AVALIAÇÃO DA MANUTENÇÃO DA ESTERILIDADE DE LIOFILIZADORES UTILIZADOS NA PRODUÇÃO DE VACINAS

Roberta do Sol Gama Esteves

Rio de Janeiro

2016

Roberta do Sol Gama Esteves

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Faculdade de Farmácia

Pós-Graduação em Ciência de Tecnologia Farmacêutica

Mestrado profissional

2

Avaliação da Manutenção da Esterilidade de Liofilizadores Utilizados na Produção de Vacinas

Dissertação apresentada, como um dos requisitos para obtenção do título de Mestre, à Pós-graduação em Ciência e Tecnologia Farmacêutica, da Faculdade de Farmácia - UFRJ

Orientador: Prof. Dr. Marcelo de Pádula

Rio de Janeiro

2016

3

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus por me dar saúde e disposição para buscar meus objetivos e

permitir que minha jornada fosse completada com sucesso.

Aos meus pais, Marco Antônio e Aurinete, que são meu norte, meu porto seguro,

meu exemplo de vida, e que por muitas vezes abdicaram de seus planos para que

meus sonhos fossem realizados.

Aos meus filhos, João Victor e Ana Júlia, que hoje são o motivo de tudo isso

acontecer, pois são por eles que me levanto todos os dias, é por eles que quero ser

uma pessoa melhor, e é com eles que quero dividir todas as minhas vitórias. Quero

que eles se espelhem em meu exemplo e sempre ser esforcem para alcançar seus

objetivos com honestidade e dedicação.

Ao meu orientador, Marcelo de Pádula, que desde a primeira conversa demonstrou

entusiasmo e interesse pelo meu projeto, que sempre foi muito presente e atuante

em todos os momentos desta trajetória, enriquecendo o trabalho e me incentivando

nos momentos difíceis.

A minha grande amiga e parceira profissional, Carla Cristina Vellasco, que

juntamente comigo acreditou desde o início que este trabalho era possível, que

esteve sempre presente em todas as discussões e na concepção deste projeto que

hoje se tornou esta dissertação.

A minha chefia na Seção de Validação de Processos, Leidiane Dolavale, que confiou

em minha capacidade e em meu potencial, que comprou a ideia deste trabalho,

colaborando enormemente para que tudo fosse executado da melhor maneira

possível.

Ao meu chefe Fábio Henrique Gonçalez, que sempre foi um grande incentivador e

permitiu que minha jornada fosse mais leve, permitindo que eu flexibilizasse meus

horários para a conclusão das disciplinas, que muitas vezes me ouviu com a toda

atenção a respeito das minhas dúvidas do meu projeto e assim agregou

conhecimento que me permitiu a conclusão deste mestrado.

4

As minhas maiores amigas desde a época da faculdade, Alessandra Lima e Barbara

Bago, que me incentivaram grandemente e que me cobraram também nos

momentos de desânimo.

A todos os membros da Seção de Validação de Processos, sem eles nada disso

teria sido realizado, todos participaram diretamente deste trabalho, executando os

processos com todo empenho e muito profissionalismo.

Aos membros da chefia da DIEVA-PRF e da SEVLI, Patricia Agra, Adriana Almeida

e Marcus Verdan, que foram os principais impactados pelos resultados deste

trabalho e lutaram enormemente para que tudo fosse concluído com primor e

qualidade. Obrigada por todas as explicações e dúvidas tiradas, obrigada por

envolver toda sua equipe em prol deste projeto.

Aos meus amigos Pedro Guilherme e Flavio Badaró, que tornaram meu trajeto, da

Fiocruz para o Fundão e do Fundão para casa, menos cansativo e muito mais

divertido. Sem vocês esses quase dois anos seriam muito mais complicados e

exaustivos.

Aos membros da banca por aceitarem o convite tão gentilmente.

5

RESUMO

A utilização das vacinas como ferramenta de saúde pública está amplamente

difundida no país, sendo o Programa Nacional de Imunização (PNI) um dos

principais responsáveis pela erradicação e pelo controle de uma série de doenças. O

Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos) é um produtor de

vacinas e biofármacos para atender às necessidades do Ministério da Saúde, sendo

a Vacina Febre Amarela 5 e 10 doses e ainda a vacina sarampo, caxumba e rubéola

10 doses, produtos a serem destacados no portfólio de Bio-Manguinhos devido a

grande demanda de produção. Sabendo-se que as vacinas anteriormente citadas

são liofilizadas, pode-se afirmar que a etapa de liofilização, assim como todas as

atividades relacionadas, é o maior gargalo da produção em Bio-Manguinhos. A

esterilização dos equipamentos liofilizadores geram paradas na produção, assim

como grandes gastos para a Instituição. Com isso, a flexibilização da periodicidade

de esterilização dos liofilizadores das unidades produtivas, e ainda estando em

conformidade com as exigências dos Órgãos Reguladores (ANVISA e OMS), se

mostra extremamente necessária para que Bio-Manguinhos continue atendendo às

demandas do PNI. Mediante estas informações este estudo se propôs a otimizar o

processo produtivo de vacinas liofilizadas em Bio-Manguinhos, modulando o regime

de esterilização dos liofilizadores, proporcionando redução de custos para a

Instituição, aumento da capacidade de produção, tendo sempre como alvo principal

a garantia da qualidade dos produtos gerados.

