QUAIS TESTES PRÉ-CLÍNICOS SÃO EXIGIDOS PELAS AGÊNCIAS

REGULATÓRIASPARA REGISTRO DE PRODUTOS

QUÍMICOS E BIOLÓGICOS?

Maria Lucia Zaidan Dagli

22 set 2014

SUPERNOVA

Sequência de produção de fármacos e medicamentos

• Fase química: isolar novas substâncias a partir de produtos naturais, síntese química ou processos biotecnológicos;

• Fase biológica: verificar o potencial terapêutico para submetê-la a testes farmacológicos, toxicológicos, bioquímicos e microbiológicos;

• Fase clínica: o novo fármaco é testado e se verifica sua eficácia e efeitos colaterais. Nesta fase (varia de 9 a 12 anos), em média são testadas 10.000 moléculas para originar um único medicamento tecnicamente viável; fase galênica: análise das características da substância em termos de composição, pureza, estabilidade ao longo do tempo, quando químicos e engenheiros constroem planta piloto com requisitos técnicos e de ordem econômica, como a minimização do custo. Nos dois primeiros estágios está o núcleo do conhecimento tecno-científico de natureza químico-farmacêutica, concentrando a maior parte das dificuldades da produção de um medicamento. Os dois últimos estágios compreendem atividades estritamente farmacêuticas. O terceiro estágio, de produção de especialidades, lida essencialmente com processos físicos, não químicos e sua tecnologia é relativamente simples e difundida.

QUAIS AGÊNCIAS?

• ANVISA – produtos alimentícios, cosméticos, fármacos, domissanitários, vacinas, etc, para uso humano

• MAPA - órgão responsável pela avaliação e registro de Produtos Veterinários no Brasil

• As normas da ANVISA não têm validade para o registrode produtos veterinários, no entanto podem serutilizadas como referências.

• Os produtos registrados na ANVISA não podem serdestinados a animais, bem como os registrados noMAPA não podem ser destinados a humanos.

Como conseguir o registro na ANVISA?

• No Brasil, todo e qualquer produto alimentício, farmacêutico ou correlatos, só pode ser comercializado quando devidamente registrados na ANVISA.

• O registro garante que o produto tenha qualidade tal que não venha comprometer a saúde da população.

• Hoje o registro de um produto custa cerca de R$ 8 mil e de uma família de produtos até R$ 12mil. (Isso pode variar de acordo com o porte da empresa. )

• Para se fazer o registro, é necessário o envio de toda a documentação da empresa e do produto à ANVISA bem como as indicações de uso, o projeto gráfico dos rótulos, as informações técnicas entre outras.

• É importante lembrar que antes do registro, as empresas devem estar regularizadas e com todas as licenças e autorizações sanitárias em dia.

Para informações mais completas e saber a documentação necessária para o registro, visite a página da ANVISA http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home

Como conseguir o registro na ANVISA

• O registro de produtos na ANVISA é um processo complexo que absorve tempo e dinheiro da empresa.

• EM CONSEQUÊNCIA – DIVERSAS EMPRESAS FAZEM ESTE TRABALHO.

Critérios para nortear o desenvolvimento de fármacos e

medicamentos

• Qualidade

• Segurança

• Eficácia

Segurança

• Consumidor

• Ocupacional

• Ambiental

• Terapêutica ou espécie alvo (paciente).

Eficácia

• Farmacodinâmica.

• Farmacocinética.

• Estudos laboratoriais in vitro e in vivo.

Que são testes pré-clínicos

• Os testes pré-clínicos avaliam os parâmetros de segurança e eficácia dos compostos candidatos a fármacos, através de estudos de toxicidade e de atividade in vitro e in vivo. É nesta fase que são realizadas pesquisas com animais de laboratório. Farmacocinética não favorável, toxicidade do composto, eficácia não comprovada, aparecimento de efeitos adversos - esses são os principais problemas detectadas nos testes pré-clínicos, responsáveis pelo insucesso no desenvolvimento de medicamentos.

