AVALIAÇÃO DE PROGRAMAS DE IMUNIZAÇÃO. Imunizações Imunizações - intervenções de maior...

AVALIAÇÃO DE AVALIAÇÃO DE

PROGRAMAS PROGRAMAS

DE IMUNIZAÇÃODE IMUNIZAÇÃO

ImunizaçõesImunizações - intervenções de maior sucesso e custo-efetividade – reduziram muito a incidência - erradicação da varíola - pode fazer o mesmo com a poliomielite.

Interesse crescenteInteresse crescente - alocação racional dos recursos de saúde - biotecnologia e imunologia - novas vacinas - de malária a AIDS.

Tentativa da espécie humanaTentativa da espécie humana - via ciência e organização social - alterar propositalmente a ecologia de certas doenças infecciosas em seu favor.

AlgunsAlguns - exagerada auto-confiança contra a natureza - a maioriaa maioria aceita que menos doença é melhor.

Estudos e princípios epidemiológicosEstudos e princípios epidemiológicos - experimentais e observacionais - crítico no direcionamento dos passos de um programa de imunização.

Antes do licenciamentoAntes do licenciamento - demonstração da segurança e eficácia da vacina em ensaios clínicos.

Depois do licenciamentoDepois do licenciamento - monitoramento preciso e contínuo da segurança e efetividade da vacina (no início).

Monitoramento preciso do programa de imunizaçãoMonitoramento preciso do programa de imunização - importante para o sucesso final da vacina.

Parâmetros para julgamento do progressoParâmetros para julgamento do progresso - vigilância de indicadores - cobertura da vacina, incidência da doença e adequação da cadeia de frio.

Estudos epidemiológicosEstudos epidemiológicos - fatores de risco - não vacinação, falha da vacina e falha da cadeia de frio - ajustamentos acurados e no momento certo dos programas e políticas de imunização - assegurar seu sucesso.

PRÉ-LICENCIAMENTOPRÉ-LICENCIAMENTO

Ensaios clínicos - objetivosEnsaios clínicos - objetivos

– identificar uma vacina candidata

– vacina é tolerada - reações locais e sistêmicas (segurança)

– demonstrar que vacina confere proteção (eficácia) - redução da doença (direto) - produção de anticorpos protetores (indireto).

Conduzidos em fasesConduzidos em fases..

Progresso em biotecnologiaProgresso em biotecnologia - rápida identificação dos organismos - desenvolvimento e produção de vacinas mais seguras, mais efetivas, mais fáceis de produzir e de menor custo.

Desafio para o sistema de desenvolvimentoDesafio para o sistema de desenvolvimento - avaliação adequada e oportuna –obtenção dos máximos benefícios.

Ensaios clínicosEnsaios clínicos

Isolamento e caracterização do organismoIsolamento e caracterização do organismo - inativação ou atenuação - vacinas candidatas – animais antes dos ensaios com humanos.

Ensaios de Fase IEnsaios de Fase I -10 a 100 adultos voluntários - segurança inicial da dosagem da vacina em humanos.

Ensaios de Fase IIEnsaios de Fase II – 25 a 1000 pessoas - expandir o conhecimento sobre segurança, dose ótima, forma de administração e esquema.

Ensaios de Fase IIIEnsaios de Fase III - vacina é eficáz em conferir proteção em um população alvo e em risco sob condições controladas – segurança também examinada - tamanho da amostra e duração do estudo.

Cuidadosamente consideradosCuidadosamente considerados - definição de caso, encontro de caso, delineamento do ensaio e tamanho da amostra - delineamento controlado, prospectivo, duplo-cego e randomizado - corte fechada.

OcasionalmenteOcasionalmente - estudos com uma corte aberta, controles históricos ou usando uma taxa de ataque secundária no domicilio.

Ensaios clínicosEnsaios clínicos

EficáciaEficácia - comparação da taxa de incidência da doença em indivíduos vacinados e não vacinados - porcentagem de redução.

ComparaçõesComparações - taxas de eventos adversos entre os dois grupos

Verificação acurada dos casosVerificação acurada dos casos - acurácia da eficácia da vacina – depende do desfecho selecionado.

Definição de caso para o desfechoDefinição de caso para o desfecho - resultado laboratorial, encontro clínico ou combinação – objetivo - prevenir a infecção, prevenir a doença ou prevenir uma doença severa.

Independente do desfechoIndependente do desfecho - especificidade do diagnóstico é mais crítica para a acurácia do que a sensibilidade (menos falso positivos).

Outro objetivoOutro objetivo - ensaios de Fase III - correlato laboratorial de proteção humana – teste de potência - desfecho substituto em ensaios futuros.

