplasmática.

d. Ocorre produção de ânion superóxido. Esse é o oxigênio molecular

que captou um elétron adicional.

i. O ânion superóxido é extremamente tóxico para as bactérias e os

tecidos, porem e muito instável. É rapidamente convertido em

H2O2 pela superóxido dismutase. O H2O2 é degradado pela

catalase.

e. Ocorre a produção de oxigênio “singlet”. Nesse caso um dos elétrons

deslocou-se para um orbital de maior energia.

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f. Ocorre a produção de radicais hidroxilas. Os radicais são agentes

oxidantes altamente instáveis, que reagem com a maioria das moléculas

orgânicas com as quais entra em contato.

4. Exocitose. Os grânulos secundários liberam inicialmente seu conteúdo no

fagossoma, em geral antes da separação completa do vacúolo. Os conteúdos dos

grânulos são parcialmente expelidos no espaço intersticial.

5. Inflamação e destruição tecidual. Quando a exocitose é acelerada, e os

conteúdos dos grânulos primários são também liberados no espaço extracelular,

podem ocorrer inflamação e destruição tecidual, como no caso das doenças por

imunocomplexos, como a doença do soro.

Barreiras inflamatórias

A lesão tissular causada por um ferimento ou por um microrganismo patogênico induz a

uma complexa seqüência de eventos conhecidos, coletivamente, como resposta

inflamatória.

No primeiro século d.C. médico romano Celsus, descreveu os quatro sinais cardinais da

inflamação, como rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), calor (aquecimento) e dolor

(dor). Um século depois um quinto sinal foi adicionado por um medico Galeno, o

functio laesa (perda de função).

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Os sinais cardinais de inflamação refletem os três principais eventos de uma resposta

inflamatória.

1. Vasodilatação – aumento no diâmetro dos vasos sanguíneos.

2. Aumento da permeabilidade capilar – facilita um influxo de fluidos e de células

dos capilares dilatados para dentro dos tecidos.

3. Influxo de fagócitos – a emigração de fagócitos é uma série complexa de

eventos, incluindo a aderência das células às paredes do endotélio dos vasos

sanguíneos (marginação), seguida pela sua emigração entre as células

endoteliais para dentro do tecido (diapese ou extravasamento) e, finalmente,

sua migração através do tecido para o sítio da resposta inflamatória

(quimiotaxia).

Obs. Conforme as células fagocíticas se acumulam no local e iniciam a fagocitose das

bactérias, elas liberam enzimas líticas que podem prejudicar as células saudáveis

próximas. O acúmulo de células mortas, materiais digeridos e fluidos forma um

substância denominada de pus.

MECANISMOS EFETORES DA INFLAMAÇÃO

Restabelecer barreiras lesadasInativação de toxinas e venenosReconhecimento do patógeno

Reduzir a viabilidade/Destruição do patógenoRemoção de células e tecidos lesados

Reparação tissularIndução da Resposta Imune Adaptativa

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MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Natureza Química

LIPÍDEOSProstaglandinas, Leucotrienos

PEPTÍDEOS EXPRESSOS NA MEMBRANA/SECRETADOS

Citocinas, Quimiocinas

AMINAS VASOATIVASHistamina, Serotonina

PEPTÍDEOS GERADOS CLIVAGEM ENZIMÁTICA

C3a, C5a, Bradicinina, Fibrinopeptídeos

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MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO

VASOATIVOS/ ↑ PERMEABILIDADE VASCULAR

Prostaglandinas, PAF (fator de agregação plaquetária), Histamina,

Serotonina, C3a, C5a

MIGRAÇÃO CELULAR

Citocinas, Quimiocinas, PAF

INDUÇÃO DE ATIVIDADE EFETORA

Interferons, Leucotrienos, TNFs

HEMATOPOIESE

GM-CSF, M-CSF

INDUÇÃO DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

IL-6

FEBRE

IL-1, TNF-a, IL-8

INDUÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES

IL-1, TNF-a

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Fatores humorais contribuem para a imunidade inespecífica.

Anticorpo e complemento. O soro normal é capaz de destruir e lisar algumas

bactérias Gram-negativas. Essa propriedade provavelmente resulta da ação

combinada do anticorpo e do complemento, ambos presentes no soro normal.

Fatores humorais não anticorpos.

1. Os fatores quimiotáticos atraem os fagócitos; a quimioitaxina C5a é um

produto de clivagem extremamente importante de C5, que é gerado durante a

ativação do complemento.

2. A properdina esta envolvida na ativação de complemento

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3. Os IFN são proteínas que não são antivirais, mas induzem um estado antiviral

em outras células que se encontram na área. A sua produção é induzida por

infecção viral o por injeção de polinucletídeos sintéticos.

a. Tipo I

i. O IFN-a é secretado por macrófagos e outros leucócitos.

ii. O IFN- e secretado por fibroblastos

b. Tipo II – também denominado IFN imune ou IFN-, é secretado pelas

células T após estimulação com o antígeno especifico contra o qual o

linfócito foi sensibilizado.

c. Efeitos protetores dos IFN

i. Os IFN reagem com receptores na membrana citoplasmática e

ativam determinados genes celulares, induzindo as células a

produzir proteínas antivirais que interferem na tradução do

RNAm viral.

ii. Os IFN bloqueiam a tradução viral através de dois processos

mediados por enzimas.

1. A proteína quinase transfere um grupo fosfato do ATP

para um fator de iniciação necessário para a síntese de

proteína. Essa fosforilação inativa o fator de iniciação,

resultando em inibição da síntese de proteínas virais.

2. A oligonucleotídeo - polimerase sintetiza adenina

trinucleotideo, que ativa um endonuclease envolvida

especificamente na clivagem do RNAm viral, impedindo,

assim, a síntese de proteínas virais.

iii. Outras ações protetoras dos IFN incluem:

1. Potencialização da atividade das células T

2. Ativação dos macrófagos

3. Aumento da expressão de moléculas MHC nas

membranas celulares

4. Aumento da ação citotóxica das células destruidoras

naturais (NK).

Células linfocíticas na imunidade inespecífica.

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Certas células linfocíticas são citotóxicas contra uma variedade de alvos na ausência de

qualquer exposição previa ao antígeno estranho.

As células destruidoras naturais (NK) são linfócitos granulares que parecem atuar na

vigilância imune, o processo que livra o corpo das células pré-cancerosas.

1. Fonte e localização

a. As células NK são linfócitos citotóxicos de ocorrência natural, que já

existem no organismo ao nascimento. Não são induzidas por agressão

imunológica, embora seu número e sua atividade possam aumentar na

presença de várias linfocinas [p.ex. interleucina -2 (IL-2)].

b. As células NK originam-se de precursores da medula óssea que

pertencem a uma linhagem distinta daquela das células T e B.

2. Funções

a. As células NK são citotóxicas para células tumorais autólogas infectadas

por vírus.

b. Elas desempenhariam um papel na resistência a algumas infecções

bacterianas, fúngicas e parasitárias e participariam na regulação da

resposta imune através da secreção de linfocinas, como IL-2.

c. As células NK constituem as principais células linfocíticas responsáveis

pela citotoxidade celular anticorpo dependente.

d. As células NK não possuem especificidade antigênica e não adquirem

memórias imunológica após exposição a célula infectada por vírus ou a

células tumorais.

3. Modo de ação.

a. As células NK matam seus alvos ao perfurar a membrana celular,

produzindo poros. As moléculas responsáveis pela formação de poros

são denominadas perforinas.

i. Após contato celular intimo, as perforinas são liberadas dos

grânulos no interior da célula. A seguir, a célula destruidora

libera-se de seu alvo e procura outros alvos potenciais.

ii. As perforinas inserem-se na membrana celular alvo e sofrem

polimerização (na presença de íons cálcio), formando canais de

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poliperforina no interior da membrana citoplasmática da célula

alvo.

iii. O resultado consiste em despolarização, fluxo anormal de íons e

extravasamento de metabólitos essenciais do citoplasma.

iv. A membrana das células NK contém uma proteína (denominada

proctectina) que se ligam as perforinas e impede a sua inserção e

polimerização na própria membrana da célula NK. Por

conseguinte as células NK são poupadas.

v. Ocorre também a liberação de enzimas granulares e proteínas

tóxicas, quando a célula NK sofre desgranulação.

As células NK e LAK

Células assassinas naturais ou células NK são também conhecidas como grandes

linfócitos granulares ou células LGL (do Inglês Large Granular Lymphocytes) porque

se assemelham com linfócitos em sua morfologia, exceto pelo fato de serem um pouco

maiores e terem numerosos grânulos.

Células NK podem ser identificadas pela presença dos marcadores de superfície

CD56 e CD16 e pela falta de CD3. Células NK são capazes de matar células-alvo

infectadas por vírus ou malignas, mas são relativamente ineficientes nessa tarefa.

Entretanto, ao serem expostas a IL-2 e IFN-gama, células NK tornam-se células

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assassinas ativadas por linfocina ou LAK (do Inglês Lymphokine-Activated Killer), que

são capazes de matar células malignas.

Exposição continuada a IL-2 e IFN-gama habilita células LAK a matar células

transformadas e malignas. Terapia com células LAK é uma abordagem para o

tratamento de malignidades.

Como células NK e LAK distinguem uma célula normal de uma célula infectada

por vírus ou maligna?

Células NK e LAK têm dois tipos de receptores em sua superfície – um receptor

ativador de função assassina ou receptor KAR (do Inglês Killer Activacting Receptor) e

um receptor inibidor de função assassina ou receptor KIR (do Inglês Killer Inhibiting

Receptor). Quando KAR encontra o seu ligante, um ligante ativador de função assassina

(KAL) na célula-alvo a célula NK ou LAK, é capaz de matar o alvo. Entretanto, se o

KIR também se liga a este ligante então a morte é inibida mesmo que KAR se ligue a

KAL. Os ligantes para KIR são moléculas de MHC classe I. Assim, se uma célula-alvo

expressa moléculas de MHC classe I esta não vai ser morta por células NK ou LAK

mesmo que o alvo também tenha um KAL que não pode se ligar a KAR.

Células normais constitutivamente expressam moléculas de MHC classe I na sua

superfície, entretanto, células infectadas por vírus e células malignas têm diminuída a

expressão de MHC classe I. Dessa forma, células NK e LAK matam seletivamente

células infectadas por vírus e células malignas, deixando livres as células normais.

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Page 25: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Imunógenos e Imunizações

A imunogenicidade refere-se à capacidade inerente de uma substância

(imunógeno) de induzir uma resposta imune. A resposta imune caracteriza-se pela

indução de linfócitos B para a produção de imunoglobulinas (anticorpos) e a ativação

dos linfócitos T, induzindo respostas especificas que levam a secreção de linfocinas. A

antigenicidade refere-se à capacidade de uma substância denominada (antígeno) de

induzir a resposta imune e reagir com os receptores de antígenos produzidos pelas

células B (anticorpos) e pelas células T (receptores de antígenos em sua superfície). A

imunogenicidade e a antigenicidade são termos utilizados quase como sinônimos na

discussão da resposta imune.

O grau de imunogenicidade de uma molécula é influenciado por diversos fatores.

1. Procedência estranha. O antígeno deve ser estranho ao hospedeiro com o qual

estabelece contato. Quanto maior a distância filogenética entre a fonte do

antígeno e o animal que esta sendo imunizado, maior a probabilidade de sucesso

da imunização. Assim, o soro eqüino é mais imunogênico para seres humanos

do que soro de primatas, como os babuínos.

