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ESTUDOS DE PR-FORMULAOI. ESTUDOS DE PR-FORMULAO- CONCEITOS E APLICAO

PRECEDEM O DESENVOLVIMENTO DE UMA NOVA FORMA FARMACUTICA

ESTUDO DAS INCOMPATIBILIDADES FRMACO/EXCIPIENTE

ESTUDOS DAS CARACTERSTICAS FSICAS E QUMICAS DE UM NOVO FRMACO:

solubilidade estabilidade coeficiente de partio O/A pKa=velocidade de dissoluo forma fsicaSolubilidade

Um frmaco que administrado por qualquer via deve apresentar solubilidade em gua, mesmo que ela seja mnima, para que ocorra a absoro e a resposta teraputica. O aumento da solubilidade aquosa pode ser conseguido pela obteno de derivados mais solveis como por exemplo sais, estres, ou reduo do tamanho da partcula do frmaco.SOLUBILIDADE

*PROBLEMAS: Solubilidade mnima em gua: 1% (10mg/ml)

< 1mg/ml necessidade utilizao solubilizante(faixa de pH de 1 a 7, T 37C)TESTEMTODO DE CARACTERIZAOSOLUBILIDADEAQUOSAINTRNSECA, PhPKaCONTROLE SOLUBILIDADE, FORMAO DE SALSAISSOLUBILIDADE, HIGROSCOPICIDADE, ESTABILIDADESOLVENTESVECULOS, EXTRAOCOEFIC. PARTILHALIPOFILICIDADE, READISSOLUOBIOEQUIVALNCIAPFDSC - POLIMORFISMO, PUREZADOSEAMENTOCLAE, UV, CCDESTABILIDADETRMICA, HIDRLISE, OXIDAO, FOTLISE, pHMICROSCOPIAMORFOLOGIA, TAMANHO DE PARTCULA FLUXO DOS PSDENSIDADECOMPRIMIDOS, CPSULAS (FORMULAO)NGULO DE REPOUSOCOMPRIMIDOS, CPSULAS (FORMULAO)COMPATIBILIDADES (excipientes)SCREENING COM DSC, TLC PROP.COMPRESSOESCOLHA DE EXCIPIENTESCARACTERIZAO DO FRMACOSOLUBILIDADE

* veiculao do frmaco:Em cpsulas gelatinosas moles PEG 400, triacetato de glicerila, leos vegetais

Na forma de semi-slidos dissoluo em leo ou triglicrides, PEG, glicerinaSOLUBILIDADE INTRNSECASolubilidade intrnseca: o mnimo de solubilidade de um composto

AUMENTO SOLUBILIDADE DO FRMACO NOVO EM SOLUO CIDA (BASE FRACA)

AUMENTO SOLUBILIDADE DO FRMACO NOVO EM SOLUO ALCALINA (CIDO FRACO)=>COMPORTAMENTO ANFOTRICO SOLUBILIDADE INTRNSECA

IDEAL: efetuar a medida de solubilidade em duas temperaturas

4 ou 5C assegura estabilidade fsica e qumica 37C fornece subsdios para avaliao farmacolgica.Aparato para o teste de avaliao de solubilidade intrnseca

10SOLUBILIDADE

DIFERENTES FORMAS FRMACOALTERAES VELOCIDADE DISSOLUO X SOLUBILIDADE => VELOCIDADE E EXTENSO DA ABSOROESTABILIDADEESTUDO CRITERIOSO DO FRMACO SOLVENTESGUAINSTABILIDADE DO FRMACO

SOLVENTES MISCVEIS COM GUACO-SOLVENTESFACILITAR EXTRAO NA ANLISE FRMACO

Solventes recomendados nos estudos de pr-formulaoSOLVENTEAPLICAOGUATODOSMeOHEXTRAO-SEPARAOHCl 0,1M (pH 1,07)DISSOLUO GSTRICAEXTRAO BSICANaOH 0,1M (pH 13,1)EXTRAO ACDICATAMPO (pH 7)DISSOLUO INTESTINALEtOHFORMULAOPROPILENOGLICOLFORMULAOPEG 300/400FORMULAOVelocidade de Dissoluo

A velocidade pela qual uma substncia se dissolve em um meio. Os dados de velocidade de dissoluo, constante de dissoluo e coeficiente de partio, podem fornecer um indicativo sobre o potencial de absoro do frmaco. Para uma mesma substncia qumica, o uso de sua forma cida, sal, bsica, assim como tamanho e forma da prticula, podem resultar em diferentes velocidades de dissoluo. DISSOLUO

VELOCIDADE DE DISSOLUOdiretamente proporcional a solubilidade do meioQuantidade dissolvida (%) x tempo (min)SINK CONDITIONS: grande volume de meio de dissoluo de forma que a concentrao do soluto no alcance mais que 10-15% de sua solubilidade mxima.

Fatores que afetam a velocidade de dissoluo

Slido no dissolvido-tamanho das partculas- dispersibilidade do slido no meio de dissoluoSolubilidade/ Meio dissoluoTemperaturaNatureza do meio dissoluoEstrutura molecularOutros componentesVolume do meio dissoluo Mtodo para determinar velocidade de dissoluo

DISSOLUTION TEST:Temperatura: 37CVelocidade: 100rpmVol do meio dissoluo:900mlgstrico pH:1-4(HCl 0,05M)entrico pH: 7 (TF)

SOLUBILIDADE

BASE FRACACIDO FRACO

PKa

PK CTE DISSOCIAO INICA DA DROGAEX.:CIDO FRACO Ka: [H+] [Ac-] [HAc]Pka: PH + log [Hac] [H+] [Ac-]

COEFICIENTE DE PARTILHA (K O/A)