Metas de programas e estratégiasMetas de programas e estratégias

Licenciamento iminente - decisões antes da introdução – definição das metas do programa e as estratégias – amplitude do uso da vacina, população alvo e velocidade de implementação.

Estratégia de controle da doença - ditada por:

– a feição epidemiológica da doença

– a adequação da infraestrutura de saúde

– recursos disponíveis.

Estratégias em países em desenvolvimento - escolhas difíceis – programa de imunização vertical versus integrado.

Eliminação ou erradicação.

Estratégias especiais - dia nacional de imunização - poliomielite - em direção à erradicação.


Dados de vigilância - avaliação dos custos e benefícios da vacinação.

Exemplo - dados de vigilância - úteis no estabelecimento de estratégias para vacinação contra sarampo e rubéola.

Dados adequados de vigilância disponíveis - opções de estratégias de controle pode ser modeladas - “insights” quantitativos em vez de intuição.

Após estudos de eficácia - estudo de efetividade - uso da vacina na prática de saúde pública indicado.

Efetividade - novos programas de saúde necessitam demonstrar custo-efetividade - Haemophilus influenzae tipo b, varicela e rotavírus.


Ensaios de Fase III - eficácia da vacina candidata usada sozinha.

Aumento do número de antígenos - recomendados em crianças - administração simultânea ou combinada de múltiplos antígenos - minimizar custos e número de visitas e de injeções.

Segurança e imunogenicidade de vacinações simultâneas ou combinadas - avaliação cuidadosa - não há interferência na imunogenicidade ou aumento das reações adversas.

Ensaios de Fase III-b - realizados somente se um correlação sorológica de eficácia é estabelecida durante os ensaios de “Fase III-a” - licenciamento das vacinas combinadas DPT-Hib.

PÓS-LICENCIAMENTOPÓS-LICENCIAMENTO

Vacina eficaz - antiético negá-la a grupos controle – em contraste à “simplicidade” dos estudos experimentais de pré-licenciamento - estudos pós-licenciamento - observacionais.

Confusão e vieses -minimizados por alocação aleatória nos estudos experimentais - controlados no delineamento e análise do estudo.

Limites em tamanho, duração e heterogeneidade da população - ensaios pré-clinicos – muito a ser aprendido - características da vacina e seu uso ótimo após licenciamento.

Eventos adversos raros podem não ser detectados - exemplos.

Lotes inseguros ou ineficazes - melhoramentos na fabricação e controle de qualidade.

Duração da imunidade induzida - décadas para avaliação.

Pós-licenciamentoPós-licenciamento

Vigilância em um programa de imunização - performance ótima – coleta de dados sobre a distribuição da vacina, adequação da cadeia de frio e da esterilização, custo da vacina, atitudes dos dirigentes, barreiras, oportunidades perdidas, características da população não vacinada, dos casos remanescentes e das pessoas com reações adversas.

Estudos para entender e resolver problemas identificados - pesquisa em serviços de saúde - aumentar as taxas de coberturas vacinais.

Mudanças causadas pela imunização na epidemiologia da doença – ajuste no esquema da vacinação - dados de investigação de epidemias – mudança de idade de vacinação contra sarampo - riscos de imunização contra rubéola sem estratégia adequada e epidemia na Grécia – modelagem - melhores estratégias.

Estudos de custo-efetividade - sustentação aos programas.

Pesquisas sorológicas - falhas na imunidade resultando em epidemias.

Pós-licenciamentoPós-licenciamento

Vigilância necessária - natureza dinâmica entre incidência, cobertura e eventos adversos com o progresso do programa - pré-implementação até eliminação/erradicação (Figura)

Informações sobre as três variáveis - autoridades de saúde - ponderação dos custos, riscos e benefícios de um programa - recomendações para uso ou descontinuidade.

Controle atingido - carga de doença induzida pela vacina pode exceder a da doença na forma selvagem.

Tomada correta de decisões – projeto do sistema de informação para casa fase.

Em todos os momentos - vigilância e estudos especiais necessários - nível de sofisticação exigido aumenta em cada nova fase.

Plotkin S, Orenstein W. Vaccines. Saunders: Philadelphia, 4º ed, 2004.

Fonte: www. Wadsworth.org/eip/pdf/markmywords.pdf [acessado em 02/03/2009)

Figura – Evolução do programa de imunização e, em destaque, a Figura – Evolução do programa de imunização e, em destaque, a segurança da vacinasegurança da vacina

VIGILÂNCIA DE DOENÇAS PREVENÍVEIS POR VACINASVIGILÂNCIA DE DOENÇAS PREVENÍVEIS POR VACINAS

Sistemas de vigilância - delineados para monitorar tendências, detectar e descrever problemas e estabelecer hipóteses para serem testadas em delineamento de pesquisa mais refinados - contínuos, coleta limitada de dados para cada caso - análise de dados direta.