Gerência de Avaliação de Segurança eEficácia – GESEF

Gerência de Medicamentos Novos, Pesquisa e ensaios Clínicos – GEPEChttp://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Medicamentos+novos/Consultores+ad+hoc+e+a+avaliacao+de+eficacia+e+seguranca+de+medicamentos

Boas práticas de laboratório

• Os estudos propostos devem ser conduzidos de acordo com as Boas Práticas de Laboratório (BPL) - OECD Principles of Good Laboratory Practice; HANDBOOK: GOOD LABORATORY PRACTICE (GLP) /WHO (Quality practices for regulated non-clinical research and development), quando aplicável, e os animais a serem utilizados deverão ser saudáveis, preferencialmente livres de patógenos (SPF – Specific Pathogen Free), e de origem conhecida, além de possuir peso e idade adequados ao experimento. Em caso de fármacos com novo mecanismo de ação, recomendamos que seja previamente avaliado se a espécie animal indicada para a realização dos estudos de segurança é considerada a mais apropriada para a extrapolação de dados para humanos. Para novos excipientes devem ser conduzidos estudos não clínicos de segurança, caso não haja informações sobre sua toxicidade.

Principais testes Pré-Clínicos

• Toxicidade aguda, subaguda e crônica (?)

• Genotoxicidade

• Carcinogenicidade

• Efeitos trato reprodutor e desenvolvimento

• Tolerância Local

Principais testes Pré-Clínicos

• Toxicidade aguda

• Toxicidade subcrônica – repeat dose– 28 dias

• Toxicidade subcrônica – repeat dose– 90 dias

• Obs . Importantes para determinar o perigo (Hazard) e o risco (NOEL, NOAEL) e também a Margem de Segurança ou Margem de Exposição.

Principais testes Pré-Clínicos

• Genotoxicidade – ALERTAS ESTRUTURAIS – Opção 1: Bateria de testes:

• 1- Um teste para mutação gênica em bactéria,• 2- Um teste citogenético para avaliação de dano cromossômico (teste

de aberrações• cromossômicas in vitro ou teste de micronúcleo in vitro) ou um teste in

vitro de

• mutação gênica em células tk de linfoma de camundongo,• 3- Um teste in vivo para genotoxicidade, geralmente um teste de dano

cromossômico emcélulas hematopoiéticas de roedores, podendo ser micronúcleos ou aberrações cromossômicas.

– Opção 2: Bateria de testes:• 1- Um teste para mutação gênica em bactéria,• 2- Uma avaliação de genotoxicidade in vivo em dois tecidos,

geralmente um teste demicronúcleo em células hematopoiéticas de roedores e um segundo ensaio in vivo.

Principais testes Pré-Clínicos

• Carcinogenicidade– Modelos de curta e média duração (em roedores

in vivo, que podem incluir modelos de iniciação/promoção em roedores, ou modelos de carcinogenicidade usando transgênicos ou roedores neonatais.)

– Modelos de longa duração em uma segunda espécie de roedor – estudos de 24 meses em ratos e no minimo 18 meses em camundongos. (OECD 451)

Quando o teste de carcinogenicidade é necessário?

• Necessidade da Realização de Ensaios de Carcinogenicidade

• - Casos de eventual necessidade de avaliação de potencial carcinogênico:

• (1) Estudos de carcinogenicidade devem ser realizados para quaisquer fármacos pretendidos para uso clínico contínuo de pelo menos 6 meses. Espera-se que muitos fármacos indicados para tratamento inferiores a 6 meses sejam utilizados de maneira contínua e intermitente. Em tais casos, como por exemplo, em terapias para rinite, depressão e ansiedade, há uma preocupação quanto ao potencial carcinogênico de tais fármacos.

• (2) Produtos da mesma classe de um fármaco cujo potencial carcinogênico foi demonstrado anteriormente.

• (3) Relação estrutura-atividade sugerindo potencial carcinogênico.

• (4) Evidência de lesões pré-neoplásicas em estudos de toxicidade em doses repetidas.

• (5) Retenção do composto ou seus metabólitos nos tecidos resultando em reações locais• ou outras alterações patofisiológicas.

• (6) Quando houver preocupação com o potencial fotocarcinogênico, ensaios com• aplicação dérmica (geralmente em camundongos) podem ser necessários.

Casos onde ensaios de

carcinogenicidade podem não ser

necessários:• (1) Quando a expectativa de vida da população-alvo for curta (menor que 2 a 3 anos).• (2) Substâncias utilizadas topicamente (ex. via dérmica ou ocular) podem necessitar de• ensaios de carcinogenicidade. Entretanto, fármacos que demonstrem pouca exposição• sistêmica proveniente de uso tópico (dérmica ou ocular) em humanos podem não• necessitar de ensaios orais para avaliar o potencial carcinogênico a órgãos internos.• (3) Compostos comprovadamente genotóxicos, na ausência de outros dados, são• presumidamente carcinógenos a seres humanos e não necessitam de estudos de longo• prazo de carcinogenicidade. Entretanto, se o uso pretendido de tal fármaco for para• terapias crônicas, um ensaio de toxicidade crônica (de até 1 ano) pode ser necessário• para detectar lesões tumorais iniciais.• (4) Substâncias endógenas administradas essencialmente como terapias repositórias (isto• é, níveis fisiológicos) particularmente se houver experiência clínica com produtos similares• (por exemplo, insulinas animais, hormônio do crescimento derivado da pituitária e• calcitonina).• (5) Substâncias utilizadas por um período curto de exposição ou de maneira infreqüente• (exemplo, anestésicos ou contrastes e agentes diagnósticos radio-marcados).

