Apostila Química Farmacêutica

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Centro Universitário de Araraquara - UNIARA Depto. de Ciências Biológicas e da Saúde Curso de Farmácia A A A P P P O O O S S S T T T I I I L L L A A A Q Q Q U U U Í Í Í M M M I I I C C C A A A F F F A A A R R R M M M A A A C C C Ê Ê Ê U U U T T T I I I C C C A A A Prof. Antonio Távora de A. Silva 2008

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Centro Universitário de Araraquara - UNIARA

Depto. de Ciências Biológicas e da Saúde Curso de Farmácia

AAAPPPOOOSSSTTTIIILLLAAA

QQQUUUÍÍÍMMMIIICCCAAA FFFAAARRRMMMAAACCCÊÊÊUUUTTTIIICCCAAA

Prof. Antonio Távora de A. Silva

2008

Page 2: Apostila Química Farmacêutica

Sumário

Noções Básicas Introdução a Química Farmacêutica. ................................... QF_T01 (001)

Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos ............................................................. QF_T02 (016)

Desenvolvimento de Fármacos ................................................................................................ QF_T03 (048)

Latenciação de Fármacos ......................................................................................................... QF_T04 (084)

Antiinflamatórios ....................................................................................................................... QF_T05 (130)

Antiinflamatórios Esteroidais ............................................................................. QF_T06 (132)

Histamina e Anti-histamínicos ................................................................................................ QF_T07 (138)

Anticoagulantes ........................................................................................................................... QF_T08 (149)

Anti-helmínticos ......................................................................................................................... QF_T09 (158)

Antibióticos ................................................................................................................................. QF_T10 (166)

Cardiotônicos .............................................................................................................................. QF_T11 (180)

Antiarrítimicos ............................................................................................................................ QF_T12 (182)

Diuréticos .................................................................................................................................... QF_T13 (186)

Anticonvulsivantes ..................................................................................................................... QF_T14 (194)

Anestésicos Locais ...................................................................................................................... QF_T15 (199)

Analgésicos Opióides ................................................................................................................. QF_T16 (206)

Professor Antonio Távora da A Silva

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Química Farmacêutica 1

NNooççõõeess BBáássiiccaass IInnttrroodduuççããoo aa QQuuíímmiiccaa FFaarrmmaaccêêuuttiiccaa

1. CONSIDERAÇÕES GERAIS.

A farmacoterapia é uma atividade muito antiga de desde antes da escrita.

A grande maioria dos agentes quimioterápicos foram introduzidos na

terapêutica clínica entre os anos de 1940 a 1980, sendo que alguns já eram conhecidos

no início do século XX e outros existentes há séculos bem anteriores à nossa era.

Grandes povos antigos como Maias, Incas, Hindus e Chineses já conheciam

preparações antimicrobianas eficazes.

O imperador chinês Shen Nung (2735 a.c.) elaborou um livro sobre ervas

terapêuticas, onde havia entre as mesmas até ervas com atividade antimalárica. O

papiro de Ebers (~1500 a.c.) recomenda a utilização de substâncias dos reinos animal,

vegetal e mineral e alguns desses são hoje conhecidos pela sua atividade

quimioterápica.

No século IV (460-370 a.c.) Hipócrates recomendou o emprego de sais

metálicos para algumas doenças, hoje atribuídas a organismos patogênicos. E, em 50

d.c., Dioscórides (grego) prescreveu produtos naturais para o tratamento dessas

mesmas moléstias em seu livro De Materia Medica.

Galeno, em 131-201 d.c., defendeu o emprego de misturas herbáceas para

qualquer tipo de moléstia. Os árabes entre os séculos VII e VIII disseminaram sua

cultura e prática médica pelos países da Europa, assim como o uso da pomada

mercurial. Cabe lembrar que em 1495, Cumano indicou o mercúrio para o alívio dos

sintomas da sífilis.

Na Idade Média, no período de 1493 a 1541, Paracelso afirmou que o corpo

humano era um grande laboratório químico e que poderia ser tratado pela

administração de substâncias químicas (Korolkovas, 1988).

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Química Farmacêutica 2

De Paracelso em diante, a quimioterapia européia fez poucos avanços. E o

grande novo impulso fora dado por Paul Ehrlich no período de 1854 a 1915 (pai da

quimioterapia moderna) (Korolkovas, 1988).

No século XVI foram publicadas as primeiras farmacopéias.

No século XVII novas drogas de origem animal e vegetal aumentam o arsenal

terapêutico, e com o progresso da química, os compostos purificados, passaram a ser

preferidos aos extratos brutos.

No século XVIII introduziu-se no mercado o(s): digitálicos, éter, ópio, cloreto

de mercúrio, entre outros.

Entre 1854 e 1915, Paul Ehrlich (pai da quimioterapia moderna), deu um grande

impulso a Química Farmacêutica, uma vez que descobriu sobre a toxicidade seletiva

de certos agentes químicos para determinados microorganismos. Sendo na mesma

época desenvolvida a teoria de chave-fechadura, por Emil Fischer, que fornecia uma

explicação lógica para o modo de ação das drogas. As pesquisas de Paul Ehrlich e de

seus colaboradores geraram diversos agentes quimioterápicos, como os antibióticos

(1929) e as sulfas (1932).

2. CONCEITO DE QF.

Engloba a descoberta (identificação de compostos bioativos), desenvolvimento de

novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a

estrutura química e a atividade biológica, para que se possa entender os diversos

mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender

seu comportamento farmacocinético e físico-químico.

3. SINÔNIMOS DE QF.

• Inicialmente conhecida como Farmácia Química.

• Atualmente como: Farmoquímica, Química Terapêutica e Química medicinal.

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Química Farmacêutica 3

4. INTERDISCIPLINARIDADE.

É tudo que é comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento.

Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princípio de organização dos

conhecimentos; onde a interação entre duas ou mais disciplinas ou ramos do

conhecimento possam fazer surgir um novo saber.

Para se desenvolver a Química Farmacêutica, é necessário o conhecimento

básico das ciências biológicas, farmacêuticas e exatas.

Ciências Biológicas/Farmacêuticas Ciências Exatas

- Biologia, genética, fisiologia, biofísica,

bioquímica, hematologia, parasitologia,

micologia, microbiologia, virologia,

toxicologia, patologia, farmacologia

(farmacodinâmica e farmacocinética),

farmacotécnica e tecnologia farmacêutica.

- Química orgânica e analítica.

- Física, matemática e estatística.

5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS.

5.1. Algumas definições.

• Droga - Toda substância química, exceto alimento, capaz de produzir efeito

farmacológico, provocando alterações somáticas e funcionais benéficas ou

maléficas.

• Tóxico ou Veneno - Droga ou preparação com drogas que produz efeito

farmacológico maléfico.

• Fármaco - Toda substância de estrutura química bem definida utilizada para

modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, para o

benefício do organismo receptor.

• Medicamento - Toda substância ou associação de substâncias, de ação

farmacológica benéfica, quando utilizada de acordo com as suas indicações e

propriedades. Prof. Antonio Távora

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A Organização Mundial de Saúde (OMS), não faz distinção entre fármaco e

medicamento.

• Remédio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater

a dor e doenças, mas os leigos usam este termo como sinônimo de

medicamento e especialidade farmacêutica.

5.2. Forma química dos fármacos.

Fármacos são ácidos ou bases orgânicas, por várias razões são utilizados na

forma de sais:

• Modificação de propriedades fisíco-químicas, tais como solubilidade,

estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas;

• Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção,

aumento da potência e prolongamento do efeito;

• Redução da toxicidade.

Contudo nem todos os sais são adequados para uso terapêutico, portanto o

FDA, aprovou alguns ânions e cátions (orgânicos e metálicos) para tal uso.

• Ânions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato,

fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato,

succinato, sulfato, tartarato e outros.

• Cátions orgânicos: benzatina, meglumina e procaína.

• Cátions metálicos: alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e

zinco.

2.3. Emprego / Uso dos fármacos.

• Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e

hormônios);

• Prevenção de doenças ou infeções (ex.: soros e vacinas);

• Controle de infecção (ex.: quimioterápicos);

• Bloqueio temporário de uma função normal (ex.: anestésicos); Prof. Antonio Távora

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• Correção de função orgânica desregulada:

Disfunção: cardiotônicos no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva; Hipofunção: hidrocortisona no tratamento de insuficiência supra-renal; Hiperfunção: metildopa em hipertensão arterial;

• Destoxificação do organismo (ex.: antídotos);

• Agentes auxiliares de diagnóstico (ex.: radiopacos / contraste).

2.4. Ação Biológica.

Na ação dos fármacos observa-se 03 fases:

• Fase farmacêutica (fase de exposição): ocorre desintegração da forma em

que o fármaco é administrado. A fração da dose disponível para a absorção

constitui medida da disponibilidade farmacêutica.

• Fase farmacocinética: absorção, distribuição, biotransformação e excreção

do fármaco. A fração da dose que chega à circulação geral é medida da

disponibilidade biológica.

• Fase farmacodinâmica: processo de interação do fármaco com seu

receptor. Desta interação resulta um estímulo que, após um série de

fenômenos químicos e bioquímicos, se traduz no efeito biológico.

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2.6. Metabolismo / Biotransformação.

É o conjunto de reações bioquímicas que os fármacos sofrem no organismo,

geralmente por processos enzimáticos.

Ex: Fármaco administrado Produto da metabolização

Fenacetina (ativo) Acetoaminofeno (mais ativo).

Prontosil (inativo) Sulfanilamida (ativo).

Fenobarbital (ativo) Glicuramato (inativo).

OBS: ( = Biotransformação).

2.6.1. Local de Biotransformação.

Os fármacos são biotransformados principalmente por enzimas microssomais

no Fígado, que é o órgão central do metabolismo dos fármacos no corpo. Entretanto

o metabolismo pode também ocorrer em outros locais, como: pele, pulmões, rins,

plasma e mucosa intestinal.

2.6.2. Fases do metabolismo

Segundo Bordie o metabolismo dos fármacos tem como finalidade torná-los

mais polares (menos lipossolúveis) para serem mais facilmente excretados pelos Rins,

e para que não fiquem indefinidamente pelo organismo, causando, então, o

surgimento de efeitos colaterais e tóxicos, ou seja, fisiologicamente, pode-se dizer que

a biotransformação é um mecanismo de defesa do organismo, pois acelera a

eliminação de substâncias estranhas do corpo.

Fármaco Reações da Fase I Produto Intermediário

Reações da Fase II Produto Final

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Fase I: fármacos apolares são inativados ou tem sua polaridade aumentada

através de reações de:

• Oxidação: desalogenação, desalquilação, desaminação, hidroxilação, etc..

• Redução: azorredução, nitrorredução, redução aldeídica ou cetônica;

• Hidrólise: desaminação, desesterificação;

• Retirada de grupos (alquílicos) apolares.

Fase II: compostos polares são inativados por processos de metilação, acilação

ou conjugação com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos tóxico do que o

produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado,

oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado.

2.6.3. Indução e inibição do metabolismo.

• Indução Enzimática:

Quando um fármaco acelera a biotransformação de outros fármacos e

também acelera a sua própria biotransformação, estimilando a síntese de enzimas

microssômicas hepáticas. Ex: Barbitúricos, Anticonvulsivantes, Anestésicos gasosos,

Hipoglicemiantes orais, Anti-inflamatórios e outros.

Explica o surgimento da tolerância, quando da utilização de um

fármaco por inteiro.

• Inibição Enzimática:

É o inverso da indução, onde certos fármacos, por mecanismos

diversos, inibem as enzimas que metabolizam os fármacos, e deste modo prolongam

seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da nor-

adrenalina.

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2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformação.

• Internos constitucionais: peso corporal, fator genético, espécie, idade e

sexo.

• Internos condicionais: temperatura corporal, estado nutricional, estado

patológico, gravidez, etc.

• Externos: temperatura, umidade, luz, etc.

• Outros: via de administração, volume administrado, etc.

2.7. Interações

A interação entre fármacos pode gerar os seguintes efeitos:

Aumento do efeito terapêutico desejado (Agonismo Adição ou

Sinergismo).

Diminuição ou anulação do efeito terapêutico desejado (Antagonismo).

Alteração da farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção),

por interação com o outro fármaco, com o meio (pH) ou com estruturas protéicas.

Desencadeamento de efeitos adversos (colaterais).

Os anti-ácidos e o sulfato ferroso diminuem a absorção das tetraciclinas,

formando quelatos com elas.

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2.8. Reações Adversas / Efeitos Colaterais.

O fármaco pode levar a efeitos benefícios, indesejáveis, tóxicos e morte.

Paracelso que viveu de 1493 a 1541 já afirmava que “todas as substâncias são

venenos; não há nenhuma que não seja veneno. A dose correta diferencia um veneno

de um remédio.”.

Somente após a tragédia com a talidomida (mal formações fetais), é que a

Organização Mundial de Saúde (OMS) e alguns governos se interessaram pelo

assunto. Portanto atualmente sabe-se que nenhum fármaco é totalmente seguro,

devendo-se considerar o controle de qualidade e ensaios de mutagenicidade,

carcinogenicidade e teratogenicidade.

3. CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS

Podem ser classificados quanto a:

• Estrutura química (ácidos, álcoois, ésteres, amidas, etc.)

• Ação farmacológica (fármacos cardiovasculares, antiinflamatórios, etc.)

• Emprego / classe terapêutica (semelhante ao anterior)

• Mecanismo de ação a nível molecular (fármacos que atuam sobre enzimas, que

suprimem a função gênica, etc. – não são todos os mecanismos conhecidos)

4. NOMENCLATURA DE FÁRMACOS

• SIGLA.

• Nome químico.

• Nome oficial, genérico, ou DCI (divulgado pela OMS).

• Nome fantasia.

• Sinônimos (mais de 01 nome oficial, por atualização de nomenclatura).

A inicial de todos os nomes sempre começam com letra minúscula exceto no

caso do nome comercial.

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Estrutura Nomenclatura

O

O

O

OH

CH3

• Sigla: AAS.

• N. químico: ácido 2-acetoxibenzóico.

• N. oficial: ácido acetilsalisílico.

• N. fantasia: Aspirina®.

NH

OOH

CH3

• N. químico: N-acetil-p-aminofenol.

• N. oficial: paracetamol.

• N. fantasia: Tylenol®.

• Sinônimo: acetaminofeno.

NN

S

N

O

O-

OO

CH3

CH3

CH3

Na+

OH2

• N. químico: 1-fenil-2,3-dimetil-4-

metilaminometanosulfonato de sódio-5-pirazolona.

• N. oficial: dipirona sódica.

• N. fantasia: Novalgina® e Anador®.

• Sinônimo: metamizol sódico.

• Obs: Pirazolona é o nome do anel principal, que é

o núcleo fundamental do fármaco em questão.

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6. ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS

É a combinação de duas ou mais substâncias ativas numa mesma formulação.

6.1. Objetivos da associação.

• Potenciação de efeitos (por sinergismo).

• Adição de efeitos (efeito aditivo).

• Inibição de efeitos (por antagonismo).

6.2. Vantagens da associação.

• Mesmo efeito terapêutico com dose e RAM menores. Ex.: 50 mg/kg do

fármaco A são necessários para produzir redução da pressão arterial. Associando-se 5

mg/kg do fármaco A + 5 mg/kg do fármaco B produzem o mesmo efeito e com menos

reações adversas.

• Alivívio de sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex. nas

infecções respiratórias utiliza-se quimioterápico para curar e um analgésico,

anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas.

• Reduzir os índices de resistência antimicrobiana.

• Promover profilaxia durante um tratamento com antimicrobiano. Ex.

tetraciclina (antibiótico) + nistatina ou anfotericina B (antifúngicos) para tratar de certas

infecções bacterianas.

• Tratamentos urgentes, onde não há tempo de se identificar rapidamente o

agente infectante.

• Combate à infecções múltiplas. Ex. infecção por bactérias Gram-positivas e Gram-

negativas.

• Quando a associação é mais barata e conveniente do que quando os

fármacos são utilizados isoladamente.

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6.3. Desvantagens da associação.

• Não permitem flexibilidade de dose;

• Nem sempre contêm os fármacos adequados ou a dose adequada;

• Podem interferir com a identificação do agente etiológico;

• Podem conduzir à diagnose descuidada e terapia inadequada;

• Dificilmente é necessário mais de um fármaco para combater uma infecção

ou corrigir uma disfunção orgânica;

• Podem potencializar demasiadamente os efeitos de outro;

• Podem antagonizar os efeitos de outro ou inibi-lo;

• Podem promover o surgimento de resistência.

7. OUTROS CONCEITOS:

1. Medicamento Magistral - É aquele prescrito pelo médico e preparado para cada caso, com

indicação de composição qualitativa e quantitativa, da forma farmacêutica, e da maneira de

administração.

2. Medicamento Oficial - É aquele que faz parte da farmacopéia.

3. Medicamento Oficinal - É aquele que é preparado na farmácia, seguindo normas e doses

estabelecidas por farmacopéias ou formulários e com uma designação uniforme. ex: Tintura de

Iodo e Elixir parigórico.

4. Forma Farmacêuitica - É a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, é a

forma de apresentação do medicamento (Ex: xarope, cápsula, comprimido, infusões, supositórios,

etc.).

5. Fórmula - Refere-se à composição do medicamento, ou seja, descreve quais fármacos e quais

aditivos (adjuvantes) estão presentes num determinado medicamento.

6. Manipulação - Em farmacotécnica, este termo significa o conjunto de operações usadas no

“aviamento” ou execução da fórmula magistral.

7. Alopatia - É o tratamento de doenças através da criação de condições incompatíveis com o

estado patológico, ou antagonizando o agente causal.

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8. Homeopatia - É o tratamento de doenças através da administração de um agente que possa

causar o mesmo sintoma de sua moléstia, quando administrado em um indivíduo sadio, ou seja,

“o semelhante combate o semelhante”. (As doses usadas na homeopatia são infinitesimalmente

menores do que as usadas em alopatia).

9. Agonista - Substância endógena ou fármaco que interage com um biorreceptor específico,

provocando uma resposta fisiológica ou farmacológica, respectivamente, típica do biorreceptor

envolvido.

10. Antagonista - Fármaco ou composto-protótipo que apresenta efeitos fisiológicos ou

farmacológicos opostos a um outro. Ao nível do biorreceptor, é a entidade química que bloqueia as

respostas associadas ao agonista.

11. Alvo terapêutico - Sítio receptor eleito (enzima ou biorreceptor) com bases farmacológicas

para a ação de um fármaco ou protótipo capaz de permitir um determinado efeito terapêutico.

12. Análogo - Um composto cuja estrutura química é relacionada a um outro, podendo manifestar

respostas farmacológicas distintas.

13. Antípodas - Contrário, oposto.

14. Atividade inotrópica - Atividade relativa à contratibilidade de fibras musculares.

15. Atividade intrínseca - É a resposta máxima induzida por uma substância em relação a um

composto de referência.

16. Atropoisomerismo - Tipo de isomerismo conformacional ou rotacional, sendo os isômeros,

conformacionais ou rotacionais, isoláveis.

17. Biodisponibilidade - Termo que expressa a taxa ou concentração de fármaco que atinge a

circulação sistêmica a partir do seu sítio de administração.

18. Biofase - Diversos compartimentos biológicos do organismo.

19. Bioligante - Substâncias endógenas e/ou exógenas capazes de interagir por

complementariedade estrutural com os biorreceptores (p.ex., hormônios, neurotransmissores,

fármacos, etc.).

20. Biomacromolécula - Macromoléculas endógenas de natureza enzimática e/ou receptora.

21. Biorreceptor - Estrutura complexa, geralmente de natureza protéica, capaz de reconhecer

estereoespecificamente um determinado ligante.

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22. Citocromo P450 (CYP450) - Família de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas

principalmente na primeira fase do metabolismo de fármacos.

23. Coeficiente de partição - Relação de solubilidade de uma substância em fase

orgânica/aquosa.

24. Configuração absoluta - O arranjo espacial de átomos em uma molécula quiral que a

diferencia de sua imagem especular.

25. Configuração relativa - O arranjo espacial de elemento estereogênico (centro, eixo ou plano)

em relação a outro elemento estereogênico na mesma molécula.

26. Conformação bioativa - Conformação na qual um determinado composto interage, através

de complementariedade molecular, com as biomacromoléculas endógenas.

27. Distômero - Enantiômero de um composto quiral que é menos potente para uma determinada

propriedade farmacológica, em relação ao seu antípoda, podendo apresentar outras propriedades

farmacológicas ausentes no antípoda, geralmente responsáveis por efeitos colaterais do emprego do

racemato.

28. ED50 - Dose de fármaco necessária para atingir 50% do efeito farmacológico desejado.

29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligações químicas do tipo éster.

30. Eutômero - Enantiômero de um fármaco quiral que apresenta maior atividade do que o

antípoda.

31. Farmacóforo ou grupamento farmacofórico - É o conjunto de características

eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais,

necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito

farmacológico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos

funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de

interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor. O farmacóforo pode ser

considerado como a "parte" molecular essencial à atividade desejada.

32. IC50 - Concentração requerida para atingir 50% do efeito inibitório máximo.

33. Protótipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado

que apresenta atividade farmacológica in vivo.

34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configuração espacial de átomos de sua imagem

especular.

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Química Farmacêutica 15

35. Racemato - Qualquer mistura constituída por dois antípodas óticos, em proporção

equimolecular - logo, oticamente inativa.

36. Tautomeria - Isomeria em que as substâncias têm fórmulas estruturais distintas e

comportamentos químicos diferentes, mantendo-se sempre em equilíbrio.

37. Xenobiótico - Substância exógena que é absorvida pelo organismo (p.ex., fármaco,

aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 3-38 p.

RANG, H.P et al. Farmacologia. 2.ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993.

595 p.

SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.

1450 p.

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Química Farmacêutica 16

AAssppeeccttooss TTeeóórriiccooss nnaa AAççããoo ddee FFáárrmmaaccooss

1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser

divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente

específicos.

1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos.

São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura

química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas.

Admite-se que os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um

processo físico-químico pelas seguintes razões:

• Atuam em doses relativamente elevadas; • Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma

relação entre si, podem provocar reação biológica semelhante; • Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em

alterações acentuadas na ação biológica.

1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos.

São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química

tridimensional, que deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores

existentes no organismo, formando um complexo com eles.

A prova de sua existência é que:

• São eficientes em concentrações menores do que os fármacos estruturalmente inespecíficos;

• Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientação espacial) responsável pela ação biológica análoga que produzem;

• Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações significativas na atividade farmacológica, obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz.

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2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA

2.1. Parâmetros utilizados

A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada

matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga.

Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biológica (RB) era

função da estrutura química (C). Isto é, RB=f(C).

Até 1960, entretanto, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer

quantitativamente as relações entre estrutura química e atividade biológica, por

considerar-se demasiadamente complexa esta área de conhecimento.

Ultimamente, contudo, vários autores vêm tentando expressar as relações entre

estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas,

principalmente com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos

e mais potentes.

Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as

propriedades físico-químicas dos fármacos e sua correlação com a atividade

farmacológica. Tais parâmetros, cujo número já ultrapassou 40, podem ser agrupados

em 04 famílias: solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéricos.

2.1.1. Parâmetros de Solubilidade.

Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões

hidrofóbicas das macromoléculas, ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do

fármaco e do receptor.

A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas

com a sua lipossolubilidade.

A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada

com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares.

Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos

coeficientes de partição primeiramente para explicar a atividade de certos narcóticos e,

mais tarde, dos anestésicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua

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Page 20: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 18

ação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando preponderantemente

às células do sistema nervoso, ricas em lipídios.

Correlação melhor foi encontrada com o coeficiente de partição óleo/gás.

Medindo a concentração alveolar mínima de vários anestésicos gerais necessária para

produzir um efeito anestésico padrão. Eger e colaboradores verificaram que os

anestésicos com alta lipossolubilidade são eficientes em concentrações alveolares

baixas.

Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir

hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados

hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de

eficiência, os seguintes:

• -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H.

Menos eficientes são os grupos:

• -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -

COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I.

Além disso, a presença de ligações insaturadas, como as que existem em: -

CH=CH- e -C≡C-, coadjuva na hidrofilicidade.

Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoIares, tornam lipossolúveis os

compostos de que são constituintes. Como exemplo temos:

• Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e grupos de

hidrocarbonetos policíclicos.

Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial concentrando-

se e orientando-se numa disposição definida na interface ou na superfície de uma

solução, e a isso devem a sua ação biológica. Tais compostos, chamados tensoativos.

Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: lipofílica e hidrofílica.

Por esta razão recebem o nome de anfifílicos, do grego (ambos amigos).

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Page 21: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 19

Tensoativos Não-iônicos

Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e

lipofílicos, o que os torna dispersáveis em água. bastante

empregados em preparações farmacêuticas para uso oral (até

parenteral, às vezes) como solubilizantes de fármacos

insolúveis ou pouco solúveis em água.

Tensoativos Catiônicos

O grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio

quaternário e sulfônio.

Desorganizam as membranas celulares e produzirem

hemólise, tendo somente uso tópico como desinfetantes da pele

ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos Aniônicos

O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser

carboxila, sulfato, sulfonato e fosfato.

Tensoativos Anfóteros

Contêm 2 grupos hidrofílicos: um catiônico (sal de amina,

nitrogênio quaternário) e outro aniônico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos

Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas biológicas, a passagem

dos fármacos através das mesmas é facilitada quando apresentam lipossolubilidade

alta.

Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação ácida

(pKa) do fármaco.

Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de

dissociação ácida (pKa) do fármaco é o valor de pH em que o fármaco encontra-se

50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. É um valor calculado a

partir das equações de Henderson-Hasselbalch.

Ácidos fracos têm pKa alto e bases fracas têm pKa baixo.

A atividade biológica de determinados ácidos e bases está diretamente

relacionada com o seu grau de ionização. Enquanto alguns agem na forma molecular

(fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio Prof. Antonio Távora

Page 22: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 20

quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os

ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto.

O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a

sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua absorção e passagem através

das barreiras e membranas biológicas.

Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não-

dissociadas (ionizadas), como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas

(ionizadas).

Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida

por dois fatores:

• A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada, o que

atrai ou repele os íons;

• A hidratação dos íons aumenta os seus volumes, dificultando a difusão

destes através dos poros e transportes ativos.

2.1.3. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos

Relacionam-se com os elétrons π, visto que os mesmos por serem

deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades físico-químicas das

moléculas.

2.1.4. Parâmetros Estéricos

Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do

composto matriz.

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Page 23: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 21

3. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E

ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR).

A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só, mas a

todas as propriedades físico-químicas da molécula.

Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas

entre estrutura química e atividade biológica:

• Método De Novo; • Método de Hansch; • Reconhecimento de padrão; • Análise de grupo; • Modelos de Química Quântica.

3.1. Método De Novo.

Este método empírico baseia-se num modelo matemático aditivo em que se

presume que um substituinte determinado numa posição específica contribui aditiva e

constantemente para a atividade biológica de uma molécula numa série de compostos

quimicamente relacionados.

Ele é atraente quando não se dispõe de parâmetros físico-químicos e se deseja

classificar quantitativamente as contribuições dos diversos grupos.

Diversos tipos de fármacos foram submetidos a esse método, com resultados

relativamente satisfatórios: antineoplásicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas.

3.2. Método de Hansch.

É um método mais perfeito do que o método De Novo. Baseia-se em

parâmetros físico-químicos. Pois os processos biológicos apresentam natureza físico-

química.

É o modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade, mais

amplamente usado.

Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Química

Farmacêutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura química com as

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Page 24: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 22

propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos, Hansch vem estudando dois

processos muito complexos:

1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de

ação;

2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores.

Hansch parte de uma substância química de ação biológica conhecida e

compara a sua atividade com a de compostos de estrutura análoga, dela diferindo

apenas nos grupos substituintes.

Determina os coeficientes de distribuição do composto matriz e dos seus

derivados entre a água, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A

diferença entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuição recebe o

nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra π.

A equação de Hansch e suas variantes também têm sido empregadas para

propor o mecanismo de ação de diversos tipos de fármacos e para planejar

racionalmente novos fármacos.

3.3. Reconhecimento de Padrão

Introduzido em 1972, a partir de informações acumuladas, se reconhecem

padrões entre as propriedades físico-químicas das moléculas de fármacos e suas

atividades biológicas correspondentes. Assim, de um grupo de substâncias

determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado.

Em geral, este método compreende as seguintes fases:

• Definição e designação de atividade biológica a um grupo de fármacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critério de atividade;

• Criação de representações matemáticas das moléculas; • Seleção e aplicação dos métodos de reconhecimento de padrões; • Predição da atividade de um grupo de fármacos em ensaio (denominado

grupo em ensaio); • Análise dos resultados.

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Química Farmacêutica 23

O método de reconhecimento de padrão está sendo utilizado por diversos

autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substâncias biologicamente

ativas.

Diversas classes de fármacos já foram estudadas por este método: analgésicos,

anticolinérgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamínicos,

antineoplásicos, antipsicóticos, hipnóticos, neurolépticos e sedativos. A taxa de

predição correta tem sido da ordem de 80 a 85%.

3.4. Análise de Grupo.

Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a análise de grupo constitui

refinamento do método de Hansch e pode ser empregada em conexão com ele.