Estudos especiais - testar hipóteses específicas - limitados no tempo -coleta de dados complexa e análises sofisticadas.

Sistemas vigilância - dados incompletos – casos notificados refletem subgrupo - representação com viés do total – exemplo.

Apesar da subnotificação e outros vieses - dados de vigilância - úteis para os programas de saúde pública.

Exemplos da importância dos dados de vigilânciaExemplos da importância dos dados de vigilância

- análise de dados de vigilância de sarampo por idade - crianças de pré-escola não imunizadas como o principal grupo de risco.

- aumento gradual na incidência de coqueluche depois de um longo declínio histórico.

- análise de dados de vigilância pode apontar para campanhas especiais de vacinação.

- “insight” sobre a patogênese das doenças preveníveis por vacina.

- rápido desaparecimento de difteria e Hib.

- “insight” sobre o nível da imunidade de manada necessário para interromper a transmissão de sarampo.

Fontes de dadosFontes de dados

Maioria dos sistemas de vigilância - casos notificados por profissionais de saúde, laboratórios, serviços de saúde e hospitais.

Doença por Haemophilus influenzae, por exemplo - laboratórios e hospitais podem ser mais úteis - maioria das doenças invasivas são hospitalizados e confirmados via laboratório.

Vigilância laboratorial - importante para coqueluche, rubéola e hepatite B, por causa das dificuldades em fazer um diagnóstico clínico.

Registros de mortalidade - usados para avaliação do impacto na saúde e das características das pessoas que morreram com uma dada doença.

Lista de doenças de notificação compulsória - entre as preveníveis por vacinação - difteria, tétano, coqueluche, pólio, Hib, sarampo, caxumba, rubéola, hepatite A e hepatite B.

Definições de casosDefinições de casos

Variam com os objetivos do sistema de vigilância – antes do início do programa ou durantes as fases precoces - todos as notificações aceitas - com o decréscimo da incidência e maior grau de controle - casos investigados pelo pessoal do vigilância - definição de caso mais precisa – exemplo.

Definições mais estritas - aumentam o valor preditivo positivo dos casos notificados – normalmente cairia com a diminuição da incidência da doença, ao menos que definições mais estritas sejam usadas.

Baseadas nas experiência clínica e epidemiológica – algumas têm sido avaliadas para sensibilidade e especificidade durante investigações especiais – exemplo.

Sensibilidade e a especificidade - depende do resultado desejado para a vigilância – controle de epidemias (eliminação e erradicação) - alta sensibilidade com rápida notificação se torna importante para ação precoce - para estudos, tais como a avaliação da eficácia da vacina, especificade assume maior importância.

Registros de doenças, vigilância sentinela e universalRegistros de doenças, vigilância sentinela e universal

Vigilância ativa em grande populações - gastos e outras dificuldades - alguns programas têm como alvo locais com ênfase especial.

Sistemas de vigilância sentinela - alguns países europeus - informações sobre ocorrência de doença.

Programa Expandido de Imunização da OMS (EPI) –adoção de sistemas sentinelas em países em desenvolvimento – serviços da comunidade - geralmente grandes hospitais – sistemas sentinelas -baratos,mas podem dar informação viesada - locais representativos ou não da comunidade.

Dados de vigilância - úteis para avaliação das tendências e estimação dos impacto inicial de um programa de vacinação – menos úteis assim que uma ampla vacinação reduz a incidência da doença.

Registros especiais - doenças raras de especial interesse.

Avaliação dos sistemas de vigilânciaAvaliação dos sistemas de vigilância

Determinação de: utilidade, simplicidade, flexibilidade, aceitabilidade, sensibilidade na detecção do número verdadeiro de casos ou epidemias, valor preditivo positivo dos casos notificados, representatividade dos casos notificados e custo efetividade.

Imunização - principais questões - sensibilidade e valor preditivo positivo.

Exemplo: eficiência da notificação de sarampo na Inglaterra e País de Gales foi estimada ser de 40% a 60%, enquanto que a da coqueluche foi estimada ser entre 5 a 25% (Clarkson 1985).

Eficiência de notificação de eventos adversos - avaliada se estimativas de base populacional baseadas em estudos anteriores estão disponíveis.

VIGILÂNCIA SOROLÓGICAVIGILÂNCIA SOROLÓGICA

Programas de imunização - substituir imunidade induzida pela doença pela imunidade induzida pela vacina.

Nem o histórico da doença ou da vacinação podem ser um marcador acurado da imunidade verdadeira.

