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Funo Endcrina do Tecido Adiposo

Bio 620 Renato Moreira Nunes Funo Endcrina do Tecido Adiposo

INTRODUO

LEPTINA

CONSIDERAES

Prof. RENATO MOREIRA NUNES

Universidade Federal de Juiz de Fora

Journal Club


[email protected]

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TECIDO ADIPOSO

MACRFAGO



INTRODUO

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Endocrine Function of Adipose Tissue Hironori Waki and Peter Tontonoz

Annu. Ver. Pathol Mech. Dis 2007

Prevalncia da obesidade como risco epidemiolgico

IMC como mtodo de diagnstico? IMC > 30

Progresso de 2002 para 2007 para 2012

Homens aumento de 37,8% para 47,2% para 52,6% Mulheres aumento de 32,0% para 38,5% para 44,7%

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Classificao Valor do IMC

Baixo peso 40,0



Obesidade, resistncia perifrica a insulina, dislipidemia e

hipertenso, so manifestaes presentes no que chamamos de

sndrome X.

Estas manifestaes apresentam um aumento do risco

cardiovascular para morbidade e mortalidade;

A obesidade parece ser a principal causa da sndrome X, mas no

est ainda muito bem entendido como o excesso de gordura no

organismo pode causar resistncia perifrica a insulina, dislipidemia

e aterosclerose.

Em oposio ratos e indivduos com lipoatrofia apresentam os

mesmos sintomas.

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A leptina foi identificada em 1994 no tecido adiposo

Reconhecimento da Funo endcrina no tecido adiposo

(adipokines)

Tecido adiposo e resistncia a insulina

1993 Fator de necrose tumoral, mediadores inflamatrios e macrfagos.

Descoberta da Leptina Descoberta do gene OB 1950

Experimento de parabiose

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Rato OB/OB

sem leptina obeso

Rato OB/OB DB/DB

diabtico e obeso

Mostrar filme da

leptina ?



A INTRODUO

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A A leptina uma protena codificada pelo gene ob, sendo

um hormnio sintetizado pelo tecido adiposo, cujo receptor

encontra-se principalmente no hipotlamo (JEANRENAUD &

JEANRENAUD, 1996; TARTAGLIA, 1997; BRUNNER et al.,

1997; WALDER et al., 1999, RABEN & ASTRUP, 2000). Apesar

de ser sintetizada principalmente pelo tecido adiposo, a

leptina pode tambm ser produzida por outros tecidos

humanos, como o do estmago, do epitlio das mamas e da

placenta (CASABIELL et al.,1997; BADO et al.,1998;

HOGGARD et al., 2001).

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A administrao de leptina em ratos levou a

diminuio da fome, do peso e da resistncia

a insulina



A descoberta da leptina elevou o tecido adiposo a outros

patamares e mostrou sua relao com outros tecidos e sua

comunicao atravs da secreo de vrios hormnios

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Figua 1



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Figua 1



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http://quark.qmc.ufsc.br/qmcweb/artigos/colaboracoes/leptina.html

Figua 1



O receptor para leptina no hipotlamo (janus-kinase) faz com que

haja a transduo do gene pelo ncleo que media o receptor de

leptina.

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A leptina no tem efeito apenas na supresso do apetite, outro efeito est no gasto

energtico, preveno de acmulo de lipdios em tecidos perifricos e supresso da

expresso da estoril CoA desaturase-1 (SCD-1) produzida no fgado.

A unio de ratos ob com ratos SDC-1 mutados, diminui a expresso da obesidade,

aumenta o gasto energtico mas mantm a hiperfagia.

Estudos mostram que a leptina estimula a oxidao de lipdios nos msculos e no

fgado pela ativao da AMPK



A descoberta da leptina levou os estudiosos a acreditarem que

tinham descoberto a cura para obesidade, bem como das doenas a

ela associada como diabetes e dislipidemia.

Em verdade o tratamento tanto de ratos como humanos

deficientes de leptina, apresentam uma melhora destes fatores bem

como da hiperglicemia e da hiperlipidemia em pacientes com

lipodistrofia deficiente de leptina.

Entretanto pacientes com deficiencia de leptina so muito raros. A

maioria dos obesos (ratos e humanos) possuem uma resistncia

perifrica leptina.

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Descoberto Gene Responsvel pela Obesidade

10 de setembro de 2007

Dois nmeros e duas letras: CD38. Este o gene que, estudado h quatro

anos por pesquisadores americanos e brasileiros, o responsvel pela atividade

reguladora do peso corporal e da obesidade.