Consiste em juntar os possíveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez

introduzidos na molécula protótipo, forneçam a quantidade máxima de informações,

com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relação estrutura atividade

viável.

3.5. Modelos de Química Quântica.

Utilizam-se de cálculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada

a enorme quantidade de parâmetros considerados.

Os cálculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins:

• Determinar as distâncias interatômicas e a densidade eletrônica em moléculas de interesse biológico;

• Estudar a estereoquímica de macromoléculas e a conformação preferida de vários compostos biologicamente ativos;

• Fornecer explicação racional para as atividades de certos compostos e gerar hipóteses para o mecanismo de ação, aos níveis molecular e eletrônico, de vários grupos de fármacos;

• Propor topografia para os hipotéticos receptores de diversas classes de fármacos e deduzir indiretamente como se daria a interação fármaco-receptor aos níveis molecular e eletrônico;

• Planejar novos fármacos em bases racionais, e que sejam mais específicos e mais potentes.

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Page 26: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 24

Dois dos índices muito usados em Química Farmacêutica são o HOMO e o

LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de elétrons e aceptora de

elétrons.

Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de

elétrons porque a propensão do átomo ou da molécula para doar elétrons será mais

forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor será a resistência

para aceitar elétrons.

4. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS.

4.1. Efeitos gerais de grupamentos.

A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende

diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica.

A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada

atividade biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um

todo.

Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos

de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por 2 motivos:

• Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em

razão de sua reatividade química ou da disposição espacial;

• Modificar a intensidade de determinada ação biológica.

Portanto, a atividade biológica requer atividade química ótima e propriedades

físico-químicas ótimas.

Nos grupos biofuncionais importa fazer distinção entre as partes essenciais e as

partes acessórias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois são

responsáveis pela interação com o receptor gerando o efeito farmacológico.

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Page 27: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 25

4.2. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2).

Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as

características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo

decisivamente nas atividades biológicas.

Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e

quimioterápicos.

Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e

atividade anestésica local.

Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos,

contudo fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando

atividade narcótica.

As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. Entretanto, em aminas

quaternárias ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e terciárias protonizadas, os

grupos básicos, que são positivamente carregados, desempenham a função de ligar-se

eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, são

essenciais para atividade farmacológica.

4.3. Grupos Hidroxila (OH).

Exercem 2 efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas

(melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química

(interação fármaco receptor).

Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar

produtos: (a) menos ativos que o fármaco matriz ou até inativos; (b) mais ativos que o

fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; (c) diferentes na

atividade com relação ao fármaco matriz.

4.4. Grupos Tiólico e Dissulfeto.

Têm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de

oxidação-redução (atraído ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); (b)

adicionar-se a ligações duplas; (c) formar complexos não-dissociados com metais

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Page 28: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 26

pesados (como ocorre na cisteína e na penicilamina); (d) formar complexos de adição

com o anel piridínico de certas enzimas.

4.5. Grupo Nitro (NO2).

Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-

químicos, bioquímicos e farmacológicos.

Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica após sua redução via

enzimática.

Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: (a)

formar quelatos; (b) modificar de uma quelação preexistente; (c) modificar a

polarização da molécula.

O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto,

geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do

que os seus análogos não-nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas

são mais persistentes.

A ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução

à aminas, como na figura a seguir.

N+

O

N

O-

O

NH

O

NH2

N

O

N

HH

NH

O

NH2

H+

Nitrofural

Anfetamina

NH2

CH3

4-hidroxianfetamina

NH2

CH3OH

(-) tóxico (-) estimulante(estimulante)

atividade pressora

NH

NH

O

O

O

CH3 NH

NH

O

O

O

CH3

OH

Fenobarbital(sedativo-hipnótico) 4-hidroxifenobarbital

(inativo)

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Page 29: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 27

5. ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DE FÁRMACOS

5.1. Complementaridade entre Fármaco e Receptor.

Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de uma macromolécula,

em geral de natureza protéica, este apresentará estrutura específica, semi-rígida, não

podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alterações conformacionais. Só assim

se explica a necessidade dos fármacos estruturalmente específicos apresentarem, em

muitos casos, conformação complementar à do receptor.

As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica semelhante

contêm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espaço de maneira análoga.

Essa disposição estérica é, no caso dos fármacos estruturalmente específicos, de

fundamental importância para a interação do fármaco com o receptor.

São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor

quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e,

conseqüentemente, o surgimento do efeito farmacológico. Quanto maior for o grau

de complementaridade, maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco.

A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposição

dos grupos constituintes de uma molécula no espaço, podem modificar

profundamente a estabilidade do complexo fármacoreceptor.

A atividade dos fármacos depende de 3 fatores estruturais:

• Estereoquímica da molécula;

• Distância entre átomos ou grupos;

• Distribuição e configuração eletrônicas.

5.2. Estereoquímica dos Fármacos

A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros

fornece a melhor prova da existência de receptor.

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Page 30: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 28

5.3. Configuração Absoluta e Conformação Preferida.

Admite-se que na interação fármaco-receptor as moléculas dos fármacos estão

na sua conformação preferida. Entretanto, isso não ocorre em todos os casos. Daí a

razão do grande interesse em determinar não só a configuração absoluta, mas também

a conformação preferida dos fármacos e outros compostos biologicamente ativos.

São várias as técnicas usadas para isso: difração de raios X, ressonância

magnética nuclear (RMN), dispersão rotatória óptica, dicroísmo circular e cálculos de

orbitais moleculares.

A conformação de um fármaco é estudada em 4 situações principais:

• Molécula isolada; • Molécula no cristal; • Molécula em solução; • Molécula no receptor.

É evidente que os resultados obtidos pelo uso de métodos diferentes e

considerando as moléculas em situações diversas, freqüentemente não são

concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordância é

quase perfeita.

5.4. Isomeria Óptica.

Isômeros ópticos, são substâncias de mesma estrutura química, contudo não

superponíveis. São imagens especulares um do outro.

Não raro, os isômeros ópticos apresentam ação farmacológica em diferentes

graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferença de afinidade.

A potência do composto racêmico é equivalente à média das potências dos 2

enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles.

Por manifestarem, em geral, diferenças nas atividades biológicas, os isômeros

ópticos têm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da

interação fármaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores têm

formulado teorias referentes a essa mesma interação e apresentado hipóteses

relacionadas com a topografia da superfície receptora. Prof. Antonio Távora

Page 31: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 29

5.4. Isomeria Geométrica.

Isômeros geométricos são esteroisômeros que têm estrutura igual, mas

disposição espacial diferente de átomos ou grupos. Entretanto, não constituem

imagens especulares um do outro, como no caso dos isômeros ópticos.

A isomeria geométrica é determinada pela restrição à rotação dentro da

molécula, seja por ligações duplas, seja por sistemas rígidos ou semi-rígidos. Podendo

explicar a alta atividade estrogênica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o isômero

CIS é inativo.

5.5. Distâncias Interatômicas.

Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados

fármacos são críticas para atividade biológica ótima.

Isso constitui mais um indício de que tais fármacos são estereoespecíficos, isto

é, a ação por eles produzida resulta da complexação com receptores orgânicos.

Quando os fármacos atuam como antagonistas metabólicos, a configuração e as

distâncias interatômicas se tornam de capital importância.

O exemplo clássico é o das sulfas, que apresentam notável semelhança

estrutural, mesmo em distâncias interatômicas, com o ácido p-aminobenzóico, de que

são antagonistas.

As distâncias interatômicas foram invocadas para explicar o mecanismo de

ação, ao nível molecular, de diversos tipos de fármacos, tais como: agentes

antiinflamatórios, antineoplásicos, hipnoanalgésicos e sulfas.

Em vários tipos de fármacos, todavia, a distância interatômica ótima para a

atividade biológica não apresenta correspondência com as distâncias encontradas nas

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Page 32: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 30

proteínas. Isso talvez se deva à possibilidade de estas poderem adotar muitas

conformações diferentes dependendo do meio em que se encontrem.

5.6. Distribuição Eletrônica.

A distribuição eletrônica num composto químico determina muitas

propriedades físico-químicas, tais como carga eletrônica, força de ligação, distâncias

interatômicas, caráter da ligação, constantes de dissociação, espectros de absorção

eletrônica, reatividade química e capacidade de formar complexos.

Determina, também, em grande parte, a ação biológica produzida por este

mesmo composto. O estudo desta distribuição eletrônica deu origem à Farmacologia

Quântica.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Page 33: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 31

6. RECEPTORES DE FARMACOS. 6.1. Conceito e considerações gerais.

As provas experimentais indicam que os receptores são partes integrantes de

determinadas macromoléculas dos seres vivos, segmentos de proteínas, complexos

lipoprotéicos (principalmente na membrana celular), centros alostéricos de enzimas e

ácidos nucléicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal iônico, enzima,

Proteína G ou ácido nucléico.

A hipótese da existência de receptores foi aventada em decorrência de três

características notáveis da ação dos fármacos:

• Alta potência, onde são conhecidos fármacos que atuam em

concentrações tão baixas como 10-9 a 10-11M;

• Especificidade química devido a existência de isômeros ópticos com

diferenças de efeito.

• Especificidade biológica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito

acentuado sobre o músculo cardíaco, mas possui ação mais fraca sobre o

músculo estriado.

Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional

do complexo formado entre a anidrase carbônica C humana e a

acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando métodos

de difração de raios X.

6.2. Receptor e Aceptor.

Receptores são macromoléculas biológicas que interagem com substâncias

endógenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina).

Aceptores são macromoléculas que interagem com substâncias exógenas, como

certos fármacos e venenos.

Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca

de 106 a 107 receptores por célula em nosso organismo.

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Page 34: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 32

6.3. Estrutura dos Receptores.

O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez

na maioria dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma

estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que, às vezes, após sofrer

alteração conformacional, é capaz de interagir com ele, via de regra na sua

conformação preferida, para formar um complexo unido pelas diversas forças de

ligação em jogo. Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um

estímulo ou cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico.

6.4. Formas Ativa e Inativa.

O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo,

independentemente do fármaco estar ligado a ele.

Os fármacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com

sua afinidade relativa por uma ou outra conformação.

6.5. Interação Fármaco Receptor.

A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor, resulta

numa seqüência de alterações químicas ou conformacionais que causam ou inibem

reações biológicas.

A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor depende das características

estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, fármaco e receptor.

6.5.1. Tipos de ligação.

Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é

importante conhecer as forças de interação que os unem aos receptores.

A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil.

A tabela a seguir apresenta não só uma relação das forças responsáveis pela

complexação fármaco-receptor como também expõe alguns exemplos típicos de seus

efeitos.

Prof. Antonio Távora

Page 35: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 33

Entre as moléculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relação

análoga àquela que há entre chave e fechadura, embora o fenômeno seja muito mais

complexo.

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Page 36: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 34

A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos; onde na

distância ótima forma-se a ligação mais forte.

A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição da

energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em

outra forma de energia, será tanto maior quanto mais forte for a ligação.

Na formação de ligações covalentes há diminuição de 170 a 460 kJ/mol de

energia livre, ao passo que nas interações de Van der Waals o desprendimento desta é

só da ordem de 2 a 4 kJ/mol.

Quanto maior for a variação da energia livre, maior será a proporção de átomos

na forma ligada.

6.5.2. Ligações fracas.

Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são

relativamente fracas: iônicas, polares, pontes de hidrogênio, transferência de carga,

hidrofóbicas, van der Waals. Em conseqüência, os efeitos produzidos são reversíveis,

pois com o rompimento das ligações fármaco-receptor tem-se o fim do efeito

farmacológico. Tal ligação é ideal para fármacos que atuem nos receptores de nosso

organismo, pois sabemos que o efeito desejado terá um tempo limitado.

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Page 37: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 35

6.5.3. Ligações fortes.

Há ocasiões, porém, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos

fármacos sejam prolongados e até irreversíveis, como no caso de quimioterápicos, que

exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patogênicos e outras células

estranhas ao nosso organismo. Tal interação com o receptor é feita por ligações

covalentes.

Isso é verdade especialmente no caso de compostos que contêm anéis

altamente tensos como epóxidos (epóxido de butadieno = agente antitumoral).

6.6. Topografia dos Receptores.

Com o fim de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-receptor,

têm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir

indiretamente sua topografia. Entre os vários meios usados para isso sobressaem os

seguintes:

1. Marcação covalente de grupos integrantes dos hipotéticos receptores, não

raro com reagente radiativo,

2. Emprego de antimetabólitos que, por terem semelhança estrutural com

metabólitos, são altamente específicos, e os dados com eles obtidos

permitem a formulação de hipóteses sobre a superfície dos receptores.

3. Experiências com substâncias de estrutura rígida, cujo formato é tal que,

possibilita encaixe perfeito com os hipotéticos receptores.

4. Estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica,

verificando qual o efeito farmacológico da introdução de diferentes grupos

substituintes na molécula de um composto biologicamente ativo,

identificando o grupo mais favorável e especular sobre a presença de grupos

complementares no receptor;

5. Cálculos de orbital molecular realizados para determinar a conformação

preferida dos fármacos mais potentes e, assim, deduzir a posição de grupos

complementares dos receptores.

6. Estudo cristalográfico de moléculas de substâncias biologicamente ativas

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Química Farmacêutica 36

que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar,

todavia, que a conformação do fármaco no estado cristalino nem sempre é

aquela do fármaco em solução;

7. Métodos físicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho,

massas, RMN, espectroscopia de fluorescência, dentre outros.

Evidentemente, os mapas de receptores de fármacos assim obtidos, de que

constam contornos superficiais, distribuição de carga e, em alguns casos, até a

presença de certos grupos químicos são apenas hipotéticos, estando sujeitos a

alterações periódicas, à medida que novos conhecimentos vão sendo acumulados

sobre este assunto tão complexo e ainda não suficientemente estudado.

6.7. Isolamento de Receptores.

Diversas tentativas foram e estão sendo feitas para isolar os receptores de

fármacos contudo, até o momento, o êxito tem sido muito relativo.

As dificuldades de separá-los das proteínas teciduais são grandes, pois durante

o processo de extração as forças que unem as duas entidades (fármaco e receptor) são

rompidas.

Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alteração na sua

disposição espacial e na distribuição de cargas naturais, fatores essenciais à sua

interação com o fármaco.

Apesar do grande terreno que já se percorreu no caminho de isolar e

caracterizar os receptores farmacológicos, ainda não se conhece a topografia exata e

completa de nenhum. Isso não impediu, todavia, a formulação de hipóteses acerca de

sua estrutura e estereoquímica.

Os mapas hipotéticos serviram a propósitos muito úteis, especialmente para a

explicação racional de como os fármacos atuam e para o planejamento de novos

fármacos potenciais.

Existem 2 métodos básicos para o isolamento de receptores: direto e indireto.

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Química Farmacêutica 37

6.7.1. Método Direto.

Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de

substâncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversível, por covalência, com

posterior isolamento do complexo fármaco-receptor.

O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico, já que os

grupos capazes de formar tal ligação reagem não só com os grupos funcionais do

receptor mas também com outros sítios. Um meio de reduzir ao mínimo esta

desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolécula que contém o

receptor e depois efetuar a marcação covalente.

6.7.2. Método Indireto.

Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante

emprego de substâncias capazes de se complexar com ele reversívelmente, por

ligações fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolécula.

6.8. Modificação dos Receptores de Fármacos.

Além das tentativas de isolar receptores, realizaram-se também trabalhos no

sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos físicos e químicos.

Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor.

Entre os últimos, utilizaram-se alterações do pH, agentes quelantes, solventes

de lipídios, enzimas, desnaturantes de proteínas e reagentes tiólicos.

7. TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS.

A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos

fármacos estruturalmente inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química

tridimensional (nos fármacos estruturalmente específicos).

A respeito de como se daria tal interação e, portanto, sobre o modo de ação

dos fármacos, surgiram várias teorias: da ocupação, da velocidade, do encaixe induzido e da

Prof. Antonio Távora

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Química Farmacêutica 38

perturbação macromolecular.

7.1. Teoria da ocupação

Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacológico

é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco.

Tal número depende da concentração do fármaco no compartimento do

receptor (local de ação) e do número total de receptores por unidade de área ou

volume.

O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de

receptores ocupados, portanto, a ação máxima corresponde à ocupação de todos os

receptores.

Esta teoria apresenta várias incongruências, como:

• Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a

dose, não se observa a resposta máxima.

• Não consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas não

causam os mesmos estímulos que os agonistas, embora se liguem, aos

mesmos receptores.

Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências,

foi proposto modificações à teoria da ocupação, onde a interação fármaco-receptor

compreende duas fases: (a) complexação do fármaco com o receptor; e (b) produção

do efeito.

Portanto, para que um composto químico apresente atividade biológica é

preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrínseca, que é a

capacidade do complexo fármaco-receptor em produzir o efeito biológico.

Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade pelo receptor,

contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca.

É importante ressaltar a diferença entre afinidade e especificidade.

A afinidade de um fármaco pode ser pelo sistema adrenérgico, contudo o

mesmo possui especificidade somente para receptores β2-adrenérgicos e não para α1, Prof. Antonio Távora

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Química Farmacêutica 39

α2 e β1.

Os agonistas são constituídos de moléculas pequenas contendo grupos polares

(ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela

incorporação progressiva de grupos volumosos apolares (anéis aromáticos), que

ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores em áreas acessórias,

bloqueando a ação dos agonistas.

7.2. Teoria da Charneira.

É um tipo de teoria de ocupação. Baseia-se na hipótese de que existem 2

centros no receptor farmacológico:

• Especifico ou crítico, que interage com os grupos farmacofóricos do

agonista;

• Inespecífico, ou não-crítico, que se complexa com grupos apolares do

antagonista.

Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro

específico por ligações reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também,

firmemente por interações hidrofóbicas.

A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do

receptor. E como o antagonista está ligado firmemente com o centro inespecífico do

receptor, mesmo um excesso de agonista é incapaz de desalojá-lo daí.

7.3. Teoria da Velocidade.

Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do

receptor por parte de um fármaco, pois a atividade farmacológica é função somente

da velocidade de associação e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores

e não da formação do complexo fármacoreceptor. Cada associação constitui um

quantum de estímulo para a reação biológica. Prof. Antonio Távora

Page 42: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 40

No caso de agonistas, as velocidades tanto de associação quanto de dissociação

são rápidas (a última mais rápida que a primeira), com o que se produzem vários

impulsos por unidade de tempo.

No caso de antagonistas, a velocidade de associação é rápida, mas a de

dissociação é lenta, o que explica a sua ação farmacológica.

Em suma, os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e

variável); os agonistas parciais, por velocidade intermediária; e os antagonistas, por

velocidade baixa.

A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue

explicar, ao nível molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro,

estruturalmente análogo, como antagonista.

7.4. Teoria do Encaixe Induzido.

Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não

precisa ter necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire tal

topografia somente após interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração

conformacional.

Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido

com a capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato.

Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos

fármacos resulta da ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da

mudança reversível na estrutura terciária das mesmas.

A alteração conformacional não se restringe só as proteínas, pois os fármacos,

também apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se

aproximarem do local de ação ou do sítio receptor. Por isso, pode-se considerar a

interação fármaco-receptor como um ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica

dinâmica.

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Page 43: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 41

7.5. Teoria da Perturbação Macromolecular.

É muito semelhante à teoria do encaixe induzido, levando em conta a

adaptabilidade conformacional na interação do fármaco com o receptor, sendo 2, os

tipos gerais de perturbação que podem ocorrer no complexo:

1. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico), que

condiciona a adsorção de certas moléculas relacionadas com o substrato;

este é o caso do agonista;

2. Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento

inespecífico), que pode servir para acomodar outras classes de moléculas

estranhas; neste caso trata-se de antagonista.

Caso o fármaco apresente ambas as características, teremos um agonista ou

antagonista parcial.

Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos

fenômenos que ocorrem com o receptor ao nível molecular.

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Page 44: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 42

8. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS.

Os fármacos, em sua vasta maioria, atuam ao nível molecular por um dos

seguintes mecanismos: ativação ou inibição de enzimas, supressão da função gênica,

antagonismo metabólico, quelação, modificação da permeabilidade das membranas

biológicas e ação inespecífica.

Vários fármacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. Há também

inúmeros fármacos cujo mecanismo de ação pode ser classificado em duas ou mais

das categorias.

8.1. Ativação de Enzimas.

Os fármacos que podem fornecer íons que podem: (a) interagir com um

inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a

enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la.

8.2. Inibição de Enzimas.

Pode ser reversível ou irreversível, dependendo do alvo que se quer alcançar

(fisiológico ou estranho).

Há 2 tipos principais de inibição: competitiva e não-competitiva.

Na inibição competitiva, o fármaco compete com o substrato pelo mesmo sítio da

enzima com a qual se combina reversívelmente. Efetivamente, na presença de excesso

de substrato o fármaco é deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo

substrato;

Na inibição não-competitiva, o fármaco combina-se com a enzima ou com o

complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num sítio diferente daquele ao

qual o substrato é atraído. Portanto, após a ligação do inibidor à enzima, por maior

que seja a concentração do substrato, ele jamais desloca o inibidor.

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Química Farmacêutica 43

8.3. Inibição Alostérica.

O antimetabólito é composto de estrutura química semelhante à de um dado

metabólito e essa característica de complementaridade permite que ele se combine

com o centro ativo de uma enzima específica, interferindo na ligação enzima-

substrato.

Este mecanismo é válido para as enzimas em geral, com exceção das ditas

enzimas alostéricas, por terem um sítio ligante diferente do centro ativo, o centro

alostérico.

Portanto, o inibidor alostérico não precisa apresentar nenhuma semelhança

estrutural com o substrato, porque o centro alostérico e o centro catalítico estão

situados em porções diferentes da enzima.

A interação do inibidor enzimático com o centro alostérico resulta em alteração

conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato.

Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO

(antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatórios), dentre muitos

outros.

Alguns agentes atuam inibindo processos de biossíntese e metabolismo de

neurotransmissores (serotonina), mediadores químicos (histamina) e constituintes da

parede celular bacteriana (antimicrobianos).

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Química Farmacêutica 44

8.4. Fármacos Supressores da Função Gênica.

É grande a lista de fármacos que atuam como supressores da função gênica.

Como representantes temos alguns fármacos dentro das seguintes classes:

antimicrobianos, fungicidas, anti-maláricos, tripanomicidas, esquistossomicidas,

antineoplásicos e antivirais.

Os fármacos supressores da função gênica podem atuar como: (a) inibidores da

biossíntese dos ácidos nucléicos; (b) inibidores da síntese protéica.

Os inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos são poucos usados na

terapêutica, devido sua alta toxicidade, e interação tanto com os processos

bioquímicos do parasito quanto do hospedeiro.

A sulfonamida, um análogo estrutural do ácido p-amino-benzóico (pABA),

essencial para a síntese de ácido fólico (Folato) para as bactérias. E este último é

necessário para a síntese dos precursores do DNA e RNA.

A cloroquina, que complexa-se por intercalação entre pares de bases do DNA.

Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epóxidos) complexam-se com

os ácidos nucléicos por aposição, formando uma ligação cruzada com os cordões

adjacentes da hélice dupla do DNA.

Os inibidores da síntese protéica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas)

interferem com a tradução da mensagem genética.

Em ambos os casos o fármaco impede que o organismo patogênico sintetize

estruturas protéicas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou

multiplicação. Ou ainda que passe a sintetizar proteínas anormais, às vezes tóxicas, e

enzimas não-funcionais. Também é importante comentar que tais fármacos podem

gerar mutações, tanto no parasita quanto no hospedeiro.

8.5. Antagonismo.

É quando o efeito farmacológico de 02 fármacos é menor que o efeito dos

fármacos isolados.

Existem 05 tipos de antagonismo: farmacológico, fisiológico, funcional, metabólico e

químico.

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Química Farmacêutica 45

8.5.1. Antagonismo Farmacológico:

Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este último reduz ou impede o

efeito do causado pelo primeiro (a nível do receptor), e pode ser de 02 tipos:

competitivo e não competitivo.

8.5.2. Antagonismo Fisiológico:

Ocorre entre 02 fármacos agonistas que tenham efeitos farmacológicos opostos

que se equilibram, e por isso, são denominados antagonistas verdadeiros.

Ex: - Insulina X Glucagon.

- Epinefrina X Acetilcolina.

8.5.3. Antagonismo Funcional:

Ocorre entre 02 fármacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema

enzimático, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta

celular.

Ex: - Histamina e Isoprenalina (no músculo liso dos brônquios).

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Page 48: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 46

8.5.4. Antagonismo Metabólico:

O antagonista é um análogo estrutural do metabólito normal da célula e inibe a

ação do metabólito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de

metabólitos: hormônios, minerais e vitaminas. O antagonista que é um metabólito

alterado, recebe o nome de antimetabólito, onde este pode ser de 02 tipos:

Antimetabólito Clássico: são os que apresentam nítida semelhança estrutural

com os metabólitos normais, e podem atuar como inibidores enzimáticos ou causar

síntese letal (morte celular).

Antimetabólito Não Clássico: são os que apresentam remota semelhança

estrutural com os metabólitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais,

para impedir a formação do complexo enzima-substrato funcional.

8.5.5. Antagonismo Químico:

O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e

produzindo substâncias tóxicas ou pouco tóxicas.

Ex: - Cu++ e enzimas.

8.6. Agentes Quelantes.

Agentes quelantes são as substâncias que possuem a propriedade de combinar-

se com um íon metálico através da doação de pares de elétrons e assim formar

compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros.

Três são os principais empregos de agentes quelantes em Química

Farmacêutica:

1. Eliminação do microrganismo por quelação de metais essenciais a sua

sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro);

2. Como antídotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais

indesejáveis (íons metálicos) dos organismos vivos;

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Química Farmacêutica 47

3. Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar suas funções em

meios biológicos.

8.7. Ação inespecífica de fármacos.

A ação dos fármacos estruturalmente inespecíficos, como alguns anestésicos

gerais, não decorre de sua interação com receptores específicos, mas resulta de suas

propriedades físico-químicas.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.

1450 p.

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Química Farmacêutica 48

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DDeesseennvvoollvviimmeennttoo ddee FFáárrmmaaccooss

1. Fontes de Fármacos.

Antigamente o tratamento das doenças consistia em uso de drogas de origem

animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ação dessas substâncias.

Para estabelecer uma relação entre doença, sintoma e as drogas, alguns

estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoquímica ou iatroquímica e

fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos

da hepática, cuja forma é semelhante à do fígado, seriam úteis no tratamento de

doenças hepáticas; o açafrão, por ter cor amarela, curaria a icterícia; as raízes

vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de

verônica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenças oculares; as folhas de

ervacidreira, cordiformes ajudariam nas moléstias cardíacas; a mucosa do estômago de

carneiro eliminaria as perturbações gástricas.

Tal doutrina embora fundada em crenças populares e na superstição,

contribuiu, para o progresso das ciências médicas.

Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de

determinadas plantas ou certos órgãos animais, o homem comprovou que as raízes do

ruibarbo tinham ação purgativa; que a mandrágora possuía propriedades analgésicas;

que o fígado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glândulas adrenais

preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (café, chá-mate,

noz, cola, guaraná, cacau) eram estimulantes do SNC.

Só com a descoberta de alcalóides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos

fármacos recebeu grande impulso.

Até 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem

natural: vegetal, animal e mineral.

A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem

antibióticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em

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Química Farmacêutica 49

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concentrações mínimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma

busca intensiva de novos antibióticos, não só entre microrganismos, mas também

entre vegetais e animais superiores. Essa investigação resultou na descoberta,

isolamento e identificação de mais de 3.100 antibióticos, dos quais, entretanto, menos

de cem são empregados na terapêutica, pois os outros são demasiadamente tóxicos.

Contudo, graças ao grande progresso da Química Orgânica, no arsenal

terapêutico predominam atualmente os fármacos de origem sintética.

A síntese química vem contribuindo cada vez mais com novos fármacos,

mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reações

químicas e bioquímicas e dispor de eficientes e rápidos métodos analíticos e de

identificação, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia,

RMN e difração de raios X.

Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibióticos e vitaminas

principalmente), de novos alcalóides e daqueles obtidos totalmente por síntese

química, o arsenal terapêutico foi também enriquecido por muitos fármacos semi-

sintéticos, introduzidos mediante modificação química de produtos vegetais, animais

ou microbianos, como alcalóides, hormônios e antibióticos, respectivamente.

Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a

fabricação de soros e vacinas.

Atualmente possuímos aproximadamente 5.000.000 substâncias químicas,

perfeitamente identificadas e caracterizadas.

A este número se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos.

São de uso comum aproximadamente 63.000 substâncias químicas, das quais

4.000 são fármacos e 2.000 são aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 são

aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotóxicos

(também denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos

agrícolas).

A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e

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Química Farmacêutica 50

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microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem

sintética aumenta.

Hoje em dia, dos fármacos mais usados na terapêutica, 50% são de origem

sintética, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5%

de origem microbiana, 3,5% de origem semi-sintética, 3% são vacinas e 1% soros.