Se existe um correlato sorológico de imunidade protetiva contra uma doença prevenível por vacina, então amostras sorológicas periódicas são úteis em:

– avaliação do sucesso do programa de imunização

– identificação de grupos com baixa imunidade que podem exigir mudanças na estratégia de vacinação.

Vários países têm conduzido campanhas especiais de vacinação contra sarampo baseados nos resultados de amostras sorológicas, especialmente quando combinado com modelagem matemática.

Vigilância sorológicaVigilância sorológica

Críticos para interpretação dos dados - representatividade da amostra, taxa de participação, e definição de títulos protetivos.

Inquéritos sorológicos - relativamente caros.

Pequena mudança nos perfis de imunidade da população - inquéritos sorológicos não necessitam serem conduzidos frequentemente.

Somados aos inquéritos - ensaios de imunogenicidade - críticos para avaliação da estratégia de imunização.

COBERTURA VACINALCOBERTURA VACINAL

Nenhuma vacina é perfeitamente eficaz - níveis de vacinação diferentes de níveis de imunidade – se taxas de falha de vacina primária e secundária são conhecidas de estudos especiais – é possível estimar níveis de imunidade com conhecimento dos níveis de vacinação.

Na prática - taxas de falhas de vacina primária e secundária - muito baixas para a maioria das vacinadas - níveis de vacinação proporcionam razoável medida do progresso do programa.

Cobertura vacinal - monitorada por medidas diretas do nível de vacinação - estimas indiretamente por várias maneiras – inquéritos e registros de doses de vacinas administradas e distribuídas.Cobertura vacinal em altos níveis - medidas indiretas - acurácia e precisão necessárias para melhorar a cobertura marginal.Verificação acurada da história da vacinação - crítica em qualquer estudo epidemiológico de vacinas - é a “exposição”.

Medida diretaMedida direta

- registro de vacinação

- censo de entrada na escola

Medidas indiretas – Inquérito por conglomerado EPI 30Medidas indiretas – Inquérito por conglomerado EPI 30

Inquéritos - estimativas mais eficiente dos níveis de vacinação – inquérito aleatório estratificado em 30 aglomerados em dois estágios - erradicação da varíola – usado amplamente pelo EPI da OMS - padrão ouro (+ ou – 10%) - validação estimativas de cobertura vacinal.

Críticas - esquema de amostragem não ser baseado em domicílios mas em uma amostra de conveniência da população alvo vivendo em estreita proximidade ao ponto de início selecionado – avaliação mostrou que é geralmente acurado dentro da precisão de 10% - particularmente insensível a agrupamentos de pessoas não vacinadas – amenizado pela expansão dos número de clusters até que os recursos permitam.

Vantagem - facilidade de uso com moderado treinamento – sua metodologia permite agregação de resultados de áreas menores.

Medidas indiretas – Inquérito por conglomerado EPI 30Medidas indiretas – Inquérito por conglomerado EPI 30

Desvantagem - requer plano de amostragem da população de interesse – dado de censo disponível pode estar muito desatualizado - áreas urbanas de crescimento rápido em países em desenvolvimento.

Registros de vacinação do domicílio - limitados ou perdidos - o inquérito EPI pode ser difícil de interpretar se uma proporção substancial de respondentes tiverem falta de registros acurados de vacinação – pior com adição de mais vacinas.

Utilidade reduzida em coberturas mais altas - baixa precisão não detectar pequenos crescimentos na cobertura.

Medidas indiretas – estimativa administrativaMedidas indiretas – estimativa administrativa

Estimativa administrativa da cobertura vacinal - número de doses de vacinas administradas e o número de crianças no grupo de idade alvo são conhecidos – baixo custo - agregação dos dados possível – método usado rotineiramente pelo EPI da OMS.

Método útil - vacinações são realizadas em clínicas governamentais - dados de denominador acurados da população em risco são conhecidos.

Em geral - mais altos do que a real cobertura - dados dos censos para os denominadores tendem a ser baixos.

VIGILÂNCIA DA DOENÇAVIGILÂNCIA DA DOENÇA

Imunização - prevenção de doenças e das complicações.

Dados de vigilância sobre casos notificados - críticos para determinar se o programa está tendo impacto - avaliar o porque da doença ainda estar ocorrendo - avaliar se novas estratégias são necessárias - detectar áreas problema e populações que necessitem uma atuação intensiva.

Sistema de vigilância - inicialmente simples – diagnóstico pelo médico - definição de caso - dados do início dos sintomas ou da notificação, idade, sexo e local de residência – demonstrar o impacto da vacinação na incidência - melhor maneira de reduzir a morbidade remanescente.