2. Complexidade química. A complexidade de uma molécula contribui

sobremaneira para sua imunogenicidade. A diversidade química permite a

formação de numerosas estruturas diferentes, denominadas epítopos, que são as

unidades contra as quais os anticorpos são dirigidos. Quanto mais variada a

composição de epítopos de um antígeno, maior a probabilidade de um individuo

responder a um ou mais de seus epítopos.

a. As proteínas são os mais potentes Imunógenos, uma vez que são

constituídas por 20 ou mais aa. Distintos, podendo incluir, assim,

numerosos epítopos distintos. Os conjugados de proteínas com outras

moléculas orgânicas (glicoproteínas) são todos bons antígenos.

b. Os polissacarídeos são, em sua maioria, antígenos fracos, podendo ser

até mesmo não - antígeno. Como os polissacarídeos são frequentemente

constituídos por apenas alguns monossacarídeos, não possuem

diversidade química suficiente para uma imunogenicidade completa.

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c. Os ácidos nucléicos em sua forma pura são considerados não

imunogênicos. Entretanto, quando combinados com proteínas básicas, os

ácidos nucléicos podem atuar como imunógenos.

3. Tamanho do antígeno. O tamanho de uma molécula é importante na

determinação de sua capacidade de induzir uma resposta imune. Em geral,

quando maior a molécula, melhor o imunógeno, visto que o tamanho fornece a

oportunidade de maior complexidade molecular (uma população de epítopos

mais diversificada).

4. Capacidade de degradação. As moléculas que não são biodegradáveis, como

partículas de polistireno ou asbesto, não são imunogênicas, visto que não podem

se processadas por células fagocíticas do hospedeiro.

5. Via de imunização. Como regra geral, as vias subcutânea ou intramuscular de

injeção de antígenos são as melhores para induzir uma resposta humoral. As

injeções intravenosas podem impedir ou minimizar a resposta imune.

6. Natureza do hospedeiro. Os animais imaturos ou aqueles com aspecto limitado

de resposta a antígenos, em virtude de sua constituição genética, podem não

responder a certos antígenos, especialmente aos antígenos mais fracos, como os

polissacarídeos.

7. Dose de antígeno. É razoável esperar que o antígeno em doses mínimas possa

não desencadear uma resposta imune, porém é também verdade que as doses

excessivamente grandes ou repetidas de antígeno podem comprometer a resposta

imune. Isso é particularmente o caso dos antígenos polissacarídeos.

Nomenclatura dos antígenos. Os antígenos recebem muitos nomes, de acordo com a

sua origem (como antígeno capsular, antígeno de grupos sanguíneos, antígenos de

transplante) ou composição química. Os nomes funcionais dos antígenos, como

antígenos T – dependentes ou T – independentes, e sua descrição como superantígenos

são talvez mais úteis para explicar o papel que desempenham na reposta imune.

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1. Antígenos T dependentes e T independentes. Embora a maioria dos antígenos

possa depender, em certo grau, do auxilio das células T para desencadear uma

resposta imune, os antígenos que possuem um componente protéico são

protótipos dos antígenos T dependentes (TD), o que significa que a célula B

que na verdade sintetiza o anticorpo não pode fazê-lo efetivamente na ausência

do auxílio dos linfócitos T. esse auxílio é feito através das citoxinas secretadas

pela célula T após o seu contato com o antígeno. Ao contrário, os

polissacarídeos e outras moléculas com numero limitado de sítios determinantes

estimulam a produção de anticorpos pelas células B sem a cooperação das

células T e, portanto, são antígenos T independentes (TI). Os antígenos TI

ocorrem em duas formas, TI 1 e TI 2.

a. Os TI 1, como o polissacarídeo bacteriano, funcionam como mitógenos e

ativam numerosas células B (são ativadores policlonais de células B),

incluindo até mesmo aquelas que não estão comprometidas na produção

de anticorpo contra o antígeno TI 1.

b. Os TI 2 apresentam múltiplas repetições de seus epítopos e estabelecem

ligações cruzadas com numerosos receptores de antígeno na superfície

das células B, induzindo, assim, a proliferação dessa população

especifica de células B. os antígenos TI podem ser convertidos num

estado t dependente através de seu acoplamento a um antígeno T

dependente já existente.

c. Uma vantagem dessa propriedade é que as injeções de reforço de um

antígeno T dependente estimulam um reforço pronunciado nos níveis de

anticorpos, constituindo a resposta anamnéstica, enquanto as injeções

de reforço de antígenos TI carecem dessa ação.

2. Superantígeno. Essas moléculas singulares são mitógenos extremamente

potentes das células T, que talvez devessem ser mais corretamente denominadas

supermitógenos.

3. Antígeno heterófilo. Algumas vezes utilizado como sinônimo de antígeno

heterogenético, por ser amplamente distribuído por toda a árvore filogenética.

Esses antígenos constituem a base das reações sorológicas cruzadas, que

ocorrem quando um anticorpo contra determinado antígeno reage

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Page 28: Apostila de Imunologia Clínica 2013

inesperadamente contra um antígeno aparentemente não relacionado, o qual na

verdade, contém os mesmos epítopos compartilhados.

Os Imunógenos e antígenos possuem aglomerados peculiares de grupos químicos que

atuam como sítios de estimulação de células B e T na molécula. Esses sítios,

mencionados anteriormente, são denominados epítopos.

Um epítopo (também conhecido como determinante antigênico) refere-se à porção

de um antígeno com o qual reagem os anticorpos e os receptores de células T.

1. Estrutura

a. Tamanho. Os epítopos consistem em quatro ou cinco aa. de uma

proteína ou numa área de tamanho igual à de um polissacarídeo.

Representam os sítios com os quais os anticorpos se combinam.

b. Configuração. Os epítopos podem ser lineares ou de configuração

c. Sitio. Alguns sítios de ligação de anticorpos encontram-se na superfície

do antígeno, enquanto outros são internos. Os epítopos internos são

expostos apenas quando o antígeno foi parcialmente degradado in vivo

por macrófagos de processamento de antígenos.

2. Função.

a. Os epítopos determinam a especificidade da molécula de antígeno. Os

antígenos que compartilham um ou mais epítopos idênticos ou

semelhantes são considerados antígenos de reação cruzada.

b. Todos os epítopos de um antígeno não são igualmente eficazes na

estimulação da resposta imune.

c. Valência de um antígeno. Os antígenos são multivalentes, isto é, uma

molécula de antígeno possui certo número de diferentes epítopos. Cada

molécula de anticorpo reage com um único epítopo; consequentemente,

um antígeno desencadeia a produção de numerosas moléculas de

anticorpos, cada uma com sua própria especificidade. A valência de um

antígeno e igual ao número total de epítopos apresentado pelo

antígeno.

28

Page 29: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Adjuvantes. Pode ocorrer estimulação inespecífica da resposta imune com o uso de

adjuvantes. Os mecanismos pelos quais os adjuvantes exercem seus efeitos biológicos

são múltiplos.

1. Os adjuvantes podem atuar como depósitos e prolongar o período de

exposição ao imunógeno através da liberação de pequenas quantidades do

antígeno no ambiente fisiológico do animal. Isso equivale a uma serie de

pequenas injeções de reforço.

2. Alguns adjuvantes podem ampliar a proliferação das células de processamento

do antígeno, enquanto outros amplificam a proliferação de células

imunologicamente reativas, as células B e T.

Imunização

Tipos de imunização. Os agentes utilizados para imunização podem ser divididos em

duas categorias, baseando-se no tipo de imunidade que induzem.

1. A imunização ativa (imunoprofilaxia) utiliza vacinas (microrganismos

mortos ou atenuados ou seus produtos) para iniciar a imunidade.

a. As próprias células do individuo imunizado contribuem para

imunidade. A imunização só é completa quando essas células estiverem

totalmente ativas.

b. A imunidade é de longa duração e facilmente reativada por injeções de

reforço do antígeno.

c. Essa reativação é relativamente isenta de riscos, como a doença do soro.

d. É ativada tanto a imunidade de células B quanto a imunidade de

células T.

e. A imunização ativa é um procedimento profilático.

2. Perigos da imunização ativa

a. As reações adversas a vacinas podem decorrer de alergia a determinado

componente da vacina (p.ex. proteínas de ovo encontradas nas vacinas

contra sarampo, influenza e a caxumba, preparadas a partir de vírus

desenvolvidos em embriões de galinha) ou no preservativo da vacina.

29

Page 30: Apostila de Imunologia Clínica 2013

b. As vacinas que contem patógenos vivos atenuados nunca devem ser

administradas a indivíduos imunocomprometidos. Isso pode ser um erro

potencialmente fatal, visto que esses indivíduos são incapazes de

controlar ate mesmo os microrganismos atenuados podendo resultar em

doenças clinicas.

3. Imunização ativa (Imunoprofilaxia) é rotina para crianças e adultos na maioria

dos países, e podem ser com base em vacinas bacterianas e virais.

a. Vacinas Bacterianas.

i. Vacina com bacilo de Calmette-Guérin (BCG) é uma cepa viva

atenuada de Mycobacterium bovis, utilizada para vacinação

contra tuberculose humana na maior parte do mundo.

b. Vacinas virais

i. Vacina contra rubéola contém vírus atenuados de um único tipo

antigênico crescido em culturas de tecido animal ou em células

diplóides humanas

ii. A vacina contra o vírus da influenza consiste em vírus inteiros

da influenza tipo A e tipo B ou vírus fragmentados cultivados em

embriões de galinha e inativados com formol ou propiolactona. A

composição da vacina e ajustada anualmente pra incluir o

deslocamento e desvio antigênico dos vírus influenza.

iii. A vacina do sarampo é uma vacina de vírus atenuado de uma

única forma antigênica preparada em embriões de galinha.

iv. A vacina contra a hepatite A é um produto recentemente

disponível, que consiste em vírus inativado. Trata-se de um

pinacovírus, que está, portanto relacionado ao poliovírus, cuja

vacina inativada tem sido bem sucedida.

v. A vacina anti-rábica é disponível em duas formas: as

preparações de vírus mortos são utilizadas em seres humanos,

enquanto os agentes virais vivos atenuados são utilizados para

imunização de animais domésticos. Existem duas vacinas

humanas. Uma delas é preparada em embriões de pato e possui

alguns efeitos colaterais, enquanto a outra consiste em vírus

preparados em células diplóides humanas, que é mais segura.

30

Page 31: Apostila de Imunologia Clínica 2013

4. A imunização passiva consiste na injeção de anticorpos de um animal

doador no individuo a ser imunizado.

a. Esse processo confere imunidade humoral (de anticorpos), mas não

imunidade de células T.

b. Esse tipo de imunidade atua imediatamente após a injeção, porem dura

apenas o tempo de sobrevida in vivo dos anticorpos, que é de cerca de 3

semanas para a forma mais protetora de imunoglobulina (IgG).

c. Existe o risco de causar anafilaxia ou doença do soro ao reativar a

imunidade passiva com anti-soros de animais inferiores.

d. A imunização passiva pode ser profilática ou terapêutica, porém tem

menos sucesso como terapia. Dependendo do conteúdo e da pureza

desses anti soros, as preparações podem ser denominadas antitoxinas,

imunoglobulinas ou imunoglobulinas especificas, quando desenvolvida

contra um patógeno especifico.

5. Vias de administração

a. As injeções pelas vias subcutâneas ou intramusculares são as mais

comuns para a imunização tanto ativa quanto passiva.

b. Utiliza-se a administração oral para imunização com a vacina

antipoliomielite oral (Vacina Sabin), visto que consiste numa cepa

atenuada de um vírus que se reproduz nas células do trato intestinal.

c. A imunidade de grupo é ilustrada pela vacina antipoliomielite oral,

visto que os indivíduos imunizados eliminam o vírus, que pode se

disseminar para outras pessoas, imunizando-as.

d. A imunização intranasal estimula uma resposta imune que imita a

resposta induzida por exposição natural a patógenos transportados pelo

ar.