Origem dos fármacos mais usados na terapêutica

18%

9%

6%4% 3% 1%

50%

10%

SintéticaVegetalAnimalMineralMicrobianaSemi-sintéticaVacinas Soros

2. Custo e Local de Desenvolvimento de Fármacos.

O arsenal terapêutico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado

norte-americano, foram introduzidos 971 fármacos novos, sendo estes os mais

utilizados hoje em dia na terapêutica.

Os países que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622

(64,0% do total); Suíça, com 68 (7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total);

Alemanha, com 48 (4,9% do total); e França, com 27 (2,9% do total). O Brasil,

infelizmente, não contribuiu, neste período, com nenhum fármaco novo.

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Química Farmacêutica 51

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Desenvolvimento de Fármacos de 1951-1975

7%5,4%

4,9% 2,9%64%

USASuíçaInglaterraAlemanhaFrança

A introdução de novos fármacos é atualmente muito onerosa.

Na década passada custava 6.000.000 de dólares na França e 8.000.000 na

Inglaterra.

Os Estados Unidos, vêm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde

a introdução de cada fármaco novo, desde a sua concepção até a comercialização,

custou cerca de 60.000.000 de dólares.

O motivo desse alto custo quando deve-se às dispendiosas fases compreendidas

na gênese de um medicamento, que leva em média 7 a 10 anos.

Há ainda outras razões para a introdução de um novo fármaco na clínica

médica ser tão cara. Uma delas é o fato de ser cada vez mais difícil desenvolver novos

fármacos.

Em 1958, das 14.600 substâncias sintetizadas e ensaiadas como fármacos

potenciais. 47 encontraram emprego clínico.

Hoje em dia, calcula-se que é necessário sintetizar ou extrair de fontes naturais

e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos químicos para que, desta triagem longa e

onerosa, resulte 01 fármaco de uso terapêutico.

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Química Farmacêutica 52

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Nos últimos 20 anos, 90% dos novos fármacos foram desenvolvidos em

indústrias, 9% nas universidades e outras instituições acadêmicas e 1% nos

laboratórios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das décadas

anteriores, quando as universidades contribuíam com cerca de 50%.

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Química Farmacêutica 53

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Indituições que desenvolveram fármacos noSec. XX

90%

9% 1%

IndústriaUniversidadesLab oficiais

3. Busca de Novos Fármacos.

Com o objetivo de descobrir novos agentes terapêuticos úteis, muitas

substâncias estão sendo sintetizadas e testadas todos os anos.

Calcula-se que até hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000

tuberculostáticos potenciais, 220.000 antimaláricos potenciais, 50.000 compostos

organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais

e, só nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplásicos potenciais.

1500040000

220000

50000

250000

300000

Potenciais Fármacos testados

sulfastuberculostáticos antimaláricos organofosforados esquistossomicidas antineoplásicos

O arsenal terapêutico está agora relativamente bem suprido com diversos

tipos de fármacos, tais como anti-histamínicos, antiespasmódicos, miorrelaxantes e

barbitúricos. Por esta razão, novos fármacos pertencentes a um destes tipos atraem

pouco interesse.

Por outro lado, devido à situação atual da terapêutica, grande esforço está

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Química Farmacêutica 54

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sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplásicos,

agentes cardiovasculares, fármacos para sistemas endocrinos e nervoso central.

4. Gênese de Fármacos.

Os fármacos são introduzidos na terapêutica principalmente por um dos

seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes

naturais, modificação molecular de fármacos conhecidos e planejamento racional.

4.1. Acaso Alguns fármacos ou empregos novos de fármacos conhecidos foram

descobertos em laboratório ou clínica por farmacêuticos, químicos, médicos e outros

pesquisadores por mero acidente.

Foi a observação alerta que resultou, na introdução, da acetanilida e

fenilbutazona como antipiréticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram

para o tratamento de alcoolismo crônico, da piperazina como anti-helmíntico, da

imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida

como diurético, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um

novo grupo, das sulfoniluréias como hipoglicemiantes por via oral, das

benzodiazepinas (tais como clordiazepóxido) como ansiolíticos.

As propriedades antipiréticas da acetanilida foram descobertas por 2 médicos

de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmácia

que aviou sua prescrição: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de

parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou redução na sua

temperatura elevada.

As atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética da fenilbutazona foram

encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente

solubilizante da aminofenazona. A ação antibacteriana da penicilina foi primeiramente

notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactérias que estava contaminada por

um fungo.

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Química Farmacêutica 55

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A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e

colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus

conduziu ao desenvolvimento das sulfoniluréias, nova classe de agentes

hipoglicemiantes por via oral.

A eficácia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por

Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmínticos. A ação

anti-helmíntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismaré,

farmacêutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949.

As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em

1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculostático esta

descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO.

A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas

verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente

observada por Stone e colaboradores, em 1955.

O benéfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por

Kuhn, em 1958, durante uma investigação clínica de novos hipnóticos potenciais da

classe de análogos da fenotiazina.

A clorotiazida foi produto inesperado da síntese orgânica planejada por

Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a

diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbônica usado como diurético.

Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), não

tiveram êxito, mas conduziram à clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e

hidrotiazidas, duas novas classes de diuréticos administrados por via oral.

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Química Farmacêutica 56

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O clordiazepóxido, primeiro membro dos agentes ansiolíticos

benzodiazepínicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam

empenhados num programa de pesquisa cujo propósito era preparar um composto

químico diferente, tendo tipo diverso de ação.

Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como

anticonvulsivantes. Na síntese planejada desta nova classe de substâncias surgiram

dois resultados inesperados: a desidratação de o-acilaminoaldoximas ou cetoximas não

forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-óxido, e a aminação por

metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-óxido, não ocorreu como

desejado resultando na expansão do anel, gerando o clordiazepóxido e cujas

propriedades sedativas, miorrelaxantes e antíconvulsivantes semelhantes às dos

barbitúricos são utilizadas para o alívio da tensão, apreensão, ansiedade, angústia e

outros sintomas

das neuroses.

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Química Farmacêutica 57

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4.2. Triagem Empírica.

Neste processo de descobrir novos fármacos todas as substâncias químicas

disponíveis são submetidas a uma variedade de ensaios biológicos na esperança de que

algumas manifestem atividade útil.

É um método não muito recompensador, pois para ter-se um novo fármaco

tem-se de submeter à triagem 500.000 a 400.000.000 compostos químicos.

Uma variante deste método é a triagem empírica racionalmente dirigida, a qual

foi usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimaláricos. Desde

1940, tão logo a comunidade científica ficou ciente da ação antibacteriana da

penicilina, esta ampla triagem empírica em grande escala resultou na descoberta de

muitas centenas de antibióticos, mas somente menos de 100 são usados em medicina

humana ou veterinária.

Outro exemplo de triagem empírica racionalmente dirigida é o isolamento e

identificação de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos fármacos

são em si mesmos inativos, mas devem a sua ação aos metabólitos, como a acetanilida

e fenacetina: estes 2 fármacos são metabolizados a paracetamol, que exerce a principal

ação analgésica. Por esta razão o paracetamol foi introduzido na terapêutica, ao lado

da acetanilida e fenacetina, há muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.

NH

OOH

CH3

PARACETAMOL

NH

O

CH3

ACETANILIDA

NH

OO

CH3

CH3FENACETINA

4.3. Extração de fontes naturais.

Durante séculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de órgãos

animais para o tratamento de várias doenças. E devido aos bons efeitos produzidos

por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada.

Diversos medicamentos como antibióticos, vitaminas e hormônios, resultaram

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Química Farmacêutica 58

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da purificação de extratos (como alcalóides) e do isolamento e identificação de seus

princípios ativos.

Cerca de 160 fármacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos

índios norte americanos.

Em 1960, 47% dos fármacos prescritos pelos médicos nos EUA provinham de

fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibióticos.

Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espécies

vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os

aspectos químico e farmacológico, é de se esperar o aumento do arsenal terapêutico

com novos fármacos de origem vegetal.

Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espécies vegetais

brasileiras até hoje foram estudados somente alguns dos constituintes químicos de

cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituição química dos

99,6% restantes da flora nacional.

Os animais marinhos foram, até agora, pouco explorados como fontes

potenciais de novos fármacos. Onde uma dada espécie de tubarão tem sido estudada

como fonte de princípios ativos de interesse terapêutico.

Page 61: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 59

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4.4. Modificação molecular.

Também denominado manipulação molecular, é o mais usado e, até agora, o

mais recompensador.

Constitui um desenvolvimento natural da química orgânica.

Consiste em tomar uma substância química bem determinada e de ação

biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaiar novos

compostos que sejam congêneres, homólogos ou análogos estruturais do fármaco

matriz.

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Química Farmacêutica 60

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N

S

NCH3CH3

CH3

prometazina (1947)

N

S

N

Cl

CH3

CH3clorpromazina (1952)

N N

OO

NH

CH3

CH3

CH3

CH3

fisostigmina (1925)

N+

O

N

O

CH3

CH3CH3

CH3CH3

neostigmina (1928)

Vantagens deste método:

1. Maior probabilidade dos congêneres, homólogos e análogos apresentarem

propriedades farmacológicas semelhantes às do protótipo do que aqueles

selecionados ou sintetizados ao acaso;

2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores;

3. Síntese semelhante à do protótipo, com economia de tempo e dinheiro;

4. Os dados obtidos poderão elucidar a relação entre estrutura e atividade;

5. Emprego dos mesmos métodos de ensaios biológicos utilizados para o

protótipo.

Objetivos deste método:

1. descobrir o grupamento farmacofórico;

2. Obter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o

protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de

administração, estabilidade e custo de produção.

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Química Farmacêutica 61

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Química Farmacêutica 62

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Química Farmacêutica 63

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5. Processos Gerais.

02 processos gerais podem ser utilizados no método da modificação:

• Simplificação molecular ou dissociação ou disjunção ou dissecção; • Associação molecular ou conjunção.

5.1. Simplificação molecular.

Consiste na síntese e ensaio sistemáticos de análogos cada vez mais simples do

composto matriz, tais análogos são réplicas parciais ou do fármaco matriz ou

protótipo.

O fármaco matriz é geralmente um produto natural de estrutura química muito

complexa.

Como exemplos deste processo de simplificação temos a seguir:

Page 66: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 64

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5.2. Associação molecular.

Consiste na síntese e ensaio de análogos cada vez mais complexos do

composto matriz, tais análogos incorporam determinadas características do composto

matriz ou todas elas. Distinguem-se três tipos principais de associação:

• Adição molecular: associação de grupos diferentes mediante forças

fracas (atração eletrostática e ponte de hidrogênio);

• Replicação molecular: associação de grupos idênticos através de

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Química Farmacêutica 65

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ligação covalente. Se a associação for de 02 grupos, teremos

duplicação molecular; se for de 03, triplicação molecular; e, assim

sucessivamente, tem-se tetraplicação, pentaplicação e hexaplicação

moleculares;

• Hibridação molecular: associação de grupos diferentes ou mistos

através de ligação covalente.

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Química Farmacêutica 66

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6. Processos Especiais.

Além dos 02 processos gerais, o método da modificação molecular utiliza

diversos processos especiais, agrupados em 02 classes:

• Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade

de uma molécula, por processos como: fechamento ou abertura de

anel; formação de homólogos mais baixos ou mais altos; introdução

de ligações duplas; introdução de centros opticamente ativos;

introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos;

• Alterações de propriedades físicas e químicas, incluindo estado

eletrônico, pela da introdução, substituição ou modificação espacial

de determinados grupos na molécula.

6.1. Fechamento ou abertura de anel

Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestésicos locais

sintéticos, estradiol e dietilestilbestrol.

N N

OO

NH

CH3

CH3

CH3

CH3

fisostigmina (1925)

N+

O

N

O

CH3

CH3CH3

CH3CH3

neostigmina (1928)

CH3OH

OH

OH

OHCH3

CH3

estradiol

dietilbestrol

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Química Farmacêutica 67

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6.2. Formação de homólogos mais baixos ou mais altos

Infelizmente, não é possível estabelecer regras rígidas para as propriedades

farmacológicas de compostos homólogos. Contudo, nas séries alcânicas e

polimetilênicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, até atingir um

máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso é mais

observado em fármacos estruturalmente inespecíficos (hipnóticos, anestésicos gerais,

e desinfetantes), contudo também ocorre, raramente, em fármacos estruturalmente

específicos (anestésicos locais);

6.3. Introdução de ligações duplas

Pode originar um composto com atividade biológica diferente daquela

apresentada pelo composto saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a)

modificação da estereoquímica do fármaco e (b) modificação das propriedades físico-

químicas;

6.4. Introdução de centros opticamente ativos

Modificando-se a estereoquímica da molécula do fármaco, pode-se alterar, às

vezes drasticamente, sua atividade farmacológica.

Como exemplos, temos:

• Os (-)-aminoácidos são ou insípidos ou amargos, mas os (+)-

aminoácidos são doces;

• A (+)-cortisona é ativa, contudo a (+)-cortisona é inativa.

• Dos 4 isômeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo é ativa;

• O ácido L-(-)-ascórbico possui propriedades antiescorbúticas, ao

passo que o ácido (+)-ascórbico não;

• D-(-)-isoprenalina é 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora

que a L-(+)-isoprenalina;

• A (+)-muscarina é 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina;

Page 70: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 68

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6.5. Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos apolares

Geralmente é usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa.

Na figura abaixo, observa-se que a diferença entre agonistas e antagonistas é a

presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas.

Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes à β-

lactamase. Sabe-se que as penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel β-

lactâmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ação catalítica da β-lactamase

(antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na

proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima,

tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

Page 71: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 69

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6.6. Substituição isostérica (Bioisosterismo)

Grupos isostéricos e bioisostéricos são muito aplicados no planejamento de

fármacos, para modificação molecular de fármacos já conhecidos, ou no planejamento

racional de antimetabólitos.

Em 1919, Langmuir definiu isósteros como sendo compostos ou grupos de

átomos que tem o mesmo número e disposição de elétrons, como: N2 e CO, N2O e

CO2, N3 e NCO-.

Os isósteros caracterizam-se por propriedades físicas semelhantes.

Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idéia de que com a

adição de um átomo de hidrogênio com o seu elétron solitário a outro átomo resulta

no que se convencionou chamar pseudo-átomo. Algumas das propriedades físicas

deste pseudo-átomo são análogas às do átomo que apresenta um elétron mais.

Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu isósteros como sendo “átomos, íons ou

moléculas em que as camadas periféricas de elétrons podem ser consideradas

idênticas”.

Page 72: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 70

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Atualmente, isósteros também são grupos que possuem configurações

eletrônicas e estéricas semelhantes, a despeito do número de elétrons compreendidos.

É o caso dos seguintes grupos:

• Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR);

• Cetônico (CO), e sulfônico (SO2);

• Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3).

Por exemplo, a estrutura geral dos anti--

histamínicos é a seguinte: X

R1

R2

R3

N

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos isósteros :O, NH ou CH2.

Outro exemplo é o dos agentes anticolinérgicos, cuja fórmula geral é a mesma

acima, contudo X pode ser um dos seguintes grupos isósteros: -COO-, -CONH-, -

COS-.

Friedman introduziu o termo bioisósteros para significar “compostos que

preenchem a mais ampla definição de isósteros e que possuam o mesmo tipo de

atividade biológica”, mesmo que antagônica.

Portanto, devem existir 2 tipos de isósteros:

• Isósteros clássicos: os abrangidos na definição de Erlenmeyer, os

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Química Farmacêutica 71

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representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes

anelares como –S- e -CH=CH-;

• Isósteros não-clássicos: os que dão origem a um composto com

disposição estérica e configuração eletrônica semelhantes às do

composto matriz, como: H e F, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -

PO(OH)NH2.

Mesmo que não seja possível o isosterismo puro, os princípios do isosterismo e

bioisosterismo são muito empregados para modificar a estrutura de compostos

biologicamente ativos.

Mediante tal substituição obtêm-se não só produtos de ação idêntica à dos

compostos que serviram de modelo, mas também antagonistas.

Podem ser citados vários exemplos de equivalentes de produtos naturais, para-

metabólitos, para-vitamínas, para-hormônios e miméticos, bem como seus

antagonistas específicos, antimetabólitos, antivitaminas e anti-hormônios, obtidos

aplicando-se o conceito de isosterismo.

Page 74: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 72

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Ultimamente, está sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em

alguns fármacos. Os resultados foram promissores em muitos casos, como nos

derivados de colina, barbitúricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.

O SiNH

NH

CH3CH3

O

O

Salbarbitúricos

(hipnótico)

6.7. Mudança de posição ou orientação de certos grupos

A posição de certos grupos é às vezes essencial para uma dada atividade

biológica. Por exemplo, dos três isômeros do ácido hidroxibenzóico somente o o-

hidroxi é ativo, porque pode formar ponte de hidrogênio intramolecular e, deste

modo, agir como quelante.

Page 75: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 73

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Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades anti-

sépticas diferentes: o p-clorofenol é o mais ativo, em conseqüência da posição do

átomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito

indutivo negativo no sentido de realçar a

acidez do fenol.

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Química Farmacêutica 74

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6.8. Introdução de grupamentos alquilantes

Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ação

prolongada aos fármacos devido à formação de ligação covalente no local de ação

(DNA ou enzimas).

Eles são utilizados especialmente em agentes antineoplásicos.

Estes grupos estão indicados na tabela abaixo.

Formam um íon carbônio, que pode sofrer ataque nucleofílico por parte de

tióis, aminas, fosfatos e ácidos carboxílicos.

Page 77: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 75

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6.9. Modificações para inibir ou promover estados eletrônicos diversos

Determinados grupos químicos produzem 2 efeitos eletrônicos importantes:

indutivos e conjugativos.

Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades físicas, químicas e biológicas.

6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostáticos)

Resultam de migrações eletrônicas ao longo de ligações simples, em virtude da

atração exercida por determinados grupos, em razão de sua eletronegatividade. Assim,

os grupos que atraem elétrons mais fortemente que o hidrogênio exercem efeitos

indutivos negativos (–I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que

o hidrogênio manifestam efeitos indutivos positivos (+Ì).

Os grupos que exercem efeito –I são os aceptores de elétrons:

• NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN;

• -COOH, -COOR, -CHO, -COR;

• -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR;

• -CH=CH2, -CR=CR2, -C≡CH.

Page 78: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 76

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Os grupos que exercem efeito +I são doadores de elétrons:

• -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-.

De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, é possível dispor certos

grupos ou átomos em ordem decrescente de efeito –I ou em ordem crescente do

efeito +I:

• F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito –I.

• Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I.

Os efeitos conjugativos (ou de ressonância) devem-se à deslocalização e alta

mobilidade dos elétrons nos compostos que com ligações duplas conjugadas.

Os grupos que aumentam a densidade eletrônica nos sistemas conjugados

apresentam caráter +R e os que diminuem tal densidade, caráter –R.

Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito –R e –I:

• -NO2, -CN;

• -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2;

• -SO2R, -CF3.

Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I:

• -O, -S, -CH3, -CR3.

Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I:

• -F, -Cl, -Br, -I;

• -OH, -OR, -OCOR;

• -SH, -SR;

• -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR.

Page 79: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 77

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Os halogênios exercem 3 tipos principais de efeitos: estéricos, eletrônicos e

obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos fármacos geram compostos

estruturalmente análogos com atividade biológica modificada.

Exemplo do efeito obstrutivo é a halogenação na posição para dos anéis

aromáticos de alguns fármacos como o fenobarbital, a fim de impedir a

hidroxilação,nessa posição, seguida de conjugação com o ácido glicurônico.

NH

NH

O

O

O

CH3

NH

NH

O

O

O

CH3

OH

ClNH

NH

O

O

O

CH3

fenobarbital

p-clorofenobarbital

p-hidroxifenobarbital

7. Exploração de Efeitos Colaterais.

Uma prática muito comum de descobrir novos fármacos consiste em explorar

os efeitos colaterais de fármacos conhecidos através de modificação molecular

adequada.

Vários exemplos indicam que este método é recompensador.

A modificação molecular da atropina e de seu óxido, escopolamina, para

explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos fármacos: midriáticos,

Page 80: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 78

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antiespasmódicos, antidiarréicos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e fármacos que

atuam no SNC.

A observação de que o anti-histamínico prometazina produz efeitos sedativos

sugeriu a modificação molecular deste fármaco visando a realçar tal propriedade. Isto

originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicóticos fenotiazínicos.

O caso clássico, é o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que

manifestaram outra atividade além da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram

muitos novos fármacos: antibacterianos (sulfas), hansenostáticos (sulfonas), diuréticos

(tiazidas), antidiabéticos (sulfoniluréias), antimaláricos (proguanila), anti-tireoideanos

(tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).

SN

O

O O

OH

CH3

CH3 probenecida

(tto gota)

S

O

O

NH2 NH2

sulfanilamida

(antibacteriano)

SSNH

N

O OO

O

NH2

Cl

clorotiazida

(diurético)

SNH

O

O

O

NH

CH3

CH3

tolbutamida

(hipoglicemiante)

SNH

O

O

O

NH

Cl

CH3

clorpropramida

(hipoglicemiante)

SSNH

O O

NH

O

O

NH2

Cl

hidroclorotiazida

(diurético)

NHNH

NH NH

NH

CH3

CH3

Cl

proguanila

(antimalárico)

N

NH

SH

timidazol

(anti-tireoideano)

Page 81: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 79

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8. Ensaio de Produtos Intermediários.

Devido à sua semelhança estrutural com os produtos finais de uma síntese

planejada de novos fármacos potenciais, é aconselhável ensaiar os produtos

intermediários.

Seguindo-se este método, foram descobertos vários fármacos.

Na síntese de tuberculostáticos, um intermediário (a isoniazida) era mais ativo,

que o produto final, sendo agora utilizada na clínica.

9. Análogos, Pró-Fármacos e Latenciação de Fármacos.

Serão estudados em um capítulo especial.

10. Planejamento Racional de Fármacos.

Consiste originalmente em uma série de programas postos em prática com o

propósito de descobrir novas substâncias químicas que possam ser usadas em

medicina, quer para a cura ou prevenção de doença, quer para o restabelecimento da

saúde física ou mental .

Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciação e

pró-fármacos.

O grande sonho dos químicos farmacêuticos e dos farmacologistas, porém, tem

sido obter fármacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto é,

fármacos sob medida, que apresentem ação farmacológica específica.

Vários recursos têm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades

de êxito, todavia, são escassas. Em geral, é preciso sintetizar e depois ensaiar milhares

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Química Farmacêutica 80

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de novos compostos químicos antes que 01 chegue ao uso clínico.

Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de fármacos, devem

possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatística para ter êxito.

Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos fármacos

necessitam de conhecimentos profundos e modernos de várias áreas do

conhecimento humano, principalmente as seguintes: Química, Bioquímica, Biologia

(Clássica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e

Farmacologia (Clássica, Molecular e Quântica).

Nas suas investigações, devem aplicar o método científico de trabalho e

formular hipóteses válidas.

Assim armados, têm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo.

Em suma, o planejamento racional de fármacos consiste em utilizar os

conhecimentos ora disponíveis, mormente aqueles relacionados com:

• Local e mecanismo de ação dos fármacos ao nível molecular;

• SAR e QSAR;

• Receptores de fármacos e topografia de receptores;

• Modo de interação fármaco-receptor;

• Efeitos farmacológicos de grupos químicos específicos;

• Parâmetros físico-químicos relacionados com a atividade dos

fármacos: hidrofóbicos, estéricos e eletrônicos;

• Diferenças citológicas, bioquímicas e outras, entre mamíferos e

parasitos, quando se desenvolve novos quimioterápicos.

Lançando mão destes conhecimentos, nos últimos anos o arsenal terapêutico

foi enriquecido com diversos fármacos novos.

Page 83: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 81

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11. Inibidores de Enzimas.

São fármacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funções

específicas no organismo humano e do parasita.

Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas é a

substituição isostérica em moléculas de substratos das mesmas, tendo-se como

exemplo:

• Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da

biossíntese da histamina;

• Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do ácido

úrico, responsável pela gota;

• Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da

depressão.

Page 84: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 82

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12. Antimetabólitos.

São fármacos que, em razão de sua semelhança estrutural com metabólitos

celulares normais, podem substituí-los nos processos biológicos, mas não conseguem

executar seu papel normal.

Geralmente são planejados, por substituição isostérica de certos grupos

químicos de metabólitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a

sulfanilamida.

S

O

O

NH2 NH2

sulfanilamida

N

N NH

N

OHalopurinol

A incorporação destes antimetabólitos nos processos biológicos de uma célula

determina a morte da mesma, daí o nome de síntese letal dado a este processo.

Os grupos isostéricos utilizados para converter um metabólito em

antimetabólito são chamados grupos deceptores.

Tais fármacos são classificados em antimetabólitos clássicos (metotrexato e

aminopterina), com alta semelhança ao metabólito original, e os não clássicos com

remota semelhança com os metabólitos, tendo-se como exemplo destes temos os

antimaláricos (pirimetamina e cicloguanila).

N

N

NH2

NH2

Cl

CH3

pirimetamina

N

N

N

NH2

NH2

Cl

CH3

CH3

cicloguanila

Page 85: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 83

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13. Agentes Alquilantes.

Estes fármacos, usados na maioria como antineoplásicos, foram planejados

para alquilar certos grupos presentes nas macromoléculas de células cancerosas.

Infelizmente, são destituídos de seletividade e, são tóxicos.

14. Antídotos.

Alguns fármacos usados como antídotos resultaram do planejamento racional

de compostos químicos.

Outro exemplo é a pralidoxima, planejada para ser reativador da

acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o

mecanismo indicado na figura a seguir.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de

Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

Page 86: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 84

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LLaatteenncciiaaççããoo ddee FFáárrmmaaccooss

1. INTRODUÇÃO.

Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com

características físico-químicas, organolépticas, farmacocinéticas, farmacológicas e

toxicológicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicação clínica (HAN &

AMIDON, 2000; ZHENG, 1999).

Para otimizar as características físico-químicas de um fármaco pode-se derivar

certos grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis,

mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da

molécula. Tal estratégia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais

como álcoois são convertidos em ésteres os quais podem ser rapidamente hidrolisados

in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999).

O processo existente para a superação dos problemas anteriormente referidos e

para a busca de novos compostos químicos terapêuticos é a latenciação de fármacos, onde

o termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou

desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999).

A latenciação de fármacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste

na transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante

reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.

Entretanto, somente em meados da década de 70, quando pesquisadores começaram a

localizar os alvos dos fármacos no organismo e compreender a farmacocinética dos

mesmos é que o processo de latenciação tomou uma direção mais definida (CHUNG

& FERREIRA, 1999; HAN & AMIDON, 2000).

O fármaco latente é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o

organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajuda-lo.

Tanto o fármaco latente quanto o análogo, possuem estruturas químicas similares,

mas as propriedades biológicas desses compostos diferem à do fármaco matriz quanto

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Química Farmacêutica 85

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a(o): atividade, potência, biodisponibilidade, síntese, espectro de ação, índice

terapêutico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988).

Um análogo muitas vezes difere do fármaco protótipo em um só átomo ou em um

grupo de átomos que geralmente sustentam o fármaco matriz. Todavia, estruturalmente,

o fármaco protótipo e o análogo possuem características farmacológicas próprias, oriundas

de sua estrutura química (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).

FIGURA 1. Diferenças entre Fármaco, Pró-fármaco e Análogo.

Nos últimos anos a latenciação tornou-se uma das principais ferramentas no

desenvolvimento de novos quimioterápicos para o combate às maiores enfermidades

na atualidade como o câncer e a SIDA (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Muitas razões relacionadas ao fármaco matriz justificam a busca por novos

fármacos latentes. São elas:

1. Inconvenientes farmacocinéticos; 2. Elevada toxicidade; 3. Baixa estabilidade química; 4. Solubilidade inapropriada; 5. Odor e paladar inconvenientes; 6. Dor no local da administração; 7. Formulação farmacêutica de difícil preparo.

Page 88: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 86

Prof. Antonio Távora

Os principais inconvenientes farmacocinéticos incluem:

1. A deficiência de biodisponibilidade oral (devido à polaridade e/ou

solubilidade);

2. Insignificante distribuição específica no local de ação;

3. Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biológicas (mucosa

gástrica, pele, córnea e barreira hematoencefálica) que separam o fármaco de

seu local de ação (BUNDGAARD, 1981).

As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos e fármacos

alvo.

Em 1958 Albert definiu pró-fármacos como qualquer composto o qual sofre

biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.

Uma definição expandida, considera um pró-fármaco como um fármaco ativo,

quimicamente transformado em um derivado inativo, o qual é convertido no fármaco

matriz dentro do organismo antes ou após alcançar seu local de ação por um ataque

químico ou enzimático ou de ambos; (FIGURA 2).

FIGURA 2. Diagrama esquemático do conceito de pró-fármaco.

Os pró-fármacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento,

para permitir o aprimoramento das propriedades do fármaco matriz, tais como:

1. Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz;

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Química Farmacêutica 87

Prof. Antonio Távora

2. Sua síntese não deve ser significativamente mais expansiva do que a do

fármaco matriz;

3. A ligação entre o fármaco matriz e o transportador deve ser desfeita “in

vivo”, por via química ou enzimática;

4. O transportador não deve ser tóxico;

5. Possuir cinética adequada, assegurando níveis eficazes do fármaco no

local de ação;

6. Possuir cinética adequada, minimizando tanto a biotransformação direta

do fármaco matriz quanto sua inativação.