6

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 - ÁREAS DE RISCO PARA A TRANSMISSÃO DA FEBRE – ÁFRICA E AMÉRICA DO SUL - FONTE: CDC, 2015. ................................................................................................................... 16

FIGURA 2 - CICLOS EPIDEMIOLÓGICOS DA FEBRE AMARELA NO BRASIL (URBANA E SILVESTRE) – .............................................................................................................................. 16

FIGURA 3 - MAPA DO BRASIL COM RECOMENDAÇÃO DE VACINAÇÃO CONTRA FEBRE AMARELA ..................................................................................................................................... 19

FIGURA 4 - ESTRATÉGIAS DE CONTROLE DE 1980 A 2014 CONTRA O SARAMPO COM A INCIDÊNCIA DOS CASOS E COBERTURA VACINAL ............................................................... 25

FIGURA 5 - ESTRATÉGIAS DE CONTROLE E INCIDÊNCIA ANUAL DA RUBÉOLA, BRASIL, 1993 A 2015 .............................................................................................................................................. 27

FIGURA 6 – META DOS PROGRAMAS DE RUBÉOLA POR REGIÃO DA OMS – 2012 – 2015 ....... 28

FIGURA 7 - MAPA DE RISCOS ENVOLVIDOS EM PROCESSOS ..................................................... 30

FIGURA 8 - ESQUEMA DAS ETAPAS DE PRODUÇÃO DE VACINAS LIOFILIZADAS EM .............. 32

FIGURA 9 - DIAGRAMA DE FASES DA LIOFILIZAÇÃO (ADAPTADO DE RIBEIRO, 2012) .............. 34

FIGURA 10 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DE UM LIOFILIZADOR ....................................... 36

FIGURA 11- MOVIMENTAÇÃO DAS PRATELEIRAS PARA SANITIZAÇÃO DO EQUIPAMENTO LIOFILIZADOR EM BIO-MANGUINHOS ..................................................................................... 38

FIGURA 12- VISÃO FRONTAL DA CÂMARA DO LIOFILIZADOR EDWARDS L80/CF NA DIEVA-PRF ...................................................................................................................................................... 45

FIGURA 13- VISÃO FRONTAL DA CÂMARA DO LIOFILIZADOR EDWARDS LYOMAX 20 NA SEVLI ...................................................................................................................................................... 46

FIGURA 14- ESQUEMA DA LOCALIZAÇÃO DOS LIOFILIZADORES NA DIEVA-PRF...................... 47

FIGURA 16 – ESQUEMA DO ESTUDO PARA AVALIAÇÃO DOS LIOFILIZADORES FECHADOS .. 49

FIGURA 15- ESQUEMA DA LOCALIZAÇÃO DOS LIOFILIZADORES NA SEVLI............................... 49

FIGURA 17- ESQUEMA DOS PONTOS DE PLAQUEAMENTO DAS SUPERFÍCIES DOS LIOFILIZADORES NA DIEVA-PRF - VISTA FRONTAL ............................................................... 50

FIGURA 18- POSICIONAMENTO DOS PONTOS PARA PLAQUEAMENTO - VISTA SUPERIOR DAS PRATELEIRAS NA DIEVA-PRF ................................................................................................... 50

FIGURA 19- ESQUEMA DOS PONTOS DE PLAQUEAMENTO DAS SUPERFÍCIES DOS LIOFILIZADORES NA SEVLI - VISTA FRONTAL ........................................................................ 51

FIGURA 20- POSICIONAMENTO DOS PONTOS PARA PLAQUEAMENTO - ................................... 51

FIGURA 21- ILUSTRAÇÃO DO USO DA PLACA RODAC NA AMOSTRAGEM MICROBIOLÓGICA DE SUPERFÍCIES ........................................................................................................................ 52

FIGURA 22 – ESQUEMA DO ESTUDO PARA AVALIAÇÃO DOS LIOFILIZADORES EM CAMPANHA DE PRODUÇÃO ........................................................................................................................... 54

FIGURA 23 - DISPOSIÇÃO DOS FRASCOS NAS PRATELEIRAS DO LIOFILIZADOR NA DIEVA-PRF ............................................................................................................................................... 58

FIGURA 24 - LEITURA MANUAL DOS FRASCOS ENVASADOS COM MEIO DE CULTURA ........... 60

FIGURA 25- GRÁFICO DA CURVA DE PRESSÃO INTERNA DA CÂMARA DO LIOFILIZADOR I - 1A CORRIDA ..................................................................................................................................... 73

FIGURA 26 - GRÁFICO DA CURVA DE PRESSÃO INTERNA DA CÂMARA DO LIOFILIZADOR I – 74

FIGURA 27 - GRÁFICO DA CURVA DE PRESSÃO INTERNA DA CÂMARA DO LIOFILIZADOR II – ...................................................................................................................................................... 74

file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322612file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322613file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322613file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322615file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322615file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322618file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322619file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322619file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322620file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322620file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322621file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322621file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322622file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322623file:///E:/dissertação%2031.03.17%20MPcorrigida.doc%23_Toc483322623

7

LISTA DE QUADROS

QUADRO 1 – VOLUME TOTAL DE VACINAS FORNECIDAS POR BIO-MANGUINHOS .................. 14

QUADRO 2 - VOLUME TOTAL DE VACINAS EXCEDENTES EXPORTADAS .................................. 14

QUADRO 3 - PORTFÓLIO DE VACINAS PRODUZIDAS (FONTE: PORTAL BIO-MANGUINHOS) .. 15

QUADRO 4- UNIDADES ORGANIZACIONAIS DO DEPFI. ................................................................. 29

QUADRO 5 - SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO DO AR PARA PRODUÇÃO DE PRODUTOS ESTÉREIS – FONTE: RDC 17/2010 ............................................................................................ 31

QUADRO 6 - LIMITES PARA CONTAMINAÇÃO MICROBIOLÓGICA– FONTE: RDC 17/2010 ......... 31

QUADRO 7 - COMPARAÇÃO ENTRE OS LIOFILIZADORES DA DIEVA-PRF E DO SEVLI ............. 45

QUADRO 8 - COMPARATIVO DOS PRODUTOS PROCESSADOS NOS LIOFILIZADORES DA SEVLI ............................................................................................................................................ 48

QUADRO 9 - SEQUÊNCIA DE ATIVIDADES DURANTE CAMPANHA NA DIEVA-PRF .................... 55

QUADRO 10 – CAPACIDADE VERSUS QUANTITATIVO UTILIZADO ............................................... 57

QUADRO 11 - CRITÉRIO DE ACEITAÇÃO PARA AVALIAÇÃO DOS LIOFILIZADORES EM CAMPANHA (WHO, 2010) ........................................................................................................... 60