Os testes foram realizados com camundongos em laboratrio e foi verificado

que, na ausncia do CD38, os animais que consumiram calorias em maior

quantidade, no tiveram ganho de peso. Com a presena do gene, os

camundongos submetidos mesma dieta hipercalrica engordaram quatro vezes

mais. Segundo um dos autores do estudo, o especialista brasileiro Eduardo Chini, da

Clnica Mayo, a falta do gene promove o aumento do metabolismo e a reduo dos depsitos de gordura, alm de outros benefcios para a sade.

O estudo foi divulgado no FASEB Journal, no ms de novembro. Segundo o pesquisador brasileiro, j est em negociao com a indstria farmacutica o desenvolvimento de uma droga capaz de inibir a ao do gene.

Com as co-participaes de duas outras especialistas brasileiras, Maria Thereza Barbosa e Sandra Soares, a pesquisa indica que, apesar das evidncias de que os genes teriam a mesma ao nos seres humanos, ainda so necessrios mais uns 10 anos de estudos, segundo o Dr. Chini.

O melhor tratamento contra a obesidade ainda a velha receita: dieta e exerccios, conclui o pesquisador.

http://www.abeso.org.br/reportagens/gene_resp_obesidade.htm



APRENDIZADO COM MODELOS DE RATOS

PORTADORES DE LIPODISTROFIA

A lipodistroia diabtica uma doena caracterizada por uma deficincia de

tecido adiposo generalizada ou localizada, resistncia insulina, esteatose

heptica, hiperfagia e hipertrigliridicemia. Pode ser gentica ou adquirido

espontneamente ou por HIV droga induzida.

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Dyslipemia in Familial Partial

Lipodystrophy Caused by an R482W

Mutation in the LMNA Gene

Patients with Familial Partial

Lipodystrophy of the Dunnigan Type

Due to a LMNA R482W Mutation

Show Muscular and Cardiac

Abnormalities

Patients with Familial Partial

Lipodystrophy of the Dunnigan Type

Due to a LMNA R482W Mutation

Show Muscular and Cardiac

Abnormalities

Patients with Familial Partial Lipodystrophy of the

Dunnigan Type Due to a LMNA R482W Mutation Show

Muscular and Cardiac Abnormalities

The Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism Vol. 89, No. 11 5337-5346



Ratos modificados (P2-DTA) desenvolvem uma diminuio do

tecido adiposo e resistencia a insulina.

Ratos A-ZIP/F-1, desenvolve um tecido adiposo no visvel (WAT),

e apresentam acmulo de gordura no fgado, so hiperfgicos,

diabticos, baixos nveis de leptina, elevados nveis de insulina,

glicose, cidos graxos e triglicerdeos.

aP2-SREBP-1c expressa elevados nveis de protena 1c no tecido

adiposo, que controla a expresso do gem promotor aP2, levando a

diminuio de aproximadamente 70% do WAT (uma expresso mais

branda do que o A-ZIP/F-1. Apresentam fgado gorduroso, baixos

nveis de leptina, glicose, insulina e triglicrides altos.

A anlise deste trs modelos ajuda a entender a lipodistrofia

humana e mostra a importncia fisiolgica do tecido adiposo na

manuteno da homeostase da glicose e dos lipdios plasmticos.

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TRANSPLANTE DE TECIDO ADIPOSO EM RATOS A-ZIP/F-1

O transplante de tecido adiposo em ratos reduz os sintomas presentes

nos modelos A-ZIP/F-1, sendo provavelmente a causa, a expresso de

leptina. Assim como o transplante apresentou mudanas em ratos ob/ob,

P2-SREBP-1c que necessita de quantidades menores de leptina para

mudana dos sintomas.



Figura 2

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A descoberta da leptina levou ao reconhecimento do tecido

adiposo como um rgo endcrino.

A secreo de protenas est relacionada regulao de vrias

funes biolgicas como no controle do gasto energtico,

sensibilidade insulina, metabolismo de lipidios, inflamao e

imunidade.

Exemplos de fatores de secreo do tecido adiposo

GASTO ENERGTICO, GLICOSE E METABOLISMO LIPDICO

Leptina, adiponectina, resistina, protena ligadora de retinol 4,

visfatina, protena ligadora de angiopoitina 4, lipase lipoprotica,

cidos graxos livres

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FATOR RELACIONADO AO COMPLEMENTO

Adiposina, fator de complemento B, protena de estimulao da acilao.

