aula 4°

Alteraes vasculares cutneas no contexto da resposta inflamatria

1 Parte da aula Estudo do aumento da permeabilidade vascular na pele

InflamaoDor

Rubor Tumor

Cornelius Celsus

Calor

InflamaoMediadoresComponentes:

Vascular Celular

Pr-formados CELULARES Sintetizados de novo

Histamina mastcitos, plaquetas Serotonina plaquetas, mastcitos Enzimas lisossmicas neutrfilos, macrfagos Prostaglandinas leuccitos, plaquetas,endotlio Leucotrienos leuccitos Factor activador das plaquetas leuccitos, endotlio Citocinas macrfagos, endotlio Monxido de azoto macrfagos, endotlio

InflamaoMediadoresComponentes:

Vascular Celular

Pr-formados CELULARES Sintetizados de novo

Histamina mastcitos, plaquetas Serotonina plaquetas, mastcitos Enzimas lisossmicas neutrfilos, macrfagos Prostaglandinas leuccitos, plaquetas,endotlio Leucotrienos leuccitos Factor activador das plaquetas leuccitos, endotlio Citocinas macrfagos, endotlio Monxido de azoto macrfagos, endotlio

Activao do complemento PLASMTICOS Activao do factor Hageman

C3a C5a C5b-9

Sistema das cininas (bradicinina) Sistema da coagulao / fibrinlise

NORMAL

InflamaoArterola INFLAMAO Vnula

Componentes:

Vascular Celular

Dilatao arteriolar

Abertura de novos leitos capilares arteriolar

Dilatao venular

Aumento do fluxo sanguneo

Vasoconstrio arteriolar rpida Vasodilatao arteriolar Diminuio da velocidade circulatria Aumento da permeabilidade vascular Marginao e migrao leucocitrias

Inflamao- Vasodilatao Eritema - Rubor temperatura - Calor

- Abertura de novos leitoscapilares



- presso hidrosttica - permeabilidade - presso onctica intersticial Estase - vel. circulatria Edema - Tumor



- presso hidrosttica - permeabilidade - presso onctica intersticial Estase - vel. circulatria Edema - Tumor

Marginao

Rolling

Adeso

Migrao

Permeabilidade vascularMecanismos: Contraco das clulas endoteliais Reorganizao do citoesqueleto Leso endotelial directa Leso mediada por leuccitos Regenerao endotelial Transcitose







Lume

Lume

Permeabilidade vascularPadres de resposta: Resposta imediata e transitria

arterola capilar vnula


Resposta imediata e mantida



Resposta imediata e mantida Resposta retardada e prolongada


InflamaoMtodos de avaliao do aumento da permeabilidade vascular:- Albumina marcada com radioistopos

I131

InflamaoMtodos de avaliao do aumento da permeabilidade vascular:- Albumina marcada com radioistopos - Partculas de carbono

InflamaoMtodos de avaliao do aumento da permeabilidade vascular:- Albumina marcada com radioistopos - Partculas de carbono - Pletismografia

InflamaoMtodos de avaliao do aumento da permeabilidade vascular:- Albumina marcada com radioistopos - Partculas de carbono - Pletismografia - Contedo tecidual em gua

Peso do tecido fresco Peso do tecido seco

InflamaoMtodos de avaliao do aumento da permeabilidade vascular:- Albumina marcada com radioistopos - Partculas de carbono - Pletismografia - Contedo tecidual em gua - Corantes vitaisAzul de Evans Azul de pontamina Azul de tripano

Demonstrao na pele do ratoMaterial:

Ratos Sprague-Dawley (260-320g) Anestsicos (pentobarbital e dietilter) Material de depilao Azul de Evans a 2,5% (p/v) em NaCl a 0,6% (p/v) Histamina (A-1mg/dl e B-2 mg/dl) Prometazina Soro fisiolgico Disco metlico Outro material

Demonstrao do aumento da permeabilidade na pele do rato usando o Azul de Evans

Demonstrao do aumento da permeabilidade na pele do rato usando o Azul de Evans

Demonstrao do aumento da permeabilidade na pele do rato usando o Azul de EvansSFHist. 1mg/ml Hist. 2mg/ml