6. Imunoterapia. Não é administrada rotineiramente. É utilizada em

circunstâncias especificas, como: 1 – exposição de um paciente a determinado

agente passível de ser particularmente perigoso, ou 2 – como esquema

terapêutico a longo prazo em indivíduos com deficiência de anticorpos.

a. As antitoxinas consistem em anticorpos neutralizantes contra a toxina

(anti-soro), que são específicos contra determinada toxina. São

31

Page 32: Apostila de Imunologia Clínica 2013

produzidos por imunização de voluntários humanos, cavalos ou vacas. A

eficácia da antitoxina esta relacionada com a meia vida dos anticorpos in

vivo.

i. A antitoxina botulínica é uma polivalente, preparada contra três

tipos (tipos A, B e E), produzida pos Clostidium botulinum.

ii. A antitoxina diftérica é preparada em cavalos pela injeção de

toxóide de Corynebacterium diphtheriae

iii. A antitoxina tetânica consiste em imunoglobulina (IG), derivada

de seres humanos, especifica para a toxina de Clostridium tetani.

Existe também uma antitoxina derivada de animais, porem o seu

uso não é preferido devido ao risco de doença do soro.

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Page 33: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Imunoglobulinas

As imunoglobulinas (Ig) ou anticorpos (Ac) são glicoproteínas presentes na fração

gama globulínica do soro.

1. A concentração de imunoglobulinas no organismo é dividida entre os

compartimentos intravascular e extravascular (primariamente linfático).

Diariamente, há uma troca de 25% da concentração de anticorpos, uma vez que

os tecidos são banhados em proteínas plasmáticas.

2. As imunoglobulinas são produzidas pelos linfócitos B (célula B) ou pelos

plasmócitos em resposta a exposição a determinado imunógeno. Por

conseguinte, as imunoglobulinas fazem parte da resposta imune adaptativa

(especificamente, a imunidade humoral). Reagem com o epítopo correspondente

do antígeno que induziu a sua produção.

Estrutura geral das imunoglobulinas. A unidade estrutural básica da Ig é constituída

de quatro cadeias polipeptídica ligadas de forma covalente por pontes de dissulfeto. A

estrutura monomérica de quatro cadeias da Ig é composta por duas cadeias

polipeptídicas pesadas (H) idênticas e duas cadeias polipeptídicas leves (L) idênticas.

1. As cadeias pesadas (H) possuem peso molecular de 50 a 75 quilodaltons

(kDa), o que corresponde a cerca de duas vezes o peso molecular das cadeias L.

As cadeias H contem cerca de 400 aminoácidos, ou seja, duas vezes o número

de aa. existentes na cadeias L.

a. As diferenças de aminoácidos na porção carboxi-terminal das cadeias H

permitem a identificação de cinco isótipos de cadeia H antigenicamente

distintos, que formam a base das cinco classes de moléculas de Ig.

2. As cadeias L são compostas por cerca de 200 aa. Essas cadeias são de dois tipos

- ou - com base nas suas diferenças estruturais (antigênica).

a. Todas as classes de Ig possuem ambas as cadeias e . Entretanto uma

determinada molécula de Ig irá conter duas cadeias idênticas ou duas

cadeias idênticas, as nunca uma cadeia combinada com uma cadeia

.

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Page 34: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Propriedades das imunoglobulinas humanas.

IgG IgA IgM IgD IgE

Cadeia H a

Subclasses de cadeia H 1 2 3 4 a1 a2 - - -

Concentração sérica (mg/dl) 1200 200 120 3 0,05

Meia vida sérica (dias) 21 6 10 3 2

3. As pontes de dissulfeto (-S-S-) mantêm unidas as quatro cadeias polipeptídicas

nas moléculas de imunoglobulinas. Existem dois tipos de pontes de dissulfeto.

a. As ligações intercadeia ocorrem entre cadeias H (H-H), entre cadeias H

e L (H-L) e entre cadeias L (L-L).

b. As pontes dissulfeto entre cadeias pesadas ocorrem primariamente na

região da dobradiça da molécula de Ig

c. Apenas uma ponte dissulfeto conecta as cadeias H e L.

4. Cada cadeia H e cada cadeia L possuem uma região variável (V) e uma ou

mais regiões constantes (C). A região V exibe ampla variação na sua

composição de aminoácidos, enquanto a região C demonstra uma seqüência

muito mais uniforme (constante) de aa.

5. Cada cadeia de Ig consiste numa série de regiões globulares ou domínios

estabilizados por pontes dissulfeto

a. Os domínios consistem em cerca de 110 resíduos de aminoácidos.

b. Cada cadeia H possui quatro ou cinco domínios: um domínio na

região variável (VH) e três ou quatro na região constante (CH1, CH2, CH3

e CH4).

c. Cada cadeia L possui dois domínios: uma região variável (VL) e o

outro na região constante (CL).

6. O parátopo é a área da molécula de imunoglobulina que interage

especificamente com o epítopo do antígeno. É formado por uma porção muito

pequena da molécula de Ig. A estrutura dobrada das cadeias polipeptídicas faz

com que as regiões variáveis dos domínios VH e VL fiquem em estreita

34

Page 35: Apostila de Imunologia Clínica 2013

proximidade. Esse dobramento cria uma estrutura tridimensional que é

complementar ao epítopo.

7. A região dobradiça é a porção da cadeia H entre os domínios CH1 e CH2. Sua

seqüência é exclusiva para cada tipo e subclasse de imunoglobulina. A IgM e a

IgE não possuem uma região de dobradiça, mas apresentam um domínio CH

adicional. A região da dobradiça é altamente flexível e permite o movimento

dos braços Fab um em relação ao outro.

8. Fragmentos Fab e Fc. Os estudos sobre a estrutura das Ig utilizam enzimas

proteolíticas para degradar essas moléculas em fragmentos definíveis.

a. A papaína cliva a unidade básica monomérica na região da dobradiça

em três fragmentos de tamanho aproximado.

i. Dois fragmentos Fab (fragmento de ligação de antígeno) contêm

cada um, uma cadeia L inteira e a metade amino-terminal da

cadeia H. um fragmento Fab é monovalente, isto é, possui apenas

um sítio de ligação de antígeno.

ii. Um fragmento Fc (fragmento cristalizável) é constituído pela

porção carboxi terminal da cadeia H. as duas cadeias pesadas são

mantidas unidas por pontes dissulfeto.

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Page 36: Apostila de Imunologia Clínica 2013

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Page 37: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Estrutura e função das imunoglobulinas específicas.

1. Variação isotípica. As imunoglobulinas são divididas em cinco classes

(isótipos), com base em certas diferenças estruturais. Cada classe também exibe

certas propriedades biológicas e químicas peculiares.

a. A IgG é a principal Ig encontrada no soro humano. Trata-se do principal

anticorpo produzido na resposta imune secundária. A maior parte da IgG

sérica consiste em IgG1.

b. Na circulação sangüínea representa cerca de 80% da imunoglobulina

total circulante. A IgG está também presente nos espaços tissulares.

Passa facilmente pela placenta. A IgG é responsável pela neutralização

de vírus e toxinas bacterianas, facilitando a fagocitose e lisando

(destruindo) as bactérias.

i. A estrutura. A IgG é um monômero, constituído por pares

idênticos de cadeias H e L ligadas por pontes dissulfeto. Foram

identificadas quatro subclasses de IgG, baseando-se em

diferenças nas cadeias H: as subclasses IgG1, IgG2, IgG3, e

IgG4, que correspondem as cadeias H 1, 2, 3 e 4.

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Page 38: Apostila de Imunologia Clínica 2013

ii. Função. A IgG é a única Ig que atravessa a placenta; por

conseguinte, a IgG materna é responsável pela maior parte da

proteção do recém nascido durante os primeiros meses de vida. (a

IgG secretora no colostro protege o trato gastrintestinal do recém

nascido).

c. A IgA é encontrada em duas formas: uma no soro (IgA sérica) e a outra

presente em várias secreções corporais (IgA secretora[sIgA]). A

subclasse que predomina nas secreções é a sIgA2.

d. É a segunda imunoglobulina mais abundante no sangue. A IgA é a

imunoglobulina predominante nas secreções dos tratos gastrointestinal e

respiratório, como também no colostro e leite humanos. A IgA promove

imunidade mucosa local contra vírus e limita o crescimento bacteriano

nas superfícies mucosas. A IgA também funciona no trato

gastrointestinal e mostra uma resistência maior a enzimas proteolítica

que outras classes de anticorpos.

i. Estrutura. A molécula de sIgA consiste em duas unidades

monoméricas, com uma cadeia J e um componente secretor.

ii. O componente secretor é um polipeptídeo sintetizado pelas

células epiteliais exócrinas, que permite o transporte da IgA

dimérica através dos tecidos mucosos para as secreções.

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Page 39: Apostila de Imunologia Clínica 2013

1. As células epiteliais possuem um receptor de Ig sérica,

denominado receptor poli-Ig. Esse receptor exibe uma

afinidade muito alta pelo dímero de IgA, embora outras

imunoglobulinas poliméricas possam reagir.

2. Após a ligação da IgA, o complexo receptor-IgA é

internalizado por endocitose, transportado através do

citoplasma celular e liberado nas secreções externas.

3. O componente secretor parece proteger a IgA das

proteases dos mamíferos.

e. A IgM possui uma estrutura pentamérica, que consiste em cinco

unidades monoméricas ligadas por uma cadeia J e por pontes dissulfeto

no fragmento Fc. É facilmente dissociada por agentes redutores,

produzindo cinco unidades monoméricas.

f. A IgM, a maior imunoglobulina, está confinada principalmente na

corrente sangüínea e é menos capaz de passar através das paredes

capilares. A IgM não atravessa a barreira placentária, a IgM tem uma alta

afinidade, ou seja, uma grande habilidade em unir-se firmemente com

antígeno. A IgM é particularmente eficaz nas lises de microorganismos

mediadas por complemento.

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Page 40: Apostila de Imunologia Clínica 2013

i. A IgM é o primeiro anticorpo produzido por linfócitos B

imunologicamente comprometido. A IgM monomérica aparece

na membrana das células B (seguida, pouco depois, da IgD),

antes de um encontro com o seu epítopo homólogo.

ii. A IgM é o anticorpo predominante na resposta imune primária à

maioria dos antígenos. A IgM também é o anticorpo

predominante produzido pelo feto. A presença de níveis

elevados de IgM no sangue do cordão umbilical de um recém

nascido pode indicar que o feto foi infectado antes do

nascimento.

iii. A IgM constitui o principal anticorpo produzido contra antígenos

timo - independentes.

iv. A IgM é a imunoglobulina mais eficiente na ativação do

complemento, visto que possui a maior quantidade de unidade CH

necessárias para essa função, em comparação com as outras

imunoglobulinas. A IgM intensifica acentuadamente o processo

de fagocitose ao desencadear a ativação do complemento e a

deposição de C3b sobre a superfície das células alvo, onde se

encontram os anticorpos IgM.

40

Page 41: Apostila de Imunologia Clínica 2013

g. A IgD representa menos de 1% do reservatório total de imunoglobulinas.

Ocorre em grandes quantidades na membrana das células B e pode estar

envolvida como receptor de antígenos na ativação das células B.

h. A IgE é encontrada em quantidades extremamente pequenas no soro

normal. Está associada a doenças atópicas (ex. asmas e anafilaxia).

i. A IgE é homocitotrópica, isto é, possui afinidade por células

(“citotrópicas”) da mesma espécie que a produziu (homo). Essa

afinidade é particularmente forte em relação aos mastócitos

teciduais e basófilos sanguíneos.

ii. Ao se combinarem com alérgenos, os anticorpos IgE

desencadeiam a liberação de histamina e outros mediadores da

doença tópica pela células. A IgE também pode ser importante na

imunidade contra certos helmintos parasitas.