SISTEMA FIBROLTICO

Ativao e inibio de plasminognio

MEDIADORES INFLAMATRIOS

FNT, IL-6, Fator de quimiottico para moncitos, MIF, receptor antagonista para IL-1

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - angiotesinognio



A desregula da expresso do tecido adiposo est

relacionado a vrias doenas metablicas.

Algumas dessas protenas sero apresentadas aqui:

ADIPONECTINA

Descoberta em meados de 1990 por 4 grupos diferentes

Protena globular com 3 domnios de ligao.

Mulheres apresentam uma maior concentrao que os

homens.

Apresenta uma diminuio em obesos e em indivduos

que apresentam dietas ricas em gorduras.

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A hipoadiponectinemia esta relacionada com doenas cardiovasculares,

hipertenso, sndrome metablica e esta presente em ratos e humanos

portadores de lipodistrofia.

A hipoadiponectinemia aumenta a

resistncia insulina

A Domain structure of adiponectin

B Adiponectin forms trimers from single monomers



A ausncia de adiponectina ocorre por mutao e o tratamento

utilizando o hormnio mostra em alguns estudos que isto melhora a

resistncia insulina bem como o perfil de lipdios plasmticos bem

como os nveis de obesidade em ratos.

Evincias mostram que o msculo e o fgado tambem so

favorecidos pela presena de adiponectina quanto a deposio de

lipdios. Ocorre tambm inibio da produo de glicose heptica.

O estmulo da quebra de lipidios no msculo inibe a produo de

glicose pela neoglicognese no fgado.

O adenovirus pode inibir a ao de neoglicognese da

adiponectina.

Ratos mutagnicos para hiperexpresso de adiponectina e obesos

e diabticos apresentam melhora do perfil de glicose mas no do

peso corporal.

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Esta melhora est associada a maior utilizao dos acidos graxos e ao aumento

do gasto energtico nvel muscular.

Combs et al, regenerou a adiponectina no tecido colgeno e observou um elevado

clearence de lipidios e aumento da ao da lipase lipoprotica, supresso da

resistncia insulina, bem como diminuio do TNF.

Os medicamentos de controle do diabetes como rosiglitazone tem menor ao na

ausncia de adiponectina.



Nos ltimos anos clulas para receptores de adiponectina foram

clonadas sendo que a Adipo 1 para musculos e Adipo 2 para fgado.

Os receptores apresentam sete domnios de membrana, apesar da

topologia ser oposta ao Grupo G de protenas receptoras, pois o N

terminal interna e co C terminal externo.

Estes stios apresentam ligao negativa na presena de insulina.

Em ratos ob/ob hiperinsulinmicos, esta expresso est ainda

mais suprimida.

Alguns estudos mostra que a T-caderina o receptor para

adiponectina.

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A adiponectina possui ainda efeito

antiinflamatrio e efeito

antiaterosclertico.

Inibe o TNF-alfa e o fator-kappa B nuclear.

Impedindo a adeso do moncito.

Inibe tambm a expresso do magrfago



Figura 3

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RESISTINA

Secretada pelo tecido adiposo encontrase ausente em ratos ob/ob

e db/db.

Sugestiva sua relao com resistncia insulina em obesos.

Relacionada a produo de glicose heptica.

Apresenta efeito controverso na contribuio da obesidade.

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PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1)

Uma protena da srie das inmeras uroquinases e ativadoras de

plasminognio e inibidora de fibrinlise.

Presente no fgado e plaquetas. O aumento de PAI-1 est

relacionado ao aumento do risco de doenas cardiovasculares e

trambticas.

Observado em indivduos com infarto do miocrdio, profunda

trambonse venal, diabetes tipo 2, e obesidade.

Associado fortemente a deposio de gordura heptica.

A expresso de PAI-1 induzida por interleucina -1, TNF- , Fator

Beta de crescimento transformante, estrognio, Trombina, e insulina.

Ratos transgnicos que expressam PAI-1 apresentam

desenvolvimento de trombose.

Estudos mostram possvel relao entre obesidade e resistncia

a insulina relacionado a PAI-1.

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PAI-1

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RETINOL-BINDING PROTEIN 4 (RBP4)

um produto do tecido adiposo endcrino relacionada a

resistncia insulina encontrada principalmente no fgado e no

msculo.