QUADRO 12 - RESULTADOS PARA AVALIAÇÃO DE 7 DIAS NA DIEVA-PRF ................................. 61

QUADRO 13 - RESULTADOS PARA AVALIAÇÃO DE 18 DIAS NA DIEVA-PRF ............................... 62

QUADRO 14 - RESULTADOS PARA AVALIAÇÃO DE 5 DIAS NA SEVLI .......................................... 64

QUADRO 15 - CONDIÇÕES APLICADAS NO PROCESSO REAL VERSUS SIMULAÇÃO COM MEIO ...................................................................................................................................................... 67

QUADRO 16 - CARACTERÍSTICAS DO PROCESSAMENTO DOS LOTES DE PLACEBO .............. 70

QUADRO 17 - CRONOGRAMA DA PRIMEIRA CORRIDA .................................................................. 70

QUADRO 18 - CRONOGRAMA DA SEGUNDA CORRIDA ................................................................. 71

QUADRO 19 - CRONOGRAMA DA TERCEIRA CORRIDA ................................................................. 72

QUADRO 20 - RESUMO DOS RESULTADOS DAS 3 CORRIDAS NA DIEVA-PRF .......................... 76

QUADRO 21 - COMPARAÇÃO ENTRE OS CENÁRIOS DA PRODUÇÃO ......................................... 78

8

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 12

1.1 Histórico de Imunobiológicos 12

1.2 Bio-Manguinhos como produtor de vacinas 13

1.3 O portfólio de Bio-Manguinhos 15

1.3.1 A doença e os aspectos epidemiológicos da Febre Amarela ................... 15

1.3.2 Histórico da Febre Amarela ...................................................................... 19

1.3.3 Sarampo, Caxumba e Rubéola: características e epidemiologia ............. 24

1.4 A cadeia produtiva 29

1.5 A produção de vacinas liofilizadas 30

1.5.1 Formulação .............................................................................................. 33

1.5.2 Envase asséptico ..................................................................................... 33

1.5.3 Liofilização ................................................................................................ 34

1.5.4 Recravação .............................................................................................. 39

1.5.5 Inspeção visual ......................................................................................... 39

1.5.6 Embalagem .............................................................................................. 39

1.6 A demanda e as etapas limitantes da produção 40

2 JUSTIFICATIVA .................................................................................................... 43

3 OBJETIVO GERAL ............................................................................................... 44

3.1 Objetivos específicos 44

4 MATERIAL E MÉTODOS ...................................................................................... 45

4.1 Definição dos critérios de avaliação 46

4.1.1 Na DIEVA-PRF ......................................................................................... 47

4.1.2 Na SEVLI .................................................................................................. 48

4.2 Avaliação dos liofilizadores fechados 49

4.3 Avaliação dos liofilizadores durante campanha de produção 53

4.3.1 O meio de cultura ..................................................................................... 54

4.3.2 O quantitativo de frascos .......................................................................... 54

4.3.3 A campanha na DIEVA-PRF .................................................................... 55

4.3.4 O envase dos frascos e o carregamento do liofilizador ............................ 56

4.3.5 Simulação da liofilização x Processo real ................................................. 59

9

5 RESULTADOS E DISCUSSÕES .......................................................................... 61

5.1 Estudo com os liofilizadores fechados 61

5.1.1 DIEVA-PRF .............................................................................................. 61

5.1.2 SEVLI ....................................................................................................... 64

5.2 Estudo com os liofilizadores em campanha de produção 66

5.2.1 Na DIEVA-PRF ......................................................................................... 66

6 CONCLUSÃO ....................................................................................................... 78

7 PERSPECTIVAS FUTURAS ................................................................................. 80

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 81

ANEXO A – RELATÓRIO DE INSPEÇÃO PARA OBTENÇÃO DO CERTIFICADO DE BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO................................................................. 86

ANEXO B – PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO UTILIZADO PARA A EXECUÇÃO DO ESTUDO................................................................................................................... 89

GLOSSÁRIO ............................................................................................................ 90

10

LISTA DE SIGLAS E ABREVIAÇÕES

ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

BPF Boas Práticas de Fabricação

CDC Centers for Disease Control

CQ Controle de Qualidade

CTV Centro Tecnológico de Vacinas

DEPFI Departamento de Processamento Final

DI Documento Interno

DIEVA-PRF Divisão de Envase Pavilhão Rockfeller

DIFOR Divisão de Formulação

DIREB Divisão de Rotulagem e Embalagem

FDA Food and Drug Administration

FIOCRUZ Fundação Oswaldo Cruz

HEPA High Efficiency Particulate Arrestance

Hib Haemophilus influenzae tipo b

IFA Insumo Farmacêutico Ativo

IT Instrução de Trabalho

LIO Liofilizador

LAFAM Laboratório de Febre Amarela

OMS Organização Mundial de Saúde

OPAS Organização Pan-Americana de Saúde

PDA Parenteral Drug Association

PNI Programa Nacional de Imunizações

RDC Resolução de Diretoria Colegiada

RODAC Replicate Organisms Direct Agar Contact

11

SEVLI Seção de Vacinas Liofilizadas

SRC Síndrome da Rubéola Congênita

SUS Sistema Único de Saúde

SVS Secretaria de Vigilância em Saúde

Unicef United Nations Children's Fund

UO Unidade Organizacional

VHP Vapor de Peróxido de Hidrogênio (Vaporized Hidrogen Peroxide)

WFI Água para injetáveis (Water for Injection)

WHO Organização Mundial de Saúde (World Health Organization)

12

1 INTRODUÇÃO

1.1 Histórico de Imunobiológicos

O emprego das vacinas como um instrumento efetivo de saúde pública está

amplamente consolidado. Com isso, governos e autoridades sanitárias dispõem de

um amplo arsenal para o controle de diversas doenças, que em séculos anteriores

teriam dizimado populações inteiras (PONTE, 2003).

No Brasil, a utilização de imunobiológicos como ferramenta de saúde pública

e controle de doenças só foi impulsionada após a implantação da Campanha de

Erradicação da Varíola em 1966. Em outubro de 1973, o relatório da Comissão

Especial da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) da Organização Mundial

da Saúde (OMS) concluiu estar erradicada a varíola das Américas (PONTE, 2003).

