AUTACÓIDES

• A Histamina e a Serotonina são aminas com actividade biológica que se encontram em muitos tecidos, têm efeitos fisiológicos e patológicos complexos em múltiplos tipos de receptores e são muitas vezes libertadas localmente;

• Também são designadas por AUTACÓIDES ou hormonas locais, tal como os péptidos endógenos, as prostaglandinas e leucotrienos, as citocinas e outros;

• Os seus efeitos são largamente indesejáveis e nem a histamina nem aserotonina têm qualquer aplicação no tratamento de doenças;

• Os compostos que activam selectivamente alguns subtipos de receptores ou antagonizam as acções destas aminas são de utilidade clínica considerável.

1

Histamina

2

3

L-Histidina

L-histidina descarboxilase

Histamina

Transferase da N-metilhistamina

Metilhistamina

Aldeído metil-imidazolacético

MAO-B (cerebro, periferia)Diamina oxidase (periferia)

Ácido metil-imidazolacético

Desidrogenase do aldeído

Diamina oxidase, aminoxidases sensíveis à semi carbazida

Imidazolacetaldeído

Desidrogenase do aldeído

Ácido 4-imidazol acético

Fosforibosil transferase do ác. imidazol acético

Ribotido-ácido imidazolacético

5’ Nucleotidase fosfatase ácida

Ribosido ác. imidazol acético

BIOSSÍNTESE DA HISTAMINA NOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS

PROCESSO DE SÍNTESE DA HISTAMINA

• Uma vez sintetisada, a histamina é armazenada ou rapidamente inactivada; muito pouca é excretada inal terada;

-Inibem a descarboxilase da histidina :- α α α α −−−−Metilhistidina

-Aumentam a excreção de histamina :

- Algumas neoplasias (mastocitose sistémica); a urtic ária pigmentosa, o carcinoide gástrico e por vezes a leuc emia mielógena estão associadas com o aumento do número de mastócitos ou basófilos e com o aumento da excreç ão de histamina.

4

FORMAS DE ARMAZENAMENTO DA HISTAMINA NOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS

MASTÓCITOS:Complexo iónico de histamina com um proteoglicano

(heparano sulfato e condroitino sulfato E )

BASÓFILOS:Complexo iónico de histamina com um proteoglicano

(condroitino /monossulfato)

5

OUTROS TECIDOS ONDE SE ENCONTRA HISTAMINA

• No cérebro , onde funciona :• como um neuro-transmissor endógeno,• no controlo neuro-endócrino,• na regulação cardiovascular,• na regulação térmica, • na regulação do peso corporal

• Nas células de tipo enterocromafins do fundo gástrico, que libertam histamina, para activar as células parietais da mucosa para produzir ácido clorídrico.

6

OUTRAS SUBSTÂNCIAS LIBERTADAS CONJUNTAMENTE COM A HISTAMINA

– Heparina

– Factor quimiotáctico dos neutrófilos

– Factor quimiotáctico dos eosinófilos

– Protease neutra

– PGD2, LTB 4, LTC4, LTD4, SRS-A

– Factor activador das plaquetas

– … 7

LIBERTAÇÃO DE HISTAMINA

- A maior parte da histamina está sequestrada em vesíc ulas nos

mastócitos e basófilos; a forma ligada é inactiva;

- Estímulos que desencadeiam a libertação de histamin a:

- Processos Imunológicos , após sensibilização pelos anticorpos IgE

ligados à superfície das membranas, nas reacções tip o I

- Processos patológicos (inflamação, reacções de

hipersensibilidade imediata)

- Agentes Físicos : radiações, frio, estímulos mecânicos,

traumatismos, queimaduras

- Compostos Químicos : venenos de animais , dextrano , fármacos

(tubocurarina, morfina, etc);

- Os mastócitos existem em tecidos de potencial agres sividade (

nariz, boca, pés, superfície interna dos membros, v asos…)

8

9

Receptor Distribuição Mecanismo

pós-receptor

Agonistas parciais selectivos

Antagonistas

parciais select.ivos

H1 Músculo liso

Endotélio

Cérebro(membranas pós-sináp.

