Departamento de Biologia Celular e Molecular/ Coordenação de Medicina

Projeto: DESENVOLVIMENTO DE CASO CLÍNICO

Monitora: Lídia Valente Dima

IX Semana de Monitoria

Hormônios Anabolizantes

Importância - Atual - Aplicação de conhecimentos obtidos em aula - Conscientização dos alunos

Hormônios escolhidos - GH - Insulina - Testosterona

Escolha do Tema

Histórico

1954 - Primeira referência uso de hormônios (testosterona) para melhorar o desempenho de atletas

em um campeonato de levantamento de peso em Viena

1964 - O uso de esteróides anabolizantes com este fim tornou-se difundido

•1948 e 1955 - Químicos sintetizaram mais de mil derivados de testosterona e análogos.

Início dos anos 80 – GH começa a ser utilizado como droga de abuso nos esportes

1998 – Insulina foi detectada pela primeira vez em um exame antidoping nos Jogos Olímpicos de

Inverno em Nagano

Testosterona Propriedades – A testosterona é um hormônio de natureza lipídica

produzido pelas células de Leydig a partir do colesterol quando são estimuladas pelo LH. Existe uma pequena produção nas supra-renais

também

Mecanismo de ação – Por possuir propriedades lipídicas, o hormônio atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática de suas células-alvo e atinge o núcleo, ligada a um receptor específico. Atuando sobre

fatores de transcrição, promovendo assim, a síntese de proteínas responsáveis por sua função

• Funções – Espermatogênese, diferenciação e maturação dos gametas masculinos,

responsável pelas características sexuais secundárias: crescimento linear; pelos axilares e púbicos, surgimento da libido

Terapias – O hormônio possui vários usos clínicos em casos, em que por algum motivo patológico, ocorra um déficit de sua produção

As células de Leydig ou células intersticiais estão presentes

entre os túbulos seminíferos do testículo e são responsáveis pela

produção da testosterona

Testosterona

Colesterol

5α-Reductase

Diidrotestosterona

Síntese de andrógenos testiculares

(células de Leydig)

Nos órgãos acessórios sexuais periféricos

masculinos

Síntese de andrógeno

(células-alvo)

• A 5-α-diidrotestostero

na (DHT), formada a partir da

conversão da testosterona é a

principal responsável

pela ação nos tecidos-alvos

O LH (hormônio luteinizante) é produzido pela adenohipófise quando esta é

estimulada pelo GnRH (hormônio liberador de

gonadotrofina) sintetizado no hipotálamo

Atua sobre as células intersticiais, estimulando-as

a produzir o hormônio masculino testosterona

LH

GnRH

FSH

Crescimento testicular (9-14 anos)

Secreção de Testosterona(10-17 anos)

O GnRh além de estimular a produção de LH pela adenohipófise, também estimula a síntese de FSH (hormônio folículo-estimulante)

O FSH promove a maturação e diferenciação dos espermatozóides no túbulos seminíferos atuando sobre as células de Sertoli (também é

estimuladas pela testosterona) e também estimula a liberação de LH

TTestículos

TT T

EspermatogêneseAções parácrinas

Regulação das gonadotrofinas

LibidoComportamento

sexualAgressividade

Ações diretas e indiretas da Testosteronana vida adulta

LH e

FSH

Célula-alvo

receptorT: testosterona

• 40% da testosterona é transportada no sangue em associação à proteína ligante de hormônio sexual (proteína específica para o transporte desse

tipo de hormônio

• 2% é encontrada sob a forma livre. Essa pequena quantidade se dá pela propriedade lipídica do hormônio que, por isso, precisa de proteínas para

circular no sangue

• 58% em associação com a albumina e outras proteínas plasmáticas

TTestículos TDH

5-Reductase

DH

Ações diretas e indiretas da Testosteronana vida adulta

LH e

FSH

Manutenção funcional dos

órgãos sexuais

Célula-alvo receptorT: testosterona;