A partir de então, diversos acontecimentos convergiram para o

fortalecimento da utilização das vacinas como instrumentos de promoção da saúde,

levando as autoridades governamentais a buscar a expansão do uso de imunizantes

no país (PONTE, 2003).

Assim, em 1973, foi proposta a criação do Programa Nacional de

Imunizações (PNI) com o objetivo de controlar doenças como o sarampo, a

tuberculose, a difteria, o tétano, a coqueluche e a poliomielite, como também manter

a varíola erradicada do país. O programa é até os dias atuais uma estratégia bem-

sucedida para o controle de várias doenças (PONTE, 2003; BRASIL, 2003; BIO-

MANGUINHOS, 2016).

Com a implantação e ampliação do PNI, se fez necessário o estímulo ao

desenvolvimento de vacinas nacionais, a modernização e o aprimoramento dos

laboratórios produtores, assim como a melhoria do controle de qualidade dos

imunizantes utilizados pelo programa (HOMMA et al., 2011; BRASIL, 2003).

Em 1976, foi criado o Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-

Manguinhos) localizado na Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ) no estado do Rio

de Janeiro. O Instituto passou a ser uma unidade técnico-científica independente

voltada à promoção, ao desenvolvimento e à produção de imunobiológicos de

interesse para a saúde pública (PORTAL BIO-MANGUINHOS, 2015a).

13

1.2 Bio-Manguinhos como produtor de vacinas

Foi com conceitos de qualidade e melhoria contínua que o Instituto de

Tecnologia em Imunobiológicos (Bio-Manguinhos) se tornou a unidade da FIOCRUZ

responsável pelo desenvolvimento tecnológico e pela produção de vacinas, reativos

e biofármacos voltados para atender prioritariamente às demandas da saúde pública

nacional. O Complexo Tecnológico de Vacinas (CTV) do Instituto, um dos maiores e

mais modernos centros de produção da América Latina, instalado no campus da

FIOCRUZ em Manguinhos-RJ, tem como principal função fornecer vacinas

essenciais para o calendário básico de imunização do Ministério da Saúde (PORTAL

BIO-MANGUINHOS, 2015a; FIOCRUZ, 2016).

Bio-Manguinhos tem atuação destacada no cenário internacional,

principalmente pela exportação do excedente de sua produção para governos e

instituições públicas internacionais de mais de 70 países, por intermédio da OPAS e

do Fundo das Nações Unidas para a Infância (Unicef). Cerca de 143 milhões de

doses da Vacina Febre Amarela foram exportadas para agências das Nações

Unidas, desde a obtenção da pré-qualificação junto à Organização Mundial da

Saúde (OMS), consolidando o Instituto como o maior fornecedor de vacinas febre

amarela para as Américas Latina e Central, e um dos maiores em todo o mundo

(PORTAL BIO-MANGUINHOS, 2015b; FIOCRUZ, 2016).

Parcerias com outras instituições - públicas e privadas - garantem acordos

de transferência de tecnologia e de desenvolvimento tecnológico, contribuindo para

a evolução dos projetos do Instituto (PORTAL BIO-MANGUINHOS, 2015a;

FIOCRUZ, 2016).

Bio-Manguinhos fornece uma completa linha de kits de reativos para

diagnóstico e painéis sorológicos para suprir as demandas dos programas de

controle de endemias e agravos da Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS).

Também é um dos fornecedores do Programa de Medicamentos Especializados do

Ministério da Saúde, através de uma parceria com a Secretaria de Ciência,

Tecnologia e Insumos Estratégicos. A distribuição de biofármacos permite à

população acesso gratuito e garantido a produtos de elevada tecnologia,

fortalecendo os princípios de universalidade, integralidade e equidade que norteiam

as ações do Sistema Único de Saúde (SUS). O Instituto contribui, assim, para a

redução do alto impacto econômico de diversas doenças (PORTAL BIO-

MANGUINHOS, 2015a; FIOCRUZ, 2016).

14

Com a crescente modernização de seu parque industrial, o número de

vacinas entregue para o PNI do Ministério da Saúde aumenta anualmente, assim

como as demandas das vacinas a serem fornecidas para a OMS. Os quadros 1 e 2

demonstram em números as entregas realizadas por Bio-Manguinhos ao longo dos

anos (PORTAL BIO-MANGUINHOS, 2015b):

Quadro 1 – Volume total de vacinas fornecidas por Bio-Manguinhos

Fonte: Relatórios de Atividades 2015 - Departamento de Relações com o Mercado.

ANO DOSES

2013 92.514.000

2014 96.814.000

2015 78.077.000*

*ano com paradas da produção para obras de adequação das áreas.

Quadro 2 - Volume total de vacinas excedentes exportadas

Fonte: Relatórios de Atividades 2015 - Departamento de Relações com o Mercado.

ANO DOSES

2013 8.442.500

2014 266.830*

2015 1.890.560

*neste ano não houve exportação da Vacina Febre Amarela

Em 2015, Bio-Manguinhos respondeu por 39,3% das vacinas produzidas no

Brasil e utilizadas pelo Programa Nacional de Imunizações (PNI), o que demonstra a

importância estratégica de Bio-Manguinhos para o sucesso deste programa, uma

vez que a maior parte dos produtos é fornecida pelo Instituto. Das 15 vacinas que

compõem o Calendário Nacional de Vacinação, sete são fornecidas por Bio-

Manguinhos (PORTAL BIO-MANGUINHOS, 2015b; FIOCRUZ, 2016).

15

1.3 O portfólio de Bio-Manguinhos

O portfólio de Bio-Manguinhos é composto por dez vacinas (quadro 3), entre

virais e bacterianas (PORTAL BIO-MANGUINHOS, 2015c).