IP3, DAG 2-(m-fluorfenil)-histamina

MepiraminaTriprolidina

H2 Mucosa gástrica

Músc.cardíaco

Mastócitos.

Cerebro(pós-sinaptico)

AMPc Dimaprit RanitidinaCimetidina

H3

H4

Pré-sináptico:

SNC, plexo

mientérico

Outros neurónios

Eosinófilos,neu-trófilos, cél. CD4

AMPc, Ca2+

Gi, AMPc

R-αααα-metil-histamina

Clobenpropite, clozapina

Tioperamida

Clobenpropite

Tioperamida

SUBTIPOS DE RECEPTORES DA HISTAMINA

AGONISTAS DA HISTAMINA

H1 – 2-metilhistamina

H2 – 4-metilhistamina

10

RESPOSTA à HISTAMINA

GERAL (a intensidade dos sintomas depende da quantidade de histamina em circulação):

- pele vermelha

- taquicardia

- cefaleia pulsátil

- hipotensão

- Broncoconstrição

LOCAL (em resposta a injecção intradérmica, picada de insecto, etc ), com participação do músculo liso, endotélio e termi nações nervosas sensitivas :

- edema

- vesícula ( no local de injecção )

- rubor (por vasodilatação )

- prurido, urticária. 11

ACÇÕES DA HISTAMINA

• Sistema cardiovascular ( receptores H 1 e H2):

– Redução de pressão sistólica e diastólica por vasod ilatação

arteríolar

– Aumento da frequência cardíaca (acção estimulante directa e

taquicardia reflexa)

- Vasodilatação facial ( a vasodilatação é mediada pelo NO)

- Sensação de calor

– Cefaleia

– Edema (por acção nos receptores H1 dos vasos pós-capilare s

que permite a transudação de fluidos e pequenas mol éculas e

que é responsável pelo prurido);

– Aumento da contractilidade e da frequência do” pacemaker”12

OUTRAS ACÇÕES DA HISTAMINA

• Broncoconstrição

• Contracção do músculo liso intestinal

• Acção estimulante da secreção ácida gástrica e, em menor extensão, de pepsina e de factor intrínseco

• Tripla resposta após injecção intra-dérmica:

– Vermelhidão (por dilatação dos vasos pequenos)– Edema envolvente– Vesícula no local de injecção

13

USOS CLÍNICOS DA HISTAMINA

Só no diagnóstico :

• Teste de capacidade de secreção ácida gástrica

(tem sido substituída pela pentagastrina)

• Diagnóstico de feocromocitoma (a Histamina

pode libertar catecolaminas em doentes com

feocromocitoma)

• Teste de função pulmonar (como agente

brônquico provocativo de hiperactividade)

14

ANTAGONISTAS DA HISTAMINA

1. Antagonistas fisiológicos:(têm acções opostas às da histamina, por acção em r eceptores

distintos):• Adrenalina

2. Inibidores da libertação:(reduzem a desgranulação dos mastócitos consecutiva à

interacção antigénio/ anticorpo):• Cromoglicato de sódio• Nedocromil• Agonistas ββββ2

3. Antagonistas dos receptores da histamina:a. Antagonistas dos receptores H 1:

- Antagonistas H 1 de 1ª geração- Antagonistas H 1 de 2ª geração

b. Antagonistas dos receptores H 2

15

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H 1

• ACÇÕES FARMACOLÓGICAS RELACIONADAS COM OS RECEPTORES H 1

• ANTAGONIZAM BEM :

- o aumento da permeabilidade capilar

- o prurido

- a broncoconstrição

- a contracção do intestino

- a libertação de adrenalina nas células cromafins e medula supra- renal

ANTAGONIZAM PARCIALMENTE :

- a vasodilatação capilar

• ACÇÕES NÃO RELACIONADAS COM A ACÇÃO ANTI - HISTAMÍNI CA

SNS –Depressão, com tendência à sedação e sonolência

-Sintomas de excitação – excepcionalmente nas crianç as; activaç ão

de focos epileptógenos.16

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H 1

Consoante o grupo químico que contém o grupo etilam ina substituído:

1.Derivados das alquilaminas 4. Derivados da piperaz inaCLORFENIRAMINA CICLIZINA

2. Derivados da etanolamina 5. Derivados da piperi dinaDIFENIDRAMINA TERFENADINA

3. Derivados da etilenodiamina 6. Derivados das fen otiazinasTRIPELENAMINA PROMETAZINA

17

ANTI-HISTAMÍNICOS H1(SEDATIVOS ou DE PRIMEIRA GERAÇÃO)

Cinarizina Hidroxizina

Ciclizina Mepiramina

Clorfeniramina Mequitazina

Clorfenoxamina Oxatomida

Desclorfeniramina Prometazina

Dimetindeno Tripelenamina

Feniramina Triprolidina

EM COMUM: sedação (por antagonismo dos receptores H1

centrais), sonolência, cefaleias, diminuição da agi lidade,

diminuição da capacidade de condução automóvel, aum ento

do tempo para controlo de maquinaria, redução da fu nção

cognitiva.18

FARMACODINAMIA DOS ANTAGONISTAS H 1

Acções gerais dos Anti-histamínicos H 1

- Sedação, sonolência …

- Acções antinauseosas e antieméticas

- Efeitos antiparkinsónicos

-Acções antimuscarínicas (algum benefício nas rinit es não

alérgicas mas, retenção urinária e visão turva )

- Bloqueio dos receptores adrenérgicos αααα

- Bloqueio dos receptores da 5-HT

- Acção anestésica local, fraca19

USOS dos ANTI-HISTAMÍNICOS H1

1. Como antinauseosos e antieméticos (no enjôo do movi mento – cinetose, vómitos do pós-operatório, da urémia):

Cetirizina, Difenidramina , Dimenidrato, Meclizina, Prometazina

2. No controlo dos sintomas associados à enxaqueca

Dimenidrato, Ciproheptadina (profilaxia), Meclizina , Flunarizina(profilaxia)

3. No alívio do prurido, em uso tópico

Dimetindeno

4. No tratamento da vertigem associada a doenças do si stema vestibular (labirinto e doença de Méniére)

Dimenidrato , Flunarizina, Cinarizina , Meclizina20

USOS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

5. Como hipnóticos, utilizado sobretudo nas crian ças e nos

idosos que reagem, por vezes, de modo paradoxal a

outros hipnóticos.

6. Na medicação pré - anestésica, para induzir o son o.

21

REACÇÕES ALÉRGICAS QUE RESPONDEM MELHORAOS ANTI-HISTAMÍNICOS H 1

• Rinite sazonal e perene

• Conjuntivite alérgica

• Urticária

• Reacções de hipersensibilidade a

medicamentos

• Prurido que acompanha a dermatite atópica e

a dermatite de contacto

• Prurido anal

• Picadas de insectos22

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

- Sedação (pode ser útil nas alergias)

-Tonturas

- Cansaço muscular e alteração da coordenação física (controlo de máquinas, condução automóvel alterada ����

necessidade de avisar os doentes)

- Reacções paradoxais nas crianças (insónia, tremore s, euforia, delírio, convulsões)

- Precipitação de convulsões (em doentes com lesões focais no SNC)

- Reacções distónicas agudas

- Risco de arritmias ventriculares (astemizol, terfe nadina, loratadina) se associados entre si ou com

anti-arrítmicos) 23

ANTI-HISTAMÍNICOS H 1 NÃO SEDATIVOS(de 2ª geração)

Astemizol Levocabastina

Cetirizina Levocetirizina

Desloratadina Loratadina

Ebastina

24

ANTAGONISTAS H1 NÃO SEDATIVOS

Em doses terapêuticas :

Menor acção sedativa e psicomotoraMenos efeitos não específicosPenetram mal a barreira hemato-encefálicaAlguns não potenciam o álcool nem as benzodiazepina s

Em doses elevadas :

Alteram as funções do SNC :Produzem insónias e outros sintomas de estimulação

25

FÁRMACOS QUE SE NÃO DEVEM ADMINISTRAR CONCOMITANTEMENTE COM O ASTEMIZOL E

TERFENADINA

• Macrólidos ( eritromicina, claritromicina )

• Antifúngicos ( cetoconazol, itraconazol )