DH: diidrotestosterona

A testosterona é convertida em diidrotestosterona nas células-alvo. A DHT atuará promovendo a transcrição de genes responsáveis pela

manutenção funcional dos órgãos sexuais

Espermatogênese

Diferenciação e amadurecimento dos gametas masculinos

Testosterona

⊕

Células de Sertoli

⊕

⊕

A produção da testosterona é maior quando o homem alcança a vida adulta, pois neste período ele já chegou à sua maturidade sexual

Abuso do Uso da Testosterona e de seus Análogos

Os hormônios esteróides anabolizantes androgênicos (EAA), que compreendem a testosterona e seus análogos, promovem o aumento da

massa muscular e melhora a performance em atividades físicas

Os EAAs promovem o aumento da síntese protéica muscular, a retenção de nitrogênio, a inibição do catabolismo protéico, a redução da

gordura corporal e estimulam a eritropoiese a partir da síntese de eritropoietina e amadurecimento de precursores eritróides

Propriedades Anabólicas

Riscos Para a Saúde• Fígado – Impedimento da função excretora do fígado, resulta em icterícia; - Peliose hepática (cistos hemorrágicos no fígado); - Tumor hepático; - Ruptura das cavidades ou falência hepática

• Sistema cardiovascular – Hiperinsulinemia; - Alteração de tolerância à glicose; - Decréscimo nos níveis de HDL; - Elevação da pressão arterial; - Exames histológicos das miofibrilas e mitocôndrias, e do tecido cardíaco de animais, mostram que os anabólicos esteróides lideram as alterações patológicas dessas estruturas

• Sistema reprodutivo feminino – Redução dos níveis circulantes LH,de FSH, de estrógeno e de progesterona; - Inibição da foliculogênese e ovulação; - Alterações no ciclo menstrual,incluindo fase folicular prolongada, redução da fase lútea e amenorréria

• Sistema Reprodutivo Masculino – Oligoespermia e anospermia; - Atrofia testicular; - Redução dos índices de testosterona e de hormônios gonadotróficos. Na vista dessas alterações observadas no eixo gonadal-hipofisário, acredita-se que a disfunção observada para essas anormalidades seja a supressão esteróide-induzida na produção de gonadotrofina. • Comportamento Psicológico – Em ambos os gêneros; - Aumento ou redução da libido; - Flutuação no estado de humor e comportamento agressivo; - Administração de esteróides causa mudanças similares no eletroencefalograma àquelas vistas com drogas psico-estimulantes

• Outros efeitos adversos – Ataxia; - Fechamento epifisário prematuro em jovens; - Acne, calvície, e alopécia; - Virilização em jovens e mulheres, incluindo aumento da pilosidade; - Hipertrofia clitoriana e alteração irreversível da voz

Somatotropina (GH) Propriedades – O GH é um polipeptídeo

sintetizado e secretado pela adenohipófise a partir do estímulo de seu hormônio liberador GHRH (hormônio liberador do hormônio do

crescimento) produzido pelo hipotálamo

Mecanismo de ação – Muitas das ações do GH são mediadas por outros peptídeos denominados somatomedina

• Funções – Estimula o crescimento de ossos e músculos, aumenta o transporte de aminoácidos e promove a síntese protéica em muitos tecidos,

produz mobilização periférica de gordura

Terapias – A terapia hormonal é utilizada em casos de hipossecreção de GH

O hormônio do crescimento humano é uma proteína de 191 aminoácidos com uma massa

molecular de cerca de 22.000 daltons. Sua estrutura inclui quatro hélices,

necessárias para a interação funcional com o receptor do GH.

GHRH neurons

GHRH

GH

Enquanto a síntese de GH é estimulada pelo GHRH, a

somatostatina, também hormônio hipotalâmico, inibe sua produção

O GH é secretado na corrente sangüínea pelas células somatotrópicas

da glândula pituitária anterior. Dentre os hormônios dessa glândula, o GH é

aquele produzido em maior quantidade.