41

Page 42: Apostila de Imunologia Clínica 2013

42

Page 43: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Transferência transplacentária das imunoglobulinas

A IgG materna (porém não a IgM ou IgA) é transportada através da placenta a

partir da 16ª semana. Isto reflete o transporte passivo, o qual aumenta

progressivamente com a gestação e é proporcional a concentração de IgG

materna. Também reflete o transporte ativo, o qual tende a normalizar a

concentração IgG neonatal, sugerindo que valores maternos baixos estimulam e

que altos valores maternos inibem o transporte. Em termos completos, os níveis

de IgG no cordão umbilical podem ser iguais, ou mesmo mais altos que os níveis

maternos. Os recém-nascidos prematuros têm níveis de IgG mais baixos que os à

termo. Os anticorpos IgG passivamente adquiridos são responsáveis pela

proteção dos recém nascidos e crianças menores contra doenças virais e

bacterianas.

A transferência de anticorpos IgG da mãe para o feto através da placenta fornece

uma porção da experiência imunológica materna para o recém-nascido. Esta

experiência é diferente em áreas onde os agentes infecciosos circulam em níveis

altos na população e os adultos são imunes naturalmente, comparada com áreas

onde a circulação de agentes infecciosos é limitada e os adultos têm baixos

níveis de imunidade.

Em países em desenvolvimento, a transferência passiva ocorre para anticorpos

para a difteria, sarampo, pólio e rubéola. Também os anticorpos para o tétano

induzidos através da imunização materna pelo toxóide tetânico atravessa

facilmente a barreira placentária, promovendo proteção contra o tétano para o

recém-nascido. Nos países desenvolvidos, onde as mulheres em idade fértil

podem ter baixos níveis de anticorpos para pólio e difteria, a transferência desses

anticorpos não são do tipo IgG, como é normalmente o caso de patógenos gram-

negativos, como a Escherichia coli e Salmonella, o feto não recebe anticorpos da

mãe e o neonato não é passivamente protegido contra essas infecções.

Níveis de imunoglobulinas em sangue de cordão e na circulação no primeiro ano de vida.

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Page 44: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Condições associadas a uma redução do transporte de anticorpos da classe IgG através

da placenta.

Prematuridade

Baixo peso ao nascimento

Gemelaridade

Hipergamaglobulinemia materna

Infecção placentária por malária

Infecção materna pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

Níveis maternos elevados de anticorpos contra a mesma especificidade antigênica

Desenvolvimento normal das imunoglubulinas sangüíneas

A síntese da imunoglobulina começa antes do nascimento. A IgM tem se

mostrado presente na 10ª semana, a IgG na 12ª semana e a IgA na 30ª semana de

gestação. A maior parte dos anticorpos sintetizados pelo feto é IgM. Não

obstante, o feto cresce em meio estéril e a produção de imunoglobulinas pelo

feto saudável é extremamente limitado até o nascimento. Em alguns fetos a

síntese de imunoglobulina pode ser retardada ou pode não ocorrer.

No primeiro ano de vida os níveis de imunoglobulina aumentam rapidamente

sob a influência das provocações antigênicas do meio ambiente (infecções) e

através do contato com antígenos de vacinas. A um ano de idade, os valores das

concentrações de IgG, IgM e IgA são aproximadamente 60%, 100% e 30%,

respectivamente, daqueles nos adultos.

44

Page 45: Apostila de Imunologia Clínica 2013

O recém-nascido é capaz de responder a inúmeros antígenos, porém em nível

mais reduzido que o adulto. Existe pouca ou não resposta a antígenos

polissacarídicos. A ineficiência relativa da resposta imunológica humoral do feto

e recém-nascido reflete a imaturidade na produção de anticorpos pelas células B

e células plasmáticas e baixa cooperação células T - células B.

Os recém-nascidos prematuros e crianças menores para a idade gestacional

respondem a imunização tão bem como os recém-nascidos à termo de uma idade

pós-natal similar.

O desenvolvimento normal dos níveis de imunoglobulina sangüínea

Resposta específica por classe

A imunização e infecção natural induzem a produção de anticorpos das classes

IgG, IgM e IgA. Durante a infecção aguda o anticorpo IgM normalmente

aparece dentro dos primeiros dias após o início dos sintomas e alcança seu pico

de concentração em torno de 7 a 10 dias. A IgM gradualmente declina para

níveis não detectáveis durante os próximos meses com resolução da infecção.

Então, a presença de anticorpo IgM no sangue indica uma infecção atual ou

recente, embora existam exceções para esta regra.

Na infecção natural ou após a imunização, o anticorpo IgG sangüíneo aparece

simultaneamente com a IgM, ou dentro de um ou dois dias após. A IgG aumenta

sua concentração rapidamente depois disso. O anticorpo IgG normalmente

persiste por anos em níveis baixos, os quais são detectáveis com testes

45

Page 46: Apostila de Imunologia Clínica 2013

adequados de sensibilidade suficiente. Diante de uma reinfecção ou revacinação,

ocorre uma resposta de reforço.

Resposta imunológica primária verso secundária

Na primeira introdução de um antígeno no corpo, a resposta de anticorpo leva 10

dias para se desenvolver. Esse período é denominado tempo de retardo, ou fase

de retardo. As células linfóides encontram o antígeno, dividem-se rapidamente

para formar um clone de células com reatividade similar, diferenciam-se e

iniciam a síntese de anticorpo. Os níveis de anticorpos se elevam abruptamente,

alcançam um platô e então declinam.

A resposta de anticorpo seguinte ao primeiro (primário) encontro com o

antígeno difere do contato seguinte (secundário). A resposta primária tem uma

fase de retardo maior, alcança um platô mais baixo e declina mais rapidamente

que a resposta secundária. Uma proporção de pessoas imunizadas com uma

vacina morta (toxóide tetânico, por exemplo) será “preparada”, porém não

mostrará uma resposta de anticorpo. Diante de re-exposição ao antígeno, ocorre

uma resposta acelerada com um período de retardo mais curto, um platô mais

alto e níveis de anticorpos persistentes.

O principal componente da resposta imunológica primária é a IgM, enquanto

que a IgG é a principal classe de imunoglubulina representada na resposta

imunológica secundária.

Maturação da resposta imunológica – atividade de anticorpos

A resposta imunológica é caracterizada não apenas pela quantidade de

anticorpos produzidos, porém também pela qualidade do anticorpo. Uma das

medidas de qualidade é à força da união entre um local de combinação simples

do antígeno e do anticorpo. Esta propriedade é denominada afinidade do

anticorpo e a soma de todas as forças das ligações é denominada avidez do

anticorpo. A avidez do anticorpo amadurece durante a resposta imunológica. O

anticorpo de alta afinidade com grande capacidade de produção é muito mais

eficaz na neutralização de viroses ou toxinas bacterianas que os anticorpos de

baixa afinidade.

Surgimento temporal de classes diferentes de anticorpos seguintes a imunização primária com vacina oral viva contra poliomielite

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Page 47: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Sistema complemento

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Page 48: Apostila de Imunologia Clínica 2013

O sistema complemento desempenha um importante papel na defesa do hospedeiro

e nos processos inflamatórios. O complemento é constituído por uma complexa serie

de pelo menos 20 proteínas que, em condições normais, são funcionalmente inativas

no plasma. Uma vez ativado, o sistema complemento passa a constituir parte das

defesas imunes inatas do organismo.

1. Cascata do complemento. O complemento é ativado sequencialmente em

cascata, assim, cada proteína ativa a proteína que a sucede diretamente na

seqüência.

2. A ativação da cascata do complemento possui efeitos fisiológicos disseminados.

Provoca lise dos eritrócitos nas anemias hemolíticas, sensibiliza partículas

estranhas à fagocitose e induz a liberação de histamina pelos mastócitos.

3. Síntese. O fígado constitui o principal local de síntese das proteínas do

complemento; os macrófagos e os fibroblastos teciduais também são capazes de

sintetizar algumas proteínas do complemento.

4. A inflamação aumenta a síntese dos componentes do complemento,

presumivelmente através da ação interleucina – 1 (IL-1) e do interferon – gama.

Nomenclatura das proteínas do complemento

1. Os nove principais componentes do complemento são designados pela letra “C”

seguida por um número de identificação de 1-9. Os números indicam a ordem

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Page 49: Apostila de Imunologia Clínica 2013

pela qual são ativados os componentes, a exceção do componente C4, que é

ativado fora da ordem numérica, antes do C2.

2. Os peptídeos clivados de cadeias peptídicas fragmentadas são designados por

letras minúsculas.

3. Se houver proteólise adicional, resultando em perda de atividade do fragmento,

acrescenta-se a letra “i” para indicar inativação.

4. Coloca-se uma barra horizontal sobre o número de um componente para indicar

que a proteína do complemento encontra-se num estado ativado.

5. Os componentes da via alternativa são designados por letras maiúsculas (p. ex.

fator B

Propriedades dos componentes do complemento

Componente Concentração sérica (g/ml) Produtos de ativaçãoVia clássicaC1q 70C1r 50 C1rC1s 50 C1sC4 500 C4a, C4bC2 25 C2a, C2bC3 1200 C3a, C3b

Via alternativaFator B 200 Ba, BbFator D 1-5 DProperdina 25

Via (comum) de ataque da membranaC5 75 C5a, C5bC6 60C7 55C8 55C9 60

Genética. Foi constatado que as proteínas do complemento apresentam, em sua maioria,

variantes genéticas polimórficas. A maioria das variantes é especificada por genes

autossômicos co-dominantes.

1. Os genes para varias proteínas do complemento (p.ex. fator B, C2, C4)

localizam-se no complexo de histocompatibilidade principal (MHC) no

cromossomo humano 6, numa região denominada de classe III.

2. Nos seres humanos, foram observadas deficiências congênitas de cada uma das

proteínas componentes, a exceção do fator B (da via alternativa).

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Page 50: Apostila de Imunologia Clínica 2013

a. Os indivíduos heterozigotos têm aproximadamente metade da quantidade

normal da proteína em questão e, em geral, não sofrem qualquer efeito

prejudicial.

b. Muitos dos indivíduos portadores de deficiência homozigota apresentam

doenças por imunocomplexos ou aumento da suscetibilidade a infecções

bacterianas.

A ativação do sistema complemento da origem a uma ampla variedade de

atividades biológicas. Essas atividades podem ser agrupadas em três funções

principais.

1. Função opsônica. Ocorre opsonização quando componentes ativados do

complemento recobrem microorganismos patogênicos ou imunocomplexos,

facilitando o processo de fagocitose.

2. Função inflamatória. A ativação do sistema complemento resulta na liberação

de histamina pelos mastócitos e basófilos e também estimula a resposta

inflamatória.

3. Função citotóxica. No estágio final da cascata do complemento, as membranas

das células – alvo (p.ex. bactérias e eritrócitos) é atacada, com conseqüente

destruição das células.

Vias de ativação do complemento. A ativação dos componentes do complemento

ocorre numa seqüência em cascata, em que cada componente ativa a sua proteína

sucessora na cascata.

50

Page 51: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Pode ocorrer ativação do complemento por duas vias: a via clássica e a via alternativa.

Ambas as vias podem ser divididas em três fases:

1. Fase de iniciação. Essa fase consiste num evento de reconhecimento, que

desencadeia a cascata do complemento. A via clássica e a via alternativa diferem

nessa fase

2. Fase de amplificação. Durante essa fase, a ativação dos primeiros componentes

culmina na ativação de C3, que é um componente crítico. À semelhança da fase

de iniciação, ambas as vias também diferem durante essa fase.

3. Fase de ataque da membrana. Essa fase culmina na lise das células alvo. As

vias clássicas e alternativas compartilham um via final comum durante essa

fase

Comparação entre a via clássica e a alternativa

Via clássica Via alternativa

Imunidade adaptativa especifica Imunidade inata não específica

Iniciada por anticorpo, geralmente ligado ao

antígeno.