Antes da injeco do corante

Demonstrao do aumento da permeabilidade na pele do rato usando o Azul de EvansSFHist. 1mg/ml Hist. 2mg/ml Promet. Promet Hist. 1mg/ml Promet Hist. 2mg/ml


Demonstrao do aumento da permeabilidade na pele do rato usando o Azul de EvansSFHist. 1mg/ml Hist. 2mg/ml Promet. Promet Hist. 1mg/ml Promet Hist. 2mg/ml


100C

80C

60C

Demonstrao do aumento da permeabilidade na pele do rato usando o Azul de EvansSFHist. 1mg/ml Hist. 2mg/ml Promet Promet Hist. 1mg/ml Promet Hist. 2mg/ml


100C

80C

60C

SFPromet.

Hist. 1mg/ml

Hist. 2mg/ml

Promet Hist. 1mg/ml

Promet Hist. 2mg/ml

100C

80C

Aps a injeco do corante

60C

Resposta tripla de Lewis

Fases da resposta: 1- linha eritematosa 2- halo eritematoso 3- edema

Resposta tripla de LewisExistncia de um mediador com actividade semelhante histamina

Lewis, 1927

Reflexo axonalGnglio da raiz dorsal

Nocirreceptor

Lewis, 1927

Reflexo axonalGnglio da raiz dorsal

Substncia P HistaminaNocirreceptor

Lewis, 1927

Mecanismo de aco da histamina na vasodilataoHISTAMINA L-Arg NOSi NOSc NO

R RR R Clula endotelial

NO GTPGuanilato ciclase relaxamento

GMPc Clula muscular lisa

Mecanismo de aco da histamina na permeabilidade vascular

Contraco das clulas endoteliais

Demonstrao na pele humana

Prick test com histamina

voluntrios saudveis soro fisiolgico soluo de histamina (1,0 mg/ml) lanceta


Prick test com histaminaLanceta



Controlo

Histamina 1mg/ml






Injeco intradrmica de histamina

voluntrios saudveis soro fisiolgico soluo de histamina (1,0 mg/ml) seringa e agulha para injeco intradrmica


Injeco intradrmica de histaminaInjecoE p i d e r m e

Vaso

Mastcito

D e r m e

Nervo



Controlo

Histamina 1mg/ml






Prova aberta com Urtica urens

voluntrios saudveis Urtica urens






Aumento da permeabilidade vascular na peleObjectivos:-definir inflamao;

Aumento da permeabilidade vascular na peleObjectivos:-definir inflamao; -conhecer os principais mediadores qumicos da inflamao e as respectivas aces;

Aumento da permeabilidade vascular na peleObjectivos:-definir inflamao; -conhecer os principais mediadores qumicos da inflamao e as respectivas aces; -descrever os fenmenos vasculares na inflamao;

Aumento da permeabilidade vascular na peleObjectivos:-definir inflamao; -conhecer os principais mediadores qumicos da inflamao e as respectivas aces; -descrever os fenmenos vasculares na inflamao; -descrever e explicar os mecanismos responsveis pelos diferentes padres de aumento da permeabilidade vascular: a) imediato e transitrio; b) imediato e mantido; c) retardado e prolongado;

Aumento da permeabilidade vascular na peleObjectivos:-definir inflamao; -conhecer os principais mediadores qumicos da inflamao e as respectivas aces; -descrever os fenmenos vasculares na inflamao; -descrever e explicar os mecanismos responsveis pelos diferentes padres de aumento da permeabilidade vascular: a) imediato e transitrio; b) imediato e mantido; c) retardado e prolongado; -conhecer os mtodos para estudo do aumento da permeabilidade;

Aumento da permeabilidade vascular na peleObjectivos:-registar e interpretar os resultados obtidos com: 1) o teste do azul de Evans na pele do rato; 2) o prick test e a injeco intradrmica de histamina normal; em pele humana

3) o teste aberto com folha de Urtica urens em pele humana normal.

