NEOPLASIA

Augusto Schneider Carlos Castilho de Barros

Faculdade de Nutrio

Universidade Federal de Pelotas

INTRODUO

Multiplicao celular ocorre constantemente Indispensvel para repor clulas que morrem

Proliferao e diferenciao recebem influncia de agentes

internos e externos as clulas (fatores de crescimento locais e endcrinos)

NEOPLASIA

No organismo taxa de multiplicao celular controlada dentro de certos limites Uma das principais caractersticas das neoplasias a proliferao celular descontrolada Em geral h uma correlao inversa entre reproduo e diferenciao Clulas neoplsicas sofrem perda de diferenciao Vrios receptores celulares controlam a resposta a estmulos de crescimento Clulas neoplsicas sofrem alteraes e tem crescimento autnomo independente de sinais endcrino, tornando a proliferao constitutiva

NEOPLASIA

Leso constituda por proliferao celular anormal, descontrolada e autnoma, em geral com perda ou reduo de diferenciao, em consequncia de alteraes em genes e protenas que regulam a multiplicao e a diferenciao

das clulas.

O nmero aumentado de clulas em um tecido d origem ao tumor

NOMENCLATURA

Tumor qualquer leso que tem como consequncia aumento de volume pode ser uma inflamao localizada. Cncer normalmente este termo usado para identificar qualquer neoplasia maligna.

NEOPLASIA

Classificadas em: Benignas no so letais nem causam transtornos ao hospedeiro, podem evoluir despercebidas por muito tempo. Malignas crescimento muito acelerado, provocam perturbaes homeostticas graves que podem levar a morte.

CLASSIFICAO

1. Pelo comportamento clnico (maligno e benigno)

2. Pelo aspecto microscpico

3. Pela origem da neoplasia

Mais comum identificar pelo aspecto histomorfolgico

NOMENCLATURA

Nome da clula, tecido ou rgo

+ sufixo

oma: qualquer neoplasia, maligna ou benigna

-sarcoma: neoplasia maligna de cls de origem mesenquimal Osso, cartilagem, gordura, musculo, vascular

Mais raro em torno de 1% dos casos

-carcinoma: neoplasia maligna de tecido de epitlio de revestimento

NOMENCLATURA

Estrutura Tumor Benigno Tumor Maligno

Tecidos epiteliais

Epitlio de revestimento Papiloma Carcinoma

Epitlio glandular Adenoma Adenocarcinoma

Tecidos conjuntivos

Tecido fibroso Fibroma Fibrossarcoma

Tecido adiposo Lipoma Lipossarcoma

Tecido cartilaginoso Condroma Condrossarcoma

Tecido nervoso

Neuroblasto Ganglioneuroma Ganglioneuroblastoma

Vasos

Sanguneos Hemangioma Angiosarcoma

Linfticos Linfangioma Linfangiossarcoma

NEOPLASIAS BENIGNAS

Clulas no to diferentes do tecido original

Clulas crescem unidas entre si e no infiltram em tecidos vizinhos

Compresso do tecido adjacente forma cpsula fibrosa

Crescem de maneira lenta ... boa vascularizao ... no formam zona

de necrose e hemorragias so incomuns Pode haver migrao somente em caso de leso ou rompimento

NEOPLASIAS BENIGNAS

Apesar de benignos podem trazer consequncias Compresso de rgos e vasos, produo de excesso de alguma substncia Tumores pancreticos Secretores de insulina ... podem levar a hipoglicemia fatal Gliomas localizados em regies profundas do encfalo Difcil remoo ... podem levar a compresso, parada de regies vitais e morte

Portanto, viso mais ampla da definio de maligno ou benigno necessria

NEOPLASIAS MALIGNAS

Caracterstica e propriedades das clulas malignas Crescimento e diferenciao

Multiplicao fora do controle normal do organismo

Tumores diferenciados so menos agressivos e crescem mais lentamente

Tumores malignos so menos diferenciados e tem ritmo de crescimento mais rpido

Clulas malignas induzem a angiognese para garantir suprimento durante a fase de rpido crescimento