Iniciada por paredes celulares bacterianas

Exige a interação de todos os nove componentes

principais do complemento

Não necessita dos componentes do complemento

C1, C4 e C2.

Três fases:

Fase de iniciação (diferentes em ambas)

Fase de amplificação (diferentes em ambas)

Fase de ataque a membrana (via comum final)

Três fases:

Fase de iniciação

Fase de amplificação

Fase de ataque a membrana

A via clássica é ativada através de complexo antígeno – anticorpo.

1. Classicamente, o complexo antígeno – anticorpo é designado por EA, em que

E refere-se ao antígeno (eritrócito nas primeiras observações históricas) e A, ao

anticorpo.

a. O E pode ser substituído por outro antígeno, e o EA pode não representar

um complexo antígeno – anticorpo, mas uma célula bacteriana recoberta

por anticorpo, uma célula tumoral ou um linfócito.

b. Os componentes do complemento ligam-se ao EA numa seqüência

ordenada para formar um complexo macromolecular, EAC142356789.

Os números estão dispostos na ordem em que os componentes se ligam

ao complexo

51

Page 52: Apostila de Imunologia Clínica 2013

2. Ocorre ativação após a ligação do componente do complemento C1 a um sítio

no fragmento Fc da imunoglobulina. O sítio é o domínio CH2na IgG ou CH3

IgM.

3. As moléculas de IgG e IgM nativas não interagem com C1q e não ativam a

cascata do complemento. O local de interação é obstruído e, portanto, não esta

disponível nas moléculas de imunoglobulinas não complexadas. Quando o

anticorpo reage (forma um complexo) com determinado antígeno, a estrutura

terciária da molécula modifica-se, expondo o sitio C1q reativo na cadeia pesada.

Nesse momento, a cascata do complemento pode ser iniciada.

4. A IgG (principalmente IgG1 e IgG3) e a IgM constituem as imunoglobulinas

mais eficientes para reagir com o complemento.

a. Apenas uma molécula de IgM pentamérica é necessária, enquanto há

necessidade de pelo menos duas moléculas adjacentes da IgG

monomérica. Entretanto a densidade do anticorpo (isto é, o número de

moléculas em estreita proximidade) representa um fator limitante na

ativação do complemento pela IgG. Estima-se que seja necessária a

presença de 1000 moléculas de IgG numa membrana para que duas delas

estejam em proximidade suficiente estreita para ativar o C1q.

b. IgG4, IgA, IgD e IgE não ativam a via clássica da cascata do

complemento em sua configuração nativa. A IgG2 liga-se fracamente ao

complemento.

c. Em laboratório, foi constatado que as imunoglobulinas agregadas e

desnaturadas também ativam o complemento.

52

Page 53: Apostila de Imunologia Clínica 2013

53

Page 54: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Visão geral das vias de ativação do complemento. A via clássica é iniciada através da ligação

do C1 aos complexos AE. A via alternativa é iniciada através da ligação do C3b as superfícies de

ativação, tais como paredes celulares bacterianas. A via da lectina e iniciada pela ligação da proteína

sérica MBL (lectina ligadora de manose) a superfície do patógeno. A via alternativa utiliza alguns

componentes (ou fatores) que são únicos, enquanto que as vias clássicas e da lectina possuem

componentes comuns após o componente C1. Todas as vias geram as C3 e C5 convertases e o C5b

ligado, que é convertido em um complexo de ataque a membrana (MAC) através de uma seqüência

comum de reações terminais. A hidrolise de C3 é o principal passo na amplificação de todas as vias,

gerando grande quantidade de C3b, que forma parte da C5 convertase. O C3b também funciona como

opsonina.

A via Alternativa é considerada um sistema de defesa primitivo; trata-se de um

mecanismo de derivação que prescinde dos componentes C1, C4 e C2.

1. A ativação por produtos bacterianos possui imensa importância biológica:

representa o mecanismo primitivo de defesa pelo qual o organismo pode ativar

processos inflamatórios e opsonizar patógenos para a sua destruição fagocítica.

a. As substancias capazes de ativar o complemento pela via alternativa

incluem:

i. Polissacarídeos de origem microbiana

1. Lipopolissacarídios de bactérias Gram-negativas (p.ex.

endotoxinas).

2. Ácidos teicóicos de bactérias Gram-positivas (p.ex.

moléculas de adesão de alguns patógenos)

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Page 55: Apostila de Imunologia Clínica 2013

3. “Zymosan” das paredes celulares de Levedura. a. (Zymosan é um polissacarídeo derivado da parede

do fungo Saccharomyces cerevisiae, uma substância indutora de fenômenos flogísticos sistêmicos, largamente empregada em estudos farmacológicos)

ii. Componentes de superfície de alguns parasitas animais (p.ex.

larvas de Schistosoma mansoni )

2. Ocorre ativação por imunoglobulinas quando anticorpos que são incapazes de

interagir com C1q em seu estado nativo são agregados, seja por meios químicos

ou por aquecimento leve. A importância biológica dessa via de ativação ainda

não foi esclarecida.

3. O evento de reconhecimento inicial para ativação da via alternativa é a

presença de C3, especificamente C3b, que está continuamente presente em

quantidades muito pequenas no soro normal.

a. Fator B (pró - ativador de C3)

i. O C3b protegido, ligado à superfície, interage com o fator B,

formando C3bB, um complexo magnésio dependente.

ii. O fator B e análogo ao C2 da via clássica.

b. O fator D é uma serina protease que se assemelha ao C1s

c. A properdina (P) é uma proteína que estabiliza o complexo C3bBb

4. Muitos dos componentes do sistema complemento são enzimas, assim sendo, o

potencial de auto - amplificação é enorme.

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Page 56: Apostila de Imunologia Clínica 2013

A via de ataque da membrana (via comum). A convergência das vias clássicas e

alternativas ocorre no ponto de ativação de C5.

1. A ativação da via de ataque da membrana é iniciada pela C5 – convertase.

2. Existem cinco componentes nessa parte da via.

a. A C5-convertase cliva o C5 num fragmento menor C5a e num maior

C5b

i. A C5a, uma anafilatoxina e fator quimiotático, é liberado no

meio líquido circundante.

ii. O C5b é o primeiro componente do complexo de ataque da

membrana. Assim, trata-se do receptor de C6 e C7 que inicia a

organização dos componentes terminais, C8 e C9.

b. O C5b instável liga-se ao C6, formando um complexo C5b6 estável.

A seguir, o C5b6 liga-se ao C7, formando o complexo tri-molecular

metastável C5b67, que ataca a membrana das células alvo sem produzir

qualquer lesão.

c. A formação do complexo de ataque da membrana (MAC) C8 e C9

começa quando C8 liga-se ao complexo C5b67 fixado na membrana,

formando C5b678. A adição do C9 ao complexo forma o C5b6789, o

MAC.

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Page 57: Apostila de Imunologia Clínica 2013

d. O C9 compartilha uma grande homologia de aa. com a molécula de

perforina.

Conseqüências biológicas da ativação do complemento

1. Produtos de clivagem de C3 e C5 são anafilatoxinas. Eles liberam histamina e

outras substâncias vasoativas dos basófilos e mastócitos, aumentando a

permeabilidade capilar.

2. C3b, iC3b, C4b promovem a aderência imune e opsonização, liga complexos

antígenos anticorpo a membranas dos macrófagos e neutrófilos, potencializando

a fagocitose; liga também complexo a eritrócitos, facilitando a sua remoção pelo

fígado e pelo baço.

3. C5a apresenta quimiotaxia e quimiocinese, atrai células fagocíticas para locais

de inflamação e aumenta sua atividade global.

4. C8 e C9 promovem lesões de membrana, formam-se canais transmembranas,

permitindo o fluxo de constituintes citoplasmáticos. O que provoca lise de

bactérias e outras células.

a. A ausência de C8 é acompanhada de aumento na incidência e/ou

gravidade de infecções causadas por Neisseria meningitidis e Neisseria

gonorrhoeae.

5. A interação do sistema complemento com outros sistemas constitui uma

característica comum da cascata do complemento.

a. A ativação do complemento, a geração de cininas, a coagulação

sanguínea e a fibrinólise são todas, processos fisiológicos que ocorrem

através da ativação seqüencial de enzimas a maneira de uma cascata.

Essas cascatas interagem umas com as outras, compartilhando alguns

ativadores, inibidores e receptores de membrana celular.

Deficiências do Complemento

Já foram descritos vários casos de déficits do complemento para quase todos os

componentes desse sistema. Normalmente esses indivíduos sofrem infecções freqüentes

e/ou enfermidades associadas à imunocomplexos. O déficit se transmite com caráter

autossômico recessivo. Os indivíduos heterozigóticos são fáceis de identificar porque

seu soro contém aproximadamente metade dos níveis normais do componente em

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Page 58: Apostila de Imunologia Clínica 2013

questão. A única exceção a este modelo é o déficit de C1, que é herdado por um modelo

autossômico dominante. Em geral, a situação clínica dos pacientes com déficits

genéticos do complemento reflete o papel biológico e a importância de seus distintos

componentes in vivo. Surpreendentemente, alguns indivíduos toleram os déficits de

complemento muito melhor que outros.

A via clássica é necessária para manter os imunocomplexos em solução e

facilitar sua eliminação. Disto, a manifestação mais comum nos déficits dos

componentes da via clássica é a presença de enfermidades associadas à

imunocomplexos. A importância da via alternativa como mecanismo de defesa

inespecífico do organismo contra a infecção por microorganismos reflete o caráter

excepcional do déficit destes componentes. Não existe nenhum indivíduo com déficit de

fator B e só se conhece um com déficit parcial de fator D. O déficit de properdina é

herdado de forma recessiva ao cromossomo X, só ocorrendo em homens. Sua maior

aplicação clínica consiste nas infecções freqüentes.

O déficit na fase lítica provoca infecções recorrentes por Neisseria, seguramente

pela capacidade deste microorganismo sobreviver ao sistema imune como parasita

intracelular em macrófagos.

O déficit dos componentes reguladores é raro e leva ao consumo dos componentes do

complemento. No déficit que determina o consumo de C3 os pacientes sofrem infecções

bacterianas repetidas por ausência de opsonização.

Tabela sobre Deficiências do Complemento

Componente SintomatologiaVia ClássicaC1q Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidasC1r LES, glomerulonefrite, infecções repetidasC1s LES (Lúpus eritematoso sistemático)C4a Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidasC4b Infecções repetidasC2 LES. Mais de 90% assintomáticoVia AlternativaFator D Infecções repetidas das vias respiratóriasProperdina Meningite

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Page 59: Apostila de Imunologia Clínica 2013

C3 Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos.Fase LíticaC5 Infecções repetidas por Neisseria, LESC6 Infecções repetidas por Neisseria, LESC7 Infecções repetidas por Neisseria, LESC8 Infecções repetidas por Neisseria, LESC9 AssintomáticoReguladoresC1-inibidor Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4Fator I Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator BFator H MeningiteCR1 Não-genético. Problemas associados a imunocomplexosCR3 Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95DAF Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna

Questões:

1. No departamento de pediatria, foi identificada uma criança que só era capaz de sintetizar uma

classe de imunoglobulina. Essa imunoglobulina tinha quatro domínios C em sua cadeia H e era

um potente ativador da cascata do complemento. Esses fatos identificam a imunoglobulina como

sendo? Por quê?

2. O paciente apresenta anorexia, mal estar, pálpebras inturmescidas e dor abdominal. Os dados

laboratoriais significativos incluem proteinúria acentuada e presença de uma proteína peculiar, o

fator nefrídico C3 (C3NeF), no soro do paciente. O C3NeF e um anticorpo contra:

a. C3bBb

b. Antígeno glomerulares

c. C5b6789

d. C3a

e. C3b

SISTEMA COMPLEMENTO: ATIVAÇÃO, REGULAÇÃO E DEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS (Xerox)

1. Porque o SC na via clássica é dependente de Ca++ e Mg?

2. O que é alça de amplificação?

3. O que é subversão imune? Explique.

4. O que pode ativar a via alternativa?

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Page 60: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Respostas.