Principais testes Pré-Clínicos

• Efeitos trato reprodutor e desenvolvimento

– A. Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial,

– B. Desenvolvimento pré e pós-natal, incluindo função materna,

– C. Desenvolvimento embrio-fetal.

Estudos de Tolerância Local

• A avaliação de tolerância local deve ser realizada em testes de laboratório antes da exposição humana ao produto. O objetivo destes estudos é saber se as substâncias(princípios ativos e excipientes) são toleradas em locais do corpo que poderão entrar em contato com o produto em conseqüência da sua administração na prática clínica. Os testes deverão avaliar quaisquer efeitos mecânicos da administração ou ações meramente físico-químicas do produto que podem ser distinguidas de efeitostoxicológicosou farmacodinâmicos. É preferível avaliar a tolerância local pela via terapêutica pretendida como parte dos estudos de toxicidade geral; estudos autônomos geralmente não são recomendados.

Estudos de Tolerância Local

• A. Testes de Tolerância no Local de Administração

• B. Teste de Toxicidade Sistêmica

• C. Testes de Tolerância para Vias Específicas de Administração

• D. Potencial de Sensibilidade

Produtos biológicos - ANVISA

• ● Alérgenos: são substâncias, geralmente de origem proteica, existentes em animais ou vegetais que podem induzir uma resposta IgE e/ou uma reação alérgica do tipo I;

● Anticorpos monoclonais: são imunoglobulinas derivadas de um mesmo clone de linfócito B, cuja clonagem e propagação efetuam-se em linhas de células contínuas;

● Biomedicamentos: são medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal ou medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos;

● Hemoderivados: são produtos farmacêuticos obtidos a partir do plasma humano, submetidos a processos de industrialização e normatização que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade e especificidade;

● Probióticos: são preparações ou que contêm microrganismos definidos e viáveis em quantidade suficiente para alterar a microbiota, por implantação ou colonização, de um compartimento do hospedeiro e, assim, exercer efeito benéfico sobre a saúde desse hospedeiro;

● Vacinas: são medicamentos imunobiológicos que contêm uma ou mais substâncias antigênicas que, quando inoculadas, são capazes de induzir imunidade específica ativa a fim de proteger contra, reduzir a severidade ou combater a(s) doença (s) causada(s) pelo agente que originou o(s) antígeno(s).

• http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Produtos+Biologicos

• Seção II - Informação Não-clínica e Clínica• Art. 44. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa• solicitante deverá apresentar os relatórios completos dos estudos não-clínicos.• Parágrafo único.• Os estudos devem ser comparativos e desenhados para detectar diferenças• significativas entre o produto biológico e o produto biológico comparador.• Art. 45. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa• solicitante deverá apresentar os relatórios dos seguintes estudos não-clínicos in-vivo:• I.estudos de farmacodinâmica relevantes para as indicações terapêuticas pretendidas; e• II.estudos de toxicidade cumulativa (dose-repetida), incluindo a caracterização dos• parâmetros da cinética de toxicidade, conduzidos em espécie(s) relevante(s).• Art. 46. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa• solicitante deverá apresentar os protocolos e relatórios dos seguintes estudos clínicos:• I.estudos de farmacocinética;• II.estudos de farmacodinâmica; e• III. estudo(s) pivotal(is) de segurança e eficácia clínica.

Segurança de Agentes Antineoplásicos

Paoloni M. and Khanna C. Translation of

new cancer treatments from pet dogs to

humans. Nature Reviews on Cancer 8:

147-156, 2008

Alguns laboratórios que realizam estudos pré-clínicos em BPL

• Bioagri – Mérieux – acreditações CGCRE/ INMETRO, REBLAS/ANVISA, MAPA – Ministério da Agricultura e do Abastecimento e OECD –Organization for Economic Cooperation andDevelopment.

• Bioxen – produtos veterinários

• Cyallix

• TECAM

• Centro de Referência em Farmacologia Pré-Clínica