Aumento da permeabilidade vascular na peleObjectivos:-registar e interpretar os resultados obtidos com: 1) o teste do azul de Evans na pele do rato; 2) o prick test e a injeco intradrmica de histamina normal; em pele humana

3) o teste aberto com folha de Urtica urens em pele humana normal. -descrever a resposta tripla de Lewis e explicar os seus mecanismos;

2 Parte da aula

Demonstraes em doentes com urticria

Urticria

Aparecimento sbito Ppulas eritematosas e edematosas Limites bem definidos Forma, tamanho e localizaes variveis

Ppula eritematosa Fugacidade Prurido

Urticria

Associao com o angioedema

Urticria - frequncia e durao

MastcitoMastzellen (do grego mastos - mama)

Erlich, 1878

Mastcito - FentiposMastcito T Mastcito TQ Pele Mucosa intestinal Submucosa intestinal Parede alveolar Subepitlio brnquico Pulmo Amgdalas Mucosa nasal

Complexo IgE-FcRI

Sinalizao intracelularAntignio

c i n a s e

c i n a s e

c i n a s e

c i n a s e

c i n a s e

c i n a s e

Protena

Activao do mastcito

Esfingomielina

PLC

Ceramida

Esfingosina Lyn Regulao negativa SHP-1 SHP-2 SHIP Syk PLD Tec K PKC DAG IP3 Sph-1P

PI 3k Vav Grb 2/Sos SLP-76 Rho GTPases Actina Paxilina Ras

Ca++ Calmudolina CAP cinase CAP fosfatase Miosina

FAK FAP

Raf Mek 1 MAPK PLA2 Factores de transcrio Sntese proteica Pyk 2

Calcineurina Ca++

Ca++

Secreo de metabolitos do c. araquidnico

Desgranulao

MastcitoAlergnios anti-Ig E, lectinas

Composto 48/80, melitina, morfina, ACTH, codena, A23187

C3a e C5a

Mediadores recm-sintetizados (prostaglandinas e leucotrienos)

Mediadores pr-sintetizados (histamina, proteases, citocinas, proteoglicanos, PAF)

HistaminaReceptores membranares H1- vasodilatao - aumento da permeabilidade vascular - broncoconstrio - contraco do msculo liso intestinal

H1

HistaminaReceptores membranares H2- secreo cida pelas clulas parietais - inibio actividade secretria dos linfcitos, - estimulao da supresso imunitria por linfcitos - libertao pelas clulas endoteliais de prostaglandina I2

H2neutrfilos e basfilos

HistaminaReceptores membranares H3- libertao de neurotransmissores no sistema nervoso

H3central e perifrico

HistaminaCOOH HN N NH2 NH2

Histidina descarboxilase

HN

N

Histidina

Histamina

70%

30%

Histamina N-metiltransferase

Diamina Oxidase (histaminase)

NH2 H3C N N HN N

COOH

N-metilhistamina

cido Imidazolo actico

HistaminaCOOH HN N NH2 NH2

Histidina descarboxilase

HN

N

Histidina

Histamina

70%

30%

Histamina N-metiltransferase

Diamina Oxidase (histaminase)

NH2 H3C N N HN N

COOH

N-metilhistamina

cido Imidazolo actico

MastcitoOutros mediadores mastocitrios- leucotrienos - factor activador das plaquetas

Interleucina 8 Interleucina 5

GM-CSF C3a e C5a cell expressed

RANTES (regulation upon activation, normal T and secreted)

UrticriaFactores desencadeantes

Frmacos Infeces e infestaes Alergnios veiculados por via inalatria Contactantes Protenas, conservantes e corantes alimentares Doenas sistmicas Neoplasias malignas Hormonas Stress fsico e psquico Agentes fsicos

Urticria crnicaOutras 90%

10 % Agentes fsicos

DemonstraesUrticrias fsicas

Dermografismo Urticria ao frio Urticria colinrgica Urticria solar Urticria vibratria Urticria ao calor Urticria retardada presso


Dermografismo

Doente com dermografismo sintomtico Dermografmetro (3600 g/cm2) Instrumento de bordo rombo


