Aula 3 - Fc Abs Dist 2006
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Introdução ao estudo da farmacocinética
Farmacocinética
Estuda o caminho percorrido pelo medicamento no organismo, desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, de forma mais exata, como o estudo quantitativo dos processos de absorção,distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos "in natura" ou dos seus metabólitos.
Variáveis farmacocinéticas
Magnitude do efeito depende da concentração da droga no seu local de ação. Fatores que influenciam:Via de administração, forma farmacêutica, regime posológico.Taxa de absorção, biodisponibilidadeLocalização do sítio de ação, facilidade em atravessar membranas.Ligação aos componentes do plasma e dos tecidosVias e taxas de eliminação ou de metabolismo.Influência de quadros patológicos, de outras drogas, de fatores genéticos.
Biodisponibilidade
Quantidade de uma substância que, introduzida no organismo, ganha a circulação e, portanto, torna-se disponível para exercer sua atuação terapêutica. Com a via intravenosa a biodisponibilidade é de 100%, pois toda substância alcança a corrente circulatória . Mas no caso da via oral (ou outra via que não a intravenosa), a absorção nunca é total e, portanto, a substância não ficará 100% disponível, pois é certo que parte não conseguirá chegar à corrente sangüínea.
Fatores que afetam a biodisponibilidade
Via de administração.
Metabolismo de primeira passagem.
Fatores físico químicos do fármacos.
Fatores fisiológicos e patológicos do indivíduo.
Cmáx e Tmáx.
A concentração máxima (Cmax) que a substância atinge no plasma e o tempo máximo (Tmax) para aquela concentração ser atingida, são aspectos do comportamento das drogas dentro do organismo utilizados como parâmetros que definem as doses terapêuticas, as reações adversas e as intoxicações com medicamentos .
Bioequivalência
Teste realizado para comprovar se existe a mesma biodisponibilidade entre diferentes formulações.Caso ambos tenham Cmax e Tmax semelhantes, são considerados bioequivalentes.Critério para o lançamento dos genéricos.
Definições
Medicamento de referência:
Medicamento genérico:
Medicamento similar:
Medicamento de referência
Produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. O nome genérico ou do princípio ativo deverá aparecer com 50% do tamanho da marca.
Medicamento Genérico
Medicamento similar a um produto de referência, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade.
É um medicamento que terá comprovado através de testes a mesma qualidade e efeito correspondente ao medicamento referência existente no mercado.
Depois de ter realizado esses testes, comprovando sua qualidade, eficácia e segurança, poderá ser intercambiável com o medicamento referência.
O medicamento genérico da Lei deverá vir com o nome do princípio ativo em 100% e com a expressão "medicamento genérico - Lei 9.787".
Medicamento Similar
Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
O medicamento similar não pode ser intercambiável. Trata-se de uma alternativa terapêutica cujos resultados podem ser diferentes do medicamento referência. A absorção, transformação, disponibilidade e excreção podem ser diferentes.
Entre os medicamentos similares, existem hoje no país os similares com marca (o nome princípio ativo deverá aparecer com 50% do tamanho da marca) e os similares sem marca (o nome do princípio ativo aparece em 100%).
Absorção de fármacos
Definição
Absorção é a passagem do fármaco para a corrente sanguínea.
Para ser absorvido, distribuído, metabolizado e excretado, o fármaco precisa atravessar barreiras celulares (mucosa gastrointestinal, túbulo renal, barreira hematoencefálica, placenta)
FÁRMACO
SANGUEProteínas do plasma
RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
VIA PULMONAR
VIA DÉRMICA
OUTRAS VIAS
MUCOSA BUCAL
VIA GÁSTRICA
TGI
BILE
FÍGADO
FEZES URINA
RINS
SÍTIOS DE AÇÃO
DEPÓSITOS DEARMAZENAMENTO
Fatores físico-químicos na transferência dos fármacos através
das membranas.
Moléculas dos fármacos:
Tamanho.
Forma molecular.
Grau de ionização.
Lipossolubilidade.
Ligação as proteínas plasmáticas.
Movimento das moléculas de drogas através das barreiras
celulares.
Barreiras entre compartimentos aquosos são constituídos por
membranas celulares.
A membrana celular
Transporte passivo (difusão em lipídeos ou
canais aquosos que atravessam os lipídios)
Transporte facilitado (proteína transportadora
sem consumo de energia)
Transporte ativo (proteína transportadora-
consumo de energia)
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
Mecanismos de transporte através de membranas
Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte passivo
Difusão simples através da bicamada lipídica(1): anestésicos, hormônios esteroidais, substâncias lipossolúveis.Difusão simples através de canais(2): passagem pelos poros das proteínas de membrana (Na+, K+, Cl-, etc.)Difusão facilitada(3):Participação de proteína de transporte sem consumo de enrgia. Ex.: pequenas moléculas polares (aa, monossacarídeos, etc..)