O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos

problemas relacionados aos fármacos atuais, tais como:

1. Alterar a farmacocinética do fármaco in vivo, para melhorar sua absorção,

distribuição, biotransformação e excreção;

2. Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos;

3. Aumentar sua especificidade;

4. Melhorar sua duração de ação;

5. Melhorar sua solubilidade e estabilidade.

A vantagem do desenvolvimento de pró-fármacos é a facilidade de obtenção de

novos compostos, não considerados “me tôo” e portanto, passível de patentes.

Os principais grupos reversíveis utilizados no desenvolvimento de pró-

fármacos estão listados em KOROLKOVAS, 1988.

Page 90: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 88

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2. MACROMOLÉCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE

FÁRMACOS.

O uso de macromoléculas como transportadores é um dos sistemas baseados

no princípio da latenciação para diminuir toxicidade de um fármaco (STELLA, 1991;

TAKAKURA & HASHIDA, 1994).

A quimioterapia para tratamento do câncer é um bom exemplo desta aplicação

devido à alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, são na sua maioria,

desprovidos de seletividade (TAKAKURA & HASHIDA, 1994).

Várias macromoléculas biológicas naturais e sintéticas têm sido empregadas

como transportadores de agentes quimioterápicos, partindo-se do conhecimento de

que as características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos

tecidos normais.

A estrutura anatômica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuição

do fármaco no espaço intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade

microvascular em relação ao vaso normal, permitindo, assim, a penetração de

macromoléculas, (2) alta pressão intersticial, que pode retardar o extravasamento de

macromoléculas e, (3) a falta de sistema linfático para drenagem, resultando em

acúmulo de macromoléculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987;

O’CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al,

1987, 1990).

Os transportadores poliméricos (macromoléculas) devem apresentar as

seguintes características (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser,

de preferência, biodegradável; (2) não apresentar toxicidade ou antigenicidade

intrínseca; (3) não acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para

ligação química; e (5) manter a atividade original do fármaco liberado até que este

atinja o local de ação.

A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO

1 e FIGURA 3).

Page 91: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 89

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QUADRO 1. Classificação de macromoléculas utilizadas como transportadores não

específicos.

Macromoléculas naturais

• Proteínas (albumina, globulina);

• Polissacarídios (dextrano, quitina, quitosano, inulina);

• Ácidos nucléicos (DNA).

Macromoléculas sintéticas

• Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poliaspártico, ácido

poliglutâmico).

Macromoléculas mistas

• Copolímero de anidrido estireno de ácido maléico (SMA)

• Copolímero de anidrido éter divinil maléico (DIVEMA)

• Copolímero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA)

• Polietilenoglicol (PEG),

• Álcool polivinílico (PVA).

Fonte: CHUNG & FERREIRA, 1999.

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Química Farmacêutica 90

Prof. Antonio Távora

OHOH

O

CH2OH

O

NH2

OH

O

CH2OH

O

NH2

.

quitosana

OH

O

COOH

O

OH

OH

O

COOCH3

O

OH

.

pectina

OH

O

COOH

O

OH

OH

O

CH2OH

O

NH

.

.

CH3

O

sulfato de condroitina

SO3HO

OH

OH

O

OH

OH OOH

OH

O

OH

OOH

OH

O

OH

OH

dextrano

OH

OH

OOH

O

O

OH

OH

OOH

CH2

OH

OH

OOH

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

OO

OHOH

OH

OHOH

OH

OH

OH

OHOH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

ciclodextrinainulina FIGURA 3. Estrutura de alguns

transportadores para pró-fármacos.

Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores (1990 e

1991). Estes pesquisadores desenvolveram micelas (FIGURA 4) poliméricas de

doxorrubicina. Onde a doxorrubicina foi diretamente ligada ao polímero

poli(etilenoglicol)-(ácido poli aspártico) através de ligação peptídica (aminogrupo do

Page 93: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 91

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fármaco e grupo carboxílico do ácido aspártico da cadeia polimérica), conferindo

caráter anfifílico ao conjugado.

FIGURA 4. Representação de uma micela. Disponível em

(www.bioq.unizar.es/EMvirtual/OK1agua/micelas.JPG). Acesso em

25/02/2003.

A micela obtida apresentou características hidrofóbicas internas “revestida”,

externamente, pela parte hidrofóbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se

mais potente que o fármaco livre em relação à leucemia e tumores sólidos em

camundongos (YOKOYAMA et al, 1990 e 1991).

Acredita-se que os mesmos apresentem atividade citotóxica sem a liberação da

doxorrubicina, uma vez que a sua ligação com o polímero é bastante estável

(YOKOYAMA et al, 1990). É possível, mediante ajuste do tamanho da micela,

conseguir fármacos dirigidos a células específicas.

Transportadores peptídicos: derivados de aminoácidos ou peptídios têm sido

utilizados como transportadores com o intuito de diminuir a toxicidade e/ou

melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) (CLERICI et al,

1994; NISHIDA et al, 1994; VITOLS et al, 1995).

A utilização de peptídios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e

colaboradores (1980), com o intuito de diminuir a toxicidade de fármacos altamente

tóxicos, como os antineoplásicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e

colaboradores sintetizaram pró-fármacos peptídicos de doxorrubicina, planejados

Page 94: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 92

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racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes pró-fármacos poderiam ser

ativados localmente em razão dos elevados níveis de plasmina produzidos em certos

tumores sólidos, através da ação de ativadores de plasminogênio associados ao tumor.

Os resultados demostraram seletividade in vitro maior dos derivados peptídicos em

relação ao fármaco de origem. Entretanto, os efeitos in vivo não foram satisfatórios,

possivelmente por deficiência na transformação do pró-fármaco em sua forma ativa.

Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores (1984) prepararam diversos

derivados de aminoácidos e peptídios de primaquina com atividade antimalárica e

demostraram que estes derivados eram menos tóxicos que a primaquina. Os peptídios

utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso dos antineoplásicos.

2.1. Exemplos de pró-fármacos poliméricos:

Vlieghe e colaboradores (2002) desenvolveram a kappa-carrageenan-3'-azido-3'-

deoxythymidine, um pró-fármaco recíproco polimérico derivado de zidovudina,

possuindo como transportador a kappa-carragenina, a qual apresenta atividade anti-

HIV intrínseca (FIGURA 5).

FIGURA 5. Pró-fármaco polimérico da zidovudina (VLIEGHE et al, 2002).

Os pró-fármacos poliméricos, além de promover liberação lenta do fármaco

matriz, também podem diminuir a toxicidade do fármaco, aumentando sua

seletividade. Neste sentido, o pró-fármaco polimérico PK-2 (HMPA-doxorrubicina-

galactosamina) (FIGURA 6), foi planejado contendo um grupo sítio dirigido ao fígado

e encontra-se em fase clínica II, para o tratamento de carcinoma hepatocelular e

doenças secundárias do fígado (FERRY et al, 1999).

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Química Farmacêutica 93

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FIGURA 6. Pró-fármaco polimérico fármaco PK-2 (HMPA-doxorrubicina-

galactosamina, hepato-específico) (FERRY et al, 1999).

Recentemente, Duncan e colaboradores (1999), verivicaram que o pró-fármaco

antitumoral PK1 (HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-doxorrubicina), não apresenta toxicidae /

imunogenicidade. Além de obter bons resultados em estudos de modelos de tumores

sólidos in vivo, demonstrando que os pró-fármacos acumulam-se em maior

concentração que os fármacos matrizes.

Os dados obtidos com PK-1 podem ser explicados com base de que as

características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos

tecidos normais (FIGURA 7) (TAKAKURA & HASHIDA, 1994). A estrutura

anatômica dos vasos tumorais desempenha papel importante na distribuição do

fármaco no espaço intersticial; estes apresentam aumento da permeabilidade

microvascular em relação ao vaso normal, permitindo, dessa forma, a penetração de

macromoléculas (JAIN, 1987). Além disso, os tecidos tumorais são caracterizados,

também, por alta pressão intersticial, que pode retardar o extravasamento de

macromoléculas e, a falta de sistema linfático para drenagem resulta em acúmulo de

macromoléculas no interior dos tecidos tumorais (efeito EPR – Enhanced Permeability

and Retention) (O’CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986;

TAKAKURA et al; 1987, 1990).

Page 96: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 94

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FIGURA 7. Características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais e normais

(TAKAKURA & HASHIDA, 1994).

Quando o fármaco é administrado intravenosamente, ocorre:

1. distribuição dentro do espaço vascular;

2. penetração através da parede microvascular;

3. movimento através do espaço intersticial;

4. interação com a superfície celular.

Com base nestes estudos, novas estratégias foram propostas para o

desenvolvimento de polímeros terapêuticos de segunda geração. Entre estas estão os

sistemas de liberação lisossomotrópico e intracitoplasmático e sistemas PDEPT

(Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy) e PELT (Polymer–enzyme Liposome Therapy)

(DUNCAN et al, 2001). A FIGURA 8 mostra de forma esquemática destes novos

sistemas.

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Química Farmacêutica 95

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FIGURA 8. Representação esquemática dos sistemas PDEPT e PELT (DUNCAN et

al, 2001).

Os pró-fármacos poliméricos também são utilizados em conjunto com outras

tecnologias para melhoria da atividade. A FIGURA 9 mostra a conjugação de

fármacos a ácido poli-(D-L–lático-co-glicólico) (PLGA) para utilização em

microsferas de liberação controlada (OH et al, 1999)

FIGURA 9. Ilustração esquemática do sistema conjugado fármaco-PLGA (OH et al,

1999)

Em 1999, Yura e colaboradores prepararam o FK 506-dextrano (FIGURA

10), pró-fármaco polimérico derivado de tacrolimus (FK 506) e dextrano. O FK 506

é um agente imunosupressor extremamente potente (cerca de 100 vezes mais potente

que a ciclosporina), utilizado em terapêutica (EUA, Europa e Japão) na prevenção de

rejeições em transplantes de fígado e rins. Entretanto, a utilização deste fármaco na

Page 98: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 96

Prof. Antonio Távora

terapêutica requer a administração de injeções freqüentes ou infusões prolongadas

causando sérios efeitos adversos, especialmente toxicidade renal.

Contudo, os resultados obtidos por Yura e colaboradores, demonstraram

vantagens na utilização do pró-fármaco em relação ao fármaco matriz (FK 506), pois

o mesmo permanece por mais tempo íntegro na circulação sangüínea, levando à uma

redução substancial dos efeitos adversos.

FIGURA 10. Pró-fármaco polimérico FK 506-dextrano (YURA et al, 1999).

As camptotecinas (CTPs), tais como itinotecano (CPT-11) e topotecano,

disponíveis clinicamente, representam uma classe muito promissora de antitumorais,

apesar de sua toxicidade. Sendo mielosupressão, toxicidade gastrintestinal e diarréia os

principais problemas observados clinicamente. Neste sentido, Okuno e colaboradores

(2000), sintetizaram um pró-fármaco polimérico denominado de T-0128. Este

composto é um derivado do análogo da CPT, o T-2513, que utilizando o

carboximetilado-dextrano, como transportador e o tripeptídeo Gly-Gly-Gly como

agente espaçante (FIGURA 11), objetiva alterar o comportamento farmacocinético,

diminuindo sua toxicidade e aumentando sua eficácia. Onde os resultados deste

estudo demonstraram que o pró-fármaco polimérico T-0128 derivado de T-2513

promoveu regressão de tumor sólido, além de encontrar-se em concentração tecidual

superior ao fármaco matriz.

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Química Farmacêutica 97

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FIGURA 11. Estruturas do T-0128, T-2513, CPT-11, topotecano e SN-38. DS=

grau de substituição de grupos carboximetilados. (OKUNO et al, 2000)

3. CLASSIFICAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS.

Os pró-fármacos podem ser classificados como:

• Bioprecursores;

• Pró-fármacos clássicos;

• Pró-fármacos mistos;

• Pró-fármacos recíprocos;

• Pró-fármacos dirigidos.

3.1. Bioprecursores.

São fármacos latentes que não apresentam um transportador, pois são

moléculas obtidas por modificação molecular, que devem sofrer biotransformação

(geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metabólito ativo.

Page 100: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 98

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O derivado N-alquilaminobenzofenona é exemplo de agente bioprecursor, pois

é necessária a ciclização do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepínico

correspondente (FIGURA 12) (GALL, 1976; LAHTI, 1976).

N

NON

Cl

CH3

XN

CH3 CH3

N

NN

N

X

Cl

CH3

N-alquilaminofenona

X = H alprazolam

X = Cl triazolam

FIGURA-12. Representação da ativação de bio-precursores de benzodiazepínicos

(GALL, 1976; LAHTI, 1976).

3.2. Pró-fármacos clássicos.

Por si só são inativos ou menos ativos que o fármaco matriz, devendo sofrer

hidrólise (química ou enzimática) para liberar a porção ativa.

São obtidos ligando-se o fármaco matriz a um transportador adequado

(geralmente lipofílico) sendo capaz de melhorar a atividade terapêutica, promovendo

o aumento da biodisponibilidade, aumento da seletividade, redução da toxicidade e

prolongamento da ação.

3.2.1. Pró-fármacos que promovem alterações na farmacocinética.

Liao em 1999, sintetizou pró-fármacos sensíveis a estearase (FIGURA 13),

obtendo aumentos significativos na taxas de liberação.

Page 101: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 99

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FIGURA 13. Sistema de pró-fármacos sensíveis a esterase baseados na cumarina

(LIAO, 1999).

Apesar de já se utilizar a abordagem clássica de derivados lipofílicos de

fármacos polares para melhorar sua permeabilidade à membrana celular, também

pode-se sintetizar pró-fármacos onde parte de sua molécula é constituída de um

transportador (glicose, peptídio ou aminoácido) que facilitará a passagem do fármaco

pela membrana (HAN & AMIDON, 2000).

Dentre estes transportadores, os peptídios são os alvos mais atraentes no

planejamento de fármacos para diminuir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade

oral (aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz, tais como ácido 5-

aminossalicílico, budesonida, dapsona, fenitoína, hidrocortisona, levodopa, lorazepam,

metronidazol, oxazepam e tetraciclina. Outros transportadores podem ser utizados

com o objetivo de diminuir o metabolismo acelerado do fármaco.

No caso do 17-β-estradiol, a esterificação do grupo fenólico aumentou em 5 a

7 vezes a sua biodisponibilidade oral (FIGURA 14) (PATEL, 1995). CH3

OH

OH

17− Β-estradiol

N

S

O

OO

O

CH3OH

Pró-fármaco

Ο−sacarilmetil-17−Β-estradiol FIGURA 14. Pró-fármaco do 17-β-estradiol (PATEL, 1995).

Page 102: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 100

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Outro exemplo é o da captação cerebral do ácido 7-clorocinurenico e do ácido

5,7-diclorocinurenico potentes antagonistas de receptor glicina-NMDA, que tiveram

aumento significativo de sua captação cerebral por seus pró-fármacos de aminoácidos:

L-4-chlorokynurenine e L-4,6-dichlorokynurenine (HAN & AMIDON, 2000).

Para melhorar a absorção oral dos bisfosfonatos, Aviva e colaboradores (2000)

sintetizaram pró-fármacos de peptídios dos mesmos (FIGURA 15). Verificando alta

afinidade destes pró-fármacos pelo tecido intestinal, além dos mesmos serem

transportados de forma mais eficiente do que o fármaco matriz pelas células tipo

Caco-2, sendo 3 vezes maior a biodisponibilidade oral dos pró-fármacos dipeptídicos

de bisfosfonatos quando comparados ao fármaco matriz.

Pro-Phe-alendronato

NH

O

NH

O

NH

P

P

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

Pro-Phe-pamidronato

NH

O

NH

O

NH

P

P

O

O

OH

OH

OH

OH

OH

FIGURA 15. Pró-fármacos dipeptídicos de bis-fosfonatos sintetizados por AVIVA et

al (2000).

Jarkko e colaboradores (2000) desenvolveram diversos pró-fármacos de

naproxeno com a finalidade de uso tópico, para tais ésteres

metilpiperazinilaciloxialquil de ácido 2-(6-metóxi-2-naftil) propiônico (3c-f) (FIGURA

16). Tais compostos demonstraram alta hidrosolubilidade e lipofilicidade semelhante

ao naproxeno em pH 5,0. Em pH 7,4 esses mesmos compostos foram

significativamente mais lipofílicos que o naproxeno. Sendo o melhor pró-fármaco o

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Química Farmacêutica 101

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3c, com capacidade de permeabilidade cutânea de 4 e 1,5 vezes maior que o do

naproxeno em pH 7,4 e 5,0 respectivamente. Portanto, Jarkko e colaboradores (2000)

demonstram que a característica de solubilidade bifásica e a rápida hidrólise

enzimática dos derivados metilpiperazinilaciloxialquil melhoram a permeabilidade

cutânea (liberação) do naproxeno.

H3CO

CH3

O

O

R1

O

R2NX O

Pro-Phe-pamidronato

3d: R1= (CH2)4, R2= CH2, X = NCH3

3c: R1= (CH2)2, R2= CH2, X = NCH3

3e: R1= (CH2)4, R2= (CH2)2, X = NCH3

3f: R1= (CH2)4, R2= (CH2)3, X = NCH3 FIGURA 16. Pró-fármacos de naproxeno sintetizados por JARKKO et al (2000)

3.2.2. Pró-fármacos que auxiliam a farmacotécnica.

Alguns fármacos apresentam problemas relacionados a solubilidade, como o

metronidazol e o α-tocoferol (vitamina E) (CHO, 1982; CHUNG & FERREIRA,

1999).

Porém um grupo de pesquisadores desenvolveu um pró-fármaco de

metronidazol livremente solúvel em água para uso parenteral, o qual é convertido

enzimaticamente no fármaco matriz por reações de hidrólise (FIGURA 17) (CHO,

1982).

Page 104: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 102

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P

NNO2

N

CH3

OH

NNO2

N

CH3

O

OH

OOH

metronidazolmetronidazol fosfato

biotransformação enzimática

FIGURA 17. Regeneração do metronidazol por biotrasnformação enzimática (CHO,

1982).

Devido o α-tocoferol, ser praticamente insolúvel em água além de ser

rapidamente oxidado pelo oxigênio atmosférico (o que dificulta sua administração

parenteral), Takata em 1995, sintetizou pró-fármacos os quais mostraram maior

hidrosolubilidade (FIGURA 18).

éster de d-α-tocoferolO

(CH3)2N

O

O

CH3

CH3

CH3CH3H3C

CH3( ) 3

HO

3 )( CH3

H3CCH3

CH3

CH3CH3

d-α-tocoferol

FIGURA 18. Pró-fármacos de α-tocoferol sintetizados por TAKATA (1995)

O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em

preparações orais. Pesquisadores da Parke-Davis descobriram, décadas atrás, que o

fármaco tornava-se insípido quando transformado em éster palmitato (FIGURA 19).

Page 105: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 103

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Observaram, também, que esterases intestinais eram as responsáveis pela liberação da

porção ativa no organismo (CHUNG & FERREIRA, 1999).

NO2

NHCl

OHCl

OO

CH3

O

palmitato

cloranfenicol

FIGURA 19. Palmitato de cloranfenicol (CHUNG & FERREIRA, 1999).

O paclitaxel é um potente antitumoral utilizado no tratamento de leucemia,

tumores sólidos de mama, ovário, cérebro e pulmões. É altamente lipofílico e

insolúvel na água (hidrosolubilidade < 0,004 mg/mL), sendo que para resolver tal

problema, Nicolaou e colaboradores (1993) sintetizaram pró-fármacos com a

finalidade de conferir hidrosolubilidade à molécula do paclitaxel gerando os pró-

fármacos 1 e 2 com hidrosolubilidade de 0,5 e 1,2 mg/mL (FIGURA 20).

NH

O

O

OO

O OO

O

O

OHO

O

CH3

R1

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Placlitaxel

(placlitaxel)

OOH

O

O

R1

R1 OH

OCH3

O

O

OH

OH

O

R1

pró-fármaco - 1

pró-fármaco - 2

FIGURA 20. Pró-fármacos do paclitaxel (NICOLAOU et al, 1993).

Allen e colaboradores (2001) sintetizaram potenciais pró-fármacos de paclitaxel,

onde o protaxel (FIGURA 21), é estável em condições ácidas moderadas, sendo sua

solução para uso clínico mais estável que a do paclitaxel, possuindo tolerância

Page 106: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 104

Prof. Antonio Távora

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

O OH

OH

O

sistêmica de 2,5 – 3 vezes maior que a do fármaco matriz, além de ser mais efetivo

contra certos tipos de câncer humano em modelo animal (camundongos).

NH

O

O

OO

O OO

O

O

OHO

O

CH3

OH

O

placlitaxel

protaxel

FIGURA 21. Pró-fármaco do paclitaxel (ALLEN et al, 2001).

3.3. Pró-fármacos mistos.

São aqueles com características de bioprecursores e de pró-fármacos clássicos,

constituindo-se de uma molécula biologicamente inerte que necessita sofrer diversas

reações químicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentração do

fármaco ativo em um sítio de ação específico.

Um dos melhores exemplos é o sistema denominado CDS (Chemical Delivery

System), o qual utiliza transportadores de ação central para atravessar a barreira

hematoencefálica (BHE) (FIGURA 22), pois assim que atravessa, sofre primeiramente

oxidação sendo acumulado no SNC e em seguida hidrólise, liberando a porção ativa,

diminuindo a concentração de fármaco matriz (ativo) no sistema periférico,

diminuindo em conseqüência a toxicidade (FIGURA 23) (BREWSTER, 1994).

Page 107: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 105

Prof. Antonio Távora

FIGURA 22. Representação da barreira hematoencefálica (BHE). Disponível em

(www.arts.uwaterloo. ca/~bfleming/psych261/image22.gif). Acesso em 25/02/2003.

FIGURA 23. Representação do Sistema CDS / SNC (Chemical Delivery System no

SNC). Disponível em

(www.chemsoc.org/chembytes/ezine/images/1998/bodfig1.gif). Acesso em

26/02/2003.

Este sistema vem sendo usado para o planejamento de vários fármacos

antivirais, principalmente aos usados no tratamento da AIDS, como a zidovudina

(AZT) (AZT-CDS) (FIGURA 24) e análogos da dideoxiadenosina, da encefalite

provocada por herpes simplex, citomegalovirus e da ecefalite viral japonesa (LITTLE

et al, 1990).

Page 108: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 106

Prof. Antonio Távora

N

NH

O

N3

O

O

CH3

OH

zidovudina

N

NH

O

N3

O

O

CH3

O

N

O

CH3zidovudina - CDS FIGURA 24. Pró-fármaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al,

1990).

Page 109: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 107

Prof. Antonio Távora

3.4. Pró-fármacos Recíprocos.

Caracterizam-se por seu transportador também possuir atividade terapêutica,

ou seja, podemos ter um pró-fármaco com atividades terapêuticas diferentes ou

semelhantes, atuando por mecanismos da ação diferentes ou iguais (KOROLKOVAS,

1988; SINGH, 1994).

Os pró-fármacos recíprocos não são tão recentes, já que vários compostos

foram introduzidos na terapêutica antes do conhecimento de pró-fármaco

propriamente dito. A sulfassalazina, é um bom exemplo, pois foi usada em 1942 para

o tratamento de artrite reumatóide e atualmente é utilizada no tratamento de colite

ulcerativa.

Este fármaco, após sofrer ação das azo-redutazes, libera sulfapiridina e ácido 5-

aminossalicílico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos (FIGURA 25) (CHUNG

& FERREIRA, 1999).

SNH

NN

O

ON

O

OH

OH

SNH

NH2

O

ON

NH2

O

OH

OH

sulfasalazina

AZO-redutases

+sulfapiridina 5-ASA

FIGURA 25. Pró-fármaco recíproco de sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico (5-

ASA) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Após a descoberta de que o 5-ASA era o responsável pela atividade terapêutica

da sulfassalazina, foram desenvolvidos vários outros pró-fármacos derivados do

mesmo, incluido o pró-fármaco recíproco de duas moléculas de 5-ASA, a olsalazina

(FIGURA 26) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Page 110: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 108

Prof. Antonio Távora

olsalazina

OH N

HOOC

N OH

COOH

FIGURA 26. Estrutura química do pró-fármaco olsalazina (CHUNG &

FERREIRA, 1999).

Em 1983, Ferres sintetizou pró-fármacos recíprocos de antibióticos β-

lactâmicos, como éster probenecida da ampicilina, para prolongar os efeitos da

ampicilina (B), usando a probenecida (A) (FIGURA 27) para bloquear sua secreção

ativa nos túbulos renais.

SN

O

OO

CH3

CH3

O

N

SNH

O

O NH2

O

CH3

CH3

(A)

(B)

FIGURA 27. Pró-fármaco recíproco de ampicilina (B) + probenecida (A) (FERRES,

1983).

Em 1994, Singh ligou a ampicilina (A) a um inibidor da β-lactamase (sulbactam)

(B) originando-se assim a sultamicilina (FIGURA 28), para melhorar sua ação contra

bacterias já resistentes (SINGH & SHARMA, 1994).

sultamicilina

N

SNH

O

O

O

NH2

O

CH3

CH3

S

N

O

OO

OCH3

CH3

(A)

(B)

FIGURA 28. Pró-fármaco recíproco de ampicilina + inibidor da β-lactamase

(sulbactam) (SINGH & SHARMA, 1994).

Page 111: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 109

Prof. Antonio Távora

Os pró-fármacos recíprocos de antiinflamatórios não esteroidais, podem

reduzir seus efeitos colaterais gástricos, permitindo seu uso crônico. Como exemplos

pode-se citar os pró-fármacos de: (a) paracetamol + ácido acetilsalicílico, (b)

paracetamol + tolmetina (FIGURA 29), (c) ibuprofeno + guaiacol, (d) salicilamida +

ácido acetilsalicílico (FIGURA 30), (e) anidrido acetilsalicílico + outros (CHUNG &

FERREIRA, 1999).

N

O

O

CH3

O

CH3

NHO

CH3

paracetamol

tolmetina

+

FIGURA 29. Pró-fármaco recíproco de tolmetina + paracetamol (CHUNG &

FERREIRA, 1999).

O

O

O

O

CH3

NH2 O ácido acetilsalicílicosalicilamida

FIGURA 30. Pró-fármaco recíproco de salicilamida + ácido acetilsalicílico (CHUNG

& FERREIRA, 1999).

Page 112: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 110

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3.5. Pró-fármacos dirigidos.

A liberação de fármacos sítio específica via pró-fármacos, tem gerado interesse

considerável para aumentar a potência e diminuir os efeitos colaterais de um fármaco

(HAN & AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001).

Esta classe consiste de fármacos latentes acoplados a um transportador

específico para dados receptores ou enzimas existentes no sítio de ação específico do

fármaco, reduzindo sua ação inespecífica sobre outros órgãos e/ou tecidos.

Recentemente, com o avanço das técnicas de clonagem e de expressão

controlada de genes em células de mamíferos, verificou-se a elucidação da natureza

molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possível um

planejamento racional de pró-fármacos dirigidos (HAN & AMIDON, 2000).

Dentro desta classificação, foram desenvolvidos diversos sistemas, como:

• CSDDS;

• ADEPT;

• GDEPT / VDEPT;

• ODDS.

3.5.1. Cólon-Specific Drug Delivery System – CSDDS.

Este sistema consiste na utilização de enzimas específicas produzidas pela

microbiota intestinal normal, para a liberação (ativação) do fármaco no cólon

(FIGURA 31) (HAN & AMIDON, 2000).

FIGURA 31. Representação anatômica do cólon. Disponível em

(www.gastronet.com.br/images/colon.jpg). Acesso em 25/02/2003.

Page 113: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 111

Prof. Antonio Távora

Desde que se conheceu a microbiota normal do trato gastrointestinal, e a

existência das azo-redutases, o uso pró-fármacos com ligações azo tornou-se uma

forma de direcionamento intestinal atrativa. Um bom exemplo é o da olsalazina

(FIGURA 32), a qual consiste em duas moléculas de 5-ASA (ácido 5-aminosalicílico)

(CHUNG & FERREIRA, 1999; SCHACHT, 1996).

olsalazina

OH N

HOOC

N OH

COOH

FIGURA 32. Estrutura química da olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Schacht em 1996 também sintetizou derivados de 5-ASA ligados a

transportadores por meio de uma cadeia espaçadora de aminoácidos capazes de

liberar o pró-fármaco lentamente (FIGURA 33). Os tansportadores foram o:

dextrano, PHEA (poli[N-(2-hidroxietil)-DL-aspartamida]) e PVP-MA (poly(1-vinil-

2-pirrolidona-co- anidrido maleico).

(CH2)nHN N

N

COOH

OH

5-ASALig. Azo

PHEA

dextrano

PVP-MA Espaçante

(CH2)nHN NH2

Espaçante +

COOH

OH

NH2

5-ASAPHEA

dextrano

PVP-MA

Azo-redutases

FIGURA 33. Derivados 5-ASA sintetizados por SCHACHT (1996).

Outro pró-fármaco, recentemente aprovado pelo FDA, é a balsalazina

(FIGURA 34), específico ao cólon, apresentando grupo azo como diretor

(www.fda.gov, 2002).

