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AULA 14Questão clínica: Tratamento/prevenção

Estudos de intervenção (experimentais)Ensaios clínicos randomizados

Análise dos dados

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Questões referentes a tratamento e prevenção

• Diante do uso de um novo tratamento ou uma nova vacina, surgem as perguntas:

• O tratamento é eficaz? (o medicamento vai “curar” a doença? Ou vai diminuir os sinais e sintomas?)• É mais eficaz que o tratamento padrão? • O medicamento é seguro? (ou pode ter efeitos colaterais?)

•A vacina é eficaz? (a vacina vai diminuir ou eliminar os novos casos de doença?)• A vacina é segura? (a vacina pode provocar efeitos adversos indesejáveis?)

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BackgroundIn light of the increasing rate of dengue infections throughout the world despite vector-control measures, several dengue vaccine candidates are in development.

MethodsIn a phase 3 efficacy trial of a tetravalent dengue vaccine in five Latin American countries where dengue is endemic, we randomly assigned healthy children between the ages of 9 and 16 years in a 2:1 ratio to receive three injections of recombinant, live, attenuated, tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) or placebo at months 0, 6, and 12 under blinded conditions. The children were then followed for 25 months. The primary outcome was vaccine efficacy against symptomatic, virologically confirmed dengue (VCD), regardless of disease severity or serotype, occurring more than 28 days after the third injection.

Villar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015;372:113-23.

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Protocolo do estudo

http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1411037/suppl_file/nejmoa1411037_protocol.pdf

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Ensaio clínico randomizadoVillar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. N Engl J Med 2015;372:113-23.

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Study Participants and Oversight

From June 2011 through March 2012, we enrolled healthy children between the ages of 9 and 16 years in a total of 22 centers in Colombia, Brazil, Mexico, Puerto Rico, and Honduras. A total of 20,869 children between the ages of 9 and 16 years were assigned to receive either vaccine (13,920) or placebo (6949).

The trial complied with the principles of the Declaration of Helsinki, Good Clinical Practice guidelines, and relevant local regulations.

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Evitando/minimizando viés de seleção e confundimento:

RandomizaçãoRandomização

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Randomização e Mascaramento

We assigned the children in a 2:1 ratio to receive three doses of vaccine or placebo at 0, 6, and 12 months, using an interactive voice-response or Web-response system. Randomization was per- formed with the use of computer-generated per- muted blocks of six, stratified according to study site and age group (9 to 11 years or 12 to 16 years).

The investigators, participants, their parents, and the sponsor were unaware of study-group assignments. The injections of vaccine or placebo were prepared and administered by staff members who were aware of study-group assignments but were not involved in study assessments.

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Randomização

•Geração adequada de um sequência imprevisível de alocação (porém reprodutível)

•Ocultamento (ou sigilo da alocação) desta sequência até o momento da alocação - O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a que tratamento a próxima pessoa será alocada.

•Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos podem não ficar comparáveis, sendo necessário controlar fatores de confundimento

Se a randomização for bem sucedida, todos os fatores de confundimento estarão igualmente distribuídos

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At baseline, the two study groups were similar with

respect to age and sex ratio

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Mascaramento (ou cegamento)

Evitando/minimizando viés de classificação/informação

A verificação do desfecho deve ser cegada ou mascarada, para não influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o avaliador.

Procedimento simples (só o paciente)

Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo)

Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e responsável pela análise dos dados)

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Análise dos resultados

Quanto ao tipo

Análise por intenção de tratamento – para manutenção dos grupos tal qual foram formados pela randomização, mesmo que tenha havido mudança de grupo (questões clínicas)

Análise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento, considerando os resultados conforme o grupo em que o participante de fato permaneceu

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Análise dos resultados

The primary outcome was vaccine efficacy against symptomatic VCD, regardless of the severity of the illness or infecting serotype, occurring between months 13 and 25 in children who had received all three injections according to protocol and who had none of the protocol deviations in a prespecified list.