Difusão simples através da bicamada lipídica.
Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de
lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente
químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo
coeficiente de partição lipídeo/água
Membrana celular
Bicamada lipídica
Interior hidrofóbico
Os fármacos que
apresentam maior
coeficiente de partição,
tem maior afinidade
pela fase orgânica e,
portanto, tendem a
ultrapassar com maior
facilidade as
biomembranas
hidrofóbicas.
hidrocarbonetos
Extremidade hidrfílica
Maioria dos fármacos: ácidos ou bases fracas (dependendo do pH = forma
ionizada e não ionizada.)
Eletrólitos fracos e influência do pH
Distribuição transmembrana de um eletrólito fraco depende do pKa e do pH do local.
pKa= pH+ log[BH+](base) ou [AH] (ácido) [B] ou [A-]
(Eq. Handerson –Hasselbalc)
Em ambos os casos a espécie ionizada (BH+ ou A-) apresenta lipossolubilidade muito baixa e é incapaz de atravessar membranas, exceto por mecanismo específico de transporte.
Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e de uma base fraca (petidina)entre os compartimentos aquosos (urina, sangue e plasma) de acordo com a diferença de pH entre eles.
Alta lipossolubilidade
(B)
Alta lipossolubilidade(AH)
Transporte ativo(4)
Ajuda de proteína transportadora, uso de energia (ATP) para o transporte da molécula do outro lado da membrana, ocorre contra um gradiente eletroquímico. Ex.: levodopa, metildopa.
Pinocitose e fagocitose
Moléculas de alto peso molecular: invaginação da membrana e liberação da molécula do lado oposto. Ex.:insulina.
Fatores determinantes da velocidade de absorção
Propriedades físico químicas dos fármacos: lipossolubilidade, grau de ionização, já discutidos.Fluxo sanguíneo na área de absorção: quanto > o fluxo sg > absorção.Área de superfície absorvente:
quanto > superfície > a absorçãoN.º de barreiras a serem transpostas:
quanto > barreiras < a absorção
Vias de administração de fármacos
FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA:
Tipo de ação desejada
Rapidez de ação desejada
Natureza do medicamento
Vias de administração
CLASSIFICAÇÃO
• ENTERAIS (oral, sublingual, retal)• PARENTERAIS (injetáveis)• TÓPICA(cremes, pomadas, colírios)• INALATÓRIA
VIA ORAL: fármacos são absorvidos principalmente pelo intestino (maior área de absorção)
- VANTAGENS Auto-administração, econômica, fácilConfortável, IndolorPossibilidade de remover o medicamentoEfeitos locais e sistêmicos
Formas farmacêuticas: cápsulas, comprimidos,xaropes, soluções etc...
VIA ORAL - DESVANTAGENSabsorção variável (ineficiente)período de latência médio a longoação dos sucos digestivos Interação com alimentospacientes não colaboradores (inconscientes)saborMetabolismo de primeira passagempH do trato gastrintestinal
Metabolismo de primeira passagem (MPP)
Antes de atingir a circulação sistêmica, fármacos administrados por via oral e parte do fármaco administrado por via retal, via sistema porta atingem o fígado primeiramente e lá podem sofrer metabolismo e inativação.
quanto > o MPP < a biodisponibilidade.
VIA BUCAL/SUB-LINGUAL - VANTAGENS(mucosa oral e sub-lingual)
Fácil acesso e aplicação Alta vascularização, rápido acesso a circulação sistêmica Não sofre MPP.Latência curta Emergência
Formas farmacêuticas: comprimidos, pastilhas, soluções, aerossois, etc...
VIA BUCAL/SUB-LINGUAL - DESVANTAGENS
Pacientes inconscientes
Irritação da mucosa
Sabor desagradável
Dificuldade em pediatria
VIA RETAL - VANTAGENSAlta vascularização, rápido acesso a circulação sistêmica. Sofre pouco metabolismo de primeira passagem.
Pacientes não colaboradores (semi-conscientes, vômitos)
Impossibilidade da via oral
Impossibilidade da via parenteralFormas farmacêuticas: supositórios e enemas
VIA RETAL - DESVANTAGENS
Lesão da mucosa
Incômodo
Expulsão
Absorção irregular e incompleta
Via parenteral
Fármacos injetáveis
VIA INTRA-MUSCULAR - VANTAGENS
Efeito rápido com segurança
Via de depósito ou efeitos sustentados
Fácil aplicação
VIA INTRA-MUSCULAR DESVANTAGENSDolorosaSubstâncias irritantes ou com pH diferenteNão suporta grandes volumesAbsorção relacionada com tipo de substância:
sol. aquosa - absorção rápidasol. oleosa - absorção lentaFormas farmacêuticas: injeçõesMúsculos: deltóide, glúteo.