Dermografismo


Dermografismo


Dermografismo

Urticria ao frioDoentes e material - doente(s) com urticria ao frio- cubo de gelo envolto em filme de plstico

Regio cutnea- face anterior do antebrao

Urticria ao frio

Gelo 10 min

Gelo seco 10 min

Gelo 15 min

Urticria ao frio

Urticria ao frio

Urticria colinrgicaDoentes e material- doente(s) com urticria colinrgica - exerccio fsico em meio aquecido - banho com gua aquecida ( temp corporal > 0,5C)

Urticria colinrgica

Urticria colinrgica

Urticria colinrgica

Teste da metacolina+ CH3COOCHCH2N(CH3)3.ClCH3 Metacolina

(CH3 ) 3N(Cl)CH2CH2OOCCH3

Acetilcolina

Teste da metacolinaDoentes e material- metacolina (0,2% mg/ml e 0,05% mg/ml) - lanceta - seringa calibrada (1 ml) - agulha intradrmica

Teste da metacolinaPrick-test

Metacolina

Teste da metacolinaInjeco intra-drmicaControlo

Histamina 1mg/ml

Metacolina

Teste da metacolina

Teste da metacolina

Urticria solar

Urticria solarClassificao da Urticria SolarTipo I II III IV V VI Espectro 285-320 nm 320-400 nm 400-500 nm 400-500 nm 280-500 nm 400 nm (Protoporfirina IX)

Urticria solarDoentes e material- doente(s) com urticria solar - espectrofotmetro com dispositivo de fibra ptica para anlise de reflectncia - termmetro de infra-vermelhos - radiao solar - fonte de radiao UVB (280-320 nm) - fonte de radiao UVA (320-400 nm) - fonte de luz visvel (400-760 nm)

Regio cutnea- dorso

Urticria solar

Urticria solar

Urticria solar

Urticria solar

Demonstrao na pele humanaTermmetro de infra-vermelhos Pele normal rea de eritema

Demonstrao na pele humanaEspectrofotometria de reflectncia

Pele


Pele


Pele


Pele


Pele


Pele

Demonstrao na pele humanaEspectro da oxi-hemoglobina Espectrofotometria de reflectncia da oxi-hemoglobina


rea de eritema

Pele normal

Urticria vibracionalDoentes e material- doente(s) com urticria vibracional - vrtex

Regio cutnea- antebrao

Urticria vibracional




6,1

6,7

Urticria ao calorDoentes e material- doente(s) com urticria ao calor - gua aquecida entre 37C e 41C

Regio cutnea- antebrao (imerso durante 5 a 10 min) - corpo total (se prova no antebrao negativa)

Urticria ao calor

Urticria retardada pressoDoentes e material - doente(s) com urticria retardada presso- dermografmetro para aplicao de presso de 100 g/mm2 durante 70 segundos (dispensvel) - pesos

Regio cutnea- dorso

Urticria retardada presso

Urticria crnica auto-imune1. Eritema e edema aps injeco de soro autlogo na pele de dador 2. Plasma no desencadeia o aparecimento de eritema e edemaHeparina, ao ligar-se a substncias histaminolibertadoras circulantes, inibe a sua aco no mastcito

Urticria crnicaOutras 75%

25% Auto-imune

Urticria crnica auto-imune

Urticria crnica auto-imuneDoentes e material- doente(s) com urticria crnica auto-imune - colheita de sangue venoso perifrico, em tubo seco e tubo heparinizado






Urticria de contacto no alrgicaDoentes e material- voluntrios saudveis - soro fisiolgico - soluo de dimetilsulfxido (DMSO) - finn chamber


Urticria de contacto no alrgicaDMSO 100%

Urticria de contacto no alrgicaDMSO 100%

30 min

Urticria de contacto no alrgica

Urticria de contacto no alrgica

Urticria de contacto alrgicaDoentes e material- doente(s) com urticria de contacto ao ltex - ltex - lanceta


Urticria de contacto alrgicaControlo

Ltex

Urticria de contacto alrgicaleitura aos 15 minPrick test

Urticria de contacto alrgicaleitura aos 15 minPrick test

Alteraes cutneas vasculares desencadeadas por agentes fsicos e qumicos em doentes com urticriaObjectivos:-definir urticria;