Questão 1:

Resposta - IgM

A IgM é a primeira globulina produzida na resposta imune. Trata-se de um pentâmero

de moléculas de Ig, tendo, tendo, cada uma, aproximadamente 190.000 dáltons. A

molécula possui cinco domínios em sua cadeia pesada, um domínio variável e quatro

domínios constantes. Não há nenhuma região de dobradiça. O domínio pesado

constante 2 assume a função da região da dobradiça ausente, conferindo flexibilidade a

molécula. A IgM é a imunoglobulina mais ativa no processo de ativação da cascata do

complemento, devido a presença de cinco fragmentos Fc. O C1q liga-se ao domínio

Ch2 e ativa C1r, dando inicio a ativação da esterase, que culmina na geração dos

produtos da via clássica de ativação do complemento.

Questão 2: resposta A

O fator nefrídico C3 (C3NeF) é um componente patológico da via alternativa do

complemento, encontrado na circulação de pacientes com glomerulonefrite

mesangiocapilar. O C3NeF é um anticorpo dirigido contra o complexo C3bBb,

resultando em doenças nefrótica significativa, acompanhada de hipocomplementeria

acentuada. Anticorpos contra antígenos glomerulares são observados na doença de

Goodpasture ( o antígeno específico é o colágeno tipo IV).

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Page 61: Apostila de Imunologia Clínica 2013

O Sistema da Resposta Imune e Sua Regulação

Hematopoese: é o desenvolvimento de células do sangue a partir da medula óssea.

Células mielóides. Uma célula tronco (primordial) indiferenciada dá origem à

célula precursora mielóide. As células precursoras mielóides diferenciam-se em

células progenitoras das linhagens celulares eritrocíticas, granulocítica e

monocíticas. Dessas, a linhagem monocítica que inclui monócitos e macrófagos

esta diretamente envolvida na resposta imune adaptativa.

Células linfóides. A célula tronco indiferenciada também dá origem a célula

precursora linfóide. A célula precursora, por sua vez, diferencia-se em três

tipos diferentes de linfócitos. Ambos os linfócitos T e B contribuem para os

aspectos adaptativos da resposta imune. Um terceiro tipo de linfócitos, a célula

destruidora natural (NK), contribui para o lado inato (não adaptativo) da

reposta imune.

61

Page 62: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Macrófagos

Desenvolvimento. Os monócitos são encontrados predominantemente no

sangue, e os macrófagos encontram-se primariamente nos tecidos. Vários

moduladores químicos auxiliam na conversão da célula precursora mielóide em

monócitos e macrófagos. Dignos de nota entre esses estão o fator estimulante

de colônias de granulócitos e monócitos (FEC-GM), o fator estimulante de

colônias de monócitos (FEC-M), e a interleucina 3 (IL-3), que auxiliam na

produção e maturação de células monocíticas.

o O FEC-GM é produzido por células do estroma da medula óssea,

linfócitos e outras células, para promover a produção de monócitos a

partir da medula óssea.

o O FEC-M liberado dessas mesmas células, células endoteliais e

epiteliais e linfócitos estimula também a produção de monócitos.

o A IL-3 derivada de linfócitos também estimula a medula óssea a

produzir monócitos e outras células sanguíneas, explicando, assim, a sua

descrição como FEC de múltiplas linhagens.

Marcadores de macrófagos. Moléculas de superfície dos macrófagos e produtos

secretados por eles - as monocinas - regulam as funções dos macrófagos.

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Page 63: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Moléculas de superfície.

As proteínas do MHC das classes I e II auxiliam na apresentação de epítopos a

diferentes subgrupos de linfócitos T. Isso é apresentado adiante, após uma

descrição das diferentes categorias de células T.

Os receptores 1 e 3 do complemento (CR1 e 3) ligam-se ao componente do

complemento C3b de varias formas. O CR3 também age como uma integrina e

liga-se ao antígeno funcional leucocitico 1 (LFA 1) nas células T.

Receptores para a porção Fc da imunoglobulina G também são encontrados

na superfície dos macrófagos.

Monocinas

A interleucina 1 (IL-1) derivada dos macrófagos existe sob duas formas

moleculares, IL1 alfa e IL1 beta, que diferem ligeiramente em tamanho, mas tem

atividades idênticas. Essas atividades incluem a estimulação tanto de células T

quanto de células B, síntese de imunoglobulinas, ativação de outros macrófagos,

sensibilização de células à IL2 e ao interferon (IFN) e contribuição para a febre e

para a resposta inflamatória. A IL1 também é conhecida como pirógeno

endógeno.

O fator de necrose tumoral a (FNT-a) tem função muito semelhante a IL-1,

mas a sua fonte principal são as células T auxiliares (células Th), mas do que o

macrófago.

A interleucina 8 (IL-8) é quimiotática para neutrófilos e células T, e é secretada

por macrófagos ativados e outras células. As citocinas quimiotáticas são agora

chamadas quimiocinas, e a maioria compartilha cisteínas emparelhadas em um

relacionamento comum entre si. A atração de células T para o macrófago

acentua as interações celulares necessárias para uma resposta imune eficiente.

A interleucina 12 (IL-12) promove a indução de células Th1, mas inibe as

células Th2. Agindo sinergicamente com a IL-2 produzida pelas células Th1, a

IL-12 acentua a imunidade mediada por células, através da acentuação da

diferenciação de células T citotóxicas e do estimulo a proliferação de células

NK.

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Page 64: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Fator de crescimento de linfócitos T = IL-2

O interferon (IFN) existe sob 3 formas moleculares: alfa, beta e gama.

Macrófagos e outros leucócitos são a fontes da primeira delas. O IFN alfa e beta

ativam células do hospedeiro a um estado antiviral, através da indução de

enzimas que inibem a síntese protéica necessária para a replicação viral. Além

disso, a expressão do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) da

classe I nas células do hospedeiro é acentuada, e a células NK são ativadas,

assim como células T e outros macrófagos.

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Page 65: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Outros produtos secretados

Oito diferentes proteínas do sistema complemento são secretadas pelos

macrófagos

Numerosas outras proteínas são secretadas pelos macrófagos, incluindo fatores

de coagulação sanguínea, prostaglandina, transferina e eritropoetina.

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Page 66: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Função dos macrófagos

Os macrófagos apresentam certos epítopos em conjunto com proteínas do

MHC da classe II. Isso é efetivado através de endocitose regular pelo

macrófago, pela degradação do antígeno no fagolisossomo e pela preservação de

seus epítopos. O epítopo é acoplado à proteína do MHC da classe II e

transportado para a superfície da célula, onde ocorre o contato com o receptor da

célula T.

Outros epítopos são apresentados com proteínas do MHC da classe I. Nessa

circunstancia, os antígenos são parasitas intracelulares que são degradados nos

proteassomos dos macrófagos, mais do que nos fagolisossomos. Peptídeos

únicos aos proteassomo dos macrófagos permitem o acoplamento do epítopo a

transportadores especiais associados com as moléculas processadoras de

antígenos (TAP) 1 e 2, que carreiam o epítopo e a proteína do MHC I para a

superfície da célula e protegem os epítopos da destruição pelos fagócitos.

A fagocitose de sustâncias estranhas que entram nos organismos é uma

propriedade das células fagocíticas. Através da ação de enzimas lisossômicas e

da geração de formas tóxicas de oxigênio, os fagócitos destroem

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Page 67: Apostila de Imunologia Clínica 2013

microorganismos vivos, que são então digeridos. A preservação dos epítopos

antigênicos, que são então distribuídos na membrana celular, é o inicia a

resposta imune.

As monocinas são secretadas pelos macrófagos.

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Page 68: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Dentro do sistema hematopoético, fagócitos mononucleares são as

células que apresentam maior variação funcional e fenotípica. Por

exemplo, macrófagos alveolares geram ATP utilizando a via aeróbica

enquanto os peritoneais utilizam a via anaeróbica. Osteoclasto e

microglia são células morfologicamente tão diferentes que nem

parece que ambos derivam dos monócitos. Esta plasticidade

funcional é que gera a alta heterogeneidade do sistema macrofágico.

Esta heterogeneidade é adquirida em parte, durante a migração

dos monócitos da corrente circulatória aos tecidos, onde são

influenciados pelo micro-ambiente tecidual. É dentro desta ótica que

as células dendríticas se encaixam.

No entanto, ainda não estão esclarecidas quais são as condições

fisiológicas para que um monócito, ao migrar para o tecido, se

transforme em macrófago ou célula dendrítica.

O sistema Linfóide. O sistema linfóide consiste em linfócitos e em órgãos e tecidos

nos quais essas células se originam se diferenciam e amadurecem. O precursor linfóide

é a fonte das células linfóides, que residem em tecidos especiais, assim como circulam

através do sangue.

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Page 69: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Tecidos linfóides primários e secundários

Os tecidos linfóides primários são o Timo e a Medula Óssea. As células

tronco precursoras do sistema linfóide originam-se no saco vitelino, passam

através do fígado e do baço e amadurecem no timo e na medula óssea dos

mamíferos.

Os órgãos linfóides secundários (periféricos) são os linfonodos, o baço, os

tecidos linfóides difusos e os folículos linfóides. Na maturação, os tecidos

linfóides primários semeiam os tecidos secundários com linfóides.

Circulação das células linfáticas.

Os linfócitos maduros se ligam a células endoteliais especializadas nas vênulas

pos capilares dos linfonodos ou nos seios marginais do baço.

69

Page 70: Apostila de Imunologia Clínica 2013

o Essas células deixam então as vênulas e deslocam-se para o interior do

córtex profundo dos linfonodos ou para a polpa branca do baço, onde

permanecem por 10 a 20 horas antes de partirem por meio dos linfáticos

eferentes.

o Após viajarem nos canais linfáticos, os linfócitos finalmente chegam ao

ducto torácico e são devolvidos ao sangue periférico.

A vênula endotelial alta (HEV) é uma seção especializada da veia pós-capilar.

o Linfócitos recirculantes interagem com as células da HEV e migram

através delas, em um processo denominado emperipólese (penetração de

um linfócito em outra célula e movimentos no interior desta).

o Existem moléculas de adesão especializadas (camadas integrinas,

seletinas, ou, mais genericamente, adesinas) na superfície dos linfócitos

e das células endoteliais da HEV. Elas permitem “pontaria” seletiva e

emigração de células para o interior de tecidos linfóides particulares, ou

de tecidos no qual uma infecção esteja se processando. Alguns linfócitos

apontam para tecidos linfóides associados ao intestino (GALT) e outros

para diferentes tecidos linfóides associados a mucosas (MALT).

As integrinas são compostas de dois peptídeos: o alfa, que existe

sob pelo menos 15 variedades, e o beta, que existe sob sete ou

mais formas. Essa heterogeneidade permite as diferentes

integrinas ligarem-se a varias moléculas diferentes nas paredes

dos vasos sanguíneos, incluindo as moléculas de adesão

intercelular 1 e 2 (ICAM 1 e ICAM 2), a moléculas de adesão

vascular (V-CAM), o colágeno e o fibrinogênio.

As seletinas atuam como integrinas, mas se ligam a moléculas

diferentes, especialmente carboidratos e mucinas nas paredes dos

vasos sanguíneos.

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Page 71: Apostila de Imunologia Clínica 2013

1 a 2% do banco de linfócitos disponível recircula a cada hora, fornecendo,

assim, uma ampla oportunidade de encontrar moléculas estranhas.