• Inibidores do sistema do citocromo P 450 das oxidases hepáticas de função mista

• Podem:-- prolongar o intervalo QT;- originar taquicardia ventricular polifocal (torsad e de

points) ou outra arritmia cardíaca

26

INIBIDORES DA LIBERTAÇÃO DE HISTAMINA

• Cromoglicato de sódio

• Cetotifeno (também antagonista H1 de

primeira geração)

• Nedocromil sódico

27

CROMOGLICATO DE SÓDIO

-Estabiliza a membrana das células que contêm hista mina e impede

que o estímulo derivado da interacção antigénio - anticorp o seja

capaz de libertar histamina ;

-Activo sobre os mastócitos da mucosa nasal e do te cido pulmonar;

-Previne também a desgranulação não imunológica do s mastócitos;

-Não tem acção relaxante nos músculos brônquicos;

-Só tem valor profiláctico (asma, rinite e conjuntivite alérgicas) e não

é eficaz na terapêutica da asma aguda;

-Absorve-se mal por via oral;

-Administra-se por inalação (embora se perca 50-80% na boca e

faringe), sendo a absorção total no pulmão; produz mau

sabor na boca e irritação brônquica (se necessário usar

imediatamente antes um estimulante ββββ2 inalado).

28

CETOTIFENO e NEDOCROMIL

• Têm acção farmacológica semelhante à do cromoglicato de sódio;

• O cetotifeno usa-se por via oral na profilaxia da asma, rinite

alérgica e dermatites pruriginosas e, com mais freq uência, nas

crianças até aos 14 anos pela facilidade de adminis tração;

• A eficácia do cetotifeno seria inferior à dos outros inibidores da

libertação de histamina.

• O nedocromil usa-se por via inalatória na asma e, por via ocular

na profilaxia e tratamento da conjuntivite alérgica ;

Efeitos adversos: cefaleias, náuseas e vómitos, dis pepsia,

dores abdominais e sabor amargo.

29

CONTRAINDICAÇÕES GERAIS DOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1

• Epilepsia (em particular nos doentes que respondem com estimulação do SNC )

• Todos os estados em que os parassimpaticolíticos es tão contra-indicados

• Gravidez

• Casos de respostas aberrantes

30

ANTAGONISTAS OU BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H2

ACÇÕES FARMACOLÓGICAS:

• Inibem competitivamente o receptor H2 na célula par ietal e

suprimem a secreção ácida basal (volume, acidez, pepsina)

de modo dependente da dose

• Reduzem a acção estimulante sobre a secreção gástri ca

induzida por:

- histamina ou seus agonistas (betazol),

- o vago

- a gastrina e pentagastrina

- estímulos mecânicos e químicos

• A redução da acidez gástrica provoca um aumento

compensador da secreção de gastrina.

31

ANTAGONISTAS H2

• Cimetidina (protótipo)

• Ranitidina

• Famotidina

• Nizatidina

Com o conhecimento do papel do H. pylori na doença ulcerosa

(que pode ser tratada com antibacterianos adequados ) e o

advento dos inibidores da bomba de protões, a presc rição dos

bloqueadores H2 tem diminuído.

32

INDICAÇÕES DOS ANTAGONISTAS H 2

- Nas doses usuais todos os antagonistas H 2 inibem 60-70% da secreção ácida total de 24 horas;- Inibem bem a secreção ácida nocturna( histamina ) mas têm acção modesta na desencadeada pelos alimentos ( gas trina e acetilcolina)

USOS CLÍNICOS:

• Úlceras gástricas e duodenais• Úlceras pépticas pós-operatórias• Doença do refluxo gastroesofágico• Sindroma de Zollinger-Ellison• Dispepsia não ulcerosa• Prevenção de hemorragia das gastrites relacionadas com o

stress

33

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTAGONISTAS H 2

São fármacos seguros ; as reacções adversas só surgem em menos de 3% dos doentes

Mais frequentes com a Cimetidina, raros com a Ranit idina e Nazitidina:

– Diarreia, sonolência, zumbidos, cefaleias , erupção (1-2%)

– Disfunções do SNC : linguagem arrastada, delírio, e stado confusional

– Efeitos endócrinos: ginecomastia (homem) e redução dos

espermatozóides, impotência reversível; galactorre ia (mulher)