Investigação de casosInvestigação de casos

Casos se tornando incomuns - vigilância - investigações mais sofisticadas de casos individuais - coleta de dados clínicos e laboratoriais - informações sobre complicações da doença, hospitalizações, status da vacinação, fontes potenciais e contatos dos casos.

Principal questão no controle de doenças preveníveis por vacinas - caso representa uma falha de implementação da estratégia de vacinação (um caso prevenível), ou falha da estratégia (um caso não prevenível)? – exemplo: um caso prevenível de sarampo é doença em alguém que era elegível para vacina mas não foi vacinado.

Investigação de surtosInvestigação de surtos

Surtos de doenças em populações vacinadas - dúvidas sobre a eficácia da vacina e do programa de imunização – acumulação de pessoas susceptívies por:

– falta de vacinação

- falha de vacina primária (pessoas vacinadas mas não imunizadas)

– falha de vacina secundária (pessoas imunizadas inicialmente com sucesso mas cuja imunidade subseqüente declinou)

Estudos especiais - determinar qual dos fatores causaram o surto - necessários para prevenir recorrência e manter a confiança da população no programa.


Estudos especiais - laboratoriais e/ou epidemiológicos.

Testes em vacinas ainda não utilizadas em uma área de epidemia - indicar potência ruim - problemas na produção, formulação ou refrigeração durante o transporte.

Análises descritiva - dados de vigilância ou de investigações de epidemias - insights e hipóteses sobre possíveis causas - testadas através de estudo epidemiológico controlado.

Exemplo: persistência do surto apesar da campanha de imunização em massa - estudo de caso-controle mostrou que casos ocorrendo após a campanha tinham todos recebidos vacina de uma única equipe - técnicas de administração inadequadas (Wassilak 1985).

Exemplo: ressurgimento da difteria na antiga URSS na década de 1990 – hipóteses - múltiplas etiologias decorrentes de novas cepas mutantes - Chernobyl - estudo de caso controle mostrou eficácia da vacina – afastamento destas hipóteses (Chen 2000).


Epidemias - denegrir ampla realização do programa de imunização

Epidemia de sarampo no Burundi (Chen 1994c) - dúvidas sobre efetividade – surto de “período pós-lua-de-mel” – rápido impacto da vacinação - diminuição da susceptibilidade e limitação da transmissão.

Na ausência da doença - susceptíveis se acumulam por causa da falha em vacinar e falha da vacina – com o passar do tempo, susceptíveis suficientes para originar uma grande epidemia – mais do que compensada pelo longo período de baixa incidência.

Burundi - imunização contra sarampo reduziu morbidade e mortalidade por sarampo por 50% e aumentou o período interepidêmico.

Entendimento das interações dinâmicas - entre pessoas susceptíveis e imunes em uma população e as oscilações introduzidas pelos programas - críticas para os gerentes e planejadores de programas.

EFICÁCIA DA VACINA E ESTUDOS DE EFETIVIDADEEFICÁCIA DA VACINA E ESTUDOS DE EFETIVIDADE

Nenhuma vacina é perfeitamente efetiva – as taxas de falha de vacina primária intrínsecas e não preveníveis - 2% a 50% para vacinas licenciadas, mesmo sob as condições ideais dos ensaios clínicos.

Com o aumento da cobertura vacinal na população - proporção aumentada de susceptíveis e casos terão história de vacinação prévia - taxa de falha da vacina (Tabela) - tamanho dos surtos decresce e proporção de casos com uma história de vacina aumenta.

Falhas de vacinação - podem ocorrer devido a causas preveníveis - problemas de fabricação, refrigeração ou técnicas de administração.

Eficácia da vacina e estudos de efetividadeEficácia da vacina e estudos de efetividadeTabela – Relação entre cobertura vacinal e proporção de casos vacinados para uma vacina com eficácia vacinal menor do que 100%.

População total (número) 100 100 100 100

Eficácia da vacina (%) 90 90 90 90

% da população vacinada 20 60 90 100

Número de vacinados (população total x % da população vacinada

20 60 90 100

Número de não vacinados, i.e, susceptíveis (população total – número de vacinados)

80 40 10 0

Número de protegidos pela vacina (número de vacinados x eficácia da vacina)

18 54 81 90

Número de vacinados mais ainda susceptíveis (número de vacinados – número de protegidos pela vacina)

2 6 9 10

Número total de susceptíveis (número de não vacinados + número de vacinados mas ainda susceptíveis)

82 46 19 10

% de vacinados susceptíveis (número de vacinados mas ainda susceptíveis / total de susceptíveis)

2.4 13 47 100

Eficácia da vacina e estudos de efetividadeEficácia da vacina e estudos de efetividade

Surto em uma população altamente vacinada - presença de casos em muitas pessoas que receberam a vacina - preocupação do público a respeito da eficácia da vacina.