NEOPLASIAS

Grau 1 Bem diferenciado

Grau 2 Moderadamente

diferenciado

Grau 3 Pouco

diferenciado Grau 4

No diferenciado

Malignidade

NEOPLASIAS MALIGNAS

Caracterstica e propriedades das clulas malignas Adesividade

Reduzida adesividade entre si

1. Irregularidades na membrana

2. Diminuio de estrututas juncionais

3. Reduo de molculas de adeso

4. Reduo da adeso ao interstcio

NEOPLASIAS MALIGNAS

Caracterstica e propriedades das clulas malignas Funo celular Perda da diferenciao pode estar associada a perda da funo Alguns perdem totalmente a funo do tecido original Alguns perdem parcialmente Ex.: Adenoma ou carcinoma da suprarenal Continua com funo de produo de hormnios esterides Porm se tornam insensveis aos mecanismos de controle Consequncia = nveis excessivos na circulao

NEOPLASIAS MALIGNAS

Caracterstica e propriedades das clulas malignas Bioqumicas

Captam mais aminocidos

Realizam mais gliclise (suportam hipxia)

Clulas cancerosas consomem muita glicose

Consumo de glicose permite rastrear localizao do tumor

Caractersticas de clulas embrionrias (menos diferenciadas)

Proliferao rpida

NEOPLASIAS MALIGNAS

Caracterstica e propriedades das clulas malignas Motilidade

Devido a menor adesividade e modificao da estrutura

Podem infiltrar tecidos adjacentes

Primeiro passo da disseminao

No novo local podem originar novas colnias tumorais

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias

Propriedade mais importante das clulas malignas

Infiltrao = via de disseminao para tecidos adjacentes

A gravidade do cncer depende deste fator

Podem ser localmente invasivos mas no originar metastses

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Metastse = mudana de lugar Formao de nova leso tumoral a partir de uma primeira sem continuidade entra as duas Processos: 1. Destacamento das clulas da massa tumoral 2. Deslocamento pela matriz extracelular 3. Invaso de vasos linfaticos ou sanguneos 4. Adeso ao endotlio do vaso no rgo alvo 5. Sada do vaso 6. Proliferao no tecido alvo

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Migrao da metstase para o tecido hspede no aleatria Alguns tecidos so mais preparados para receber a metstase Constituem o chamado nicho pr-metasttico Teoria da Semente e do Terreno Processo de metastizao pode inciar precocemente Podem continuar a sofrer diferenciao no foco secundrio Pode originar uma colnia com caractersticas diferentes

NEOPLASIAS MALIGNAS

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Destacamento de clulas tumorais do tumor primitivo Clulas normais esto aderidas umas as outras Principal molcula -catenina Inibio das molculas que fazem a adeso celular e expresso daquelas que aumentam adeso a MEC e emisso de pseudpodes

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Deslocamento de clulas isoladas feito por movimentos amebides orientados por agentes quimiotticos De origem na prpria clula e no estroma Exemplo Carcinoma de prstata Expresso de receptores para quimiocinas CXCR 4 e 6 relacionados com a progresso tumoral Facilitam colonizao em tecidos que possuem agonistas destes receptores CXCL 12 e 16 tecido sseo

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Deslocamento em bloco Clulas migram em conjunto Depende da expresso de MMP e molculas de adeso especficas Molculas TIMP inibem expresso de MMP Quanto mais TIMP menor a invasividade de clulas tumorais Clulas conseguem deslocar-se entre as fibras do MEC sem destru-las

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Invaso de vasos sanguneos e linfticos Migrao para os vasos se d por atrao em quimiocinas produzidas em clulas endoteliais CCL 19 e 21 Principalmente em capilares e vnulas de parede fina Receptores CCR7 nas clulas tumorais Macrofagos associados as clulas tumorais auxiliam a penetrao das clulas nos vasos secretam MMPs e fatores de crescimento