VIA INTRA-MUSCULAR - RECOMENDAÇÕESAuxílio na absorção: calor/ massagensRetardamento na absorção: geloLocais de aplicação:deltóide, glúteo, ventro-glúteoPosição da agulha: perpendicular ao músculoAspirar antes da aplicaçãoEscolha do bizelPessoal treinadoAssepsia local
VIA INTRA-MUSCULAR - RISCOS
Trauma ou compressão acidental de nervos
Injeção acidental em veia ou artéria
Difusão da solução
Injeção em músculo contraído
Lesão do músculo por soluções irritantes
Abcessos
VIA ENDOVENOSA - VANTAGENS
Efeito farmacológico imediato
Controle da dose
Admite grandes volumes
Permite substâncias com pH diferente da neutralidade
VIA ENDOVENOSA - DESVANTAGENS
Material esterilizado
Pessoal competente
Irritação no local da aplicação
Facilidade de intoxicação
Acidente tromboembólico
VIA ENDOVENOSA - COMPLICAÇÕESFlebites, tromboflebites, acidentes embólicos
Infecções
Extravasamento
Necrose
Sobrecarga circulatória
Reações alérgicas
VIA SUBCUTÂNEA
• Absorção constante e lenta • Implante de Pellets (sobre a pele)• Substâcias não irritantes (terminais nervosos)
VIA INTRADÉRMICA• Fácil acesso• Ações locais e sistêmicas • Vacinas e testes alergenos
OUTRAS VIAS PARENTERAIS• INTRAARTERIAL• INTRATECAL• INTRAPERITONEAL• INTRACEREBROVENTRICULAR• SUBARACNOIDE• EPIDURAL
VIA VAGINAL
Preparações higiênicas femininasContraceptivosDrogas para induzir trabalho de parto
Formas farmacêuticas: Supositórios, gel, pomadas, soluções, emulsões
OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
• INTRAOCULAR• PULMONAR• TRANSMUCOSAS• DÉRMICA• NASAL
Distribuição de fármacos
Á partir da corrente sanguínea até o local de ação (sangue é o principal órgão distribuidor).
Administração- absorção- distribuição- local de ação/tecido alvo.
Compartimentos que encerram os líquidos corporais
Água total: aprox. 60% do peso corporal
Líquido extracelular 21% (intersticial, plasma e linfa)
Líquido intracelular: 40% (soma dos conteúdos de todas as células do corpo)
Líquido transcelular: 2,5% (cefalorraquidiano, intraocular, peritonial, pelural, sinovial e secreções digestivas)
Equilíbrio de distribuição entre os diferentes compartimentos depende
Capacidade de atravessar barreiras teciduais.
Ligação no interior dos compartimentos.
Influência do pH do meio ou partição do pH.
Partição adiposa/aquosa.
Fármacos mais hidrossolúveis (plasma e líquido intersticial)
Fármacos mais lipossolúveis: chegam a todos os compartimentos podendo acumular-se no tecido adiposo.
Fatores que influenciam a distribuição
Irrigação dos tecidos
Lipossolubilidade
Grau de ionização
Proteínas plasmáticas
Reservatórios
Irrigação dos tecidos
Órgão % do débito cardíacoFígado 24
Rins 24
Cérebro 15
Músc. Esquelético 15
Tecido adiposo 2
Lipossolubilidade
Excessiva: pode prejudicar a distribuição, fazendo com que o fármaco se acumule em certos locais como tecido adiposo.
Grau de ionização
Fármacos muito ionizados limitam a distribuição, podendo se confinar no plasma ou líquido intersticial.
Proteínas plasmáticas
Albumina: fármacos ácidos.
Lipoproteína, glicoproteínas ácidas: fármacos básicos.
A extensão dessa ligação influencia a distribuição e a velocidade de eliminação da droga, visto que apenas a droga não ligada pode sofrer difusão através da parede capilar, produzir seus efeitos sistêmicos, ser metabolizada e excretada.
Reservatórios
Local onde o fármaco pode ficar acumulado temporariamente:Proteínas plasmáticas: fármacos que interagem fortemente com proteínas plasmáticas (warfarina).Tecido adiposo: fármacos de alta lipossolubilidade (organofosforados).Ossos: fármacos com alta afinidade pelo cálcio (tetraciclinas).