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14-12-2011

Sinalizao celularSusana Mendes

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Sinalizao clula - clula Nenhuma

clula uma ilha

As clulas comunicam umas com as outras As clulas enviam e recebem informaes (sinais) A informao retransmitida para o interior da clula para produzir uma resposta (transduo do sinal)

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Etapas da sinalizao celular

Receo do sinal

Recetores Mudana de sinal externo para mensagem intracelular Modificao do comportamento das clulas

Transduo do sinal

Resposta celular

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Etapas da sinalizao celularOs efeitos da ativao de recetores de superfcie celular so mais complicadas do que uma simples cascata passo-a-passo Extensa rede e informao cruzada Nenhum processo de sinalizao um evento linear A integrao a resposta

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A clula reage a estmulos exteriores:

Desenvolvendo-se

Dividindo-se Diferenciando-se A ausncia de estmulos provoca a morte da clula

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Os estmulos podem ser provenientes de:

Contato com clulas vizinhas Interao com a matriz extracelular Atividades eltricas ou mecnicas Substancias extracelulares (ligantes)

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Os estmulos alteram na clula

Enzimas (atividade) Citoesqueleto (organizao)

Permeabilidade inica Sntese de DNA Sntese de RNA

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A transduo do sinal envolve:

Recetor proteico do sinal extracelular Sinais (substancias) intracelulares direta ou indiretamente relacionadas com o recetor Protenas sobre as quais atuam os sinais intracelulares Resultado final (da ao do sinal): alteraes morfofuncionais da clula9

Ligao a recetores membranares de substancias (primeiro mensageiro) induz: Ativao

de efetores Aumento da concentrao intracelular de substncias mensageiros secundrios

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Mensageiros secundrios

Pequenas molculas intracelulares de curta durao Elevada concentrao do mensageiro secundrio provoca uma rpida alterao na atividade de uma ou mais enzimas celulares A remoo ou degradao do mensageiro secundrio termina a resposta celular A mensagem codificada pela concentrao 4 classes de mensageiros secundrios

Nucleotidos cic

4Ex: Ca2+, DG, Cer, IP3, cAMP, cGMP11

Mensageiros secundrios

4 classes de mensageiros secundrios

Nucleotidos ciclicos

cAMP (adenosina monofosfato ciclica) cGMP (guanosina monofosfato ciclica) DAG, Cer

Lpidos derivados da membrana

Ca2+ xido ntrico (NO)

Gs de difuso rpida Produzido pela xido nitroso sintetase Inativa pela ligao ao O2 ou pela ligao hemoglobina

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Complexidade da sinalizao celular

Mesmo sinal

clulas diferentes

respostas diferentes

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Molculas

sinal extracelulares

Molculas

sinal intracelulares

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Molculas sinal extracelulares Protenas

e pptidos: hormonas,

citocinas Amino acidos: adrenalina, tiroxina Esteroides: hormonas sexuais, glucocorticosteroides Derivados de cidos gordos: prostaglandinas15

Molculas sinal extracelulares Protenas

e pptidos: hormonas,

citocinas Amino acidos: adrenalina, tiroxina Esteroides: hormonas sexuais, glucocorticosteroides Derivados de cidos gordos: prostaglandinas16

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Molculas sinal intracelulares

de Ca2+ Diglicerol IP3 AMPc, GMPc (nucleotidos) Ras, JAK, Raf (proteinas) Ies

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Formas de sinalizao celular em animaisDireta Endcrina

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Formas de sinalizao celular em animais

Parcrina

No sistema parcrino as molculas sinalizadoras libertadas por um clula afetam apenas as clulas nas proximidades. A conduo por um neurotransmissor de um sinal de uma clula nervosa para outra clula nervosa ou de uma clula nervosa para um musculo (induzindo ou inibindo a sua contrao) ocorre via parcrina. Algumas molculas sinalizadoras podem atuar numa curta ou longa distncia. o caso da efinefrina que funciona como um neurotransmissor (sinalizao parcrina) ou como uma hormona (sinalizao endcrina). 19

Formas de sinalizao celular em animais Autcrina

Na sinalizao autcrina as cl. respondem a subs. que elas prprias libertam. Alguns fatores de crescimento atuam desta forma e as culturas de clulas que frequentemente segregam reguladores de crescimento que estimulam o seu crescimento e proliferao. Este o tipo de sinalizao das clulas tumorais, as quais super-produzem e libertam fatores de crescimento que estimulam a proliferao inapropriada e desregulada delas prprias e de clulas no tumorais adjacentes.20

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Formas de sinalizao celular em animais Sinais sinpticos (neurotransmissores) Sinais gasosos (NO)

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A ligao a recetores membranares de substancias (primeiro mensageiros) induz:

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Recetores

Recetores

Molculas especializados em reconhecer sinais (podem estar dentro da clula ou fora)

Especficos para um sinal (reconhecem apenas o sinal para que esto programados)

A energia do sinal (estmulo) ou a acoplagem do

ligante, alteram a estrutura do recetor queinduzir a resposta celular24

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Recetores membranares e intracelulares

Recetores intracelulares (nucleares/citoplasmticos)

Localizados na superfcie da clula (recetores membranares)25

Recetores intracelulares Se

uma substancia consegue atravessar a membrana, vai-se ligar a recetores intracelulares Localizados no ncleo ou no citoplasma O ligante ativa fatores de transcrio Efeito genmico

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Ligantes dos recetores intracelulares Molculas

hidrofilicas de pequenas dimenses que conseguem atravessar a membranaHormonas esteroides Hormonas da tiroide Vitamina D3 cido retinoico

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Os ligantes nucleares so estruturalmente diferentes

Esteroides

Estrognio (ER ,) Progesterona (PR) Androgenio (AR) 1, 25-(OH)2-vitamina D3 (VDR) trans-cido retinoico (RAR ,, ) 9-cis-cido retinoico (RXR ,, ) cidos gordos (PPAR ,, ) Hormonas da tiroide (TR ,)

Hormonas lipofilicas no-esteroides

Recetores Orfos (sem ligante ou ligante desconhecido)28

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4 classes de recetores nucleares

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Ativao e represso gnica por recetores nucleares

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Modelo de ativao dos recetores intracelulares

Ligante ativa o recetor O recetor ativado ligase as sequencias de DNA denominadas Hormone response elements (HRE)

Localizado no lado 5 dos genes alvo

O terminal-N tem um dominio de ativao transcricional31

Modelo de ativao dos recetores intracelulares

Na ausncia da hormona a ativao transcricional inibida A ligao da hormona liberta o complexo proteico de inibio Exposio do domnio de ligao ao DNA

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Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares ex: AR (recetor/androgenio)

1) dissociao de protenas inibitrias associadas ao recetor( heat-shock protein 90 (HSP90), ativando o complexo; 2) transporte intra-nuclear do complexo andrgenio/recetor; 3) dimerizao do recetor; 4) ligao com elementos de resposta hormonal (HRE); 5) associao com vrios co-fatores transcricionais, resultando no estmulo da transcrio de genes ligados aos elementos de resposta. A ligao do andrgenio ao AR resulta em mudanas conformacionais no recetor e alterao da protena que permitir sua interao com outras protenas celulares e incio dos seus efeitos biolgicos.33

Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares

Exemplo: recetor nuclear de testosterona

Sndrome de insensibilidade a andrognios

Indivduos sexo masculino, caritipo 46, XY Testculos permanecem no abdmen Indivduos desenvolvem carateristicas sexuais tpicas do sexo feminino (ausncia de pelos pbicos e axiais, lbios vulvares, clitris e vagina curta) Mutao do gene (localizado no cromossoma X) que codifica o recetor para a testosterona

A deficincia do recetor incapacita a ligao da testosterona: as clulas no respondem testosterona

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Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares

Recetores de esteroides (estrognio/progesterona)

Tamoxifeno atividade farmacolgica contra cancros da mama hormono-dependentes Antagonista de estrognios (liga-se ao recetor nuclear do estrognio)

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Vias de sinalizao envolvendo recetores nucleares

Recetores de esteroides (estrognio/progesterona)

Mifeprestona antagonista da progesterona (liga-se ao recetor nuclear de progesterona) Interfere com a ao desta hormona no processo de implantao do ovo no tero

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Vias de sinalizao envolvendo recetores citoplasmticos

Recetores de NO em clulas do musculo liso associado a vasos sanguneos

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Vias de sinalizao envolvendo recetores citoplasmticos

Ligao do NO num recetor associado a uma guanilil ciclase citoplasmtica que vai promover o relaxamento do musculo liso vascular

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Porque precisamos de recetores membranares?

A maioria dos sinais no consegue atravessar a membrana Se no chegam aos recetores, no funcionam Mas podem enviar um mensageiro.. Quando ativado, um recetor membranar passa o sinal para a fase intracelular atravs de mensageiros secundrios

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Recetores membranares

Recetores acoplados a canais inicos

Recetores acoplados s protenas G (GPCRs)

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Recetores membranares

Recetores acoplados a enzimas

Recetores das citocinas, TGF, Hh, Wnt, Notch

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Recetores acoplados a canais inicos

Ligantes que usam recetores canais inicos Neurotransmissor acetilcolina

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Recetores associados a protenas G

Os recetores associados a protenas G so protenas transmembranares s quais se associam as protenas G heterotrimricas

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