GH

A atividade secretora do GH é limitada vários surtos de secreção durante o dia e noite

Outro estímulo para a secreção do GH é a hipoglicemia induzida pela insulina

Como o GH e o IGF-I são polipeptídeos, não conseguem atravessar a membrana plasmática das células. Portanto ambos possuem receptores de

membrana específicos que permitem suas ações

Ao se ligarem aos seus receptores, promovem uma cascata de ativação que atinge o núcleo celular e promove a expressão de genes específicos

para sua ações

Todas as células do corpo possuem receptor para GH e para a somatomedina

• Somatomedina é um grupo de peptídeos (somatomedinas A,B e C) sintetizados pelo fígado. A somatomedina C, que é idêntica ao fator de

crescimento insulino-símile I, é provavelmente a espécie mais importante relacionada ao crescimento esquelético

A síntese de somatomedina é estimulada pelo GH

Ela circula no sangue ligada à proteína

A somatomedina C pode mediar o feedback negativo de GH ao nível do hipotálamo, estimulando a produção de somatostatina

O GH estimula a expressão do gene do IGF-I em todos os tecidos. Em muitos deles, o IGF-I tem açãoes paracrinas e autocrinas, mas o fígado

produz ativamente o IGF-I

Somatotropina

Tecido Adiposo

↓Captação de glicose

↑Lipólise

↓ Adiposidade

Fígado↑ Síntese de mRNA↑ Síntese protéica↑ Gliconeogênese

↑ IGFBP↑ IGFs

↓ Captação de glicose↑ Captação de aminoácidos

↑ Síntese protéica

↑ Síntese protéica↑ Síntese de mRNA↑ Síntese de DNA

↑ Número e tamanho celular

↑ Captação de aminoácidos↑ Síntese protéica

↑ Síntese de mRNA↑ Síntese de DNA

↑ Colágeno↑ Número e tamanho

celular

Músculo

↑ Massa corpórea magra

↑ Tamanho do órgão↑ Função do órgão ↑ Crescimento linear

RinsPâncrea

sIntestin

oIlhotas

Pele

OssosPulmãoCoração

Condrócito

IGF

No adulto, as manifestações clínicas de déficit de GH não são geralmente identificáveis

Além da baixa estatura, a criança tem uma face inchada e proeminente tecido gorduroso abdominal. Pode ter também defeitos cranianos, como fenda palatina, lábio neporino, disfunção olfativa e

deficiência de outros hormônios hipofisários

A deficiência de GH ocorre tanto por causa genética como adquirida (carência emocional). Há também a deficiência de somatomedina

(nanismo do tipo familiar)

Abuso do Uso da Somatrotopina

O GH, ao mesmo tempo, direciona para a síntese protéica a gordura corporal mobilizada por uma ação lipolítica direta e as calorias da nutrição

Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos de maneira análoga à insulina e transportadores de glicose

(glut4)

Tem mesma potência da testosterona e ambas operam através de vias diferentes, portanto esse efeito individual pode ser somado ou

possivelmente sinérgico

Propriedades Anabólicas

• Pacientes que utilizaram descontroladamnte o GH apresentaram maior propensão ao câncer de próstata e de colón. Detectou-se também um caso

de linfoma de Hodgkin em um ciclista que utilizou este hormônio.