Contraindicações : Gravidez e aleitamento

34

INTERACÇÕES com ESTES FÁRMACOS

• A Cimetidina interfere com o metabolismo hepático de vários fármacos catalizados pelas isoformas do citocromo P450 :CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4, com prolongamento do T1/2 dos fármacos :- Lidocaína, quinidina, propranolol, varfarina, teofilina, fenitoína, antidepressores tricíclicos e muitos outros;

Todos, com excepção da famotidina, inibem o metabolismo gástrico de 1ª passagem do etanol, em especial na mulher. 35

SEROTONINA ou 5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT)

36

BIOSSÍNTESE DA 5-HTLocais TRIPTOFANO

Células cromafins Triptofano-hidroxilaseNeurónios

5-HIDROXITRIPTOFANODescarboxilase

Neurónios 5-HIDROXITRIPTAMINACel.cromafins (serotonina)

Metilação do grupoMAO OH do anel

5-METOXITRIPTAMINA5-HIDROXITRIPTOFOL (acções cerebrais própri as)

Aldeído-desidrogenase

Distúrbios afectivosÁC. 5-HIDROXI-INDOLACÉTICO (5-HIAA) na urina- medida da síntese

37

5-HIDROXITRIPTAMINA OU SEROTONINA

LOCALIZAÇÃO:

• PAREDE INTESTINAL. (90% do total do organismo nas

células enterocromafins, células nervosas no plexo

mientérico )

• SANGUE ( as plaquetas concentram a amina por meio d e

um transportador activo, semelhante ao das vesícula s das

terminações nervosas noradrenérgicas e serotonérgic as)

• SNC ( neurotransmissor nos núcleos do rafe, mesencé falo

– funções no humor, sono, apetite, regulação da

temperatura, percepção da dor, regulação da pressão

arterial e vómito )

• Na glândula pineal serve como precursor da melatoni na38

PAPÉIS FISIOLÓGICOS E FISIOPATOLÓGICOS DA 5-HT

NA PERIFERIA:. Peristalse (5-HT3) . Mediador Inflamatório. Vómitos (5-HT3) . Sensibilização de

nociceptores Agregação plaquetar . Controle microvascular. Hemostase

Aactivação dos receptores 5- HT3 nas terminações vag ais estáassociada ao reflexo de Bezold-Jarisch

NO SNC:. Controle do apetite. Controle movimentos estereotipados. Sono. Percepção da dor. Humor. Vómitos 39

SUBTIPOS DE RECEPTORES DE 5-HT

40

Subtipo Distribuição Agonistas parciais selectivos

Antagonistas selectivos parciais

5-HT 1A Raphe nuclei, Hippocampus 8-OH-DPAT WAY 100635

5- HTB Substantia nigra,Globus pallidus,Basal ganglia

CP 93129Sumatriptano e os outros triptanos

5-HT1D Cérebro Sumatriptano e os outros triptanos

5-HT 1E 5-HT 1F Cortex, putamen, hipocampo

5-HT 2A Plaquetas,m.liso, cortex cerebral

αααα-Metil-5-HT Cetanserina

5-HT 2B Fundo gástrico αααα-Metil-5-HT SB204741

5-HT2C Coroide, Hipocampo,Substância nigra

αααα-Metil-5-HT Mesulergine

5-HT3 Area prostema,Nervos

2-Metil-5-HT,m-clorofenil-biguanida

TropisetronOndasetron,granise-tron

5-HT4 SNC, neurónios mesentéricos,músculo liso

5-Metoxitriptamina,metoclopramida

5-ht 5 Cérebro

5-HT6, 5-HT7 Cérebro Clozapina (5-HT7)

EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA SEROTONINA

5-HT1 - controlo eferente da sensibilidade dolorosa

- regulação de funções vegetativas (pressão arterial e

actividade respiratória)

5-HT2 - agregação plaquetar

5HT1 e 5-HT2 – regulação: do sono, da posição e tónus

postural;

da actividade dos gânglios basais;

da secreção de ACTH, hormonas

gonadótropa, do 41

SEROTONINA E SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

• Estimula as terminações sensitivas da dor e sensori ais

(prurido);