Há duas facetas linfocíticas principais do sistema de resposta imune – o sistema de

células T (tímicas) e o sistema de células B (bursais).

O sistema de células T controla o ramo mediado por células (celular) do

sistema imune.

o As células imunocompetentes produzidas no timo são chamadas

Linfócitos T (células T). As células T vivem por meses ou anos.

o As células epiteliais do timo produzem hormônios tímicos solúveis,

pequenos peptídeos que regulam a diferenciação e a maturação das

células T. os hormônios tímicos incluem a timosina, a timopoetina e o

fator humoral tímico.

o Tanto a seleção positiva quanto a negativa de células T ocorre no timo.

As células T que reconhecem antígenos próprios são eliminadas (seleção

negativa) para evitar reações auto-imunes autodestrutivas posteriores.

Essas células morrem através do processo denominado apoptose, um

evento programado no quais os passos que levam a morte celular ocorre

em uma ordem ajustada. As células T que reconhecem marcadores de

MHC próprios são expandidas (seleção positiva), porque elas serão

necessárias para respostas subseqüentes a antígenos que exigem

associação com proteínas de MHC.

o A seleção de células T com marcadores de CD específicos também

ocorrem no Timo.

O sistema de células B controla o ramo humoral (de anticorpo) do sistema

imune.

o A descoberta da necessidade de células B no braço imunoglobulínico do

sistema imune resultou da observação de que um órgão linfóide de

galinhas conhecido como bursa de Fabricius desempenhava um papel

na produção de anticorpos circulantes. As células imunocompetentes que

se desenvolvem na bursa são chamadas linfócitos B (células B). A

71

Page 72: Apostila de Imunologia Clínica 2013

maioria das células B tem um tempo de vida mais curto do que as células

T, e sobrevive por apenas cinco a sete dias.

o Os mamíferos não possuem uma bursa, mas tem um equivalente

funcional na medula óssea.

Um terceiro grupo de células linfóides, as células NK, também são derivadas da

célula tronco linfocíticas. Essas células são habilitadas em sua primeira

exposição para eliminar célula estranhas (não próprias) e células do hospedeiro

(próprias) que expressam antígenos de agentes infecciosos em sua superfície.

Os linfonodos e o baço mostram uma divisão anatômica entre os dois ramos do

sistema imune.

As regiões células B dependentes dos linfonodos são os locais de produção de

anticorpos. Esses locais anatômicos (folículos) são encontrados na área cortical

dos linfonodos. Os folículos primários contem linfócitos B pequenos, enquanto

os folículos secundários, que se desenvolvem após estimulação antigênica,

contem muitos linfócitos grandes, em processo de divisão, e plasmócitos.

As regiões timo dependentes dos linfonodos são as áreas paracorticais, também

denominadas região justamedular.

Baço. As células B estão localizadas na polpa branca do baço. As células T

envolvem as artérias trabeculares antes da entrada desses vasos nessa região.

Características Gerais das Células T

Marcadores de superfície das células

As moléculas na membrana da célula T, que funcionam na aceitação do epítopo,

são as proteínas CD (antígeno de superfície de diferenciação) e os receptores

de células T (TCR) para antígeno.

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Page 73: Apostila de Imunologia Clínica 2013

o Antígenos CD (grupo de diferenciação). À medida que um timócito

amadurece, ele adquire certos antígenos CD em sua membrana e perdem

outros, finalmente permitindo uma identificação de subgrupos de células

T pela complexidade dessas proteínas

CD2, CD3 e CD5 são encontrados na maioria das células T do

sangue periférico.

O CD2 é uma molécula de adesão que reage com LFA-3

(LFA = antígeno associado à função linfocítica) na membrana de

muitas células diferentes do organismo, incluindo as

células da resposta imune.

CD3 e um heteropolímero de pelo menos 5 cadeias de

polipeptídios, que está intimamente associado as

receptores das células T (TCR). Ele não está diretamente

envolvido no reconhecimento do antígeno, mas é

importante na sinalização intracelular para iniciar uma

resposta imune, uma vez que o TCR da célula tenha

interagido com o epítopo homólogo.

CD5 é expresso em todas as células T e em um subgrupo

de células B.

CD4 e CD8 existem em diferentes subclasses de células T

maduras. Esses receptores reagem com a molécula de MHC no

73

Page 74: Apostila de Imunologia Clínica 2013

macrófago e controla a ativação de células T. as células T CD4 e

CD8 positivas são células finais da linhagem de células T.

Os linfócitos T CD4 e CD8 originam - se de células que eram

positivas para ambos os marcadores, mas que divergem para

produzir as células positivas para apenas um marcador. As células

duplamente positivas CD4/CD8, por sua vez, originou-se de

células duplamente negativas para esses dois marcadores.

Classes funcionais de células T. as subpopulações de células T tem sido definidas

de acordo com sua função particular e com seus marcadores de CD de membrana

Os linfócitos T citotóxicos (Tc) causam lise de células alvo. As células Tc

são CD8+ (ou seja, elas carreiam o marcador de membrana CD8 positivo).

o As células Tc livram o organismo de células estranhas que

expressam antígenos não próprios. As células Tc são induzidas por

tumores e são ativas contra eles, células infectadas por vírus e tecidos

alogênicos transplantados (ou seja, tecidos geneticamente diferentes

da mesma espécie)

o As células Tc encontram-se geralmente sujeitas à restrição pelo

MHC, e reconhecem o epítopo estranho em associação com

moléculas do MHC I, exceto durante a rejeição de enxertos.

o Os Tc destroem suas células alvo através da liberação de perforina e

granzimas.

Os linfócitos T auxiliares (Th) são CD4+, e reconhecem um epítopo

especifico associado a uma molécula do MHC II homóloga.

o As células colaboram com células B e macrófagos na resposta

imunológica, e com outras células T para facilitar a produção de

células Tc.

o Subgrupos de células Th:

As células Th1 medeiam diversas funções associadas às

linfocinas que secretam. As células Th1 secretam interferon

gama, IL-2 e fator de necrose tumoral

74

Page 75: Apostila de Imunologia Clínica 2013

As células Th2 secretam diversas interleucinas, incluindo a 4,

5, 6 e 10.

Os subgrupos Th infra-regulam uns aos outros:

O interferon gama suprime o desenvolvimento de

células Th2

A IL-10 suprime a produção de Th1.

Os linfócitos T indutores são CD4+ e reconhecem epítopos associados

também com moléculas do MHC II. Eles ativam células Th, células Tc e

macrófagos, contrariamente as células Th CD4+, que ativam primariamente

células B.

Os linfócitos (Tm) de memória são induzidos durante a resposta imune

primaria; eles reconhecem o antígeno especifico e participam da resposta. A

maioria das células Tm tem função Th e são CD4+ e, estão sujeitas a

restrição pelo MHC II. O tempo de vida das células Tm pode ser de ate 40

anos, mas provavelmente não se mostrara muito efetivo após 10 anos; as

imunizações de reforço prolongam esse período de tempo. Algumas células

T de memória são induzidas a se diferenciar e a proliferar para formar

células T auxiliares ou citotóxica maduras, as quais, quando entram em

contato com o antígeno pela segunda vez, são estimuladas, liberando

metabólitos biologicamente ativos.

Citocinas: as células T secretam numerosas citocinas, a maioria das quais tem

origem em células Th2.

o A interleucina 2 (IL-2) originada de células Th1 desempenha vários

papeis reguladores, incluindo uma influência proliferativa sobre células

T estimuladas por antígenos; ela era denominada originalmente de fator

de crescimento de células T. a IL-2 também aumenta a destruição celular

por células NK e algumas células T

o A interleucina 4 (IL-4), originalmente denominada fator de crescimento

de células B, é um regulador importante da alternância de classe de

cadeias pesadas. Por exemplo, ela estimula as células B a mudar para a

síntese de IgE, logo, é um importante contribuidor para

hipersensibilidade do tipo imediato. A estimulação de IgE é de interesse

porque a IL-4 também estimula a proliferação de mastócitos e

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Page 76: Apostila de Imunologia Clínica 2013

eosinófilos, células também importantes nas hipersensibilidades

imediatas.

o A Interleucina 5 (IL-5) originada na células Th2 é uma outra citocina

com influencia no crescimento de eosinófilos. Ela também é importante

na alternância de classes, e induz a síntese de IgA.

o A Interleucina 6 (IL-6) é produzida por células Th2, células

apresentadoras de antígeno, fibroblasto e outras células do organismo.

Seus alvos principais são as células B, em que promove a diferenciação

terminal em plasmócito e estimula a secreção de anticorpos, e os

hepatócitos, nos quais induz a síntese de proteínas de fase aguda.

o A Interleucina 10 (IL-10) originada dos linfócitos Th2 inibe a síntese de

citocinas pelas células Th1 e pelas células apresentadoras de antígenos.

o Outras linfocinas e suas funções incluem:

A IL-3 é um estimulador da proliferação de células tronco

A IL-7 induz a diferenciação de células troncos em progenitoras

das células B e T

A IL-8 é descrita como uma quimiocina para células T

A IL-12 é produto de células apresentadoras de antígenos, age

sinergicamente com a IL-2 para acentuar o desenvolvimento de

respostas imunes mediadas por células.

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Page 77: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Ativação de células T

Ativação de células Th

o Esse processo exige dois sinais, cada um dos quais é mediado por

macrófagos.

O primeiro sinal é a apresentação do antígeno com o MHC II

O segundo sinal é a síntese e a liberação de IL 1 dos

macrófagos.

o A reação de membrana com IL-1 induz a síntese de uma segunda

interleucina distinta, a IL-2, pelas células Th1. é a ação da IL-2, em

conjunto com outras interleucinas que permite que ocorra a ativação

completa das células T.

o Os linfócitos T reagentes sintetizam mais receptores para IL-2,

formando assim um ciclo autocatalítico.

Ativação de Tc

Mais uma vez, a célula T tem de ser estimulada pelo antígeno, que está

associado, nesse caso, a molécula do MHC I na superfície do macrófago.

A molécula CD 38 na membrana da célula Tc pode ser importante nesse

processo, porque as células que possuem esse marcador de membrana irão

liberar citotoxina.

Química de ativação das células T. O epítopo tem de estar associado a um sulco na

molécula do MHC II, para criar o sinal de ativação antígeno especifico. Podem ser

necessários 10 a 100 sinais para a ativação celular.

Questão:

Qual dos seguintes genes de interleucina tem sido incorporado às vacinas contra células

cancerosas para melhorar a produção da resposta imune protetora?

A. Interleucina 1 (IL-1)B. IL-2C. IL4D. IL-8E. IL-12

Resposta:

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Page 78: Apostila de Imunologia Clínica 2013

A resposta é E a introdução de do gene da interleucina 12 nas vacinas contra o

câncer acentua o desenvolvimento de respostas imunes mediadas por células

(células T de hipersensibilidade tardia). Os genes são captados e expressos pelas

células na proximidade da infecção. A citocina que eles liberam (IL-12) atua em

sinergia com a IL-2 da célula Th 1, para canalizar a resposta imune em direção a

elementos celulares, em vez dos anticorpos.

Células B

Características gerais das células B. Nos mamíferos, as células B originam-se de

células tronco na medula óssea. Durante o amadurecimento na medula, rearranjos de

genes de imunoglobulinas e o aparecimento de marcadores de superfície identificam o

estagio de desenvolvimento da célula B. Esses marcadores e os produtos das células B

(imunoglobulinas) identificam as células B.

Marcadores e desenvolvimento das células B

Marcadores de superfície.

o As células pró B expressam o CD45, o CD19 e o CD10 na superfície. O

CD10 é encontrado primariamente em células B imaturas e em células

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Page 79: Apostila de Imunologia Clínica 2013

malignas de alguns pacientes com leucemia linfocítica comum aguda;

logo, é chamada de antígeno CALLA.

o As células pré B começa a sintetizar a cadeia pesada mu e finalmente irá

expressar IgM de superfície (a célula B imatura). A célula B

completamente madura, que é o próximo estágio, sintetiza também IgD,

e essa última imunoglobulina predomina na membrana .