Page 114: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 112

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OH N

HOOC

N ONH

COONa

balsalazina FIGURA 34. Estrutura química da balsalazina. Disponível em (www.fda.gov).

Acesso em 2002.

3.5.2. Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy – ADEPT.

A eficácia da quimioterapia para o tratamento do câncer é limitada pela

ocorrência dos efeitos colaterais, devido os fármacos usados na quimioterapia

tradicional, não distinguirem as células normais das células neoplásicas (HOUBA,

1996).

O sistema ADEPT utiliza uma enzima acoplada a um anticorpo monoclonal

para ativar o pró-fármaco, o que aumenta, e muito, a seletividade dos agentes

anticancerígenos.

Primeiramente administra-se o conjugado anticorpo monoclonal + enzima (1),

em seguida o anticorpo reconhece a superfície de um determinado agente patogênico

(2), administra-se então o pró-fármaco (3), que quando aproxima-se do complexo

monoclonal + enzima + agente patogênico, é clivado (4), liberando o fármaco ativo

(5), o qual promoverá ação (6) contra o agente patogênico (bactéria, helminto, ou

célula tumoral) (FIGURA 35) (DUVAZ, 1997; HAN & AMIDON, 2000; HOUBA,

1996; WANG, 2001).

FIGURA 35. Diagrama esquemático de ADEPT.

Page 115: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 113

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Várias classes de tumores humanos tem se mostrado sensíveis a utilização de

diferentes combinações de anticorpo, enzima e pró-fármaco no sistema ADEPT.

Experimentos clínicos recentes, indicam que o ADEPT pode tornar-se uma

forma de tratamento eficaz contra o câncer sólido, desde que conheçamos os

anticorpos específicos para ele (HAN & AMIDON, 2000).

Os anticorpos que se ligam aos antígenos de superfície da célula tumoral, são os

componentes chave do sistema ADEPT, uma vez que conferem a localização

específica da ativação do pró-fármaco e consequentemente a sua seletividade.

Um dos maiores problemas na terapia do câncer é a pobre vascularização do

tecido tumoral e sua barreira fisiológica, que tornam difícil o acesso a esse tecido,

portanto para atravessa-lo, os pró-fármacos devem ter lipossolubilidade ótima e ao

invés de se utilizar anticorpos inteiros, pode-se utilizar somente os fragmentos Fab e

scFv dos mesmos para melhorar tal acesso, os quais mostraram-se eficientes

(FIGURA 36) (DUVAZ, 1997).

FIGURA 36. Diagrama esquemático de ADEPT com um anticorpo e com o

fragmento Fab. Disponível em (www.nature.com/nrc/journal/v2/n2/slide

show/nrc723_F4.html). Acesso em 27/02/2003.

Os pró-fármacos desenvolvidos para o sistema ADEPT devem ser menos

citotóxicos que seus fármacos ativos correspondentes, requerendo também grande

conhecimento da relação estrutura e atividade biológica (QSAR) (DUVAZ, 1997).

Tanto no sistema ADEPT como no GDEPT, prefere-se a utilização de

enzimas que não sejam de mamíferos ou não humanas, que possam catalisar

Page 116: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 114

Prof. Antonio Távora

substratos geralmente não ativados em humanos. Portanto, as enzimas de origem

bacteriana, que pode-se controlar sua imunogenicidade são vantajosas, uma vez que

dão mais especificidade.

Várias combinações de enzimas e pró-fármacos (QUADRO 2) já foram

propostas para os sistemas ADEPT e GDEPT, observando-se que há combinações

mais adequadas para um sistema do que para outro, uma vez que a ativação do pró-

fármaco no sistema ADEPT é feita no meio extracelular enquanto que no GDEPT a

ativação ocorre no meio intracelular (HAN & AMIDON, 2000).

QUADRO 2. Enzimas e pró-fármacos que tem sido propostos na terapia do

câncer.

enzima pró-fármaco fármaco

DT diaforase 5-(Aziridina-1-il)-2,4-

nitrobenzamida

(CB 1954)*

5-(Aziridin-1-il)-4-

hidroxil-amino-2-

nitrobenzamida

Plasmina Peptidil-p-feniletilenoamina-

mostarda

Feniletilenoamina-

mostarda

Carboxipeptidase

G2

Glutamatos acido benzóico

mostarda*

acido benzóico

mostarda (varias)

Timidina quinase

(viral)

Ganciclovir*

6-metoxipurina

arabinonucleosideo (araM)

Ganciclovir

trifosfato

Adenina

rabinonucleosideo

trifosfato (araATP)

Citosina

deaminase

5-fluorcitosina* 5-fluoruracila

Glicose oxidase Glicose Peróxido de

hidrogênio

Xantina oxidase Hipoxantina Superxido,

Page 117: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 115

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peróxido de hidrogênio

Carboxipep

tidase A

Metotrexato-alanina Metotrexato

α-

Galactosidase

N-[4-(-D-

galactopiranosil)Benziloxicarbonil]-

daunorubicina

Daunorubicina

β-

Glicosidase

amigdalin Cianeto / Cyanide

Azoredutas

e

Azobenzeno mostardas Feniletilenoamina-

mostarda (varias)

γ-Glutamil

transferase

γ-Glutamil-p-feniletilenodiamina

mostarda

Feniletilenoamina-

mostarda

β-

Glucuronidase

Fenolmostarda-glucoronideo

Epirubicina-glucoronideo

Fenolmostarda

Epirubicina

β-

Lactamase

Vinca-cefalosporina*

Feniletilenoamina-mostarda-

cecfalosporina*

Mostrada nitrogenada-

cefalosporina

4-

desacetilvinilblastina-3-

carboxihidrazina

Feniletilenoamina-

mostarda

Mostradas

nitrogenadas (varias)

Fosfatase

alcalina

Fenolmostarda fosfato*

Doxorubicina fosfato

Mitomicina fosfato

Etoposideo fosfato

Fenolmostarda

Doxorubicina

Mitomicina

alcohólica

Etoposideo

Penicilina Palitoxina-4-hidroxifenil- Palitoxina

Page 118: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 116

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aamidase acetamida

Doxorubicina-fenoxiacetamida

Melfalan-fenoxiacetamida

Doxorubicina

Melfalan

Citocromo

P-450

Ciclofosfamida

Ifosfamida

Fosfamida

mostrada

(+acroleina)

Nitroreduct

ase

CB 1954

Derivados de 4-

nitrobenzilcarbonil

5-(Aziridin-1-il)-4-

hidroxil-amino-2-

nitrobenzamida

Eg actinomicina

D, mitomicina C

Fonte: HAN & AMIDON, 2000.

Segundo Duvaz (1997) as enzimas do sistema ADEPT podem ser classificadas

segundo sua origem em:

Mamífera:

• Fosfatase alcalina (AP);

• α-galactosidase (α-g).

Não mamífera com homologia mamífera:

• Carboxipeptidase A;

• E. coli β-glicuronidase (β-g);

• E. coli Nitroredutase (NR).

Não mamífera sem homologia mamífera:

• β-lactamase (β-L);

• Carboxipeptidase G2 (CPG2);

Page 119: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 117

Prof. Antonio Távora

• Citosina deaminase (CD);

• Penicilina G amidase (PGA);

• Penicilina V amidase (PVA).

Segundo o mesmo autor o sistema ADEPT possui as seguintes vantagens e

desvantagens.

Vantagens:

• Ser possível na clínica;

• Aumento de seletividade para células malignas;

• Liberação do fármaco ativo, que tem baixo peso molecular, penetrando

facilmente na célula tumoral;

• A concentração do fármaco na célula tumoral é bem maior quando o

mesmo é administrado na forma de pró-fármaco;

• Não há necessidade de internalização do complexo anticorpo enzima;

• Amplificação do efeito uma vez que uma enzima pode atuar em

diversos pró-fármacos.

Desvantagens:

• Imunogenicidade do complexo anticorpo enzima. Mas que pode ser

resolvido usando anticorpo com enzima de mamíferos;

• Potencial para matar célula normal devido a liberação do fármaco pela

célula tumoral morta. Mas que está sendo resolvido pelo uso de

fármacos com meia-vida curta.

Page 120: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 118

Prof. Antonio Távora

Exemplos de pró-fármacos de agentes alquilantes.

O ZD2767 é um pró-fármaco que encontra-se na fase pré-clínica de

desenvolvimento, o qual demonstrou pelo sistema ADEPT, gerar regressão de

tumores coloretais (FIGURA 37) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

FIGURA 37. Pró-fármaco ZD2767 (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

O pró-fármaco CB 1954, possui atividade contra carcinosarcomas em ratos e

após sofrer ação da NR, gera um composto com atividade citotóxica de 104 a 105

vezes maior que o pró-fármaco CB 1954 (FIGURA 38) (NICULESCO &

SPRINGER, 1997).

FIGURA 38. Ativação do pró-fármaco CB 1954 (NICULESCO & SPRINGER,

1997).

Em 2001 Wang e colaboradores sintetizaram um pró-fármaco constituído por

uma cefalosporina e um análogo do composto CC-1065. Onde por meio de testes in

vitro, o pró-fármaco mostrou ser 10 vezes menos tóxico que o fármaco livre, e eficaz

contra tumores em ratos (FIGURA 39).

Page 121: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 119

Prof. Antonio Távora

FIGURA 39. Pró-fármaco derivado de cefalosporina (WANG, 2001).

Outros exemplos de pró-fármacos em ADEPT.

O pró-fármaco 5-FC (5-fluorocitosina), um agente antifúngico é convertido

pela enzima Citosina deaminase (CD) em um agente anticancerígeno 5-FU (5-

fluorouracil) (FIGURA 40) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

FIGURA 40. Biotransformação do pró-fármaco 5-FC (Niculesco & Springer, 1997).

Niculesco & Springer (1997) descrevem o uso da enzima β-glicuronidase (β-g)

para regenerar a 5- fluorouridina (fármaco matriz) (FIGURA 41).

FIGURA 41. Regeneração da 5-fluorouridina partindo do pró-fármaco

(NICULESCO & SPRINGER, 1997).

Page 122: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 120

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Foram sintetizados por Wei (2000) o derivados 5’-dipeptidil da 5-

fluorodeoxiuridina (FdU) (1a-d) (FIGURA 42), sendo estes biologicamente inativos,

contudo, podendo ser ativados pela peptildeformilase (PDF), a qual remove o grupo

formil N-terminal do dipeptídeo, para liberar o fármaco ativo FdU. Sendo o mais

interessante a informação de que esta enzima é exclusiva de bactérias e ausente em

células de mamíferos, podendo gerar potentes agentes antibacterianos (WEI, 2000).

FIGURA 42. Regeneração do fármaco matriz (FdU) a partir de seus pró-fármaco

(WEI, 2000).

3.5.3. Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy – GDEPT.

Utiliza genes que codificam enzimas ativadoras de pró-fármacos, os quais

podem ser transportados por lipossomas, lipídios catiônicos ou vírus (retrovírus ou

adenovírus), atingindo células tumorais e normais.

A expressão de tais genes pode ser feita ligando os mesmos na extremidade da

seqüência downstream das unidades de transcrição específicas do tumor (FIGURA

43).

Esta abordagem tem mostrado resultados promissores em sistemas

laboratoriais (HAN & AMIDON, 2000).

Page 123: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 121

Prof. Antonio Távora

FIGURA 43. Diagrama esquemático do conceito de VDEPT.

Exemplos de pró-fármacos em GDEPT e ADEPT.

Em 1999 foi sintetizado um pró-fármaco (10) derivado do 2-nitroimidazol-5-

ilmetil carbamato, o qual, na presença de nitroredutase (NR), mostrou citotoxicidade

10 a 24 vezes maior contra carcinoma ovariano humano (SKOV3) e 15 a 40 vezes sob

hipóxia (FIGURA 44) (HAY, 1999).

FIGURA 44. Ativação enzimática do pró-fármaco 10 por meio de nitroredutase

Page 124: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 122

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(NR) (HAY, 1999).

Em 2000 foram sintetizados três pró-fármacos (PBD) N10-(4-nitrobenzyl)

carbamato protegidos (9a, 9b e 15) e avaliados para seu uso em ADEPT e GDEPT,

usando como enzima ativadora a nitroredutase (NR), sendo que o fármaco ativo do

pró-fármaco DC-81_9a mostrou atividade 100 vezes maior contra o adenocarcinoma

humano (FIGURA 45) (SAGNOU, 2000).

FIGURA 45. Ativação enzimática do pró-fármaco DC-81_9a, por meio de (NR)

(SAGNOU, 2000).

3.5.4. Osteotropic Drug Delivery System – ODDS.

Embora muitas formas de pró-fármacos tenham sido desenvolvidas, o tecido

ósseo ainda permanecia como um alvo limitado devido suas propriedades biológicas e

a falta de um sistema circulatório ósseo semelhante ao de outros tecidos.

Recentemente fora proposto um novo e promissor sistema de liberação de

fármacos para atingir o tecido ósseo via pró-fármacos, onde estes são constituídos por

uma molécula de bisfosfonato ligada a um fármaco específico (FIGURA 46)

(HIRABAYASHI, 2001).

Page 125: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 123

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FIGURA 46. Diagrama esquemático do conceito de ODDS.

Os Bisfosfonatos são uma nova classe de compostos sintéticos estruturalmente

relacionados ao Pirofosfato, um modulador endógeno na homeostase do cálcio, são

utilizados clinicamente em diversas desordens metabólicas ósseas, como na doença de

Paget hipercalcemia maligna, metástase óssea e osteoporose (HIRABAYASHI, 2001).

Os Bisfosfonatos também são conhecidos por possuir alta afinidade pelo HAP,

além dos tecidos calcificados serem os principais alvos de acumulação dos mesmos

após a administração.

Utilizando esta propriedade de tropismo ósseo dos Bisfosfonatos, o sistema

ODDS faz com que a liberação de fármacos nas estruturas ósseas ou na medula óssea,

torne-se possível.

Uma classe terapêutica já testada por esse sistema foi o dos antiinflamatórios

não esteroidais (NAIDS) contra artrite induzida em ratos, onde constatou-se que o

sistema ODDS para o diclofenaco, é um método terapêutico altamente potente, não

tóxico e com menor número de administrações (FIGURA 47) (HIRABAYASHI,

2001).

Page 126: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 124

Prof. Antonio Távora

OCl

Cl

PO

OOH

PO

OOH

NHEt

Et

O

O

NH

DIC-BP

FIGURA 47. Pró-fármaco do diclofenaco com Bis-fosfonato (HIRABAYASHI,

2001).

4. PERSPECTIVAS.

O simples avanço no campo da imunologia e da biotecnologia não bastam para

o desenvolvimento de novos pró-fármacos, pois somente o trabalho conjunto de

profissionais da imunologia, enzimologia, farmacologia, histologia, biologia molecular,

química orgânica e outros poderá trazer para o uso clínico sistemas tão fantásticos

como o CDS, ADEPT, GDEPT, VDEPT e outros por vir.

5. CONCLUSÃO.

A síntese de pró-fármacos para o tratamento de diversas patologias, seja esta

causada por um agente patogênico ou por um distúrbio na fisiologia normal, tem-se

mostrado como uma via extremamente importante, racional e possível, uma vez que é

cada vez mais rápido o avanço no campo da biotecnologia e da identificação de

compostos orgânicos.

Page 127: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 125

Prof. Antonio Távora

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RIPAMONTI, M.; FARAO M.; SUARATO, A. Preclinical evaluation of polymer-

bound doxorubicin. J. Control. Rel. 19. p. 331-346, 1992.

10. DUVAZ, NICULESCU; SPRINGER, C. J. Antibody enzyme prodrug therapy

(ADEPT): a review. Advanced Drug Delivery Reviews. 26. p. 151 – 172, 1997.

11. FERRES, H. Drugs Fut. 19. p. 499, 1983.

12. FERRY, D.R.; SEYMOUR, L.W.; ANDERSON, D.; HESSELWOOD, S.;

JULYAN, P.; BOIVIN, C.;POYNER R. ;GUEST P. ;DORAN J.; KERR ,D. J.

Page 128: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 130

Prof. Antonio Távora

AAnnttiiiinnffllaammaattóórriiooss

1. CONSIDERAÇÕES GERAIS.

Os antiinflamatórios são fármacos com a finalidade de controlar o processo

inflamatório, quando este encontra-se exacerbado, uma vez que tal processo

fisiológico nada mais é do que um processo de defesa de nosso organismo contra algo

danoso.

2. CLASSIFICAÇÃO.

Segundo os diferentes mecanismos de ação.

• Fármacos antiinflamatórios não esteroidais (FAINES);

• Fármacos antiinflamatórios esteroidais (FAIES).

Segundo a estrutura química.

• Salicilatos;

• Derivados do p-aminofenol;

• Ácidos Aryl e Heteroarilacético;

• Ácidos Aril e Heteroarilpropiônico;

• Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico);

• Derivados do pirazol;

• Oxicams;

• Inibidores Seletivos de COX-2.

Page 129: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 131

Prof. Antonio Távora

3. PROCESSO INFLAMATÓRIO.

É dependente de enzimas como Fosfolipase A2, 5-LO, PGHS ou COX-1 e 2,

as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatório na Cascata do ácido

Araquidônico.

Page 130: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 132

Prof. Antonio Távora

3.1. Fosfolipase A2, COX e 5-LO.

A Ciclooxigenase ou Prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em

1976 e clonada em 1988.

Recentemente foi isolada a 2a forma da COX, sendo expressada na presença de

citocinas e fatores de crescimento.

A COX-1 e a COX-2 possuem alto grau de similaridade.

Os resíduos de aminoácidos destas enzimas são essenciais para a transformação

do ácido araquidônico em PGG2.

Inibidores seletivos de COX-2 não se ligam a Argenina 121, sítio de ligação do

ácido araquidônico e dos ácidos carboxílicos dos inibidores de COX-1, gerando um

antagonismo não competitivo.

Fosfolipase A2 COX-1

COX-2

L.O

Hidrolisa os fosfolipídios da membrana celular, liberando o ácido araquidônico.

Constitucional. Presente em células da mucosa gástrica (muco), hipotálamo (°C) e renais.

Condicional, presente somente em processos inflamatórios. Presente em células em repouso (vasculares, epiteliais, muscular lisa e fibroblastos). Geram menor efeito colateral gástrico e renal.

Transforma ác Araquidônico em uma série de HPETE – ác.hidroxiperóxi-eicosatetraenóico

Page 131: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 133

Prof. Antonio Távora

15

72

16

63

19

1817

54

20

3.2. Prostaglandinas.

São produzidos em tecido de mamíferos.

Pertencem a classe dos eicosanóides (PGs, PGI, TxA, LT).

São derivados de ácidos gordos insaturados, com um ciclopentano e cadeia

alifática de cerca de 20C.

9

1213

10

8

1114

1

O

OH

OH

CH3

Estrutura geral das PGs

3.3. Mediadores do processo inflamatório.

Leucotrienos.

(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4).

- Vasodilatação na maioria dos vasos. - Quimiotaxina. - Brôncoconstrição. - Rubor adjacente por via intradérmica.

Prostaciclina. (PGI2).

- Vasodilatação. - F i b r i n ó l i s e. - Inibição da agregação plaquetária.

Tromboxano A2.

- Vasoconstrição. - Brôncoconstrição. - Agregação plaquetária.

PGD2.

- Vasodilatação - Brôncoconstrição. - Inibição da agregação plaquetária.

PGF2α.

- Brôncoconstrição. - Contração do útero. - Luteólise.

PGE2.

- Vasodilatação. - Broncoconstrição. - Mediador da febre e Hiperalgesia. - Inibição da ativação de células inflamatórias.

Page 132: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 134

Prof. Antonio Távora

FAP

- Vasodilatação. - Aumento da permeabilidade vascular - Quimiotaxina. - Brôncoconstrição.

Fonte: (RANG, 1993; RANG, 1997; SILVA, 1994).

4. REA ou SAR dos FAINES.

Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade antiinflamatória, baseado

na estrutura dos ácidos acéticos indóis, tendo como protótipo a indometacina.

N

O

O

CH3

OH

Cl

OCH3

indometacina

A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em

comum:

• 1 ácido central; • 1 anel aromático ou hetero-aromático; • 1 centro lipofílico adicional (de cadeia alifática ou outro anel

aromático).

Page 133: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 135

Prof. Antonio Távora

6

354

4.1. Salicilatos.

São analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios.

ác. salicílico

12

OH

O OH

12

O

O

O

OH

CH3

6

354

ác. acetilsalicílico

Utilizado desde o séc. XIX, descoberto em 1838 e sintetizado em 1860. Usado localmente para retirada de calos e verrugas. Atua ligando-se na porção Ser-530 da COX-1 e Ser-516 da COX-2. Toda a estrutura é necessária para seus efeitos farmacológicos. Reduzindo sua acidez, diminui-se a atividade antiinflamatória. OH em para ou meta, gera perda de atividade. Halogênios no anel aromático, gera aumento de atividade e toxicidade. Substituições no C5 no ác. Salicílico, gera um aumento da atividade antiinflamatória. Derivados menos agressivos ao tecido e ao paladar podem ser obtido por:

• Formação de sais, ésteres ou amidas no grupo carboxila;

• Substituição do gp OH; • Modificação de ambos os gps

funcionai;.

Possui atividade Antiinflamatória, analgésica e antipirética. É o mais utilizado dentre os salicilatos. É antiagregante plaquetário devido poder doar o gp acetil. Possui um metabólito ativo (salicilato)

12

O OH

OH

6

354

inativos1

26

354

O OH

OH

aumento atv antiinflamatória e toxicidade

12

O OH

F

OH6

354

126

354

O OH

OH

F

F

Page 134: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 136

Prof. Antonio Távora

6

354

salicilato de metila

12

salicilato de sódio

12

salicilamida

12

OH

O NH2

OH

O OCH3

OH

O ONa

6

354

6

354

Causa irritação tópica. Usado somente em mialgia e artrite.

Uso por via oral Tem atv analgésica mas não antiinflamatória.

Salicilatos

Page 135: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 137

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4.2. Derivados do p-aminofenol.

Tem como principal representante o paracetamol, metabólito da acetanilida e

da fecacetina.

O paracetamol é um analgésico e antipirético, devido inibir a COX-1.

acetaminofeno

NH

OOH

CH3

paracetamol

NH

O

CH3

ACETANILIDA

NH

OO

CH3

CH3FENACETINA

NH

OO

CH3

CH2CH3

fenacetina

atividade ++

NH2

OCH2

CH3atividade +

menor basicidade

maior basicidade

NH

OO

CH3

CH3

atividade +++

menor basicidade

Page 136: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 138

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Page 137: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 139

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4.3. Ácidos Aril e Heteroarilacético.

A atividade antiinflamatória aumenta com a acidade e diminui com a

substituição do grupo carboxílico por outro grupo menos ácido. Onde análogos com

amida são inativos.

A presença do anel indólico, não é essencial para a atividade antiinflamatória.

diclofenaco de Na

NH

ONa

OCl

Cl

Os 2 átomos de Cl forçam o anel benzênico para fora do pano, favorecendo a ligação com o sítio ativo da COX.

indometacina

anel indólico

N

O

CH3

Cl

OCH3

OH

O

Aumenta a atividade: Substituição na posição 5. Substituição na posição para com

grupos: F, Cl, CF3 e tiometil. Substituintes no anel indólico como: F,

CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3. Reduz a atividade:

Acilação do N indólico com ácidos carboxílicos alifáticos, gerando amidas.

sulindaco

S

O

OCH3

OH

F

CH3

H

anel indeno

O anel indeno no lugar do anel indólico, mantém a atividade antiinflamatória e reduz os efeitos colaterais no SNC e TGI. Tal alteração confere pouca hidro-solubilidade. O efeito analgésico aumenta, com a presença do átomo de flúor. O gp sulfinil melhora a hidrossolubilidade.

tolmetina sódica

N

O

O

CH3

NaO

CH3 anel pirrólico

O anel pirrólico no lugar do anel indólico, mantém a atividade antiinflamatória A substituição do CH3 em para por um Cl aumenta 4 vezes sua potência.

Page 138: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 140

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Gp alquil em R1 e ácido acético em R2aumentam a atividade antiinflamatória. Gp etil ou n-propil em R1 e/ou R3 gera composto mais potente. Cadeia ácida grande, éster ou amida, inativam o composto.

etodolac

NH

O

R2R1R3

anel indólico

4.4. Ácidos Aril e Heteroarilpropiônico.

ibuprofenoO

OH

CH3

CH3

CH3

Substituições no Gp. α-metil, do ác. carboxóilico melhora a atividade antiinflamatória e reduz seus efeitos colaterais.

cetorofeno O

O

OH

CH3

Mais lipossolúvel que o ibuprofeno, devido o anel aromático. Possui atividade antiinflamatória, antipirética e analgésica.

naproxeno

OOH

O

CH3

CH3

A substituição no C6 com ác naftilacético, gera atv antiinflamatória máxima. A substituição por ác naftilpropiônico aumenta a potência. Gps lipofílicos (Cl, CH3S, CHF2O e CH3O) aumentam a potência. Gps (COOCH3, CHO, CH2OH) mantém a atividade. O isômero (S) (+) é o mais potente.

cetorolac

anel pirrol

Possui Gp α-metil ligado ao anel pirrol

N

O

O

OH

Page 139: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 141

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4.5. Ácidos Fenâmicos (N-arilantranílico).

anel aril

NH

O OHCH3

CH3

ác. flufenâmico

ác. mefenâmico

NH

O

F

FF

OH

anel antranílico

As metilas do anel aril, geram uma torção, fazendo com que este fique fora do plano do anel antranílico, aumento na atividade antiinflamatória. O mesmo faz o CF3 do ácido flufenâmico. O grupo NH é essencial para a atividade. Sua substituição por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativa-mente a atividade. Os derivados meta e para aminobenzóico são inativos.

4.6. Derivados do pirazol.

fenilbutazona

Responsável pela atv antiinflamatória

H N

N

O

OCH3

1

2

5

3

4

derivado inativo

CH3 N

N

O

OCH3

1

2

5

3

44

5

3N

NS

N

OO-

O

O

CH3

CH3

CH3 2

1

Na+

Sem atv antiinflamatória

dipirona ou metamizol

Com atv analgésica

Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios. Podem causar agranulocitose e outras discrasias fatais. Possuem a tendência de formar compostos N—nitrosados, que são cancerígenos.

Page 140: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 142

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4.7. Oxicams.

oxicams

SN

NH

O O

O

OHR2

R1

piroxicam

SN

NH

O O

O

NOH

CH3

meloxicam

SN

NH

O O

O

NOH

CH3

S

CH3

Possuem atividade antiinflamatória e analgésica. Atividade ótima quando R1=CH3. Boa atividade quando R2=aril ou heteroaril. As maiores atividades foram ferificadas onde R2= anel 2-piridil ou 2-tiazolil. O isoxicam foi retirado do mercado europeu por gerar severas reações cutâneas. No piroxicam a estabilização do ânion enolato é feito pelo N da piridina.

isoxicam

SN

NH

N

OO

OOOH

CH3

CH3

4.8. Inibidores Seletivos de COX-2.

rofecoxib

celecoxib

NN

CH3

NH2SO2

CF3

S

N+

NH

O-

OO

O

O

CH3

nimesulida

O

CH3SO2

O

Page 141: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 143

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Page 142: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 128

Biotransformação e Metabolismo dos FAINES

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Química Farmacêutica 129

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Page 144: Apostila Química Farmacêutica

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Química Farmacêutica 132

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AAnnttiiiinnffllaammaattóórriiooss EEsstteerrooiiddaaiiss,, AAddrreennooccoorrttiiccóóiiddeess oouu GGlliiccooccoorrttiiccóóiiddeess..

1. INTRODUÇÃO.

A cortisona possui elevada atividade inflamatória e é produzida pelas glândulas

adrenais.

Na finalização do tratamento com glicocorticóides, a dose deve ser reduzida

aos poucos, descontinuando seu uso (dia sim dia não) até a parada total.

Os glicocorticóides são largamente utilizados em reumatologia para suprimir

inflamação e reações imunológicas.

Embora extremamente úteis e muitas vezes capazes até de salvar a vida dos

pacientes, são dotados de um grande número de efeitos colaterais importantes tais

como imunossupressão, síndrome de Cushing, etc.

Ao decidir se o paciente deve ser introduzido no uso dos Fármacos

Antiinflamatórios Esteroidais (FAIES), o prescritor deve levar os seguintes elementos

em consideração:

• Existência de hipertensão ou diabetes;

• Pré-existência de cataratas e/ou glaucoma;

• Risco significante de osteoporose.

O FAIES mais usado em reumatologia é a prednisona.

FAIES contendo flúor como dexa e betametazona devem ser evitados em

patologias reumáticas, pois possuem maior risco de gerar miopatias.

Page 147: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 133

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1.1. Uso na Gravidez.

A relação risco X benefício deve ser bem analisada antes do seu uso.

Os FAIES, com exceção da dexametazona e da betametazona, são

metabolizados pela placenta.

O feto recebe apenas 10% do fármaco administrado à mãe, estando

relativamente livre dos seus efeitos colaterais.

Contudo a administração de altas doses, traz a possibilidade de retenção hídrica

e hipertensão materna.

2. RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (R.E.A / S.A.R.)

As características estruturais comuns a todos glicocorticóides e essenciais à sua

atividade são:

• 21 átomos de carbono;

• 01 ligação dupla entre os átomos de C4 e C5;

• 01 grupo cetônico no C3 e C20;

• 01 grupo alfa cetol no C21.

Os glicocorticóides usados como anti-reumáticos, contém 01 oxigênio no C11 e

01 alfa cetol (-OH) no C17.

O núcleo fundamental é formado pelo anel fenantreno (A, B, C) ligado a um

anel pentagonal (D), com todos os carbonos saturados em suas valências livres pelo

H.

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Química Farmacêutica 134

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18

2

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13

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5

12

4

20

16

15

7

1

63

O

O

O

OH

CH3

CH3

OH

A B

C D

cortisona

OH

O

O

OH

CH3

CH3

OH

13

10

17

98

14

11

5

12

4

20

16

15

7

1

63

18

2

19

21

A B

C D

hidrocortisona

OH

O

CH3CH3

OHO

OH

hidrocortisona 2D

Estrutura, estereoquímica e nomenclatura dos glicocorticóides,

exemplificadas pelo cortisol (hidrocortisona)

Os 4 anéis - A, B, C e D - não se encontram num plano uniforme.

A planaridade dos ângulos de valência em torno da dupla ligação entre C4 e C5

impede que o anel A fique em forma de cadeira e sim na forma de meia cadeira, que

não é facilmente representada em 2D.

A orientação dos grupos ligados ao sistema de anel esteróide é importante para

a atividade biológica.

Os grupos CH3 no C18 e C19, o grupo OH no C11 e a cadeia lateral cetol de dois

carbonos em C17 projetam-se acima do plano do esteróide e são designadas por β. Sua

conexão com o sistema em anel é mostrada por linhas cheias.

O grupo OH no C17 projeta-se abaixo do plano, sendo designado por α, e a

conexão com o anel é indicada por uma ligação pontilhada.

Page 149: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 135

Prof. Antonio Távora

18

2

19

21

A cortisona e a prednisona possuem um oxigênio no C11, que sofrem redução

pelas enzimas hepáticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona,

respectivamente.

13

10

17

98

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5

12

4

20

16

15

7

1

63

O

O

O

OH

CH3

CH3

OH

A B

C D

cortisona

OH

O

O

OH

CH3

CH3

OHhidrocortisona

O

O

O

OH

CH3

CH3

OH

A

prednisona

OH

O

O

OH

CH3

CH3

OHprednisolona

As alterações na molécula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos

compostos glicocorticóides atuais, sendo mais potentes como antiinflamatórios e com

menor capacidade de retenção de sódio.

O acréscimo de uma dupla ligação entre C1 e C2 da cortisona e da

hidrocortisona deu origem respectivamente a prednisona e a prednisolona, com a

atividade antiinflamatória 4 vezes maior do que a hidrocortisona.

Através da metilação do C6 e C16 da hidrocortisona e da introdução de um anel

pirazólico (heterocíclico) unidos ao C2 e C3 e do acréscimo de uma dupla ligação entre

o C6 e C7, tem-se o cortizarvol, um potente antiinflamatório, além de apresentar

melhor tolerância que os glicocorticóides habitualmente usados.

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Química Farmacêutica 136

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18

2

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5

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4

20

151

3

O

O

OH

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

N

N

O

CH3

cortizarvol

A B

C D

A falta de qualquer uma destas características químicas no núcleo desses

compostos tira deles a habilidade de atuarem fisiológica ou farmacologicamente como

glicocorticóides.

A introdução de grupo CH3 no C10 e C13 e um grupo etila no C17, origina o

pregnano, núcleo fundamental de todos os esteróides supra-renais com atividade

corticóide, isto deve-se a oxidação no C3 e C20 e a dupla ligação entre C4 e C5.

13

10

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5

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15

7

1

63

CH3

CH3

CH3

18

2

19

21pregnano

A B

C D

A introdução de um grupo CH3 no C13 (substituindo o H), forma o núcleo

estrano com 18 carbonos (chamado núcleo dos esteróides C18) do qual derivam o

estradiol, estrona e o estriol.

Todos os corticosteróides naturais e a maioria dos análogos sintéticos ativos

possuem um grupo OH no C21, o qual é responsável pela retenção de sódio.

Salientando que a atividade antiinflamatória pode ocorrer na sua ausência deste grupo.

Page 151: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 137

Prof. Antonio Távora

3. BIBLIOGRAFIA.

• Korolkovas, A., Burckhalter, J. H.. Química Farmacêutica, Ed. Guanabara,

Rio de Janeiro, RJ, 1988, cap. 8, pg. 181.

• Gilman, A. G., RalI, 1. W., Taylor, P.. As Bases Farmacológicas da

Terapêutica, 88 ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, RJ, 1991,

Seção IV, cap.26, pg. 421 e Seção XV, cap. 60, pg. 951.

• Monografia do CELEBRA® (celecoxib) - cedida pelo Laboratório Pfizer

Ltda, 2002.

4. Sites acessados:

www.unisantos. com. br/—metropms/unitox/medica/anant. htm

www.gwmnet.com . br/usuarios/abj/analg%C30/oA9sicos. html

www.caoqa . hpg . ig com .br/cientifica/analgesícos. htm

www.terravista. ptlnazare/5049/. htm

Page 152: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 138

Prof. Antonio Távora

HHiissttaammiinnaa ee AAnnttii--hhiissttaammíínniiccooss..

1. HISTAMINA.

1.1. Histórico.

A histamina foi obtida por síntese, pela primeira vez, em 1907 por Windaus

e Vogt.

Em 1910 foi isolada do esporão de centeio, por Barger e Dale, tendo sua

atividade biológica (estimulante da musculatura lisa e como depressor) descoberta.

Em 1927, Best e colaboradores isolaram-na do fígado e pulmões.

Em 1927, Lewis, mostrou que a histamina é liberada de tecidos agredidos e

em interações de antígeno-anticorpo.

Em 1949, Jones sintetizou o betazol, isômero da histamina.

1.2. Química.

A histamina é biossintetizada nos mastócitos, sendo armazenada nos grânulos

de heparina, dos quais pode ser liberada por: antígenos, venenos, toxinas, enzimas

proteolíticas (tripsina), detergentes e várias aminas.

A histamina é formada pela descarboxilação da histidina.

5

NH

N

NH2

OHO

1

4

2

3

histidina5

1

4

2

3

NH

N

NH2

histamina

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Química Farmacêutica 139

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1

4

2

3

A histamina (5-imidazoletilamina ou β-aminoetilimidazol) existe em 2 formas

que não podem ser separadas, onde no pH fisiológico, o átomo de nitrogênio amínico

da cadeia lateral é protonizado.

5

NH

N

NH2

histamina5

1

4

2

3

NH

N

NH3+

tautômero ativo

1.3. Conformação.

Segundo Ganellin, a conformação essencial para a histamina interagir com o

receptor H1 é a que a cadeia lateral está completamente estendida (trans) e todos os

átomos de carbono e nitrogênio são co-planares ao anel imidazólico. Sendo ainda

muito provável que a histamina deva sofrer mudança conformacional durante a

interação com o receptor H1.

1.4. Propriedades farmacológicas.

É um dos mediadores químicos dos processos alérgicos, incluindo o choque

anafilático.

Produz vasodilatação capilar, podendo gerar edema.

Estimula a secreção do suco gástrico no estômago.

Acelera o batimento cardíaco.

Inibe a contração do útero de ratas.

Estimula a contração da musculatura lisa do intestino e brônquios.

Page 154: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 140

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2. ANTI-HISTAMÍNICOS.

2.1. Introdução.

Os anti-histamínicos são antagonistas competitivos da histamina, bloqueando

os seus receptores H1 ou H2.

A ativação do primeiro resulta em vasodilatação capilar. A ativação do segundo

estimula a produção de suco gástrico.

Os anti-histamínicos são usados como: antialérgicos, anti-ulcerosos,

antitussígenos, ansiolíticos, antipsicóticos, anti-parkinsonianos, antieméticos.

Os efeitos colaterais mais comuns são: sedação, zumbidos e distúrbios na

coordenação do sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insônia, tremores,

irritabilidade, convulsões, fadiga, cefaléia e antecipação menstrual.

2.2. Histórico.

Fourneau, em 1933, sintetizou o 1° anti-histamínico, o β-(5-isopropil-2-

metilfenoxietil)dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937.

A substituição isostérica do oxigênio etéreo por um grupo amino, visando a

agentes anti-histamínicos mais potentes, resultou no Antergan, chamado oficialmente

fembenzamina.

Este foi sintetizado por Mosnier e testado por Halpern, em 1942, sendo o 1°

membro do grupo das etilenodiamínas.

Esta substância foi o primeiro anti-histamínico usado na terapêutica.

Nos EUA, em 1946, Low e colaboradores desenvolveram a difenidramina. E

no mesmo ano Yonkman e colaboradores desenvolveram a tripelenamina.

A síntese e triagem posteriores de milhares de novos compostos enriqueceram

o arsenal terapêutico com cerca de 50 agentes anti-histamínicos.

A gênese de agentes anti-histamínicos através da modificação molecular pode

ser observada na figura a seguir.

Page 155: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 141

Prof. Antonio Távora

Em 1966, para explicar a ação dual da histamina (vasodilatação capilar e

produção de suco gástrico) Ash e Schild aventaram a hipótese de que há dois

receptores para a histamina: H1 e H2.

Em 1972, após síntese e ensaio de cerca de 700 novos compostos químicos

resultantes da modificação molecular da histamina, Black e colaboradores

descobriram, a burimamida, a qual bloqueia especificamente o receptor H2, cujo

estímulo provoca aumento na secreção gástrica.

Mais recentemente, outros novos compostos como a metiamida, cimetidina e a

ranitidina manifestaram atividade de bloqueio seletivo para o receptor H2.

A primeira, porém, por causar agranulocitose, embora reversível, não é usada

nem mesmo em pesquisas.

Page 156: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 142

Prof. Antonio Távora

1

4

2

3

2.3. Classificação.

Anti-histamínicos H1.

Anti-histamínicos H2.

2.4. Anti-histamínicos H2.

São estruturalmente aparentados à histamina.

Contêm o grupo imidazólico ou isóstero e uma cadeia lateral, com pequena

ramificação na extremidade, constituída de 8 átomos, dos quais o 2°, o 5° e o 7°, são

N amínicos secundários; o grupo da extremidade, metiltiouréico ou metilguanidínico,

é polarizado, e essa característica provavelmente possibilita a ligação deste grupo às

adjacências do receptor, de conformidade com a teoria da charneira, conferindo a

estes compostos a propriedade de antagonistas.

Antagonistas de Receptor H2.

5NH

N

NH2

histamina

S

NHNHS CH3N

NH

CH3metiamida

ON

CH3

CH3NH

O-

NHNHS CH3

ranitidina

N

NHNHS CH3N

NH

CH3 Ncimetidina

Page 157: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 143

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2.5. Anti-histamínicos H1.

Os anti-histamínicos que atuam no receptor H1 são representados pela fórmula

geral:

XR

R2

R1

R3

N

Onde X pode ser oxigênio, nitrogênio ou carbono.

Se X for O, tem-se atividade sedativa pronunciada.

Se X for N são mais ativos e mais tóxicos.

Se X for CH os anti-histamínicos são menos ativos e menos tóxicos.

O N terminal deve ser necessariamente, terciário.

Derivados dimetílicos possuem atividade mais intensa do que outros homólogos.

A cadeia alquílica entre X e N, para atividade ótima, deve possuir 2 átomos de carbono.

A atividade ótima é obtida quando R e R1 são aromáticos.

Um agente anti-histamínico deste tipo deve possuir um grupo amino ionizável

e um dipolo central.

Page 158: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 144

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2.6. REA / SAR dos Anti-histamínicos H1.

Kier deduziu que a histamina existe em 2 conformações preferidas e pode, por-

tanto, exercer duas ações biológicas distintas, dependendo da presença de um ou de

outro dos receptores complementares.

Em 1976, Weinstein e colaboradores propuseram que a interação da histamina

com o receptor se daria por 3 pontos:

1. Atração eletrostática entre o N+ da cadeia lateral e o sítio I do receptor;

2. Ponte de hidrogênio entre o N3 do anel imidazólico e o sítio II;

3. Ponte de hidrogênio entre o N1 do anel imidazólico e o sítio III;

Os anti-histamínicos H1, atuando como antagonistas competitivos da

histamina, podem desalojar a histamina de sua ligação ao sítio específico do receptor.

Seus grupos aromáticos volumosos formam ligações adicionais com o sítio

inespecífico do receptor através de interações de Van der Waals, transferência de carga

e hidrofóbicas.

Page 159: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 145

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2.7. Classificação dos Anti-histamínicos H1.

Derivados da etanolamina;

Derivados da etilenodiamina;

Alquilaminas;

Derivados da piperazina;

Derivados fenotiazínicos;

Outros.

2.8. Derivados da Etanolamina.

O

CH3

CH3

N

difenidramina

NO

NCH3

CH3

Clcarbinoxamina

⌦ Difenidramina.

É o protótipo desta classe.

Fármaco de escolha para uso parenteral no tratamento de reações anafiláticas.

Apresenta também atividade antiemética e anti-parkinsoniana.

⌦ Carbinoxamina.

É a que apresenta menor incidência de sonolência dentre as de sua classe.

Page 160: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 146

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2.9. Derivados da Etilenodiamina.

N

N CH3

N

CH3

tripelenamina

N

N CH3

N

CH3

CH3O

mepiramina

N

N CH3

N

CH3

S

metapirileno

O metapirileno foi retirado do mercado em diversos países, por causar câncer

hepático em animais.

A tripelenamina é o protótipo desta classe.

2.10. Alquilaminas.

N

N

Cl

CH3

CH3

clorfenaminaN

N

CH3

triprolidina

Alguns fármacos desta classe são utilizados como misturas racêmicas

(clorfenamina), embora os isômeros dextrorrotatórios (dexclorfeniramina) sejam mais

ativos.

Outros anti-histamínicos desta classe incluem a feniramina, pirrobutamina, etc.

Na triprolidina, é ativo, somente o isômero em que o grupo pirrolidinometílico

está em posição trans com relação ao grupo 2-piridílico.

Page 161: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 147

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2.11. Derivados da Piperazina.

A ciclizina e meclozina são usados na profilaxia de enjôos de viagem.

A cinarizina é utilizada em dermatoses alérgicas, rinite vasomotora e rinite

alérgica. Contudo, seu principal uso é na insuficiência vascular periférica, sobretudo

cerebral, causada pela arteriosclerose, pois é um bom vasodilatador cerebral.

N

S

NCH3 CH3

CH3N

ClN

cinarizina

prometazina

2.12. Derivados Fenotiazínicos.

⌦ Prometazina.

É um anti-histamínico muito potente, mas por seus efeitos sensibilizantes não é

aconselhável para uso tópico.

É usada como antialáegico, antiemético e como adjuvante à anestesia geral.

Page 162: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 148

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2.13. Anti-histamínicos diversos.

Todos os anti-histamínicos incluídos nesta classe podem ser encarados como

análogos das estruturas das classes anteriores citadas.

NN

NH

antazolinaciproeptadinaN

CH3

N

S

N

N

CH3 CH3

CH3

isotipendila

⌦ Antazolina.

É usada topicamente, em conjuntivites alérgicas, por sua baixa incidência de

efeitos sensibilizantes.

⌦ Ciproeptadina.

É usada para aliviar pruridos associados aos distúrbios cutâneos (urticária,

dermatite alérgica, neurodermatite).

Possui efeitos antiserotoninérgicos.

⌦ Isotipendila.

É isóstero da prometazina, sendo mais potente que esta, contudo com duração

de ação menor.

Page 163: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 149

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AAnnttiiccooaagguullaanntteess..

1. INTRODUÇÃO

Os anticoagulantes são agentes que prolongam o tempo de coagulação do

sangue.

São utilizados em diversos distúrbios cardiovasculares, como infarto do

miocárdio, embolismo pulmonar, doença vascular cerebral, doença vascular periférica

e trombose venosa.

Possuem efeitos adversos raros, contudo, são contra-indicados para pacientes

com: hemofilia, discrasias sangüíneas hemorrágicas, doença ulcerativa ativa do trato

gastrintestinal, endocardite bacteriana subaguda, doenças hepáticas ou renais graves,

ulceras expostas e hipertensão intensa.

Atravessam a barreira placentária, devendo ser usados com precauções.

Há necessidade de cuidado na sua administração a mães em período de

lactação.

2. HISTÓRICO

Em 1916 McLean (aluno de medicina da Universidade Johns Hopkins) descobriu por

acaso o 1° anticoagulante, durante uma pesquisa por novos pró-coagulantes.

Em 1918, tal substância foi descrita por Howell e Holt, que a denominaram

heparina, devido à sua abundância nos tecidos hepáticos.

Em 1937, Crafoord utilizou a heparina pela 1a vez na prevenção de trombose.

Contudo, a história dos anticoagulantes orais começa na década de 20 (Século

XX), com a descrição, por Schofield, da “doença do trevo doce” que, na época, afligia

o gado de Dakota do Norte (USA) e do Canadá.

O principal sintoma desta doença era a hemorragia, atribuida à uma substância

tóxica no feno de trevo doce quando inadequadamente seco.

Page 164: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 150

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Tal substância foi isolada, identificada e sintetizada por Link e colaboradores,

em 1933-39. Foi chamada inicialmente de dicumarina, mas agora é conhecida como

dicumarol.

Em 1941, Bingham, Butt e colaboradores usaram-na pela primeira vez em

ensaios clínicos.

Em 1944, Nichol e Fassett introduziram a terapia prolongada com dicumarol

para prevenção do infarto do miocárdio.

Centenas de derivados da cumarina foram isolados de fontes naturais ou

sintetizados e ensaiados, na busca de anticoagulantes orais melhores e mais seguros,

mas apenas alguns chegaram ao estágio clínico.

Os anticoagulantes orais derivados da indandiona surgiram de estratégia

racional.

Tais anticoagulantes, foram projetados para ser antimetabólitos da vitamina K,

com a qual estão estruturalmente relacionados.

Em 1944, Kabat demonstrou a ação anticoagulante destes compostos.

O primeiro clinicamente empregado foi a fenindiona, em 1947.

No fim da década de 20 (Século XX) foi estudada a ação anticoagulante de

metais de terras raras. Sendo observado pela 1a vez sua atividade terapêutica, em 1937

e, em 1943, foram introduzidos no arsenal clínico.

Em 1949, Vincke e Sucker desenvolveram o sulfoisonicotinato de neodímio,

fármaco mais usado desta classe.

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Química Farmacêutica 151

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3. CLASSIFICAÇÃO

Podem ser divididos em 5 classes:

Heparina e heparinóides;

Derivados da cumarina;

Derivados da indandiona;

Agentes diversos;

Anticoagulantes para estocagem de sangue total.

4. HEPARINÓIDES.

Os principais membros desta classe são: apolato sódico, galactopolissulfato

sódico, heparina sódica, heparinato cálcico, heparinato de etamifiuna, hirudina,

iodoeparinato sódico, manopolissulfato sódico, metilgalactopolissulfato de cálcio e

sódio, polissulfato de mucopolissacarídeo, sulfato de glusaglicano, sulfato de quitina,

sulfato de xilano, sulfato sódico de dextrano, sulfato sódico de polietileno,

xilampolissulfato sódico.

A heparina é isolada de diversas fontes, contudo sua constituição não é sempre

a mesma. Portanto, a heparina de porco não é idêntica à bovina. Além do fato de já se

ter separado por eletroforese 2 frações distintas: a α-heparina e a β-heparina.

Os heparinóides são obtidos a partir da heparina por meio de reações tais

como: oxidação, hidrólise e condensação.

Outra maneira de obtenção de heparinóides consiste na esterificação exaustiva

de alguns mucopolissacarídeos naturais ou polímeros sintéticos com ácido

clorossulfônico.

Outros heparinóides devem o nome à sua semelhança estrutural com a

heparina.

Page 166: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 152

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Existem 2 características estruturais associadas à atividade anticoagulante desta

classe de fármacos:

O grau de dissociação de todos os grupos ionizáveis;

Dimensão e forma molecular.

Devido aos seus grupos fortemente ácidos, a heparina e os heparinóides são

rapidamente neutralizados por compostos de natureza básica, perdendo assim sua

capacidade anticoagulante.

4.1. Heparina

O

SO3NaO

OH

NHSO3Na

OO

COONaOH

OSO3 Na

O O

SO3NaO

OH

NHSO3Na

OO

COONaOH

OSO3 Na

HEPARINA

Monômero

É um mucopolissacarídio sulfatado, consistindo de porções alternadas de ácido

D-glicurônico e 2-amino-2-desoxi-D-glicose, formando unidades dissacarídicas.

Isolada comercialmente do pulmão e do fígado de mamíferos.

É comercializada como sal sódico ou solução.

Unidades dissacarídicas são usadas para a estocagem de sangue.

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Química Farmacêutica 153

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1

2

43

5. DERIVADOS DA CUMARINA.

O O

OH

4-hidroxicumarina Esta classe inclui as 4-hidroxicumarinas.

Seus isômeros ceto são estreitamente relacionados à vitamina K.

Aparentemente, a atividade anticoagulante depende do resíduo 4-

hidroxicumarínico e de um hidrogênio ou substituinte hidrocarbônico na posição 3.

Agem somente in vivo, não in vitro.

São classificadas em:

Monocumarinas (acenocumarol, femprocumona, warfarina, etc.);

Dicumarinas (ciclocumarol, cumetarol, dicumarol, eticumarol, etc.).

São administrados por via oral, com exceção da warfarina sódica, que também

pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular.

Quanto à duração, são classificadas de:

Ação intermediária: acenocumarol, dicumarol e warfarina;

Ação prolongada: femprocumona.

Praticamente todos isentos de efeitos colaterais.

Os espectros de IR e RMN indicam que as cumarinas e dicumaróis formam

pontes de hidrogênio.

Page 168: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 154

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O O

OH O CH3

1

2

43

Ph

warfarina

1

2

43

O O

OH OH O

HO

dicumarina4-hidroxicumarina1

2

43

O O

OH

O O

OH O CH3

1

2

43

Ph-NO2

acenocumarol

5.1. Warfarina

O isômero (-) é 7 vezes mais ativo que o isômero (+).

É utilizado na forma de sal sódico e potássico.

5.2. Acenocumarol

É tido como o anticoagulante mais ativo na clínica.

Difere da warfarina pela presença de um grupo nitro (NO2) em para no grupo

fenila (Ph).

Mesmo com o grupo NO2, não foram relatados casos de depressão da medula óssea.

Page 169: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 155

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6. DERIVADOS DA INDANDIONA

O

O

R

indandionas

R = OCH3 ---> anisindionaR = Br --------> bromindionaR = F ---------> fluindionaR = H ---------> fenindiona

O

O

N

O

oxazidiona

O

OO

Ph

Ph

difenadiona

Os principais são: anisindiona, bromindiona, clorindiona, difenadiona,

fenindiona, fluindiona, oxazidiona.

Suas ações farmacológicas e terapêuticas assemelham-se às dos derivados da

cumarina.

São ativos somente in vivo não têm efeito in vitro.

Entre os mais usados, a fenindiona é de ação curta, sendo rapidamente

absorvida e excretada, enquanto a anisindiona e a difenadiona são de ação prolongada,

por serem excretadas lentamente.

A fluindiona, graças ao átomo de halogênio que apresenta, têm duração mais

longa ainda e maior potência.

A bromindiona é o p-bromoderivado da fenindiona. Onde o átomo de

halogênio aumenta a potência e a duração da ação, possibilitando a administração de

uma única dose por dia.

A bromindiona e fluindiona, graças ao átomo de halogênio que apresentam,

têm duração mais longa ainda e maior potência.

Os derivados da indandiona podem provocar graves efeitos adversos, tais

como: leucopenia, leucocitose, agranulocitose, hepatite, icterícia, dermatite grave,

edemas generalizados e albuminúria, sendo algumas destas fatais.

Page 170: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 156

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7. AGENTES DIVERSOS

Como representantes desta classe, temos: cianato, citrato de magnésio, liapolato

sódico, naftionina, sais de metais de terras raras (cério e neodímio), venenos de cobra

(ancroda, proteinase da Agkistrodon rhodostoma e que atua sobre o fibrinogênio, fos-

folipase A2 da Vipera berus).

Os venenos de cobras com atividades anticoagulantes são extraídos de diversas

famílias, especialmente das Hydropheidae e Elapidae. Contudo, ainda não se firmou seu

uso clínico.

8. ANTICOAGULANTES PARA ESTOCAGEM DE SANGUE TOTAL

Estas substâncias têm uso restrito para conservação de sangue total estocado e

não são consideradas agentes terapêuticos.

Como representantes desta classe, podemos citar: citrato sódico, dextrose

citrato, dextrose fosfato citrato, edetato sódico, heparina, sulfato de polianetol.

9. MECANISMOS DE AÇÃO

O mecanismo de ação dos anticoagulantes varia de acordo com a classe à qual

pertencem.

Os heparinóides agem:

Mobilizando a heparina ligada a proteínas plasmáticas.

A heparina age:

Como inibidor do fator Xa;

Na ativação da antitrombina.

Page 171: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 157

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Os derivados da cumarina atuam:

Por antagonismo competitivo com a vitamina K; ou

Inibindo irreversivelmente o transporte da vitamina K, impedindo a

síntese dos fatores II, VII, IX e X no fígado.

As indandionas agem:

Pelo mesmo mecanismo que as cumarinas.

Os sais de metais de terras raras agem:

Interferindo com a atividade do fator VII, impedindo a formação da

tromboplastina.

Os venenos de cobras provavelmente agem:

Primariamente, por destruição enzimática da tromboplastina;

Posteriormente, por dissolução da fibrina, devido à protease

específica presente na sua constituição.

Os anticoagulantes usados no armazenamento de sangue total agem por se

complexarem com o Ca+2, prevenindo a formação de coágulo.

Page 172: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 158

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AAnnttii--hheellmmíínnttiiccooss..

1. INTRODUÇÃO.

1.1. Conceito.

Os agentes anti-helmínticos são fármacos empregados no combate de qualquer

espécie de helmintíase.

Atuam seja destruindo os helmintos, seja expelindo-os dos pacientes infestados.

A helmintíase é a doença parasitária mais disseminada e comum no mundo, e

mostra tendência a aumentar em importância.

Embora algumas infestações sejam não sintomáticas, outras debilitam e até

matam (esquistossomíase).

1.2. Epidemiologia.

Quadro das Helmintíases no mundo.

800

250

80 70 50 10

1 bilhão

500

300 285

0

600

1200

N° d

e ca

sos

(milh

ões)

AscaridíaseAncilostomíasetricuríaseFilaríaseEnterobíaseEsquistossomíaseEstrongiloidíase

Page 173: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 159

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1.3. Tratamento.

Na estratégia racional no combate aos helmintos, deve-se conhecer:

A natureza do parasita; O ciclo de vida do parasita; Os hospedeiros reservatórios; O hospedeiro intermediário animal; O local da infestação no homem; O hospedeiro humano definitivo; O fármaco a ser empregado na terapia..

Para bloquear o ciclo evolutivo do parasita, pode-se:

Destruir os ovos ou cistos; Impedir a contaminação do local de vida normal por ovos ou cistos; Destruir as formas intermediárias; Destruir os hospedeiros intermediários (moluscos); Tratar os pacientes infestados.

1.4. Ensaios.

São realizados in vivo, devido ser mais confiável que os ensaios in vitro. Para

busca de novos anti-helmínticos.

Na determinação do nível de atividade antiparasitária, são utilizados os

seguintes critérios:

Desaparecimento ou redução do n° de ovos nas fezes animais; Morte dos helmintos; Eliminação dos parasitas da corrente sangüínea; Migração dos vermes dentro do hospedeiro para órgãos onde possam

ser destruídos por fagocitose. Os fármacos que mostram atividade na helmintíase animal são

subseqüentemente testados nas infestações humanas, não raro com resultados

equivalentes. Algumas vezes, contudo, os fármacos ativos mostram-se por demais

tóxicos, o que restringe seu emprego em seres humanos.

Page 174: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 160

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Atualmente, há disponibilidade de fármacos eficazes para a maioria das

helmintíases. Alguns fármacos têm atividade de amplo espectro, sendo utilizados para

infestações múltiplas.

2. HISTÓRICO.

As Helmintíases são tão antigas quanto o próprio homem.

23-79 E.C., Plínio descreveu o uso de aspídio como anti-helmíntico.

1821, Faraday sintetizou o tetracloroetileno.

1925, HaIl e Shiflinger verificaram sua atividade anti-helmíntica.

1924, Dohme e colaboradores sintetizaram o hexilresorcinol.

1930, Lamson e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmíntica.

1853, Cloez sintetizou a piperazina.

1942, Giroud verificou sua atividade anti-helmíntica.

1946, Van Lare e Brooker sintetizaram o pirvínio.

1949, Peters e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmíntica.

1955, Bayer sintetizou a niclosamida.

1960, Gõnnert e Schraufstãtter verificaram sua atividade anti-helmíntica.

1961, Brown e colaboradores introduziram o tiabendazol, inicialmente para uso

veterinário e posteriormente Vilela e associados testaram-no, na helmintíase humana.

1966, Pfizer sintetizou a pirantel.