• Activa as terminações quimiossensitivas do leito va scular

coronário;

• Estimula as terminações vegetativas (receptores 5-H T3), com

reflexos respiratórios e cardiovasculares do tipo r eflexo

Bezold - Jarish com:

• Bradicardia

• Hipotensão por vasodilatação

• Apneia42

OUTRAS ACÇÕES da 5-HT

• Aumento da motilidade gastro-intestinal ( 5-HT 3) e estimulação do centro do vómito na medula (importância nos agen tes anticancerosos)

• Contracção de outros músculos lisos (brônquios e út ero) e hiperventilação

• Contracção vascular (directa e via inervação simpát ica – vasos pulmonares e renais) e dilatação vascular (no coraç ão e músculo esquelético)

• Estimulação das terminações nervosas nociceptivas p eriféricas

• Excitação / inibição de neurónios do SNC

• Aumento da permeabilidade microvascular. 43

Agonistas da 5-HT

Agonistas 5-HT 1A:

• BUSPIRONA ���� ansiolítico

• FENFLURAMINA e DESFENFLURAMINA – supressores doapetite (Retirados do mercado por problemas

cardíacos)

44

Agonistas 5-HT1B e 5-HT1D

TRIPTANOS :

• Almotriptano• Elitriptano• Frovatriptano (t1/2>25h )• Naratriptano (t1/2=6h )• Sumatriptano (t1/2=2-3h ; também s. c. )• Zolmitriptano

Os receptores 5-HT 1B e 5-HT1D estão presentes nosvasos cerebrais e meníngeos e medeiamvasoconstrição; também estão presentes na via da dor trigeminal; são úteis na enxaqueca (tratamento sintomático).

45

Reacções Adversas dos Triptanos

• Reacções Adversas:

Calor, formigueiros, zumbidos, cansaço muscular, do r na nuca, dor cutânea no local de injecção (o sumatrip tano é o único que tem uma forma injectável)

Contra-indicações:

Angina de peito, doença hepática, renal, ou sindrom a vascular periférico.

46

Agonistas 5-HT4

• Cisapride – útil no refluxo gastro-esofágico e alterações da motilidade gastrointestinal

Tegaserod – agonista parcial – síndroma do cólon irritável

• Fluoxetina e outros inibidores da recaptação-usam-se no tratamento da depressão e alterações do comportamento.

47

ANTAGONISTAS da 5-HT

5-HT3: - Ondansetrom ( anti-vomitivo )

- Granisetrom (anti-vomitivo )

- Tropisetrom (anti-vomitivo)

(certos anti-neoplásicos e radioterapia abdominal ����

náuseas e vómitos, tratados com estes fármacos)

5-HT2: Cetanserina (na hipertensão arterial mas em desu so)

OUTROS: - Antipsicóticos: Fenotiazinas e Butirof enonas

- Inibidores da libertação de Histamina :

Pizotifeno, Cetotifeno e Ciproheptadina

(estão fora do mercado)

48

SINDROMA CARCINÓIDE

• Estado clínico associado a tumores das células ente rocromafins:

(libertam 5-HT, substância P, PGs, bradicininas)

• Rubor, diarreia, broncoconstrição, hipotensão, fibr ose cardíaca

(insuficiência cardíaca)

• Medida do 5-HIAA ( o aumento até 10 vezes confirma a hipótese

diagnóstica)

• Interessa bloquear estas substâncias

49

SINDROMA SEROTONINÉRGICA• O excesso de 5-HT na fenda sináptica causa uma

síndroma grave e potencialmente fatal.• É precipitada pela administração de um fármaco

serotoninérgico ou, principalmente, pela associação de fármacos serotoninérgicos (Inibidores da recaptação da 5-HT, IMAO, Tramadol, Sumatriptano, Ondansetrom, MDMA, Erva de S. João, LSD e outros);

Quadro Clínico:Hipertensão, hiperreflexia, tremor, clónus, hipertermia, diarreia, midríase, agitação, coma dentro de horas.

Terapêutica:Benzodiazepinas, clorpromazina, eventualmente, intubação traqueal…

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