Quadro 3 - Portfólio de vacinas produzidas (fonte: portal Bio-Manguinhos)

Tipo Produto Forma

farmacêutica Apresentação

Vacina bacteriana

DTP (difteria, tétano e Pertusis) e Haemophilus influenzae tipo b (Hib)

Pó liofilizado injetável (Hib)+ Suspensão

injetável (DTP) 5 doses

Haemophilus influenzae tipo b Pó liofilizado injetável

+ solução diluente 1 e 5 doses

Meningite A e C Pó liofilizado injetável

+ solução diluente 10 doses

Pneumocócica 10-valente* Suspensão injetável 1 dose

Vacina viral

Febre amarela (atenuada) Pó liofilizado injetável

+ solução diluente 5, 10 e 50 doses

Poliomielite Inativada (VIP) * Solução injetável 10 doses

Poliomielite oral (VOP) Solução oral estéril 25 doses

Rotavírus humano* Solução oral estéril 1 dose

Tetravalente viral (sarampo, caxumba, rubéola e

varicela) *

Pó liofilizado injetável + solução diluente

1 dose

Tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola)

Pó liofilizado injetável + solução diluente

10 doses

*Produtos em processo de Transferência de Tecnologia, portanto, não tem toda sua cadeia produtiva em Bio-Manguinhos. As vacinas Hib, meningite A e C, febre amarela e tríplice viral são liofilizadas, logo estes produtos são acompanhados pelos seus respectivos diluentes

1.3.1 A doença e os aspectos epidemiológicos da Febre Amarela

A febre amarela é uma doença infecciosa febril aguda não contagiosa causada

por um arbovírus do gênero Flavivirus pertencente à família Flaviridae, que foi o

principal problema de saúde pública na segunda metade do século XIX, dada sua

importância epidemiológica e por sua gravidade clínica, além do elevado potencial

de disseminação em áreas urbanas (FERREIRA et al., 2011; BRASIL, 2014a). A

doença tem maior incidência em áreas tropicais, estando presente no continente

africano, onde ocorrem mais de 90% das notificações anuais, e no continente

americano principalmente em países como Peru, Bolívia, Colômbia, Equador,

Venezuela e Brasil, conforme ilustrado na figura 1 (FERREIRA et al., 2011;

TEIXEIRA, 2001).

16

Figura 1 - Áreas de risco para a transmissão da febre – África e América do Sul - Fonte: CDC, 2015.

No território brasileiro, o vírus da febre amarela pode ser encontrado

principalmente nas regiões Norte e Centro-Oeste e na parte pré-amazônica do

Maranhão, caracterizadas como regiões endêmicas e com uma população de cerca

30 milhões de pessoas. A região Sul e os Estados de Minas Gerais e São Paulo são

consideradas áreas de transição ou epizoóticas, uma vez que a circulação do vírus é

limitada nestas regiões (FERREIRA et al., 2011).

A transmissão da doença ocorre pela picada do mosquito (figura 2) da família

Culicidae, sendo o principal vetor da febre amarela urbana o Aedes aegypti e da

febre amarela silvestre o Haemagogus (FERREIRA et al., 2011; MONATH &

VASCONCELOS, 2014, BRASIL - a, 2014).

Figura 2 - Ciclos Epidemiológicos da febre amarela no Brasil (urbana e silvestre) – Fonte: Ministério da Saúde, 2014

17

No ciclo da febre amarela silvestre, os primatas não humanos (macacos) são

os principais hospedeiros e amplificadores do vírus, pois, após serem infectados,

morrem ou se tornam imunes, assim como os seres humanos que são hospedeiros

acidentais. Já os mosquitos, além de serem transmissores, são reservatórios para o

vírus da febre amarela, devido ao fato de, ao serem infectados, permanecerem

assim por todo seu ciclo de vida. As fêmeas são as responsáveis pela transmissão

da doença, pois o repasto sanguíneo tem como objetivo o fornecimento de

nutrientes essenciais para a maturação dos ovos e a consequente completude do

ciclo gonotrófico (FERREIRA et al., 2011; MONATH & VASCONCELOS, 2014).

A transmissão também ocorre de forma vertical, quando as fêmeas dos

mosquitos transferem o vírus para a sua prole, favorecendo a manutenção do vírus

na natureza. O mesmo processo acontece no ciclo urbano, no entanto neste caso os

seres humanos são o único hospedeiro para o vírus (FERREIRA et al., 2011 e

MONATH & VASCONCELOS, 2015, BRASIL, 2014a).

Quando se trata de febre amarela silvestre, os seres humanos podem ser

infectados por mosquitos silvestres, que anteriormente se alimentaram com o

sangue do hospedeiro macaco, principalmente dos gêneros Alouatta, Cebus e

Callithrix. No Brasil, os principais vetores são os mosquitos da espécie Haemagogus

janthinomys. (MONATH & VASCONCELOS, 2014; BRASIL, 2004). A forma da

doença silvestre tem característica sazonal, ocorrendo frequentemente entre os

meses de janeiro a abril, uma vez que as condições climáticas e ambientais

propiciam o amento da população do vetor (BRASIL, 2009 e BRASIL - a, 2010). Esta

também é considerada de difícil erradicação, pois é uma forma enzóotica ou

endêmica da doença, na qual o vírus da febre amarela circula entre os hospedeiros

naturais (primatas não humanos) e está presente na população de vetores (BRASIL,

2005).

Já a febre amarela urbana ocorre quando o ser humano não imunizado, que se

contaminou em alguma área silvestre, se desloca para uma área urbana, servindo

de hospedeiro e transmitindo o vírus para o mosquito da espécie Aedes aegypti, que

é considerado o vetor urbano da doença (MONATH & VASCONCELOS, 2014;

BRASIL, 2004).

A letalidade global para a febre amarela é considerada baixa, variando entre 5

e 10%, porém entre os casos que evoluem para um quadro mais grave da doença, a

mortalidade pode chegar a 50%, particularmente no Brasil (FERREIRA et al., 2011).

18

O quadro clínico típico é caracterizado por manifestações de insuficiência

hepática e renal. Após sua entrada no organismo do hospedeiro, o vírus da febre

amarela se dirige para os linfonodos regionais, onde irá se replicar em macrófagos e

linfócitos, e em 24 horas desaparecem da circulação. Ao fim deste ciclo de

replicação, os vírus deixam as células, passam pela circulação linfática até

alcançarem a corrente sanguínea e consequentemente o fígado, caracterizando este

período como viremia (FERREIRA et al., 2011).