1966, Janssen e colaboradores introduziram o mebendazol como anti-

helmíntico de amplo espectro.

1973 foi desenvolvida a oxamniquina.

Page 175: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 161

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3. CLASSIFICAÇÃO.

Fármacos ativos em nematódeos ou nematicidas;

Fármacos ativos em cestódeos;

Fármacos ativos em trematódeos.

3.1. Anti-helmínticos de uso em humanos.

Alcalóides: desidroemetina;

Antibióticos: antelmicina, cefamicinas, paromomicina;

Derivados uréicos: carbantel;

Fenóis: bromoxanida, closantel e rafoxanida;

Organofosforados: haloxona, vincofos e zilantel.

3.2. Anti-helmínticos de uso veterinário.

Antibióticos: rnonensina;

Derivados do nitroimidazol: dimetridazol;

Derivados quinolínicos: buquinolato, nequinato;

Derivados da tiouréia: tiofanato;

Fenóis halogenados: clopidol.

3.3. Nematicidas.

Pertencem a diversas classes químicas.

Os principais são:

Tetracloroetileno, piperazina, embonato de pirvínio, tiabendazol,

mebendazol, tetramisol, levamisol e diclorofeno.

Page 176: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 162

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N

NH

N

SCl

Cl

Cl

Cl

tetracloroetileno

NH NH

piperazina tiabendazol

N

NH

NH

O

OO

CH3

N

N

S

tetramisolN

N

SH

levamisol

mebendazol

diclorofeno

Um grupo importante dos nematicidas é o íon amidínio, nitrogênio quaternário

ligado a um átomo de nitrogênio terciário através de uma cadeia carbônica conjugada

ou ressonante de ligações duplas alternadas com ligações simples.

N+

CH3CnC

CH2

N

CH3

N+

CH3 CnC

CH2

N

CH3

Este sistema é, aparentemente, essencial para a atividade anti-helmíntica.

São todos quase insolúveis em água, sendo pouco absorvidos no trato

intestinal, permanecendo por períodos prolongados em contato com os parasitas

intestinais, facilitando a ação letal sobre estes.

Page 177: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 163

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3.4. Fármacos ativos em cestódeos.

Os principais representantes de uso humano são:

Niclosamida e quinacrina (ou mepacrina). Albendazol e mebendazol; Diclorofeno e praziquantel.

N+

NH

O-

O

O

Cl

OHCl

N

NH

Cl

OCH3

N CH3

CH3CH3

niclosamida

quinacrina

N

NH

NH

O

OS

CH3CH3

albendazolN

NH

NH

O

OO

CH3mebendazol

OHOH

Cl Cldiclorofeno

mepacrina

N

N

O

O

praziquantel

No tratamento de infestações por cestódeos inclui o seguinte cuidado:

Purgação salina antes e depois do tratamento, para eliminar o

helminto paralisado.

Page 178: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 164

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3.5. Fármacos ativos em trematódeos.

Os principais representantes são:

Derivados do benzimidazol e albendazol;

Cloroquina, praziquantel, metrifonato e oxamniquina.

N

NH

benzimidazóis

NH

N

N

Cl

CH3

CH3

CH3

cloroquina

POCl

ClCl

O

O OHCH3

CH3

metrifonatoN

N

O

O

praziquantel

N+

NH

O-

O

NH

OH

CH3

CH3

oxamniquina

derivados

3.5.1. Metrifonato

Também é usado como inseticida e como anti-helmíntico veterinário.

É um organofosforado de baixa toxicidade, agindo por inibição da

acetilcolinesterase nas sinapses nervosas no verme.

As intoxicações são tratadas com atropina ou com oximas (pralidoxima).

Page 179: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 165

Prof. Antonio Távora

4. MECANISMOS DE AÇÃO.

Os anti-helmínticos agem por um ou mais dos mecanismos seguintes:

Ação direta, causando narcose, paralisia ou morte do helminto, com a

sua subseqüente eliminação (piperazina e tetracloroetileno).

Ação irritante, queimando os tecidos do verme (hexilresorcinol).

Ação mecânica, causando distúrbios à permanência do verme,

forçando-o a migrar e subseqüentemente ser destruído por fagocitose

(dietilcarbamazina).

Interferência no metabolismo do helminto. Este mecanismo é o mais

comuns. Diversos anti-helmínticos agem inibindo enzimas específicas

dos vermes.

Inibem a acetilcolinesterase pirantel e metrifonato; Inibem a fumarato redutase / succinato desidrogenase suprimindo a energia do verme tiabendazol, piperazina e tetramisol; Inativa a fosforilase do esquistossomo niridazol.

Os corantes cianínicos (pirvínio) interferem com sistemas enzimáticos respira-

tórios e também com a absorção de glicose exógena em helmintos intestinais.

O mebendazol inibe reações metabólicas relacionadas à absorção de glicose

pelo verme.

A niclosamida e o diclorofeno agem como desacopladores da fosforilação

oxidativa. Após este ataque inicial dos fármacos, os helmintos se tornam altamente

vulneráveis às enzimas proteolíticas do intestino do hospedeiro e sofrem digestão

parcial.

A niclosamida interfere na absorção de glicose.

O praziquantel deve a sua atividade à depleção de glicogênio.

Há, ainda, anti-helmínticos que atuam por inibição da biossíntese dos ácidos nucléicos.

Os que se intercalam no DNA (cloroquina e mepacrina). A tubercidina, que inibe a utilização de adenosina para a formação de

nucleotídios.

Page 180: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 166

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AAnnttiibbiióóttiiccooss..

1. DEFINIÇÕES.

Antibióticos são substâncias químicas específicas derivadas de organismos

vivos ou produzidas por eles, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese,

capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações

diminutas, sem séria toxicidade ao hospedeiro.

Antibiose é o termo utilizado para descrever o princípio de que os

microorganismos competem entre si pela sobrevivência.

Potência é um meio de garantir a uniformidade dos antibióticos em todo o

mundo e facilitar o trabalho dos clínicos, a potência ou a atividade dos antibióticos é

atualmente expressa em unidades internacionais (U.I.), que podem ser transformadas

em mg de peso.

Para se calcular quantas U.I. existem em 1 mg de antibiótico, basta dividir 1

pelo valor em mg da U.I.. Por exemplo: Bacitracina tem 0,01351 mg = 1 U.I.,

portanto, 1/0,01351 = 74 U.I./mg.

2. NOMENCLATURA.

Penicilinas (sufixo cilina. Ex. ampicilina); Cefalosporinas (prefixo cef. Ex. cefotaxima); Fluoroquinolonas (sufixo floxacin; Ex. norfloxacin).

3. CLASSIFICAÇÃO.

Antibióticos β-Lactâmicos (Clássicos e Não Clássicos); Cefalosporinas; Cloranfenicol; Tetraciclinas; Polipepitídicos; Aminoglicosídeos e Aminociclitóis; Macrolídeos.

Page 181: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 167

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12

4. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS CLÁSSICOS.

4.1. Penicilinas.

Possuem a seguinte estrutura geral:

N

S

COO-

CH3

CH3O

H H

NH

O

4

5

73

R

H+

, Na+

, K+EG - Penicilinas

A B

⌦ Relação Estrutura Atividade (REA / SAR).

A atividade das penicilinas dependem:

Do anel β-lactâmico (A) ligado a um núcleo tiazolidínico (B);

Da carboxila livre;

De um ou mais grupos amino substituídos na cadeia lateral;

Outras informações:

Os anéis (β-lactâmico e tiazolidínico) são dobrados no eixo C-5 e N-4.

A intensidade da atividade depende da estereoquímica da cadeia lateral.

A molécula contém 3 centros quirais (23 = 8 isômeros opticamente

ativos, sendo o isômero natural presumivelmente o mais ativo).

⌦ Propriedades físico-químicas.

Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas

são relativamente ácidos fortes (pKa≅2,65). As que possuem grupo de natureza básica

na cadeia lateral comportam-se como anfóteros. É o caso da ampicilina, cujo pKa é

7,4.

São inativadas por hidrólise e também por ação catalítica de enzimas: acilases e

β-lactamases.

Page 182: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 168

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⌦ Características especiais:

Resistência ácida: conferida por potente grupo eletrófilo ligado a

cadeia lateral aminada, impedindo o rearranjo ácido;

Resistência a β-lactamase: conferida por grupo volumoso ligado a

cadeia lateral aminada, o qual gera impedimento estérico no acoplamento

enzima – antibiótico (meticilina).

Resistência ácida e a β-lactamase: conferida por ambas as

características supracitadas (oxacilina).

Amplitude de espectro: conferida pela hidrofilicidade da cadeia lateral

aminada ou ácida, ampliando o espectro contra bactérias gram (-)

(amoxicilina e ampicilina).

⌦ Reações de degradação das penicilinas clinicamente relevantes.

No anel β-lactâmico, a ligação amida cíclica é a mais instável devido tensão do

anel e reatividade, pois quebra:

Lentamente em água.

Rapidamente em solução alcalina.

Pela β-lactamase (amido-β-lactama hidrolase), em bactérias resistentes.

Por proteínas, gerando conjugados antigênicos que causam alergia.

Em taxa variável em solução ácida, dependendo do Radical da cadeia

lateral.

β-lactamase

Page 183: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 169

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⌦ Penicilinas clinicamente relevantes.

N

SNH

COO-+

Na /+

KO

CH3

CH3

HHO

penicilina G

ou benzilpenicilina

Ácido sensível.

Utilizada no tratamento de infecções provocadas por estreptococos β-hemolíticos, gonococos, meningococos, pneumococos, Clostridium, Treponema pallidum, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus antracis e alguns Actinomyces.

N

SNH

COOHO

CH3

CH3

HHO

O

penicilina V

Ácido resistente.

Possui espectro de ação idêntico ao da

benzilpenicilina.

meticilina

Ácido resistente.

Seu uso mais comum é em infecções por

estafilococos resistentes a benzilpenicilina. N

SNH

COO-+

NaO

CH3

CH3

HHOOCH3

O

CH3

N

SNH

COO-+

Na /+

KO

CH3

CH3

HHO

NH2

ampicilina

Amplo espectro.

Sua atividade é atribuída ao grupo amino,

responsável pelo poder de penetração na parede

celular.

N

SNH

COO-+

Na /+

KO

CH3

CH3

HHO

NH2

OH

amoxicilina

Amplo espectro.

Difere da ampicilina somente pela presença do

grupo OH em para no anel aromático.

Page 184: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 170

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Page 185: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 171

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5. ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS NÃO CLÁSSICOS.

Possuem estrutura diferente das penicilinas clássicas.

Os principais representantes são: ácido clavulânico, tienamicina, ácido olivânico

e nocardicina A.

N

O

COOHO

OH

ác. clavulânico

Antibiótico Suicida.

Inibe de forma específica e irreverssível a β-

lactamase das bactérias Gram (+) e Gram (-).

Usado em conjunto com outras as penicilinas

N

COO-

S

O

CH3

OH

NH3+

tienamicina

Amplo espectro e β-lactâmico mais potente.

N

COO-

S

O

CH3

OH

NH3+

ác. olivânico

Estrutura semelhante à tienamicina com

potência antibiótica maior que o ácido

clavulânico e menor que a tienamicina.

nocardicina A

N

COOHO

OH

NH

O

NOH

O

H2NCOOH

Estável à diversas β-lactamases e com atividade contra Gram (-).

⌦ REA / SAR.

A única característica essencial para a atividade é a presença do sistema

anelar;

A cadeia lateral amídica pode estar ausente.

Page 186: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 172

Prof. Antonio Távora

1

4

6

5

7

8

6. CEFALOSPORINAS.

São β-lactâmicos clássicos, contudo com estrutura diferente das penicilinas

clássicas.

Possuem a seguinte estrutura geral:

2

3

S

NO

H

NH

O

COO-

H

R1

R2

H+

, Na+

, K+

N

S

COO-

CH3

CH3O

H H

NH

O

EG - Cefalosporinas

A1 B1

12

4

5

73

R

H+

, Na+

, K+EG - Penicilinas

A B

OMS: O alto custo das cefalosporinas não compensa seu espectro de ação.

⌦ REA / SAR.

A única característica essencial para a atividade é a presença do sistema

anelar;

A cadeia lateral amídica pode estar auseante;

A cadeia lateral em C3 confere resistência a algumas β-lactamases;

A quebra do anel β-lactâmico depende do R em C3 e C7;

O anel β-lactâmico das cefalosporinas é menos reativo, devido:

O anel B1 ser menos tensionado do que o anel B das penicilinas.

A presença da cadeia lateral em C3.

A presença de dupla ligação entre C3 e C4.

Page 187: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 173

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⌦ Cefalosporinas clinicamente relevantes.

N

S

COOH

O CH3

HH

NH

O

NH2

N

S

COOH

O

O

HH

NH

O

S

OCH3

cefalexinacefalotina

N

S

COOH

O

S

HH

NH

O

NN

N N

S

CH3

N

S

COOH

O

HH

NH

O

N

N+

S

N

NH2

OCH3

CH3

HOOCcefazolina ceftazidima

⌦ Reações de degradação das cefalosporinas clinicamente relevantes.

Hidrogenação do anel β-lactâmico.

Page 188: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 174

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7. CLORANFENICOL E DERIVADOS.

Antibiótico de amplo espectro produzido por Streptomyces venezuelae.

Existem diversos tipos de pró-fármacos de cloranfenicol:

Cinamato, estearato e palmitato de cloranfenicol, o qual mascara o sabor

do fármaco e o libera no intestino, mas pode causar a síndrome cinzenta

do recém-nascido.

Hemissuccinato de cloranfenicol, o qual aumenta a hidrossolubilidade do

fármaco para o uso oftálmico.

Palmitado de

cloranfenicol

NO2 NH CHCl2

OH

OOH

NO2 NH CHCl2

OH

OO

O CH3

Se: NO2 = SO2 (tiafenicol)

NO2 = CH3CO (cetofenicol)

cloranfenicol

⌦ REA / SAR.

Sua estrutura fundamental é essencial para atividade.

Apenas o isômero natural possui atividade antibacteriana elevada.

Modificações moleculares não conduziram a compostos melhores.

O grupo nitro pode ser substituído, sem perda significativa de atividade,

por outros grupos puxadores de elétrons: acetil (CH3CO– cetofenicol);

metilsulfonila [CH3SO2– tianfenicol].

Page 189: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 175

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10

78

9

8. TETRACICLINAS (TCs).

Antibióticos de amplo uso e largo espectro isolados de Streptomyces aureofaciens e

S. rimonis.

A quelação é uma importante propriedade química que forma complexos

insolúveis com sais de ferro, cálcio, magnésio e alumínio.

Administração oral de tetraciclinas é incompatível com medicamentos ou

alimentos contendo metais multivalentes.

As TCs quelam cálcio de ossos e dentes (dentes descoloridos chegando até

marrom devido a cor amarela das TCs), não sendo indicados para crianças com

dentição em formação (6-12 anos).

São bem absorvidas por via oral na ausência de íons metálicos multivalentes.

As TCs envelhecidas perdem potência devido a epimerização em meio ácido

perdem hidroxila do C6, gerando a anidrotetraciclina, que é inativa.

Algumas TCs geram fototoxicidade, principalmente as com o cloro em C7

devido absorverem luz visível (solar), formando radicais livres e gerando eritemia

severa.

⌦ TCs clinicamente relevantes.

12a11a 212 1

4a 3

11

5a

10a

66a

45

OO

N(CH3)2

OHOOH

OH

NH

OH

R3 R2R4 R1

R5

EG - Tetraciclinas

Fármaco R1 R2 R3 R4 R5

Tetraciclina H OH CH3 H H

Oxitetraciclina OH OH CH3 H H

Doxiciclina OH H CH3 H H

⌦ REA / SAR.

A remoção do grupo 4-metilamino reduz a atividade.

O sistema conjugado formado de C10, 11 e 12 parece ser essencial para a

atividade biológica. Alterações nesta porção inativam ou reduzem muito

a atividade.

Page 190: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 176

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9. ANTIBIÓTICOS POLIPEPITÍDICOS.

São altamente tóxicos (principalmente para os rins), sendo reservados para situações graves com poucas alternativas terapêuticas.

Resistência rara.

⌦ Representantes.

OrnLys

IIe

Asn

Phe His

Asp

IIeGlu

Leu

O

S

N

NH2

CH3

CH3

bacitracina

DABR

ZThr DAB

NH2 gama

DAB

Thr

DX

DAB

Y

DAB

NH2 gamaNH2gama

polimixina B

O

NH

O OO

OHOH

CH3 CH3

CH3

O

CH3

CH3

OHO

O

NH2

OCH3

novobiocin

⌦ Bacitracina. Mistura de pelo menos 10 diferentes polipeptídeos. É produzido pelo Bacillus subtilis. Possui neuro e nefrotoxicidade.

⌦ Polimixina B.

Mistura de pelo menos 12 polipeptídeos cíclicos básicos; É produzido pelo Bacillus polymyxa. Usado em infecções sérias do trato urinário, meningite e septicemia por

Pseudomonas aeruginosa. ⌦ Novobiocin.

Pertence à família das cumarinamicinas. É produzido pelo Streptomyces niveus. Inibe a função da DNA girase e interfere com o metabolismo de ATP.

Page 191: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 177

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10. AMINOGLICOSÍDEOS E AMINOCICLITÓIS.

Esta classe de antibiótico possui 1 grupo farmacofórico derivado de 1,3

diaminoinositol: estreptamina, 2-deoxiestreptamina ou espectinamina.

São pouco absorvidos por via oral devido alta hidrosolubilidade (alto número

de OH).

⌦ Canamicina.

É quimicamente estável (suporta calor, sol. ácida ou básica).

O

O

O

O

NH2 OH

OHOH

NH2

NH2

OH

OH

OH

R2

R1

Fármaco R1 R2

Canamicina A NH2 OH

Canamicina B NH2 NH2

Canamicina C OH NH2

⌦ Amicacina.

Antibiótico semi-sintético produzido a partir da canamicina.

O grupo amida ligado a N3 inibe a adenilação e fosforilação no anel

aminoaçucar distante (em C2’ e C3’), aumentando o espectro e a potência.

O

O

O

ONH2 OH

OH NH2

NH2

OH

NH2

OH

NH2

OH

O

O

O

O NH

O

NH2

OH

OH

OHOH

NH2

OH

OH

NH2

NH2

OH

OH

H

amicacina

tobramicina

⌦ Tobramicina.

Possui ototoxicidade e nefrotoxicidade.

Page 192: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 178

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⌦ Estreptomicina.

Possui o grupo farmacofórico estreptamina.

É produzida pelo Streptomyces griseus.

O

O

O

O

NH

NHNH

NH

NH

OH

OH

O

OH

OH

OH

NH2

NH2

OHOH

CH3

CH3

H

H

estreptomicina

Page 193: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 179

Prof. Antonio Távora

11

9

6

13

8

7

11. MACROLÍDEOS.

São caracterizados por 5 estruturas em comum:

Grande anel lactona (éster cíclico) com 12 a 17 carbonos;

1 grupo cetona;

1 ou 2 aminoaçúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas;

1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo;

1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar.

Sofrem hidrólise da ligação glicosídica em sol. ácida gerando acetais, que, além

de inativos, geram dores abdominais.

Em meio básico ocorre saponificação da lactona.

31

12

2

54

10

O O O

O

O

N

O

O

OH

OH

OH

O

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

OH

ERITROMICINA

11

9

13

8

7

31

12

2

54

10

O O O

O

O

N

O

O

OH

OH

OH

O

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

CH3

OCH3

CLARITROMICINA

⌦ Claritromicina.

A OH no C6 da eritromicina foi convertido em –OCH3 (metoxila).

Tal grupo estabiliza a molécula, impedindo a formação do acetal e as

dores abdominais.

A metoxila também aumenta a lipofilicidade e a absorção, diminuindo as

doses.

Page 194: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 180

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CCaarrddiioottôônniiccooss..

1. CONCEITO.

Cardiotônicos são fármacos que aumentam a força contrátil do coração e

exercem ações importantes na excitabilidade, automaticidade, velocidade de condução

e períodos refratários do coração.

São indicados principalmente na insuficiência cardíaca congestiva.

2. EFEITOS ADVERSOS.

Superdoses acumuladas ou o uso prolongado levam à intoxicação por

digitálicos, cujos primeiros sintomas são anorexia, salivação, vômitos, náusea e

diarréia, podendo causar também extra-sístoles ventriculares. Tal estado geralmente

desaparece com o fim da terapia.

3. CLASSIFICAÇÃO e RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA/SAR).

13

149

10 8

20

17

15

12

1611

5

10

76

OH

4

CH3

O

O O

R3

2

3

R5

R1

22

21

R6

R4

R2

Cardiotônicos

O

OH

OH

OH

CH3

C6H11O4

Fármaco R1 R2 R3 R4 R5 R6

digitoxina X3 H H H CH3 H

digoxina X3 H OH H CH3 H

deslanosídio X3+glic. H OH H CH3 H

ouabaina X OH H OH OH OH

O

OH

OH

OH

OH

OH

glicose

A B

C D

δ+

δ−

δ−

Page 195: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 181

Prof. Antonio Távora

Para terem atividade cardiotônica, as estruturas devem possuir 3 características

essenciais:

• Um anel de Lactona insaturada na posição 17β;

• Uma função β-oxigenada na posição C-14;

• Configuração CIS entre os anéis A e B e entre os anéis C e D.

• A fração sacarídica, anteriormente considerada importante no transporte

destes fármacos até o local de ação, não é essencial à atividade.

3.1. Digoxina.

É o mais usado dos glicosídos cardíacos.

Preferido para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.

É excretada pelos rins predominantemente na forma inalterada, o que obriga a

diminuir a dose para pacientes com função renal debilitada.

Pode ser administrada por via oral ou injetável.

3.2. Digitoxina.

Tem meia-vida longa, de 5 a 9 dias.

Efeito terapêutico por tempo prolongado, mas pode constituir desvantagem em

caso de intoxicação.

Sofre intensa metabolização hepática sendo excretado 80% na urina na forma

de metabólitos inativos.

3.3. Deslanosido.

É estável em solução hidroalcoólica, sendo apropriado para administração

parenteral em casos de tratamento digitálico de emergência, tais como edema

pulmonar, taquicardia paroxística, fibrilação atrial, insuficiência ventricular esquerda e

palpitação atrial.

Page 196: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 182

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AAnnttiiaarrrrííttiimmiiccooss..

1. CONCEITO.

São fármacos utilizados no tratamento de distúrbios no ritmo dos batimentos

cardíacos. Sendo a arritmia uma anormalidade na iniciação ou propagação dos

estímulos cardíacos.

2. CLASSIFICAÇÃO.

2.1. Glicosídios cardíacos:

Digitoxina, digoxina, deslanosido e ouabaína;

2.2. Vasodilatadores coronários:

Amiodarona e verapamil;

3.3. Anticonvulsivantes:

Fenitoína;

3.4. Adrenérgicos:

Epinefrina, fenilefrina e isoprenalina.

3.5. Bloqueadores β-adrenérgicos:

Propranolol, atenolol e metoprolol (cárdio-seletivos).

3.6. Colinérgicos:

Edrofônio e neostigmina.

Page 197: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 183

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3.7. Anticolinérgicos:

Atropina;

3.8. Anestésicos locais:

Lidocaína;

3.9. Antieméticos:

Metoclopramida.

4. MECANISMO DE AÇÃO MOLECULAR E REA/SAR.

+N R

.

.

+N R

.

.O

+N

quinidina procainamida lidocaína

A ação antiarrítmica da quinidina resulta de sua ligação à membrana celular do

miocárdio via seu anel quinolínico, e também a lipídios e lipoproteínas; a fração

quinuclidínica, com seu átomo de nitrogênio protonizado, causa um ou mais dos

seguintes efeitos:

• Repulsão de cátions, incluindo sódio;

• Espessamento da membrana por hidratação;

• Quelação de íons cálcio.

Tais interações corrigem o movimento patológico de íons no miocárdio

(reduzindo a entrada de Na+ e a saída de K+ através da membrana celular) produzindo

efeitos antiarrítmicos.

Esta similaridade explica os efeitos cardíacos análogos produzidos pelos 3

Page 198: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 184

Prof. Antonio Távora

fármacos, pelo mesmo mecanismo de ação. Estando o efeito antiarrítmico

correlacionado com o efeito anestésico local. Vários outros antiarrítmicos apresentam

estrutura análoga: amiodarona, tocainida, aprindina e mexiletina.

O

O

I I

ON

CH3

CH3

CH3

amiodarona NH

O

NH2

CH3

CH3

CH3

tocainida

NN

CH3

CH3

aprindina

Os fármacos simpatomiméticos, tais como epinefrina e isoprenalina, devem sua

ação cardíaca ao estímulo de receptores adrenérgicos, onde tal estímulo aumenta a

pressão sanguínea e, por reflexo, aumenta o tono do vago e faz cessar o paroxismo da

taquicardia atrial. Já o estímulo de receptores β aumenta a automaticidade e melhora a

condução.

O

NHOH

CH3

CH3

NH

OH

OH

OH

CH3

CH3

propranolol

NHOHCH3

OH

OH

epinefrinaisoprenalina

Page 199: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 185

Prof. Antonio Távora

O efeito antiarrítmico produzido pelo propranolol e outros agentes

bloqueadores β-adrenérgicos resulta de sua interação com o transporte celular de

Ca2+, e não do bloqueio β-adrenérgico.

O verapamil bloqueia o transporte de Ca2+ através da membrana celular do

miocárdio.

A nifedipina é outra antagonista do cálcio.

N

N

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

verapamil

NH

N+

O-

O

OO

OO

CH3CH3

CH3

CH3nifedipina

Page 200: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 186

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DDiiuurrééttiiccooss..

1. CONCEITO.

Não são somente substâncias que aumentam o volume urinário, são fármacos

que atuam primariamente na excreção de íons Na+, Cl- ou HCO3-, principais

eletrólitos do fluido extra-celular.

São utilizados no controle de edemas e como coadjuvantes no controle da

hipertensão, assim como na: insuficiência cardíaca congestiva crônica (ICCC),

insuficiência renal crônica, oligúria aguda, glaucoma, hipercalcemia e cálculos renais.

Os efeitos adversos podem ser desprezíveis, graves e até fatais.

2. CLASSIFICAÇÃO.

2.1. Quanto ao efeito biológico, tem-se:

• Diuréticos propriamente ditos (aumentam apenas a excreção de água e

não de eletrólitos);

• Natriuréticos (aumentam a excreção de sódio);

• Salurétieos (aumentam a excreção de sódio e cloreto).

2.2. Quanto a seu mecanismo de ação, tem-se:

• Diuréticos osmóticos: glicose, glicerol, isossorbida, manitol, sacarose,

sorbitol, uréia;

• Sais formadores de ácidos: cloreto de amônio, cloreto de cálcio, nitrato

de amônio, sais de potássio;

• Inibidores do transporte tubular renal: ácidos acilfenoxiacéticos,

antagonistas da aldosterona, benzotiadiazinas, inibidores da anidrase

carbônica, organomercuriais, pirazinas, pteridinas, sulfonamidas

Page 201: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 187

Prof. Antonio Távora

aromáticas e xantinas.

2.3. Quanto a sua constituição química, tem-se:

• Xantinas: piperazina e aminofilina; • Organomercuriais: mercaptomerina e merdroxona; • Pirimidinas: aminometradina. • Pirazinas: amilorida; • s-Triazinas: formoguanamina; • Ácidos acilfenoxiacéticos: ácido etacrínico; • Sulfonamidas e relacionados: acetazolamida, furosemida, quinetazona; • Tiazidas e fármacos relacionados: benzotiazida, clorotiazida e

hidroclorotiazida; • Pteridinas: triantereno; • Espironolactonas esteróides: espironolactona; • Imidazolinas e relacionados: azolimina; • Diversos: cloreto de amônio, cloreto de cálcio, glicerol, glicose,

isossorbida, manitol, nitrato de amônio, sacarose e uréia.

Os diuréticos mais amplamente usados foram divididos em 7 classes:

• Xantinas; • Diuréticos osmóticos; • Compostos mercuriais; • Inibidores da anidrase carbônica; • Tiazidas; • Compostos sulfamídicos relacionados; • Diuréticos diversos.

Também utilizam-se algumas associações:

• Aldazida (espironolactona + butizida);

• Clofan (furosemida + triantereno);

• Moduretic (cloridrato de amilorida + hidroclorotiazida);

• Triclorana (hidroclorotiazida + triantereno).

Page 202: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 188

Prof. Antonio Távora

3. XANTINAS.

São usados como diuréticos, isolados ou em associações com diuréticos

organomercuriais.

O principal uso da aminofilina é de broncodilatador e antiasmático.

4. DIURÉTICOS OSMÓTICOS.

Consideram-se como tais os seguintes compostos: glicose, isossorbida, manitol,

sacarose, sorbitol.

Com exceção do manitol, não são úteis como diuréticos.

N

NN

NCH2

CH3

O

CH3 NH3+

H3N+

aminofilina

O

OH

OH

OHOH

OH

OH

OHOH

OHOH

OH

manitol glicose

5. COMPOSTOS ORGANOMERDURIAIS.

R

XY

Apresentam a fórmula geral:

Hg-

O

• Uma cadeia de, pelo menos, 3 átomos de carbono; • Um átomo de mercúrio em uma das extremidades da cadeia; • Um grupo hidrófilo separado do mercúrio na outra extremidade.