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Sobrevivncia de clulas tumorais na circulao Na circulao clulas tumorais so destrudas Sistema complemento, anticorpos, clulas citotxicas Clulas tumorais estimulam coagulao Formao de capa de fibrina e plaquetas Protege as clulas do ataque 99% das clulas tumorais na circulao morre Trombocitopenia ou tratamento com heparina reduz o nmero de metastses

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Sada de clulas tumorais para os rgos Tem que ter molculas de adeso que permitam se ligar ao endotlio no local de extravasamento Depende de fatores quimiotticos secretados no rgo de destino Ex.: carcinoma colorretal tecido heptico (MET e selectina E) Clulas tumorais pouco diferenciadas migram para nichos (medula ssea) de onde se alojam e depois migram para os tecidos definitivos

NEOPLASIAS MALIGNAS

Propagao e disseminao de neoplasias Nicho pr-metasttico Clula tumoral induz modificaes a distncia no rgo alvo Esta mudana antecede a saida das clulas na circulao A formao deste nicho indica local de instalao da metstase Fatores sinalizadores envolvidos: VEGF, PIGF, TNF- e TNF-

NEOPLASIAS MALIGNAS

Vias de disseminao das neoplasias Via linftica Principal via de disseminao 1o stio linfonodo sentinela linfonodo mais prximo do foco Linfonodos acometidos aumentados de volume Nem todo aumento de volume significa metstase Via sangunea As que penetram podem ir a qualquer parte do corpo 99% das clulas tumorais na circulao morre Clulas tumorais podem ser detectadas na circulao Grande nmero na fase de progresso do tumor

NEOPLASIAS

Benignas Malignas

Taxa de crescimento Baixa Alta

Diferenciao Bem diferenciadas Podem ser anaplsicas

Atipias celulares Raras Frequentes

Degenerao Ausente Presente

Crescimento Expansivo Infiltrativo

Cpsula Presente Ausente

Limites Definidos Impreciso

Efeitos Inexpressivos Graves/Letais

Recidiva Ausente Presente

Metstase Ausente Presente

NEOPLASIAS

Estgio 0 Carcinoma in

situ Remoo cirurgica

Estgio 1 Localizado

Remoo cirurgica

Estgio 2 Localizado avano inicial

Estgio 3 Localizado avano tardio

Estgio 4 Metastizado

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

1. Estimulam multiplicao celular 2. Inibem proliferao celular 3. Regulam apoptose 4. Regulam reparo do DNA 5. Regulam metilao e acetilao de DNA

Genes supressores de tumor:

p53 inibe diviso celular e ativa apoptose

BRCA-1,-2 atuam no reparo do DNA

Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou alteraes epigenticas

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou alteraes epigenticas

Cada ciclo de diviso celular DNA replicado Replicao envolve uma porcentagem baixa de erros

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou alteraes epigenticas

No metilado Metilado

Ilha CpG

Ilha CpG

Expresso gnica

Expresso gnica reprimida

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Alteraes culminam com surgimento de clulas imortalizadas que adquirem capacidade de se multiplicar autonomamente

Surgimento de uma mutao favoravel permite proliferao e invaso

de tecidos vizinhos, com possvel metastizao

Formados a partir de um clone que tornou-se imortal, origina subclones com capacidade variada de invadir outros tecidos

FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Certos agentes qumicos e fisicos podem facilitar o surgimentos de tumores. Individuo deve ser geneticamente suscetivel.

Cada fator ambiental tem uma chance determinada de causar o desenvolvimento de um tumor em um determinada condio

gentica.

Gene Ambiente Cancer

FATORES AMBIENTAIS

1. Vrus 1. HPV, hepatite B (risco aumentado em 200 vezes)

2. Qumicos 1. Levam a alteraes no DNA 2. Hidrocarbonetos policclicos aromticos (G T, A G) 3. Nitrosaminas presente em alimentos 4. Metablitos da aflatoxina (G T)

3. Radiao ultravioleta (dmeros de T) 4. Radiao ionizante N

o esquecer inte

rao com

fatores heredit

rios