O fígado é o principal órgão acometido pelo vírus, uma vez que as células de

Kupffer e os hepatócitos são infectados. Com isso, o quadro clínico típico

caracteriza-se por manifestações de insuficiência hepática e renal, havendo um

período inicial de febre intensa (infecção) e outro período toxêmico que surge após

uma aparente melhora do paciente, e em muitos casos há evolução para óbito em

aproximadamente uma semana (FERREIRA et al., 2011; BRASIL, 2014a).

Não existe tratamento específico para combater o vírus da febre amarela,

mediante este fato a vacinação tornou-se a medida mais importante e mais eficaz

para prevenção e controle da doença (FERREIRA et al., 2011; BRASIL, 2014a).

A vacina antiamarílica é produzida utilizando vírus vivos e atenuados da cepa

17D, que é oriunda de uma amostra africana do vírus da febre amarela (BRASIL,

2014a).

A Vacina Febre Amarela (atenuada) ou antiamarílica proporciona a 95% dos

casos, imunidade efetiva no prazo de uma semana, com segurança e eficácia contra

a doença (WHO, 2000).

A Organização Mundial de Saúde recomenda a aplicação da vacina em todas

as crianças acima de 6 meses de vida que vivam em áreas endêmicas ou que

transitem por elas. A vacina confere imunidade por um período de aproximadamente

10 anos, utilizando-se um esquema de dose única, sendo necessária a aplicação até

10 dias antes do individuo ingressar em área de transmissão da doença (COSTA,

2011). No entanto o Regulamento Sanitário Internacional (2005), anexo 7, definiu

para a vida toda a proteção conferida pela vacina, o que entrou em vigor a partir de

julho de 2016. (BRASIL, 2016).

De acordo com o calendário básico de vacinação determinado pelo PNI, bebês

de nove meses de idade e os indivíduos nas demais faixas etárias a cada 10 anos

de vida, que vivem em áreas endêmicas e que viajarão para estas áreas devem ser

vacinados contra Febre amarela (BRASIL, 2003).

19

Apesar de todas essas medidas, a cobertura vacinal ainda é muito baixa

(inferior a 50%) em quase todo território africano. No América do Sul a febre amarela

encontra-se mais controlada devido a maior cobertura vacinal além da menor

densidade populacional nas áreas endêmicas (COSTA, 2011).

Todas as regiões do Brasil já notificaram casos de febre amarela, no entanto

apenas nas áreas endêmicas ou onde ocorrem surtos ocasionais se faz necessária

a vacinação. A figura 3 ilustra as regiões do Brasil onde há recomendação para a

vacinação contra febre amarela (BRASIL, 2011).

Figura 3 - Mapa do Brasil com recomendação de vacinação contra febre amarela Fonte: BRASIL, 2011.

A Vacina Febre Amarela é produzida em toda sua escala em Bio-Manguinhos.

1.3.2 Histórico da Febre Amarela

O vírus da febre amarela teve sua origem na África, porém devido à falta de

especificidade da descrição clínica e epidemiológica dessa patologia, não se sabe

exatamente quando foi seu início (BRASIL, 2010a; e CRAIG, 1932).

Os primeiros registros de febre amarela na Europa constam antes dos anos

1700, no entanto a primeira epidemia foi relatada na Península Ibérica em 1730,

ocasionando cerca de 2.200 mortes. Porém há relatos de epidemia de uma doença

semelhante à febre amarela em um manuscrito Maia de 1648 em Yucatán no

México, o que indica que a doença já afetava populações anteriormente aos

primeiros registros oficiais (FERREIRA et al., 2011; BRASIL, 2010a).

20

Na região do Caribe, foram descritas 83 epidemias de febre amarela de 1620 a

1900. Nos séculos XVII e XIX, os Estados Unidos passaram por epidemias

devastadoras, muito em consequência do trânsito de navios procedentes da América

Central e do Caribe (FERREIRA et al., 2011; BRASIL, 2010a).

No Brasil, a primeira epidemia de febre amarela descrita ocorreu em 1685 em

Recife e foi atribuída à entrada de embarcação oriunda de São Tomé, na África, que

fez escala em Santo Domingo, nas Antilhas, região onde acontecia uma grande

epidemia que dizimava a população local (COSTA, 2011; BRASIL, 2010a).

Até a descoberta do agente etiológico da febre amarela, acreditava-se que se

tratava de uma doença contagiosa, pestilencial e que era algo que não fazia parte da

natureza humana. Com isso, neste período eram encorajadas medidas de controle e

cerceamento da liberdade dos indivíduos com o objetivo de conter as epidemias

(COSTA, 2011).

Em 1691, com o objetivo de controlar a epidemia de febre amarela foi realizada

a primeira campanha profilática e posta em prática no Novo Continente. Foi

instituída a “ditadura sanitária” com medidas tais como segregação de doentes,

purificação do ar, das casas, dos cemitérios, dos portos, limpeza das ruas e outros,

que apesar de serem medidas um pouco equivocadas, ou seja, que cerceavam a

liberdade ou pouco democráticas, se mostraram eficazes, levando ao controle da

epidemia (BRASIL, 2004; BRASIL, 2010a e COSTA, 2011).

Após esse período, relatos históricos mostram que por mais de um século não

ocorreram casos de febre amarela no Brasil, o que indicava sua erradicação, porém,

em setembro de 1849, se instalou uma epidemia em Salvador, devido à chegada de

um navio americano que não havia cumprido todas as exigências impostas na “Carta

de Saúde”. Em fevereiro de 1850, a febre amarela já havia se alastrado pela cidade

e praias da região com aproximadamente 90.000 casos e mais de 4.000 mortes

registradas (BRASIL, 2004; CALHEIROS, 1988).

As epidemias de febre amarela ocorriam com frequência principalmente nas

estações de chuva e calor. As controvérsias a respeito das causas da doença assim

como sua transmissão cessaram apenas após uma mudança radical na abordagem

de uma nova geração de bacteriologistas que eram liderados por Oswaldo Cruz, que

estudavam a doença a luz dos conceitos da microbiologia (COSTA, 2011;

FERREIRA et al., 2011).