Page 203: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 189

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Os grupos substituintes R, X e Y determinam a potência e os efeitos colaterais.

O grupo R tem maior influência, podendo ser aromático, heterocíclico ou

alicíclico.

O grupo Y geralmente é uma metila.

O grupo X, teofilina, que tem atividade diurética por si, embora pouco intensa.

N

N

N

NH

O

O

CH3

CH3

teofilina

NH

teofilinaCH3

Hg-

O

NH

OO

COOH

meralurina

Hg-

O

O

COONa

CH3 CH3

CH3

NaOOCNH

SCH3

mercaptomerina sódica

São saluréticos, inindo a reabsorção tubular de sódio, cloreto e água.

Têm seu uso principal no tratamento de distúrbios cardíacos congestivos.

Sua ação diurética se deve à inibição da ATP-ase da membrana tubular,

responsável pela reabsorção ativa do Na+.

Através do seu átomo de Hg, eles reagem, pelo menos, com um grupo sulfidrila

da ATP-ase. O elemento ativo é o íon mercúrio, que se liga especificamente a 2 sítios

receptores, sendo um deles um grupo sulfidrila e, o 2°, outro grupo sulfidrila ou uma

hidroxila fenólica.

Page 204: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 190

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6. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA.

Têm como principal uso adjuvante no tratamento de glaucoma.

O mais empregado é a acetazolamida.

acetazolamidaS

N N

SNH

O

O

NH2CH3

O

6.1. Acetazolamida.

Foi usada como diurético oral, mas visto que a tolerância se desenvolve

rapidamente, hoje em dia, para a administração por via oral, preferem-se as tiazidas.

É ainda usada como adjuvante no tratamento de glaucoma.

Devido à sua semelhança estrutural do grupo sulfamílico com o ácido

carbônico (H2CO3), as sulfamidas diuréticas inibem a anidrase carbônica.

O inibidor se insere numa fenda estreita na cavidade da enzima e se liga ao

átomo de zinco presente na estrutura da anidrase carbônica através do grupo

sulfamílico. Outra molécula do mesmo inibidor liga-se ao único grupo sulfidrílico da

enzima através do átomo de mercúrio.

Page 205: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 191

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O OO

O

NH2

Cl

7. TIAZIDAS E COMPOSTOS SULFAMÍDICOS RELACIONADOS.

São saluréticos e inibem a reabsorção de sódio, cloreto e água.

Também aumentam a excreção urinária de K+ e bicarbonato.

Todas as tiazidas e agentes sulfamídicos relacionados são quase idênticos na sua

ação, diferindo apenas no período de ação e nas doses.

A duração da ação da:

• Clorotiazida é de 6 a 12 horas;

• Hidroclorotiazida e benzotiazida, 12 a 18;

Estes fármacos são usados em todos os tipos de distúrbios cardíacos, sendo

empregados em substituição aos demais agentes diuréticos.

Podem provocar hipocalemia e outros desequilíbrios eletrolíticos, mas

resolvidos com ingestão de alimentos ricos em potássio (como banana).

Uma vez que reduzem a excreção renal de ácido úrico, tendem a elevar os

níveis deste ácido, causando, ataques de artrite gotosa aguda.

SSNH

NCH

clorotiazida

SSNH

O O

NH

O

O

NH2

ClCH2

hidroclorotiazida

SSNH

N

O OO

O

NH2

ClS

benzotiazida

Page 206: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 192

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7.1. Clorotiazida.

É o protótipo das tiazidas, útil no tratamento de edemas.

7.2. Hidroclorotiazida.

É utilizada no tratamento de edemas e também como anti-hipertensivo.

NH

S

OO

O

NH2

OH

Cl

clortalidona

S

NH

OO

O

NH2

O

Cl

OH

furosemida

7.3. Clortalidona.

É um derivado ftalimídico, com porção sulfamídica e não tiazídica.

Suas ações, usos e efeitos adversos são similares aos da clorotíazida.

É usada também como anti-hipertensivo.

7.4. Furosemida

É um salurético muito potente, causando efeito diurético mais pronunciado que

as tiazidas ou a acetazolamida.

Por via oral, seu período de latência é de uma hora e atua durante 6 horas.

Por via IM ou EV, sua ação é imediata e dura 1 hora.

É utilizada no tratamento de edema.

Page 207: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 193

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8. DIURÉTICOS DIVERSOS.

Esta classe é constituída de diuréticos de constituições químicas diversas.

Cl Cl

O COOH

O

CH2

CH3

ác. etacrínico

N

N

N

NH2

NH2

triantereno

O

S

O

O

O

CH3 CH3

CH3

espironolactona

8.1. Ácido etacrínico.

É um salurético.

Usado no controle de edema associado a distúrbios cardíacos congestivos,

edema pulmonar e como coadjuvante no controle de crises de hipertensão.

8.2. Triantereno.

É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto, mas retém

potássio.

Usado no tratamento de edema associado a distúrbios cardíacos congestivos,

cirrose hepática e síndrome nefrótica.

8.3. Espironolactona.

É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto.

Page 208: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 194

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AAnnttiiccoonnvvuullssiivvaanntteess..

1. CONCEITO.

São fármacos que deprimem seletivamente o SNC, com principal utilização na

supressão de crises, acessos ou ataques epilépticos sem causar dano ao SNC e nem

depressão da respiração, sendo eficazes em 75-80% dos pacientes.

2. CLASSIFICAÇÃO.

• Brometos, barbitúricos, hidantoínas, oxazolidinodionas, succinimidas,

acilureídas, benzodiazepinas (benzodiazepínicos) e diversos.

3. REA / SAR.

Estrutura fundamental dos principais anticonvulsivantes: fenobarbital,

fenitoína, carbamazepina, etosuximida, valproato, diazepam e clonazepam.

X

NO O2

3

5

4

R3

R1

R2

EG - Pcp anticonvulsivantes NH

NH

O Ofenitoína

NH

O O

CH3CH3

N

O

OO

CH3

CH3

CH3

etosuximida

trimetadiona

4. BROMETOS.

Hoje de valor essencialmente histórico (NaBr e HBr).

Page 209: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 195

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5. BARBITÚRICOS.

Usados como anticonvulsivantes, mesmo em doses sub-sedativas, prevenindo

acessos epilépticos.

São usados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nos

ataques tônico-clônicos generalizados e acessos focais.

NH

NH

O

O

O

CH3

fenobarbital eterobarbo

N

NO

O

O

CH3

OCH3

OCH3

N

NH

O O

O

CH3

CH3

metilfenobarbital

6. HIDANTOÍNAS.

NH

NH

O O

fenitoína

• Usada com o fenobarbital ou etosuximida para

controlar ataques convulsivos generalizados.

• Sendo também parcialmente eficaz em ataques

focais.

Page 210: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 196

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7. OXAZOLIDINODIONAS.

N

O

OO

CH3

CH3

CH3

trimetadiona

• Usada principalmente no controle de acessos de

abstração.

• Possui RAMs graves e alguns fatais.

8. SUCCINIMIDAS.

NH

O O

CH3CH3

etosuximida

• Fármaco de escolha para acessos de abstração.

9. ACILUREÍDAS.

NH

O O

NH2

fenacemida

Considerada análogo de cadeia aberta das hidantoínas.

É eficaz em ataques tônico-clónicos generalizados, de abstração, do lobo

temporal e mistos, refratários a outros fármacos.

Por ser muito perigosa, só deve ser usada quando outros fármacos se mostrem

ineficazes, onde alguns autores advogam a sua exclusão do arsenal terapêutico.

Page 211: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 197

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10. BENZODIAZEPÍNICOS.

Principais benzodiazepínicos utilizados como anticonvulsivantes:

N

N

O CH3

Cl

diazepam

N

NO2

NH

O

Cl

clonazepam

N

NH

O

OH

Cl Cl

H

lorazepam

N

NO2

NH

O

nitrazepam

N

NH

O

OH

Cl

oxazepam

N

N

NN

Cl Cl

CH3

triazolam

⌦ Diazepam.

Usado principalmente como agente ansiolítico, este fármaco mostra fortes

propriedades anticonvulsivantes.

É ativo em espasmos mioclônicos e acessos de abstração.

⌦ Nitrazepam.

Possui o mesmo uso do diazepam, contudo é mais eficaz em espasmos

mioclônicos.

⌦ Clonazepam.

Possui o mesmo uso do diazepam, contudo é contra-indicado à pacientes

sensíveis aos benzodiazepínicos.

Page 212: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 198

Prof. Antonio Távora

11. DIVERSOS.

N

ONH2

carbamazepina

• Usado no tratamento da epilepsia do lobo

temporal e também para ataques

generalizados.

• Provoca efeitos colaterais em cerca de 25%

dos pacientes.

SS

NN

NH

O

O

NH2

OCH3

acetazolamida

• Seu principal uso é como diurético inibidor da

anidrase carbônica.

• Uso no tratamento de ataques de abstração

em crianças, sendo muito útil como

coadjuvante de outros fármacos.

NH

O

N

CH3

CH3 CH3

CH3

lidocaína

• Seu principal uso é como anestésico local,

sendo usado como antiarrítmico e no

tratamento de convulsões, mesmo podendo

em alguns casos provocá-la.

O OH

CH3CH3

valproato

• É usado em acessos tônico-clônicos

generalizados, acessos focais e em abstrações.

• Produz efeitos teratogênicos em animais.

Page 213: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 199

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AAnneessttééssiiccooss LLooccaaiiss..

1. CONCEITO.

Anestésicos locais são agentes que atuam em receptores intracelulares de canais

de sódio bloqueando reversívelmente a geração e a condução de potenciais de ação

através do neurônio, inibindo a sensação de dor em regiões específicas do corpo.

Os anestésicos locais, podem ser ineficazes em áreas inflamadas, pois nestas o

pH é ácido facilitando a ionização do fármaco, impossibilitando sua penetração no

neurônio e consequentemente não havendo interação com seu receptor intracelular.

2. REA / SAR.

Os anestésicos locais, em sua maioria, possuem parentesco estrutural com a

cocaína, com a seguinte fórmula geral.

N

O

O

OCH3

O

CH3

H

cocaína

O(CH2)n ArR2N

R1 O

EG - Anestésicos Locais

Gp hidrofílico

Gp lipofílico

Page 214: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 200

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Para manutenção da atividade anestésica, é essencial que haja equilíbrio entre as

partes hidrofílica e lipofílica. Além da amina terciária.

Todos os anestésicos locais do tipo éster e amida possuem ligações conjugadas

entre o anel aromático e a carbonila, além de possuírem Cδ+ e Oδ-.

A introdução de um grupo retirador de elétrons (NO2) na posição para do anel

fenílico diminui esta Cδ+ e Oδ-, reduzindo a potência do anestésico local.

A introdução de um grupo doador de elétrons (NH2) na posição para do anel

fenílico aumenta esta Cδ+ e Oδ-, aumentando a potência do anestésico local.

O mesmo resultado será obtido se o sistema de duplas ligações conjugadas for

interrompido.

Quanto à duração do efeito, ela depende da velocidade de hidrólise enzimática

e da hidrofobicidade dos compostos. Assim, na seguinte série de anestésicos locais a

duração do efeito aumenta progressivamente na seqüência:

• Procaína < lidocaína < prilocaína < mepivacaína < bupivacaína.

Page 215: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 201

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3. CLASSIFICAÇÃO.

Os anestésicos locais são agrupados em três classes:

• Derivados de ésteres;

• Derivados de amidas;

• Anestésicos locais diversos.

4. DERIVADOS DE ÉSTERES. ⌦ Cocaína.

Extraída das folhas da Erythroxylon coca e outras espécies do mesmo gênero, ou

pode ser sintetizada a partir da ecgonina.

É utilizada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta, vagina e reto, mas não

deve ser injetada nem ingerida.

N

O

O

OCH3

O

CH3

H

cocaína

ecgonina

N

OH

OCH3

OH

⌦ Procaína.

É o protótipo dos anestésicos locais de uso parenteral.

O

ON

NH2

CH3

CH3

procaína

O

OH

NH2

PABA

É utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardíacas.

Page 216: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 202

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É contra-indicada para pacientes tratados com digitálicos, anticolinesterasicos e

suxametônio.

Por ser hidrolisada à ácido p-aminobenzóico, não devendo ser usada

simultaneamente com fármacos sulfamídicos, dos quais este ácido é antagonista

competitivo.

⌦ Tetracaína.

Deve ser conservado em recipientes opacos e herméticos.

Suas soluções aquosas resistem mais à hidrólise, podendo ser esterilizadas por

ebulição. O O

NH

NCH3

CH3

CH3

tetracaína

Page 217: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 203

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5. DERIVADOS DE AMIDAS.

Esta classe de fármacos compreende 3 subgrupos:

• Amidas básicas, representadas pela cinchocaína; • Anilidas, toluididas e xilididas, representadas pela lidocaína; • Amidas terciárias, representadas pela oxetacaína.

Os primeiros 2 grupos são resultantes da substituição do átomo de oxigênio

estérico dos derivados de éster pelo grupo isóstero NH. Tal substituição aumenta a

estabilidade e a resistência à hidrólise.

N

NH+

O NH

O

CH3

CH3

CH3

Cl-

cinchocaína

NH

O

N

CH3

CH3 CH3

CH3

lidocaína

N

N

N

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

oxetacaína

⌦ Lidocaína.

É o mais estável dos anestésicos locais conhecidos, mostrando-se

extremamente resistente à hidrólise.

É utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardíacas.

Possui atividade mais intensa além de possuir duração de ação prolongada, de

60 a 75 minutos, sendo também administrada com epinefrina para aumentar a

duração de ação para até 2 horas ou mais.

⌦ Prilocaína.

Possui estrutura e ação semelhantes às da lidocaína, mas com duração de ação

superior.

É eficaz sem a necessidade da adição de epinefrina ou outro vasoconstritor.

Page 218: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 204

Prof. Antonio Távora

NH

O

N

CH3

CH3 CH3

CH3

lidocaína

NH

O

NH

CH3

CH3

CH3

prilocaína

NHN

OCH3

CH3

CH3

bupivacaína

⌦ Bupivacaína.

Seu efeito anestésico dura de 2 a 3 vezes mais que o da mepivacaína e lidocaína.

Utilizada em trabalhos de parto, normalmente junto com epinefrina.

Sua potência é igual à da tetracaína, mas 4 vezes maior do que a da

mepivacaína, lidocaína e prilocaína.

NH

O

N

CH3

CH3

CH3

CH3O O

OH

NH

NCH3

CH3

CH3

tetracaína

mepivacaína

NH

NO

CH3

CH3

CH3

NHN

OCH3

CH3

CH3

bupivacaína

lidocaína

Page 219: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 205

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6. TIPOS DIVERSOS.

O

CH3

O

N

diclocaína

N NH

O OCH3

CH3CH3

fenacaína

⌦ Diclonina ou diclocaína.

É uma cetona, com uso primário superficial, por ser irritante tecidual.

Page 220: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 186

Prof. Antonio Távora

AAnnaallggééssiiccooss OOppiióóiiddeess..

1. INTRODUÇÃO.

Os analgésicos opióides são bem conhecidos por sua habilidade em reduzir a

percepção a dor sem perda de consciência, ativando receptores opióides.

Este grupo de fármacos foi anteriormente denominado de hipnoanalgésicos

ou narcóticos, sendo atualmente utilizado o termo opióide para todos os fármacos

naturais ou sintéticas, agonistas ou antagonistas, semelhantes a morfina.

A morfina é obtida de uma planta chamada Papaver somniferum, conhecida como

papoula do oriente.

Ao se fazer cortes na cápsula

da papoula, quando ainda verde,

obtém-se um suco leitoso, o ópio.

Quando seco, este suco passa a se

chamar pó de ópio, onde existe várias

substâncias com grande atividade,

sendo a mais conhecida a morfina.

O ópio natural (vegetal) e seus

derivados são drogas destiladas do

suco extraído do fruto imaturo da

papoula que, depois de refinadas,

servem para a manufatura de

medicamentos considerados pelas

convenções internacionais e pela

legislação brasileira como narcótico

ou entorpecente, isto é, drogas e

fármacos que produzem hipnose e

analgesia.

Page 221: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 187

Prof. Antonio Távora

Os fármacos sintéticos chamados opiáceos são também classificadas como

narcóticos.

Gravações e escritos antigos revelam que o ópio era conhecido pelos primitivos

médicos e usado centenas de anos antes do advento do cristianismo. Os povos

antigos já conheciam as propriedades curativas das plantas, como as da papoula e do

suco extraído, o ópio.

Na Europa renascentista, o ópio era utilizado como remédio, para os mais

diversos males, e foi também empregado no tratamento da histeria, sendo

considerado por alguns autores como a primeira droga a ser ministrada no tratamento

de doenças mentais.

Friedrich Sertürner (1783 - 1841), farmacêutico alemão, estudou a substancia

química que o francês Armand Seguin tinha extraído do ópio em 1804, demonstrando

suas propriedades básicas, e preparou os sais dessa base a que chamou morphium

(morfina).

Este foi o primeiro composto ativo extraído de um vegetal iniciando-se daí os

estudos e pesquisas para isolar os elementos ativos das plantas.

A morfina é o mais ativo alcalóide de ópio, com o teor de 10% de seu peso, e

se apresenta sob a forma de cristais solúveis, servido para a preparação de numerosos

derivados, como a diamorfina, codeína, codetilina, heroína, metopon e outros.

2. CLASSIFICAÇÃO.

Podem ser classificados em 4 grupos:

• Compostos naturais do ópio;

• Compostos semi-sintéticos;

• Compostos sintéticos;

• Antagonistas opióides.

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Química Farmacêutica 188

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9

11

8

10

1715

76

3

16

12

3. RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA / SAR)

3.1. Alterações em C3, C6 e na dupla ligação de C7 e C8.

13

12

14

4

5

O

N

OH

OH

CH3

A = anel aromático

B = anel cicloexano

C = anel tetrahidrofurano

D = anel piperidínico

E = anel cicloexeno

MorfinaA

BC

DE

CH3OH

A inversão da configuração do carbono 6: ↑ analgesia,

pois o centro quiral está invertido. CH3

OH6

6

• A codeína que é 15% menos analgésica que a morfina, devido ao grupo

metóxi em C3.

• A morfinona é 2 vezes menos potente que a morfina, devido ao grupo

cetona em C6.

• A hidromorfona tem sua atividade analgésica aumentada pelo grupo cetona

em C6 e pela retirada ligação dupla entre C7 e C8.

• A heterocodeína é 6 vezes mais potente para a atividade antitussígena,

devido ao grupo metóxi em C6.

• A heroína é 3 vezes mais potente que a morfina, além de possir maior

lipossolubilidade e com grande poder de penetração no SNC, devido aos

grupos acetóxi em C3 e C6.

• Ocorre redução da atividade analgésica em 90%, com a quebra da ligação

etér do anel tetrahidrofurano e com a adição de um grupo OH em C4 do anel

aromático.

Page 223: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 189

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11

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1715

76

3

16

12

13

12

14

4

5

O

N

OH

OH

CH3

A = anel aromático

B = anel cicloexano

C = anel tetrahidrofurano

D = anel piperidínico

E = anel cicloexeno

morfina

3H3CO

A

BC

DE

O

NCH3

O

O

CH3

O

CH3

O

6

3

O

N

OH

CH3

codeína

6

OH

H3CO

O

NCH3

A

BC

DE

heterocodeína

O

NCH3

6

OH

O

morfinona

O

NCH3

87

6

OH

O

hidromorfona

heroína

4

3

N

OH

OH

CH3

OH

A

BC

DE

• O aumento na atividade ocorre devido a: Retirada da dupla ligação entre C7 e C8. Retirada da dupla ligação entre C7 e C8 e a adição de um grupo metóxi

em C3. Retirada da dupla ligação entre C7 e C8 e a adição de um grupo cetona

em C6.

O

N

OH

CH3

87

3H3CO

O

N

OH

O

CH3

O

N

OH

OH

CH3

87

87

6

Page 224: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 190

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9

11

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76

3

16

12

R

3.2. Alterações na substituição do R em N.

13

12

14

4

5

O

N

OH

OH

A

BC

DE

Se R for: • H Reduz em 75% a atividade analgésica. • CH3 Ótimo agonista com afinidade e

atividade aumenta. • CH2-CH3 agonista com atividade semelhante

a da morfina. • CH2-CH2-Fenil agonista com atividade

aumentada 14 vezes. • Grupo muito volumoso gera antagonista da

morfina.

3.3. Alterações nos Anéis.

• O rompimento da ponte etérea (anel tetrahidrofurano) e a adição de uma

hidroxila (OH) em C4, reduz em 90% a atividade.

• A adição de uma OH em C14 e saturação da ligação dupla entre C7 e C8,

aumenta em 10 X a analgesia da molécula (oximorfona).

• A adição de uma OH em C14, de um grupo OCH3 em C3 e saturação da

ligação dupla entre C7 e C8 gera a oxicodona com atividade igual a da

morfina.

• A adição de um CH2, de uma dupla ligação em C6 e a retirada da dupla

ligação entre C7 e C8, aumenta em 80 X a atividade da molécula.

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Química Farmacêutica 191

Prof. Antonio Távora

9

11

8

10

1715

76

3

16

12

4. COMPOSTOS NATURAIS DO ÓPIO.

Dentre os alcalóides mais conhecidos do ópio, 6 são os mais importantes, os

quais se encontram fazendo parte dos grupos abaixo:

• Derivados da Benzilisoquinolina.

Depressores da musculatura lisa sem nenhuma atividade sobre o SNC. Alcalóides principais: papaverina (1%), narcotina 6%) e narceína

(0,3%).

• Derivados da Fenantrênicos.

Tem ação estimulante da musculatura lisa, espamogênica, sendo agentes analgésicos com propriedades euforizantes. Alcalóides mais importantes: morfina (10%), codeína (0,5%) e

tebaína (0,2%).

5. COMPOSTOS NATURAIS.

⌦ MORFINA.

Principal alcalóide de ópio e foi muito usada como analgésico para aliviar as

dores. Depois, com a introdução dos narcóticos sintéticos e outros fármacos

analgésicos, a aplicação da morfina na terapia foi diminuindo, embora seja ainda

considerado um protótipo de fármaco narcótico.

A euforia pode ser obtida com pequenas doses e a tolerância se forma

rapidamente.

13

12

14

4

5

O

N

OH

OH

CH3

A = anel aromático

B = anel cicloexano

C = anel tetrahidrofurano

D = anel piperidínico

E = anel cicloexeno

morfinaA

BC

DE

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Química Farmacêutica 192

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6. COMPOSTOS SEMI-SINTÉTICOS.

⌦ CODEÍNA (metilmorfina).

Tem como ação mais específica de deprimir os acessos de tosse, sendo por essa

razão usada como antitussígeno.

É também usada como hipnoanalgésico em doses de 5 - 10 vezes maior que a

morfina para produzir o mesmo efeito.

A dependência à codeína ocorre quando é ingerida em grandes quantidades e

por período bastante longo.

O

NCH3

O

O

CH3

O

CH3

O

6

3

heroína

3H3CO

O

N

OH

CH3

codeína

⌦ HEROÍNA (diacetilmorfina)

É sintetizada a partir da morfina.

Ambas são tão relacionadas que a heroína, ao penetrar na corrente sangüínea e

ser processada pelo fígado, é transformada em morfina.

Em 1898, a Bayer, na Alemanha, acreditou na época ser ela o substituto ideal da

morfina, por ser 3 vezes mais potente que a morfina.

Devido a essa potência, considerada "heróica", a Bayer decidiu batizar

oficialmente a nova substância com o nome de heroína.

Nunca é vendida pura: os traficantes adicionam ao pó lactose, bicarbonato,

farinha etc., e a taxa de pureza é de 5 - 10%.

Page 227: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 193

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A heroína adicionada à cocaína constitui uma mistura tóxica forte, sendo usada

freqüentemente nos Estados Unidos, onde é conhecida por speedball.

Possui ação depressora respiratória acentuada, de maneira que 4 mg de heroína

corresponderiam ao uso de 10 mg de morfina.

Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de produzir uma

excelente sensação de bem estar, confere-lhe a condição de droga extremamente

perigosa em produzir hábito e vício, além de tolerância e crise de abstinência.

⌦ HIDROMORFONA.

Possui propriedade analgésica bem mais potente do que a morfina, da ordem

de 5 a 10 X mais.

Embora possua os efeitos farmacológicos mais ou menos semelhantes aos da

morfina, a sua ação sedativa e capacidade em produzir euforia são bem menores.

Possui também efeito antitussígeno.

14

O

NCH3

OH

87

6

OH

O

oxmorfona

O

NCH3

87

6

OH

O

hidromorfona

⌦ OXMORFONA.

Possui a mesma fórmula estrutural da hidromorfona, a única diferença é a

introdução de uma hidroxila no carbono 14. A sua ação analgésica é 10 X maior que a

da morfina.

Page 228: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 194

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7. COMPOSTOS SINTÉTICOS.

⌦ DERIVADOS MORFINÂMICOS.

Resultante de uma simplificação molecular da morfina pela perda do anel C.

Possuem excelentes propriedades analgésicas e uma boa característica destes

fármacos é seu emprego por via oral com atividade analgésica prolongada.

N

OH

CH3

A

BC

DE

levorphanol

⌦ DERIVADOS DO BENZOMORFANO.

Resultante de uma simplificação molecular da morfina pela perda de um núcleo

hexagonal. Pertencem a este grupo a fenazocina e a pentazocina.

N

OH

CH3

CH3

6

1A

BC

DE

fenazocina

N

OH

CH3

CH3

6

1

CH3

CH3

pentazocina

Fenazocina.

É um poderoso analgésico sintético. Possui ação bastante parecida com a da

morfina, diferenciando-se por ser mais poderoso como analgésico e por possuir efeito

depressor bem mais acentuado.

Page 229: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 195

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Pentazocina.

Foi um dos primeiros fármacos a ser comercializado com ação mista agonista-

antagonista.

Devido à sua ação mista, a pentazocina tem menor capacidade de provocar

dependência do que a morfina, entretanto, tem sido reportada dependência física e

psíquica após administração parenteral do fármaco.

É empregada como analgésico no alívio de dores crônicas e de grande

intensidade.

⌦ DERIVADOS FENILPIPERIDÍNICOS.

Os derivados deste grupo são obtidos por substituições em um dos 3

hidrogênios do grupo piperidínico.

O

N

O

CH3

CH3

CH3

meperidina

O

N

O

CH3

CH3

alfaprodina

Meperidina.

Conhecida como petidina, demerol, dolosal, dolantina. Substância sintética de

grande aceitação e superando muitas vezes a morfina.

Descoberta em 1939, quando procuravam novas drogas anticolinérgicas.

Posteriormente, verificou-se sua atividade analgésica, se bem que inferior à da

morfina, porém com uma atividade espasmolítica que lhe conferiu qualidades originais

nos grupos dos analgésicos centrais.

É um dos substitutos analgésicos para a morfina mais freqüentemente usados.

Page 230: Apostila Química Farmacêutica

Química Farmacêutica 196

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Alfaprodina (Nisentil)

Resulta da introdução de um grupo metila na meperidina.

É dotada de maior potência analgésica do que a meperidina, embora inferior à

da morfina.

⌦ DERIVADOS DA DIFENILPROPILAMINA.

Metadona.

É primeiro opioíde de síntese a perder o anel piperidínico, caracteriza-se por

possuir uma potência analgésica capaz de elevar o limiar da dor de 100%.

É usada sob a forma de cloridrato racêmico porque possui dois isômeros: a L-metadona, responsável pela ação analgésica e sedativa, e a D-metadona, com atividade antitussígena.

O isómero levógero (L-metadona) é o mais ativo. É usada no alívio de dores

como do câncer e muito utilizada para o tratamento de viciados em narcóticos

(morfina, heroína), aliviando os sintomas de abstinência provocados por esses

narcóticos.

CC CH2 CH NCH3

CH3CH3

CH2CH3

O

metadona

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Química Farmacêutica 197

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8. ANTAGONISTAS OPIÓIDES.

Os antagonistas opióides são usados no tratamento da toxicidade induzida por

opióides, principalmente na depressão respiratória e no diagnóstico da dependência

física dos opióides.

As substituições químicas promovidas no nitrogênio do anel piperidínico da

molécula da morfina são capazes de fornecer substâncias de ação antagonistas.

A nalorfina, o levalorfan e a naloxona compartilham as seguintes características:

1. Não desencadeiam dependência física semelhante à da morfina;

2. São considerados pelos ex-dependentes como substâncias neutras ou

desagadáveis;

3. Não produzem um tipo de dependência física que leve ao

comportamento de busca compulsiva da droga.

13

12

14

4

5

O

N

OH

OH

CH29

11

8

10

1715

76

3

16

12

A

BC

DE

nalorfina levalorfano

C13

12

14

4

59

11

8

10

1715

76

3

16

12

N

OH

OH

CH2

naloxona

13

12

14

4

59

11

8

10

1715

76

3

16

12

OHO

N

OH

OH

CH2

Nalorfina (Naline)

É o cloridrato de N-alil-normorfina, derivado semi-sintético da morfina,

empregado principalmente ao combate da depressão respiratória provocada por

opióides.