K O/A APLICAO EM PR-FORMULAO- solubilidade: aquosa e em misturas de solventes- absoro do frmaco in vivo: interao com membranas- partilha na cromatografia: escolha da coluna (CLAE ou CCD) e escolha FM (eluente)PONTO DE FUSO (PF)

Determinao efetuada por diferentes mtodos:

Fuso no capilarAnlise trmica diferencial (ADT)Calorimetria diferencial de varredura (CDV)PONTO DE FUSO (PF) PolimorfismoQual a importncia do conhecimento do polimorfismo??escolha da forma farmacuticaInfluncia na estabilidade e solubilidadebiodisponibilidadeDESENVOLVIMENTO DE MTODO ANALTICO

ESPECTROSCOPIA UV

CLAE

EstabilidadeA estabilidade qumica e fsica de uma nica substncia, quando combinada com outros componentes da formulao, essencial na preparao bem sucedida de um medicamento. Para frmacos suceptveis a oxidao, a adio de antioxidantes necessria. Para os que sofrem hidrlise,a proteo frente a umidade, durante a formulao, processamento e acondicionamento.A presena de ar, luz, umidade e tipo de material de acondicionamento, so essenciais para assegurar a estabilidade do medicamento.Estabilidade e produtos de degradao

Estudos de estabilidade acelerada:

frmaco na forma slida: *Calor*Stress fsico*pH*Luz*O2

PRINCIPAIS PROCESSOS DE DECOMPOSIO

REAES DE HIDRLISEOXIDAOFOTLISETEMPERATURA

MICROSCOPIA

CristalografiaAnlise do tamanho das partculashomogeneidadeDissoluo rea superficial

Forma Fsica

As formas cristalina e amorfa e/ou tamanho de partcula de um p afetam a velocidade de dissoluo e, portanto, a velocidade e extenso de absoro para varios frmacos. Pela reduo do tamanho de partcula, ocorre o aumento da rea superficial de um frmaco, assim facilitando a solubilizao do mesmo, aumentando a velocidade de dissoluo. Assim, a resposta biolgica pode ser otimizada pelo controle seletivo dos parmetros fsicos de um frmaco.PSPROPRIEDADE DE FLUXO DOS PSDensidade do volume de pMassa que o p ocupa - volume conhecido%compressibilidade: df di x 100 df

%FLUXO5-15EXCELENTE12-16BOM18-21REGULAR23-35RUIM>35MUITO RUIMPROPRIEDADE DE FLUXO DOS PS

ngulo de repousoTcnica que estima a capacidade de fluxo de um p. Determinase,experimentalmente, fazendose comque o p flua por um funil e caia, livremente,sobreumasuperfcie.Aaltura(h)eodimetrodocone(r/2)resultantesomedidoseonguloderepouso()podesercalculadopor

Tang =h/r PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PS

*Mtodo indireto*Fora de gravidade balanceada pela frico causada pela coeso entre as partculas< 25C BOAS PROPRIEDADES FLUXO> 50 C PROPRIEDADES DE FLUXO INSATISFATRIAS

PROPRIEDADE DE COMPRESSO

IMPORTNCIA- AUXILIA NA ESCOLHA EXCIPIENTES PARA COMPRESSO

Frmaco plstico

Frmaco elstico

COMPATIBILIDADES

EXCIPIENTESMEDICAMENTOSASCCDCLAE

Reconhecimento do problemaProduto FinalFrmaco NovoEnsaios biolgicoPesquisa bibliogrficaMudana na FormulaoCombinao de FrmacosNovo Uso ou posologiaNova Via de AdministraoNova Forma FarmacuticaCaracterizao do FrmacoDescoberta (2-10 anos)Teste pr clnico (animais)Fase I (20-80 voluntrios)Fase II (100-300) Fase III (1000-3000)FDA0246810121416(anos)Modern Drug Discovery, Jan-Fev/99Frmaco IdealEfeito desejadoTempo de incio do efeito idealPreparao fcil e de baixo custoFsica e quimicamente estvelFacilmente eliminadoSem efeito ColateralVia de Administrao adequadaDose e freqncia mnimas

Durao do efeito adequado

Planejamento qumicoPlanejamento biolgicoDesenvolvimento dos mtodos de snteseDesenvolvimento de teste biolgicosSntese de anlogosScreening preliminarpatente

5.000 a 10.000 compostos1

Pesquisa da aplicao de Novo Frmaco (IND)INDOtimizao MolecularFrmacofarmacocinticosfarmacotcnicostoxicidade41FARMACOTCNICA

SolubilidadeEstabilidade do frmacoSabor desagradvel ou dor na aplicaoIncompatibilidades qumicas ou fsico-qumicas do frmaco nas formas farmacuticasBiodisponibilidade

FARMACOCINTICA

absoro, distribuio ou eliminao inadequadaspassagem atravs das membranasmetabolismo pr-sistmico TOXICIDADE

toxicidade intrnsecadistribuio inespecficanecessidade de doses elevadasInformaes importantes para o estudo de Pr-formulaoCaracterizao qumica e fsica do frmaco Caracterizao do lote de produo do frmaco Perfil de Estabilidade do FrmacoCaractersticas Farmacolgicas Potencial de RiscoTestes BiolgicosFrmula Piloto45Formulao pilotoTestes clnicoModificao na molecularAlterao da formulaoou forma farmacuticaProduto Final Alterao na Formulao pilotoFrmula padroEscolha da Forma FarmacuticaLocal de AoFrmacoEfeito Teraputico PretendidoVia de AdministraoEstabilidadeFatores a considerar

Fatores relacionados com o frmacoCondies Fisiolgicas Fatores relacionados com frmula farmacuticaFatores relacionados com a forma farmacutica