21

Em 1903 surgiu a Era de Oswaldo Cruz, com a sua nomeação como Diretor

Geral de Saúde Pública, marcada pela ousadia e força da política sanitária no Brasil.

Nessa época a doença já havia sido estudada em Cuba por Carlos Finlay, que

descreveu a hipótese da transmissão se dar pelo mosquito Aedes aegypti,

conhecido na época por Stegomyia fasciata (CALHEIROS, 1988, FERREIRA et al.,

2011; BRASIL, 1999).

Baseado nos conhecimentos prévios sobre a transmissão da doença e da

comprovação da não contagiosidade, o pesquisador Oswaldo Cruz adotou medidas

de controle, realizando campanhas com o exército para promover o combate ao

vetor transmissor e a instituição da notificação imediata de caso suspeito da doença,

tornando a Febre amarela a primeira doença de notificação obrigatória no Brasil.

(CALHEIROS, 1988, COSTA, 2011; BRASIL, 1999).A obrigatoriedade da notificação

dos casos de Febre amarela foi de suma importância para o combate da doença,

uma vez que permitia demandar ações rápidas e imediatas no atendimento ao

doente e na eliminação do mosquito na moradia do mesmo e em suas proximidades

(CALHEIROS, 1988, COSTA, 2011; BRASIL, 1999).

Em 1927, os médicos da Fundação Rockefeller, que atuavam na Nigéria,

comprovaram em estudos utilizando macacos que o agente causador da febre

amarela se tratava de um vírus. A partir de então grandes investimentos foram feitos

com o objetivo de desenvolver uma vacina eficaz capaz de imunizar a população

contra febre amarela (FERREIRA et al., 2011).

Em 1932, após o controle da última epidemia urbana, foi descoberta, por meio

de estudos epidemiológicos realizados no Vale do Canaã, a existência do ciclo

silvestre da Febre amarela, derrubando o mito de “doença da cidade” (COSTA,

2011).

Como resultado da descoberta do ciclo da febre amarela silvestre, a imunidade

em animais silvestre passou a ser avaliada, assim como foi definido o papel dos

primatas não humanos na cadeia epidemiológica (COSTA, 2011).

A partir de então as políticas sanitárias foram baseadas nas descobertas

científicas como o combate ao Aedes aegypti nas cidades e em povoados rurais,

elaboração de estatísticas e gráficos para orientação das medidas preventivas e uso

da vacina após que esta fosse disponibilizada (COSTA, 2011).

Em 1937 foi desenvolvida e registrada a primeira vacina eficaz contra a febre

amarela da cepa 17D. Neste mesmo ano, a vacina passou a ser produzida em larga

22

escala pelo Instituto Oswaldo Cruz, hoje Bio-Manguinhos, e foi utilizada

primeiramente no município de Varginha em Minas Gerais e foi estendido aos

demais municípios afetados pela febre amarela silvestre. Com mais de 38.000

pessoas vacinadas, esse foi um marco determinante para a logística, registro,

controle e técnicas para vacinação em grandes proporções (COSTA, 2011; BRASIL,

2004). A Campanha contra a Febre Amarela se baseava em três pilares (COSTA,

2011):

1 – Controle do vetor urbano, o Aedes aegypti, com uso de inseticidas e visitação as

residências;

2 – Avaliação das notificações da doença, com rígido controle dos postos e das

amostras coletadas;

3 – Vacinação em larga escala nas áreas endêmicas.

A vacinação acontecia de forma gradativa e sistemática nos municípios de

áreas endêmicas, com unidades itinerantes a cada cinco anos, com objetivo de se

obter uma cobertura de 80% (COSTA, 2011; BRASIL, 2004).

Já para as áreas urbanas as políticas de saúde se concentravam na tentativa

de erradicar o vetor transmissor da doença. Durante vários anos grande parte da

América do Sul permaneceu livre do Aedes aegypti, o que levou a eliminação da

Febre amarela urbana em 1942 (COSTA, 2011; BRASIL, 2004).

Mais 65 casos de febre amarela ocorreram no ano de 2003, com 35,4% de

letalidade. Após isso, de 2004 a 2006, foi registrado um número relativamente mais

baixo que no ano anterior (BRASIL, 2011).

Com o ressurgimento do vírus da febre amarela fora da região amazônica, a

partir de 2007, apareceu novamente um número elevado de casos de febre amarela

no Brasil (BRASIL, 2011).

Em 2007, foram registrados 13 casos com 76,7% de letalidade, já em 2008

esse número subiu para 46 casos (letalidade de 58,7%) de humanos contaminados

com o vírus da febre amarela e em 2009 esse número subiu para 47 casos com

36,2% de letalidade (BRASIL, 2011).

A ocorrência de febre amarela foi registrada em nove países da América do

Sul nessa última década, sendo eles Bolívia, Brasil, Colômbia, Equador, Peru,

Venezuela, Guiana Francesa, Paraguai e Argentina (BRASIL, 2010a).

23

Anualmente, são registrados aproximadamente 300 novos casos de febre

amarela na América do Sul, já na África esse número em bem maior, onde mais de

5000 casos anuais são registrados, correspondendo a 90% das notificações

realizadas pela Organização Mundial da Saúde (SILVA, 2007; MONATH &

VASCONCELOS, 2014).

Dentre todos os países com ocorrência de febre amarela, o Brasil é aquele

que possui a maior área endêmica de Febre amarela silvestre (SILVA, 2007;

MONATH & VASCONCELOS, 2014).

Algumas ações são importantes para prevenir a febre amarela, sendo uma

delas o controle de mosquitos vetores, por meio de medidas básicas como a

eliminação dos potenciais criadouros do mosquito através da vedação ou eliminação

de qualquer tipo de depósito de água, utilização de larvicidas, repelentes e telas

protetoras, além de realização de campanhas para conscientização da população

quanto ao modo de transmissão da doença e a importância das medidas adequadas

para combater os vetores (SIMÕES, 2011).