VISFATIN

Proteina expressa em maior quantindade no tecido visceral e na

gordura subcutnea, embora possa ser encontrada na gordura

marrom, fgado e tecido muscular.

Apresenta afinidade com o receptor de insulina mas no

apresenta competio por este em ralao mesma.

Parece estar relacionada com a fosforilao do receptor de

insulina.

A administrao de Vasfarin a ratos diabticos causa uma rpida

reduo da glicose

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RBP-4 e VISFATIN

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Kevin G Murphy & Stephen R Bloom. Are all fats created equal? Nature Medicine 12, 32 - 33 (2006)



TECIDO ADIPOSO, INFLAMAO E RESISTNCIA INSULINA

Estudos recentes vem mostrando uma relao entre inflamao

crnica e obesidade insuzida por diabetes.

O TNF- normalmente o primeiro fator inflamatrio encontrado no tecido adiposo de obesos diabticos e contribui para a resistncia

insulina.

Outros exemplos de fatores inflamatrios associados a esta

condio so:

C-jun N-terminal kinase (JNK), inibidor de NF-kB kinase Beta

(IKK), protena kinase C theta (PKC), IL-6, e protena de Sinal supressor da citocina (SOCS).

O tecido adiposo secreta inmeros fatores de inflamao como o

TNF-, protena quimiottica para moncito e interleucina 1 beta.

Pesquisas recentes relacionam o macrfago como importante na

produo de fatores inflamatrios relacionando este com a

resistncia insulina.

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Bio 620 Renato Moreira Nunes

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TNF-

uma citocina envolvida em inflamaes sistmicas e um

membro de um grupo de citocinas que estimulam a reao de fase

aguda. O fator de necrose tumoral causa a morte apopttica da

clula, proliferao celular, diferenciao, inflamao, origina

tumores e replicao viral.

O papel mais importante do TNF a regulao das clulas imunes.

A sua desregulao e, em particular, superproduo implica em

diversas doenas humanas, assim como o cncer.

Presente em tecido adiposo de indivduos com resistncia a

insulina e ratos obesos.

A exposio crnica a TNF- leva a resistncia insulina, e a neutralizao da ao da TNF- leva a melhora da resposta glicmica.

O mecanismo relacionado a esta ao est na inibio da ao da

insulina possivelmente por diminuio da fosforilao da tirosina,

supresso da adiponectina e ativao da serina/treonina quinase.

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IKK e JNK

So Quinases da serina e treonina, ativadas pelo estmulo

inflamatrio.

Ratos obesos apresentam altas quantidades de IKK e o controle deste fator no fgado, parece melhorar a resistncia a insulina, mas

no quando controlado no msculo.

JNK ativado por diversos estmulso incluindo citocinas, stress e

cidos graxos.

Sua ao est relacionada com a ativao de complexos protecos

C-jun e c-fos.

Sua atividade est anormalmente aumentada no fgado, msculo e

tecido adiposo de animais obesos.

Algumas observaes demonstram que o JNK est relacionado

como mediador da resistncia insulina.

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INTERLEUCINA-6

A IL-6 produzida por moncitos, macrfagos, linfcitos e

fibroblastos e estimula a produo de clulas de imunoglobulina B, a

proliferao de clulas T, a ativao do mecanismo natural de morte

celular e citotoxidade. Parece que a ao da IL-6 no somente local

mas tambm ocorre em um nvel sistmico, induzindo a sntese

heptica de protenas de fase aguda que so observadas durante a

inflamao (Heinrich et al. 1990).

Relacionada com o adipcito e com a resistncia a insulina.

A administrao de IL-6 parece aumentar o gasto energtico e

diminuir a adiposidade

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O PAPEL DO MACRFAGO NA INFLAMAO

E A RESISTNCIA A INSULINA

O tecido adiposo no constitudo apenas por clulas de gordura,

mas tambm por outras clulas como pr-adipcito, macrfago e

clulas endoteliais.

Estudos recentes mostram a contribuio dos macrfagos para a

inflamao do tecido adiposo em obesos.

Qual a relao entre macrfago, obesidade e resistncia a

insulina?

Presena de receptores de membrana tipo protena-G (CCR2)

CCR2 parece estimular a reduo do consumo alimentar.

A CCR2 parece estar relacionada com a atrao do macrfago

para o tecido adiposo e suas conseqncias no processo

inflamatrio levando a resistncia insulina.