Estudos epidemiológicos pós licenciamento - efetividade da vacina - distinguir causas preveníveis das não preveníveis de falha

Estudos necessários - uso de rotina da vacina pós-licenciamento - em populações ou esquemas que diferem dos ensaios pré-licenciamento – exemplos.

Eficácia da vacina e estudos de efetividadeEficácia da vacina e estudos de efetividade

Vacina foi licenciada - antiético deliberadamente não fornecer uma vacina eficaz para uma população que a necessitasse – uso de estudos epidemiológicos observacionais ao invés de delineamentos de estudos experimentais - avaliar efetividade da vacina pós-licenciamento.

Preferíveis a inquéritos sorológicos - razões logísticas - para algumas vacinas, não há correlato sorológico acurado de proteção.

DefiniçõesDefinições

Imunização - indução de imunidade protetora – pessoa vacinada pode não desenvolver imunidade por causa de falha primária.

Imunidade - prevenir infecção ou vários graus de doença.

Maioria das doenças preveníveis por vacina - imunização também tem efeitos indiretos de produção de imunidade de manada.

Eficácia da vacina - estimativa da eficácia derivada de ensaios clínicos, onde:

– vacinação ocorre sob condições ótimas, e

– limitado tamanho da amostra - somente a proteção direta é medida.


Efetividade - estudos epidemiológicos observacionais de eficácia - medida de ambos os efeitos direto e indireto da imunização - população sob condições de campo possivelmente sub ótimas de armazenamento da vacina, manuseio e adminstração.

Distinção entre eficácia da vacina e efetividade - freqüentemente ignorada - “eficácia da vacina” tende a ser usado universalmente.

Eficácia e efetividade da vacina (EV) - calculadas usando a fórmula clássica de Greenwood e Yule (1915), onde o Risco Relativo é o do desenvolvimento da doença (Equação 1).

Resultados da EV - multiplicados por 100 - expressos em porcentagem.

Equação 1: EV = 1 – Risco Relativo

Equação 2: EV = 1 – (Taxa de ataque nos vacinados / taxa de ataque nos não vacinados)

Equação 3 : EV = 1 – (Taxa de incidência nos vacinados / taxa de incidência nos não vacinados)

Dados na forma de número total de casos - cálculo da EV - comparação de taxas de ataque (incidência cumulativa ou risco) entre pessoas vacinados e não vacinadas (equação 2).

Dados na forma de número de casos durante um certo período de observação - medidas em pessoas-tempo - taxas de incidência e força da infecção (equação 3).


RASTREAMENTO PARA EFETIVIDADE DA VACINARASTREAMENTO PARA EFETIVIDADE DA VACINA

Antes do desenvolvimento de estudo epidemiológico de efetividade - rever se dados de vigilância permitem uma rápida análise de “rastreamento”.

Sistema de vigilância - coleta rotineiramente informações sobre a proporção da população vacinada (PPV) e a proporção de casos vacinados (PCV) na mesma população - confiança na acurácia - EV pode ser calculada pela equação, derivada algebricamente por Orenstein et al. (1985) da equação clássica da eficácia de Greenwood e Yule (1915).

PPVPPV1

PCV1PCV1EV

Equação 4

Rastreamento para efetividade da vacinaRastreamento para efetividade da vacina

Figura - relação entre as variáveis na equação 4 para EV variando de 40 a 100% - permite rapidamente “rastrear” para ver se a EV está dentro da variação esperada a partir dos dados de PPV e PCV – sugerir que as falhas de vacinação são não preveníveis.

Estudos epidemiológicos para validação e identificação de fatores de risco - somente se o rastreamento sugerisse EV baixa.


Figura – Porcentagem de casos vacinados (PCV) por porcentagem de população vacinada (PPV) para sete valores de eficácia da vacina (VE)Fonte: Orenstein WA, Bernier RH, Dondero TJ, et al. Field evaluation in the field. Further observations. Epidemiol. Rev. 10:212-241, 1988.


Cuidados no uso do método de rastreamento:

– o método requer uma população dicotômica de não vacinados e vacinados completamente – pessoas parcialmente vacinadas necessitam ser excluídas do cálculo da PCV e da PPV

– método muito vulnerável a erro sob condições de muito baixas ou muito altas PCV e PPV – nestas condições, as curvas de EV tendem a convergir - pequenas mudança nas PCV e PPV podem conduzir a grandes diferenças na EV.