Alteraes cutneas vasculares desencadeadas por agentes fsicos e qumicos em doentes com urticriaObjectivos:-definir urticria; -conhecer as manifestaes cutneas da urticria;

Alteraes cutneas vasculares desencadeadas por agentes fsicos e qumicos em doentes com urticriaObjectivos:-definir urticria; -conhecer as manifestaes cutneas da urticria; -classificar a urticria em funo da sua evoluo;

Alteraes cutneas vasculares desencadeadas por agentes fsicos e qumicos em doentes com urticriaObjectivos:-explicar a activao e a desgranulao mastocitrias;

Alteraes cutneas vasculares desencadeadas por agentes fsicos e qumicos em doentes com urticriaObjectivos:-explicar a activao e a desgranulao mastocitrias; -enumerar os principais mediadores mastocitrios;

Alteraes cutneas vasculares desencadeadas por agentes fsicos e qumicos em doentes com urticriaObjectivos:-explicar a activao e a desgranulao mastocitrias; -enumerar os principais mediadores mastocitrios; -compreender as aces da histamina na urticria;

Alteraes cutneas vasculares desencadeadas por agentes fsicos e qumicos em doentes com urticriaObjectivos:-explicar a activao e a desgranulao mastocitrias; -enumerar os principais mediadores mastocitrios; -compreender as aces da histamina na urticria; -descrever e interpretar os fenmenos vasculares a partir dos exemplos observados.

Alteraes vasculares cutneas no contexto da resposta inflamatria:a urticria como modelo

Paulo Leal Filipe 2007

RESPOSTA SISTMICA NA INFLAMAO, INFLAMAO CRNICA E REPARAO Faa clique para editar o estilo

RESPOSTA SISTMICA

Febre Sonolncia Anorexia Degradao de protenas musculares Diminuio da presso arterial Sntese de protenas de fase aguda Alterao dos leuccitos circulantes

Temperatura corporal

Normal: 37 C (36,8 0,4 C) Nadir s 6 h; znite entre as 16-18 h Temperatura oral mxima s 6 h: 37,2 C Temperatura oral mxima s 16 h: 37,7 C Temperatura rectal > 0,6 C Mulher: temperatura matinal menor 2 semanas antes da ovulao

FEBRE

Aumento da temperatura corporal, acima do ritmo circadiano normal, como resultado de uma modificao no centro termo-regulador do hipotlamo anterior

HIPERTERMIA

Aumento da temperatura acima do set point hipotalmico devido a insuficiente dissipao de calor: Exerccio Frmacos inibidores da perspirao Ambiente quente

HIPERPIREXIA

Temperatura superior ou igual a 41 C

Porqu febre?

Aumento a capacidade de sobrevivncia: o crescimento e a virulncia de certas bactrias diminui a temperaturas elevadas Aumenta a fagocitose, a actividade bactericida do neutrfilo e a citotoxicidade do linfcito

Substncias pirognicas

Exgenas: microrganismos, produtos deles derivados, toxinas (LPS) Endgenos: polipptidos (IL-1 , IL-1 , TNF , IFN e IL-6)

FebreAgentes infecciosos Toxinas Mediadores da inflamao Moncitos / Macrfagso Cls endoteliais Outros tipos celulares Citocinas pirognicas IL-1, TNF, IL-6, IFNs

Febre Conservao de calor Produo de calor

Elevao do set point

Aco de antipirticos

PGE2

Antes da febre

Calafrios: resposta do SNC a um set point mais elevado (contraces musculares para produo de calor) Pilo-ereco bater o queixo

Sudao

Perda de calor induzida por antipirticos Atingimento do set point ou mudana para set point mais baixo

Tipos de Febre

Ritmo circadiano invertido (febre tifide) Dissociao entre temperatura e pulso (febre tifide, brucelose e leptospirose) Febre sustentada (persistente com variao mnima)

Tipos de Febre

Febre intermitente (exagero do ritmo circadiano: sptica) Febre remitente (temperatura desce em cada dia alternado mas no atinge valores normais) Febre recorrente ou paroxstica (episdios febris separados por intervalos em que a temperatura normal)