VCD (virologically confirmed dengue)

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Análise dos resultados

Secondary outcomes included vaccine efficacyagainst VCD caused by each serotype that occurred at any time from month 0 to month 25 in the intention-to-treat population (participants who had received ≥1 injection) …

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timing of injections

start of the follow-up period for the modified per-protocol analysis (month 13),

the end of the active surveillance phase (month 25).

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The cumulative incidences of the first symptomatic VCD cases caused by any serotype and occurring more than 28 days after the third

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MEDIDAS DE ASSOCIAÇÃORR (RISCO RELATIVO)

Só deve ser usado em estudos que estimem incidência!

Relação entre o risco em expostos e não expostos.

e=proteção I=doença, morte...: RR<1

e=proteção I=“cura”, melhora...: RR>1

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We calculated the relative risk of hospitalization for VCD as the ratio of the annual incidence in the vaccine group to that in the control group:

grupo vacina

grupo placebo

total

Hospitalizados 176 221 397

Não hospitalizados 12.398 6.040 18.438

TOTAL 12.574 6.261 18.835

O risco de crianças vacinadas serem hospitalizadas foi 0,25 o risco das não vacinadas

Para cada criança vacinada hospitalizada houve quatro não vacinadas

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COMO MEDIR o EFEITOEFEITO DO TRATAMENTO?

• Quantos casos a menos da doença ocorreram com o tratamentotratamento?Redução absoluta do risco – RAR

• Proporcionalmente, em quanto foi reduzidareduzida a incidência da doença nos que trataramtrataram?

Redução relativa do risco – RRR = EFICÁCIAEFICÁCIA

• Quantas pessoas preciso tratar tratar para evitar um caso da doença? Número necessário para tratar - NNT

As MEDIDAS DE EFEITO indicam em que medida o efeito observado se deveu à exposição.

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Vaccine efficacy

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Desfecho: Eficácia

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MEDIDAS DE EFEITOMEDIDAS DE EFEITO

1) Redução Absoluta do Risco - RAR.

A RAR é a diferença entre a incidência de casos entre os controles e a incidência de casos entre os tratados

RAR = Ine - Ie

RAR = Rc – RtDescreve a magnitude da mudança

em termos absolutos.

RAR= 0,029 – 0,010= 0,019

A CADA 100 PESSOAS TRATADAS SÃO EVITADOS praticamente 2 CASOS DE DENGUE

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Menos 2 casos de hospitalização a cada 100 vacinados

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MEDIDAS DE EFEITOMEDIDAS DE EFEITO

2) Redução Relativa do Risco (RRR) = EFICÁCIAEFICÁCIA

Traduz o percentual da redução da incidência de casos no grupo tratado, comparado com a incidência de casos no grupo controle.

•RRR= RAR / Incidência no Grupo Controle (Rc) * 100.

•RRR = (Ine – Ie / Ine) * 100 = RAR / Ine * 100

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Desfecho: Eficácia

RAR= 0,029 - 0,01= 0,019

O BENEFÍCIO ASSOCIADO AO USO DA VACINA NA PREVENÇÃO DA DENGUE É DE 65%

RRR= 1- 0,344= 0,65Só aplicável qdo RR<1

RR= 0,01/0,029=0,344

RRR= 0,019/0,029= 0,65

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MEDIDAS DE EFEITOMEDIDAS DE EFEITO

3) Número Necessário Para Tratar (NNT)

O NNT traduz o número de pacientes que são necessários tratar para evitar um caso (de doença, morte, etc).

Medida de custo/benefício

NNT = 1/ (Ine – Ie) = 1 / RAR (utilizar o RAR em sua forma decimal).NNT = 1/ (Ine – Ie) = 1 / RAR (utilizar o RAR em sua forma decimal).

RAR= 0,029 – 0,010= 0,019

NNT= 1/0,019= 52,3É NECESSÁRIO VACINAR 52 INDIVÍDUOS PARA EVITAR 1 CASO DE DENGUE