Considerações sobre o delineamento dos estudosConsiderações sobre o delineamento dos estudos

Avaliação da EV - vários delineamentos epidemiológicos possíveis.

Estudo de coorte - apropriado quando uma população discreta em risco pode ser definida, geralmente retrospectivamente - surtos em instituições e escolas – se o surto é de longa duração ou se o status de vacinação muda substancialmente durante o surto por causa dos esforços de controle - análise por pessoa-tempo ou tábua de vida.

Caso-controle - mais eficientes e talvez o único delineamento prático para estudos de EV de doenças com razão mais baixa entre casos e infecções - difteria, pólio e tuberculose.

Taxa de ataque alta - hipótese da doença “rara” para incidência cumulativa nos estudos de caso controle não é válida.

Considerações sobre o delineamento dos estudosConsiderações sobre o delineamento dos estudos

Independente do delineamento - cálculo acurado da EV requer:

– verificação acurada da susceptibilidade, vacinação e status da doença entre a população de estudo

- similaridade nas outras características dos vacinados e não vacinados.

Critérios - relativamente fáceis de serem encontrados em ensaio clínico prospectivo – não em estudo não experimental observacional (Figura) - comparabilidade dos vacinados e não vacinados.

Verificação da direção e da magnitude - distorção em relação ao valor verdadeiro da EV - introduzida por causa de erros em cada uma das variáveis no delineamento do estudo.

População Fonte

Vacinados

Não vacinados

Remoção dos casos (ou infectados)

existentes (prevalentes)

Doentes

Não doentes

Doentes

Não doentes

Seguimento

Seguimento

Vacinação Doençav

v

v

v

v

Figura – Diagrama de fluxo de estudo de eficácia de vacina. Ensaio clínico prospectivo segue da esquerda para a direita, enquanto estudo não

experimental durante um surto geralmente procura reconstruir o fluxo retrospectivamente indo da direita para a esquerda. Fonte: Chen 1996.

Primeiro erro a ser evitadoPrimeiro erro a ser evitadoAssumir que pessoas sem registro de vacina são não vacinados.

Tais pessoas podem ter sido vacinadas e perdido seus registros ou serem verdadeiramente não vacinadas – No primeiro caso, isto diminuiria falsamente a taxa de ataque nos não vacinados e conduziria a uma falsamente baixa EV - Tabela 1 mostra que a EV calculada no Burundi era somente 51%, usando esta consideração (Chen 1994c).

Alguns estudos tentam verificar a história de vacinação entre pessoas sem registro por entrevista – tal lembrança tende a não ser confiável, dado o grande número de injeções e vacinas administradas.

A melhor estratégia geralmente é excluir os desconhecidos e restringir a análise para pessoas com status de vacinação e não vacinação documentado por registro – A EV no Burundi aumentou para 59% quando isto foi feito (Tabela 2).

Tabela 1 – Eficácia de vacina contra sarampo, Muyinga Sector, Burundi, 1988: Todas as crianças do censo (casos de sarampo notificados pela mãe; crianças sem cartão de vacinação contados como não vacinados).

Crianças Com sarampo Sem sarampo Total

Vacinados 115 893 1008

Não vacinados 207 685 892

Total 322 1578 1900

Taxa de ataque nos não vacinados = 207/892 = 23%

Taxa de ataque nos vacinados = 115/1008 = 11%

Eficácia da vacina = (23% - 11%) / 23% = 51%

Tabela 2 – Eficácia da vacina contra sarampo, Muyinga Sector, Burundi, 1988: crianças não vacinadas restringidas àquelas com carteira de vacinação (no quais não há registro de vacinação contra sarampo).




Total 237 1209 1446




Segundo erro a ser evitadoSegundo erro a ser evitadoO uso de uma definição de caso não específica é um exemplo de “viés em direção à hipótese nula” em estudos epidemiológicos.

Especificidade do diagnóstico é mais crítica para a acurácia da estimativa de eficácia da vacina do que a sensibilidade.

A definição de caso do desfecho pode ser um resultado de laboratório, um encontro clínico ou uma combinação de ambos – para doenças com sintomas clássicos como sarampo, diagnóstico clínico pelos pais e/ou médico pode ser adequado em alguns estudos.

No caso do Burundi, a EV aumentou para 67% quando uma definição de caso mais específica foi usada (Tabela 3).

Tabela 3 – Eficácia da vacina contra sarampo, Muyinga, Burundi, 1988: mesmo critério da Tabela 2 somado a pacientes com sarampo restritos àqueles com sintomas em acordo com a definição de caso (febre, rash e tosse ou nariz escorrendo ou olhos vermelhos).