Produtos secretados

o As imunoglobulinas são os principais produtos de secreção das células

B

o Algumas linfocinas secretadas pelas células T também são secretadas

pelas células B (p.ex., IL 1 e IL 6)

Desenvolvimento

o Durante os estágios iniciais da maturação, as células B sofrem diversos

rearranjos de genes para imunoglobulina, que estabelecem a

especificidade da célula B para antígeno, antes da sua passagem para

os órgãos linfóides secundários.

o Quando a célula B madura se desloca para o sangue e para os tecidos

linfóides periféricos, ela carreia imunoglobulina em sua superfície e está

pronta para interagir com o antígeno.

o O contato de um epítopo com uma imunoglobulina da membrana da

célula B desencadeia divisão celular e a formação de plasmócitos e de

células B de memória. Esse processo é grandemente acentuado por

interleucinas secretadas por células Th.

A célula plasmática possui retículo endoplasmático rugoso

abundante e seleciona ativamente grandes quantidades de

anticorpos.

A célula B de memória é uma célula de vida longa, que é a

progenitora responsável pela proliferação rápida de plasmócitos

na resposta imune.

Função de marcadores de células B

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Page 80: Apostila de Imunologia Clínica 2013

o Marcadores de superfície

Proteínas CD. Tanto o CD19 quanto o CD35 são receptores

para C3b do sistema do complemento. A proteína CD25 é um

receptor para IL 2 encontrado também em células T ativadas.

As imunoglobulinas M e D na superfície das células B

funcionam como aceptores de antígenos.

As proteínas B7 funcionam como adesinas, permitindo que as

células B apresentadoras do antígeno liguem-se a célula T e

estimule a proliferação de células T.

A proteína do MHC da classe II é uma molécula apresentadora

de antígeno para um grupo de células T: as células T CD4+.

o Moléculas secretadas. As classes variadas de imunoglobulinas

produzidas pelas células B representam o papel principal dessas células

no controle da resposta imune. Em momentos diversos, ou a partir de

células B diversas, diferentes classes de anticorpos são secretados, e cada

um deles participa da resposta imune de uma forma ligeiramente

diferente.

Exposição a uma substância antigênica

Um antígeno injetado em um animal é carreado através do sistema circulatório,

desencadeia uma série complexa de eventos e, por fim, é depositado no tecido

linfóide.

o Local de deposição

Se o antígeno é injetado por via subcutânea ou intracutânea, ele é

carreado para o linfonodo regional. Isso é por hiperplasia do

nódulo.

Se o antígeno é administrado por via IV ou intraperitoneal, é

então localizado primariamente no baço. Esse órgão torna-se

hiperplasico como resultado de infiltração e proliferação celular.

o Segue-se o processamento e a apresentação do antígeno pelos

macrófagos ou por outras células apresentadoras de antígenos (p.ex.

células de Langerhan da pele, células dendríticas e linfócitos B). As

células B têm capacidade limitada de processamento de antígeno.

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Page 81: Apostila de Imunologia Clínica 2013

o Macrófagos são ativados pela interação com antígenos e pelas

citocinas, tais como IFN-gama, fator estimulante de colônias de

granulócitos e macrófagos.

o A ativação resulta em aumento na concentração de moléculas do MHC

das classes I e II na membrana celular. As moléculas de adesão na

membrana também aumentam em número. Ambos os eventos resultam

em um maior grau de interação celular entre as células apresentadoras de

antígenos e os linfócitos B e T.

o Antígenos dependentes das células T estimulam uma resposta imune,

apenas quando o epítopo é apresentado aos linfócitos T com uma

proteína MHC. Essa é a base do termo restrição pelo MHC da resposta

imune.

o Antígenos independentes das células T não precisam ser processados e

podem estimular diretamente a produção de anticorpos pelas células B.

nenhuma resposta anamnésica ocorre à estimulação secundária com o

mesmo antígeno (ou seja, os antígenos não induzem o desenvolvimento

de células de memória), nem de troca de classe.

o Além de apresentarem o antígeno as células T e B, os macrófagos

liberam mediadores solúveis, tais como IL-1, uma monocina (ou seja,

um mediador derivado de monócitos com efeitos semelhantes aos de um

hormônio) que estimula células T a amadurecer e a secretar linfocinas.

Colaboração entre as células é necessária para produzir uma resposta imune

especifica.

o Imunidade humoral. Epítopos antigênicos processados na superfície do

macrófago são apresentados a células Th que reconhecem aquele

epítopo, assim como fazem os linfócitos B. As três células – Th, B e

macrófago – interagem, talvez em um complexo tricelular, e a célula B

sofre blastogênese e diferenciação sobre a influência de várias citocinas.

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Page 82: Apostila de Imunologia Clínica 2013

o Imunidade mediada por células. Essa resposta é produzida de uma

forma semelhante, exceto pelo fato de que as três células que interagem

são as células Th, o precursor da célula Tc e o macrófago.

o As citocinas que regulam essas interações são efetivas apenas se as

células estiverem muito próximas entre si, ou talvez ate mesmo em

contato direto. Essa proximidade celular é acentuada pela interação de

diversas moléculas de adesão intercelular.

Síntese de anticorpos

o Dois sinais são necessários para a síntese de anticorpos para antígenos

dependentes de células T:

Uma interação entre antígeno e IgM na superfície da célula B

Comunicação entre células Th e células B mediada por

linfocinas liberadas de células Th.

o Várias interleucinas, denominadas de uma forma geral de fatores de

crescimento de células B, também afetam a proliferação e a maturação

das células B.

Fases da Resposta Imune Humoral

Respostas Imunes primaria e secundaria

o A resposta imune primária ocorre após a primeira exposição ao

antígeno e produz uma quantidade relativamente pequena de

anticorpos. O nível de anticorpos diminui com o passar do tempo, na

ausência de re-exposição ao antígeno.

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Page 83: Apostila de Imunologia Clínica 2013

o A exposição subseqüente a uma quantidade, mesmo pequena, de

antígeno evoca uma resposta anamnésica (também denominada

resposta de reforço, resposta de memória ou resposta de imune

secundária).

o Troca de classe de imunoglobulinas. Na resposta primária, a

imunoglobulina produzida é principalmente a IgM. Em exposições

subseqüentes ao antígeno fazem com que a resposta se desvie para a

produção de IgG ou de outra classe de Ig.

Ontogenia da Resposta Imune

o A IgG é o principal anticorpo fetal, e é adquirido da mãe através da

placenta quase que exclusivamente durante as ultimas 8 a 10 semanas de

gestação. Recém nascidos a termos tem níveis de IgG de adultos, mas

aqueles nascidos com menos de 32 semanas de idade gestacional tem

níveis de Ig muito baixos. O desenvolvimento de imunocompetência

completa demora vários anos. Os níveis de anticorpos de adultos não são

alcançados ate a adolescência.

o A IgM é a principal Ig produzida por um feto. A síntese de IgM

começa antes do nascimento. Se o nível de IgM estiver elevado ao

nascimento, pode ter ocorrido uma infecção intra-uterina. Vários meses

após o nascimento, a IgG materna encontra-se em níveis muito baixos, e

o lactente ainda não começou a sintetizar IgG. Essa é a época mais

perigosa para as doenças infecciosas em lactentes.

Regulação da resposta Imune

o Supressão pode levar a infecções oportunistas, mas pode ser apropriadas

nas seguintes condições

Condições alérgicas

Doenças auto imunes.

Nos transplantes, para prolongar a vida dos enxertos]

o Acentuação é vantajosa no manejo de pacientes imunodeficientes.

o Irresponsividade – ausência de uma resposta imune a uma substância

que deveria ser imunogênica sob condições ordinárias, como:

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Page 84: Apostila de Imunologia Clínica 2013

Imunossupressão

Imunotolerância.

COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL – MHC (HLA)

o O Complexo de Histocompatibilidade Principal

As proteínas do MHC são determinadas por um grande número

de alelos (mais de 800 no homem), distribuídos entre seis ou mais

loci. Alguns desses genes são extremamente polimórficos; ou

seja; muitos genes podem ocorrer em um único locus, mas apenas

um é expresso.

Três grupos de moléculas estão codificados no interior dessa

região: as proteínas (antígenos) das classes I, II e III. As

proteínas I e II nos macrófagos estão envolvidas na apresentação

dos epítopos antigênicos em células T CD4+ e a proteína da

classe I e o epítopo em células T CD8+. Os produtos da classe III

não estão envolvidos na apresentação de epítopos.

ESTRUTURA GENÉTICA DO MHC

Como já vimos, a função das moléculas de MHC é de apresentar peptídeos

derivados de patógenos para células T (CD4 ou CD8). A conseqüência disto será

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Page 85: Apostila de Imunologia Clínica 2013

uma resposta imune adequada e específica, de acordo com a infecção: resposta

humoral e/ou celular.

Os genes do MHC humano estendem-se por 4x106 bp e codificam mais de 100

genes com grande importância imunológica.

ORGANIZAÇÃO DO MHC HUMANO (HLA)

Genes do HLA são encontrados no cromossomo 6;

MHC I possui 3 classes principais de genes: HLA-A, -B e –C;

MHC II possui 4 classes principais de genes: HLA-DP, -DM, -DQ e –DR;

o HLA-DM possui uma função de catalisar a ligação do peptídeo com

moléculas de MHC classe II.

O gene para a 2-microglobulina (cadeia beta do MHC classe I) está localizado

fora do MHC, no cromossomo 15;

Também existem genes do chamado MHC classe III, codificando várias

proteínas (e.g. moléculas do complemento, TNF) com função imunológica.

A existência de múltiplas subclasses de MHC faz que o sistema imune possa

reconhecer um número maior de peptídeos do que se fosse codificado por uma

única molécula do MHC.

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Page 86: Apostila de Imunologia Clínica 2013

O QUE É UM HAPLÓTIPO? É o conjunto de genes do MHC encontrados num

cromossomo. Portanto, cada indivíduo possui dois cromossomos homólogos, tem

dois haplótipos:

POLIMORFISMO DO MHC:

A poligenia (duplicação de genes do MHC) e polimorfismo geram a

diversidade de moléculas de MHC numa população

Variação alélica ocorre em locais definidos dentro das moléculas de MHC

A diversidade de moléculas de MHC na população possui duas importantes

implicações:

A33Cw5B7DR10

A23Cw3B43DR4

Cromossomo 6 Materno

Cromossomo 6 Paterno

Haplótipo 1:DR4, B43, Cw3, A23

Haplótipo 2:DR10, B7, Cw5, A33

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Page 87: Apostila de Imunologia Clínica 2013

(a) ocasiona na formação de diferentes moléculas de MHC com capacidade

de ligar diferentes peptídeos. Em outras palavras, impede a disseminação

da infecção por toda a população: sempre haverá sobreviventes! A

população como um todo (espécie) assegura sua sobrevivência.

Exemplo clássico: forte associação do alelo HLA-B53 com a melhora de um

tipo de malária letal; este alelo é muito comum em indivíduos do oeste da

África aonde a malária é endêmica.

(b) dificulta o transplante de órgãos e tecidos, pois é muito difícil

encontrar haplótipos de MHC parecidos em indivíduos não-aparentados.

Assim, a tipagem HLA (análise de haplótipos do MHC dos indivíduos

doadores e receptores) é extremamente necessária para o sucesso de um

transplante. Atualmente, a tipagem HLA é feita com o auxílio da técnica de

PCR e seqüenciamento do DNA.

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Page 88: Apostila de Imunologia Clínica 2013

FIM

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