Exame objectivo

Medio da temperatura axilar, auricular, oral ou rectal Medir temperatura utilizando o mesmo mtodo

Custos da febre

Aumento da necessidade de oxignio Aumento do consumo calrico Aumento do aporte de gua e sais minerais Diminuio da acuidade mental: delrio, estupor Crianas: convulses

IL-1 e TNF

Perda de massa corporal Anorexia Caquexia Mialgias Artralgias Sonolncia

Sntese proteica no fgado

Inibio: albumina

Estimulao:protenas de fase aguda (anti-proteases, complemento, fibrinignio, ceruloplasmina, ferritina, haptoglobina, protena C reactiva (PCR)

Velocidade de sedimentao

Inflamao reduz potencial zeta do eritrcito, diminuindo a repulsa eritrocitria com formao de rolhes. Estes aglomerados sedimentam mais rapidamente. Aglomerinas: imunoglobulinas, fibrinognio, PCR, outras protenas de fase aguda

Leucocitose

Aumento do nmero de leuccitos circulantes (valores normais: 4000 a 10000/ l) IL-1 e TNF - Libertao da medula de formas imaturas de neutrfilos e aumento de produo (neutrofilia com desvio para a esquerda)

Inflamao Crnica

Infiltrao por cls mononucleares (macrfagos, linfcitos e plasmcitos) Destruio de tecidos Angiognese Fibrose

Inflamao Crnica

Infeces persistentes Exposio prologada a agentes txicos Doenas auto-imunes

Inflamao Crnica Granulomatosa

Agregao de macrfagos activados Bactrias (tuberculose, lepra, sfilis) Parasitas (schistosomase) Fungos (histoplasma, criptococcus) Substncias inorgnicas (slica, berlio) Corpos estranhos (suturas, prteses mamrias Outras (sarcoidose)

Reparao

Regenerao - reparao do tecido lesado por clulas com a mesma estrutura e funo Fibrose - substituio por tecido conjuntivo

ReparaoTipo de clulas Clulas lbeis Clulas estveis Clulas permanentes Integridade do estroma

Clulas lbeis

Dividem-se continuamente Epitlios (pele, cavidade oral, vagina, colo uterino, ductos de rgos excrinos, aparelho gastrointestinal, tero, trompas de Falpio, aparelho urinrio) Clulas hematopoiticas da medula

Clulas estveis

Baixo grau de replicao (estado quiescente G0) Iniciam fase G1 quando estimuladas Fgado, rim, pncreas, cls endoteliais, fibroblastos e cls musculares lisas

Clulas permanentes

Ausncia de replicao Neurnio, cls musculares cardacas e esquelticas Substituio por tecido fibroso (Enfarte do miocrdio)

Reparao de feridas

Inflamao Granulao Epitelizao Fibrose

Reparao de feridasContraco da ferida Tecido granulao Inflamao

Acumulao de colagnio Remodelao

Dias

Reparao de feridasFactores de crescimentoEndcrina Parcrina

Autcrina

Justcrina

Reparao de feridasFactores de crescimento

EGF ou TGF- PDGF -FGF TGF-

VEGF IL-1 TNF

Reparao de feridas1 intenoFerida

2 inteno

Neutrfilos

24 horas

Cogulo

Mitoses Tecido granulao

3 a 7 dias

Macrfagos Fibroblastos Vasos neoformados

Semanas

Fibrose

Contraco da ferida

Reparao de fracturas

Reparao de fracturas

Fractura do colo do fmur

Factores locais

Tipo, tamanho, localizao Aporte sanguneo Fornecimento de oxignio Infeco Necrose Corpo estranho Mobilizao Radiao

Factores sistmicos

Doenas cardiovasculares Estado nutricional (deficincia de vitaminas) Diabetes Cancro Obesidade Corticosterides Quimioterapia

Factores sistmicos

Doenas cardiovasculares Estado nutricional (deficincia de vitaminas) Diabetes Cancro Obesidade Corticosterides Quimioterapia

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