Total 110 1209 1319




Segundo erro a ser evitadoSegundo erro a ser evitado

Assumindo sensibilidade de 100%, a magnitude do erro introduzido por diferentes níveis de definição de caso falso positivas é estimado por:

yxxEVEV verdadeiraobservada

Onde x é a verdadeira taxa de incidência na população e y é a incidência da condição diagnosticada erroneamente como doença.

Terceiro erro a ser evitadoTerceiro erro a ser evitadoAssumir que vacinados e não vacinados são similares, especialmente

em termos de susceptibilidade e risco de exposição para a doença.

Vacinados e não vacinados - diferir muitas maneiras - contra indicação para vacinação, a escolha da pessoa, etc. Diferenças - relacionadas tanto à exposição quanto ao desfecho - estimativa da EV pode ser enviesada por confundimento. Fatores de confusão potenciais: idade, sexo, raça, status socioeconômico, comparecimento à escola, local de residência, etc. Coletar dados - variáveis suspeitas de confudimento – ou pareamento -maximizar a comparabilidade dos vacinados e não vacinados.Ajuste para idade - aumentou a estimativa da EV para 73% (Tabela 4).

Tabela 4 - Eficácia da vacina contra sarampo, Muyinga, Burundi, 1988: Mesmo critério da tabela 3 somado a restrição da análise a crianças com 9 ou mais meses de idade.




Total 72 819 891




Nenhuma vacina é perfeitamente segura - programas de imunização têm a obrigação de monitorar cuidadosamente a segurança das vacinas tanto quanto a sua eficácia.

Aumento da cobertura e redução da incidência - eventos adversos de vacinação, causais ou coincidentes - importantes (Figura).

Monitoramento adequado e avaliação rápida de eventos adversos de vacinação suspeitos - críticos para prevenir perda de confiança, diminuição da cobertura e o retorno epidêmico da doença.

Epidemias de coqueluche em vários países durante a década de 70 - quando preocupações com a segurança da vacina contra coqueluche tiveram grande publicidade (Gangarosa 1998).

VIGILÂNCIA DA SEGURANÇA DA VACINAVIGILÂNCIA DA SEGURANÇA DA VACINA

Figura – Evolução do programa de imunização e, em destaque, a Figura – Evolução do programa de imunização e, em destaque, a segurança da vacinasegurança da vacina

Plotkin S, Orenstein W. Vaccines. Saunders: Philadelphia, 4º ed, 2004.

Fonte: www. Wadsworth.org/eip/pdf/markmywords.pdf [acessado em 02/03/2009)

Vigilância da segurança da vacinaVigilância da segurança da vacina

Recomendações para o uso de vacinas - balanço dinâmico de benefícios e riscos – regulado pelo monitoramento da segurança.

Reações adversas comuns - detectadas em ensaios de pré-licienciamento controlados com placebo, randomizados e duplo-cegos.

Reações vacinais raras, de longo curso e grupo-específicas - detectáveis somente com uso mais amplo pós-licenciamento - limites no tamanho da amostra, duração e heterogeneidade dos ensaios.

“Eventos adversos” em vez de “reações adversas” - após o licenciamento - reação implica ser causado pela vacina - causalidade é difícil de ser demostrada em situações de pós licenciamento.


Sistemas de vigilância de eventos adversos pós-licenciamento - notificação passiva - úteis para identificação de hipóteses para investigações mais detalhadas em estudos especiais.

Hipóteses - eventos adversos não notificados previamente (invaginação da alça do segmento intestinal depois de vacinação contra rotavírus) ou aumento não usual de eventos conhecidos.

Interpretação de sistemas passivos - difícil - subnotificação de eventos e notificação enviesada na direção dos eventos com ocorrência muito próxima à vacinação - maior deficiência é a inabilidade para determinar se um dado evento notificado foi realmente causado pela vacinação ou simplesmente coincidiu com ela.

Maioria dos eventos adversos notificados - não têm características clínica ou laboratoriais específicas para diferenciá-los de eventos que ocorrem na ausência de vacinação – necessidade de estudos epidemiológicos.


Determinação da vacina como causa do evento adverso:

- delineamento de coorte - requer a demonstração que os vacinados têm maior probabilidade de sofrer o evento que o não vacinados

- delineamento de caso-controle – demonstração que pessoas com o evento têm maior probabilidade de ter uma história recente de vacinação do pessoas sem o evento.

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA

Chen RT, Orenstein WA. Evaluation of Immunization Programs. In: Thomas JC, Weber DJ. Epidemiologic Methods for the Study of Infectious Diseases. University Press: Oxford, 2001, 344-372.

AVALIAÇÃO DE PROGRAMAS DE IMUNIZAÇÃO. Imunizações Imunizações - intervenções de maior...

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