Os estudos de Cint et al, mostram que a ao do macrfago no

tecido adiposo seria para a apoptose da clula, entretanto este se

funde com a clula de gordura.

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O PAPEL DO MACRFAGO NA INFLAMAO

E A RESISTNCIA A INSULINA

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CONSIDERAES FINAIS

A descoberta da leptina em 1994 levou ao conhecimento da funo

endcrina do tecido adiposo e sua relao com outros tecidos.

A caracterizao e o reconhecimento de vrias substncias

produzidas no tecido adiposo, expandiu o conhecimento relacionado

com a obesidade e suas desordens, apesar do reconhecimento dos

diversos fatores, inclusive genticos relacionados a esta desordem.

necessrio o reconhecimento do tecido adiposo como

endcrino para o entendimento de parte dos processos relacionados

com a obesidade e a resistncia a insulina.

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Bio 620 Renato Moreira Nunes Funo Endcrina do Tecido Adiposo Que a comida seja teu alimento, e o alimento teu remdio. Hipcrates

Deus criou os alimentos; o diabo, o sal e os molhos. James Joyce

Estmago faminto no tem ouvidos. Jean de la Fontaine

No h amor mais sincero do que aquele que sentimos pelo alimento. George Bernard Shaw

Aps um bom jantar pode-se perdoar qualquer um, inclusive os parentes. Oscar Wilde



PERGUNTAS



Bibiliografia

ASHIMA, R. S., FLIER, J. S. Adipose tissue as an endocrine organ. TEM, v.11, n.8, p.327-

332, 2000.

CEDDIA, R. B., Jr. W. N. W., LIMA, F. B., CARPINELLI, A.R., CURI, R. Pivotal role of leptin

in insulin effects. Braz. J. of Med. and Biol. Res., v.31, p.715-722,1998.

CONSIDINE, R. V., CARO, J. F. Leptin and the regulation of body weight. Int. J. Biochem.

Cell Biol., v.29, n.11, p.1255-1272, 1997.

DEVLIN, T.M. Textbook of Biochemistry with clinical correlations, 1997, 4 ed., John Wiley

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LEHNINGER, A. L., NELSON, D.L., COX, M.M., Princpios de Bioqumica. 1995, 2 ed.,

Sarvier, So Paulo.

MARZOCCO, A., TORRES, B.B., Bioqumica Bsica. 2 ed., 1999, Guanabara Koogan, Rio

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PERRONE, L., Del GIUDICE, E. M. Genetic regulation of appetite and fatness:current

knowledge and future prospectives. Nutr. Res., v.18, n.9, p.1631-1648, 1998.

PROLO, P., WONG, M. L., LICINIO, J. Leptin. Int. J. of Biochem. & Cell Biol., v.30,p.1285-

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SCHUBRING, C., BLUM, W. F., KRATZSCH, J., DEUTSCHER,J., KIESS, W. Leptin, the ob

gene product, in female health and disease. Eur. J. of Obs. & Gin., v.88, p.121-127, 2000

A

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Citocina um termo genrico empregado para designar um extenso grupo de molculas envolvidas na emisso de sinais entre as clulas durante o desencadeamento das respostas imunes. Constituem um grupo de factores extra-celulares que podem ser produzidos por diversas clulas, como Moncitos, macrfagos, Linfcitos e outras que no sejam linfides. Todas as citocinas so pequenas protenas ou peptdeos, algumas contendo molculas de acar ligadas (glicoprotenas). As diferentes citocinas podem ser enquadradas em diversas categorias: interferons (IFN), interleucinas (IL), fator estimulador de colnias (CSF), fator de necrose tumoral (TNFa e TNFb), e fator de transformao de crescimento (TGF b).



5'AMP-activated protein kinase or AMPK consists of

three proteins (subunits) that together make a

functional enzyme, conserved from yeast to humans,

that plays a role in cellular energy homeostasis. It is

expressed in a number of tissues, including the liver,

brain, and skeletal muscle. The net effect of AMPK

activation is stimulation of hepatic fatty acid oxidation

and ketogenesis, inhibition of cholesterol synthesis,

lipogenesis, and triglyceride synthesis, inhibition of

adipocyte lipolysis and lipogenesis, stimulation of

skeletal muscle fatty acid oxidation and muscle

glucose uptake, and modulation of insulin secretion

by pancreatic beta-cells

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