Riscos Para a Saúde

Insulina

Propriedades – A insulina é um polipeptídio produzido pelas células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas endócrino

Mecanismo de ação – A insulina se liga a seu receptor glicoprotéico da membrana celular, promovendo uma cascata de ativação responsável

por suas ações

• Funções – Estímulo da transferência de glicose do sangue para os tecidos insulino-dependentes (tecido muscular e adiposo), estímulo da transferência de aminoácidos do sangue para as células, estímulo da síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos e intermediários da

glicose, inibição do desdobramento de triglicerídeos para a mobilização de ácidos graxos

Terapias – A insulina é utilizada para controlar a hiperglicemia de pacientes diabéticos

Pâncreas

A Insulina é produzida como pró-insulina, seu precursor, nas células beta das ilhotas de

Langerhans

A pró-insulina é um peptídeo de cadeia única contendo ligações dissulfeto que ajudam

a manter sua configuração tridimensional

Insulina

Durante a fase inicial a insulina é removida e permanecem duas cadeias

polipeptídicas (A e B)

Quando os grânulos secretores de insulina se

dirigem para a superfície da célula beta, são liberadas

quantidades iguais de insulina e seu componente anterior, metabolicamente inerte, o peptídio C, em

quantidades equimolares.

Produção endógena de insulina

A insulina se liga e seu receptor e logo depois ou o complexo hormônio-receptor é internalizado e o hormônio é

degradado ou há a dissociação da insulina

A insulina diminui a síntese de seu receptor, pois aumenta sua degradação

Seu receptor possui uma porção intracitoplasmática com função de

tirosinacinase que é ativada quando sua outra porção se liga à insulina

Esta ativação promove uma autofosforilação que desencadeia uma cascata de ativação que levará à translocação do transportador de glicose

para a membrana e à ativação ou inibição de enzimas envolvidas no metabolismo

Receptor da insulina

Mecanismo de ação da insulina

Aumenta a captação de aminoácidos

Estimula a glicogênese

Aumento da síntese de ácidos graxos

Redução da proteinólise

Redução da lipólise

Redução da gliconeogênese

Estimula indiretamente a síntese protéica através da transcrição de fatores de crescimento

Promove a translocação de transportadores de glicose para a membrana plasmática das células-alvo

Produção da insulina em plasmídeos de Escherichia coli

O paciente diabético que precisa de insulina possui glicemia de jejum superior a 150mg/dl, adquire a diabetes antes de 30 anos, não é obeso e

tem tendência à cetoacidose

Existem vários tipos insulina utilizadas no tratamento da

diabetes insulino-dependente: de ação rápida, intermediária ou

prolongada

A utilização de insulina com ação rápida ou intermediária exige a administração de mais de uma

injeção diária

Abuso do Uso da Insulina

A insulina promove o aumento do armazenamento de glicose sob a forma de glicogênio, principalmente nas células musculares melhorando a

performance durante uma atividade física, já que ela está diretamente ligada à deposição de glicose no miócito

Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos e estimula a síntese protéica indiretamente a partir da da

transcrição de fatores de crescimento

Inibe a proteólise

Propriedades Anabólicas

Efeitos Adversos

Os efeitos adversos decorrentes da utilização indevida da insulina correspondem à sua função hipoglicemiante

Sintomas Hipoglicemia (baixa de açúcar)

Início Súbito (minutos)

Sede Inalterada

Urina Inalterada

Fome Muita ou normal

Perda de peso Não

Pele Normal ou úmida

Mucosa da Boca Normal

Suores Freqüentes e frios

Tremores Freqüentes

Fraqueza Sim ou não

Cansaço Ausente

Glicose no sangue 40 a 60 mg% ou menos

Hálito cetônico Ausente

Ansiedade Visão embaçada

Frio Fraqueza

Sonolência Euforia

Dor de cabeça Respiração acelerada

Fome Irritação Mal estar

Nervosismo Cansaço

Suor Tremores

Taquicardia

Referências Bibliográficas:

• Ernest L. Mazzaferri, M.D., F.ªC.P., Endocrinologia, Terceira Edição, 1988• guyton• Berne• Margarida• Atigo1 • Artigo2• Revista da Associação Médica Brasileira, O abuso de esteróides anabólico-androgênicos em atletismo, vol.45 n.4, São Paulo Set./Dec. 1999