Outra ação muito importante para prevenção da febre amarela é a vacinação,

visto que atualmente esse é o único meio eficaz de não adquirir a doença devido à

dificuldade de eliminação completa do mosquito vetor dada a sua ampla dispersão

pelo país (COSTA, 2011).

A vacinação visa conferir proteção coletiva e individual à população, além de

prevenir endemias, pois bloqueia a propagação geográfica da doença devido à

criação de uma barreira de imunidade individual (COSTA, 2011).

Desde o ano em que foi desenvolvida (1937), a vacina contra febre amarela,

produzida a partir da cepa 17D, é amplamente distribuída, com aproximadamente 20

milhões de doses fornecidas anualmente, sendo esta uma vacina fornecida

exclusivamente por Bio-Manguinhos (BIO-MANGUINHOS, 2016; BRASIL, 2014a).

24

1.3.3 Sarampo, Caxumba e Rubéola: características e epidemiologia

1.3.3.1 Sarampo

O sarampo é uma doença viral infecciosa aguda e altamente contagiosa, sendo

prevalente em crianças menores de cinco anos. Em países em desenvolvimento,

onde há um grande número de crianças desnutridas, o sarampo é uma das

principais causas de morbimortalidade nesta faixa etária (BRASIL, 2014a).

A doença é de distribuição universal, no entanto apresenta variação sazonal

com altos índices de transmissão em períodos chuvosos em áreas de clima tropical.

A endemia ou epidemia está diretamente ligada ao grau de imunidade e a

suscetibilidade da população a doença, assim como a circulação do vírus na área

(BRASIL, 2014a).

No Brasil, o sarampo é uma doença de notificação compulsória desde 1968 e

durante eventos de surtos, deve haver registro no Sistema Nacional de Agravos de

Notificação (SINAN) (BRASIL, 2013).

Foi estabelecida, em 1992, a meta de eliminação do sarampo para o ano 2000

no Brasil e com isso foi a implantado o Plano Nacional de Eliminação do Sarampo,

sendo iniciado pela primeira campanha nacional de vacinação contra a doença

(BRASIL, 2014a).

Em 1997, após quatro anos com a doença sob controle no país, observou-se o

ressurgimento do sarampo, iniciando-se com surtos em São Paulo e expandindo-se

para todos os estados, com 91.810 casos notificados, sendo 53.664 confirmados e

61 óbitos (BRASIL, 2014a).

Em 2000, o Brasil registrou os últimos casos autóctones de sarampo. Desde

então, devido às altas coberturas vacinais e elevada sensibilidade da vigilância

epidemiológica, apenas casos importados da doença foram detectados no país

(BRASIL, 2013).

25

A figura 04 mostra as medidas e estratégias adotadas para o controle do

sarampo no Brasil.

Figura 4 - Estratégias de Controle de 1980 a 2014 contra o Sarampo com a Incidência dos casos e cobertura vacinal

Fonte: SVS/MS (http://portalsaude.saude.gov.br. Acesso em novembro de 2016).

1.3.3.2 Caxumba

Também conhecida como parotide infecciosa, é uma doença viral aguda e

de evolução benigna. Tem como sintomas febre, aumento do volume de uma ou

mais glândulas salivares, geralmente as parótidas e em alguns casos as glândulas

sublinguais e submandibulares. Este aumento de volume das glândulas é muito

característico da caxumba, pois ocasiona o inchaço do rosto do indivíduo, no entanto

cerca de um terço dos casos é assintomático (PORTAL SAÚDE, 2016).

As complicações da caxumba podem ser a orquite (inflamação do testículo)

e ooforite (inflamação do ovário), que se não tratadas adequadamente ou em tempo,

pode levar a impotência ou infertilidade, respectivamente. Pode também haver

comprometimento do sistema nervoso central (meningoencefalite). A doença

também é risco para gestantes não imunizadas, podendo levar ao aborto

espontâneo (PORTAL SAÚDE, 2016).

http://portalsaude.saude.gov.br/

26

É uma doença de distribuição universal com características sazonais, sendo

mais frequente durante o inverno e a primavera, no entanto a caxumba não faz parte

do grupo de doenças de notificação compulsória. Surtos acontecem mais

comumente em países em desenvolvimento em áreas onde a cobertura vacinal não

é satisfatória (PORTAL SAÚDE, 2016).

1.3.3.3 Rubéola

É uma doença exantemática aguda de origem viral altamente contagiosa e

mais frequente em crianças (BRASIL, 2014a).

Devido à teratogenicidade do vírus, tornou-se um grave problema de saúde

pública, justificando sua importância epidemiológica, uma vez que está relacionada

ao risco de aborto, natimortos e malformações congênitas caso a gestante não

imunizada seja infectada pelo vírus no primeiro trimestre de gravidez. Estudos

comprovam que o risco do feto desenvolver a Síndrome da Rubéola Congênita

(SRC) é de até 81% caso exposto ao vírus no período inicial da gestação, podendo

ocasionar cardiopatias, surdez e cegueira (MORAES, 2015).

A rubéola passou a integrar a lista de doenças de notificação compulsória a

partir de 1996, havendo a intensificação da vigilância e do combate à doença com a

implementação do Plano de Erradicação do Sarampo no país, desde 1999 (BRASIL,

2014a).

Em 2008, ocorreu no Brasil a maior Campanha de Vacinação contra

Rubéola do mundo, com 65,9 milhões de pessoas na faixa etária de 19 a 39 anos de

idade vacinadas, nos estados do Rio de Janeiro, Minas Gerais, Rio Grande do

Norte, Mato Grosso e Maranhão. Nos demais estados, a faixa etária foi de 20 a 39

anos de idade. A campanha alcançou uma cobertura vacinal de 94% (BRASIL,

2010b).

27

Diante dos esforços realizados para controlar essa doença, o Brasil cumpriu

a meta de eliminação da rubéola e da SRC, até o ano de 2010. Entre 2010 e 2014,

não se registraram casos da doença. A Figura 5 mostra as estratégias de controle e

a incidência anual de rubéola no Brasil nos anos de 1993 a 2015 (BRASIL, 2014a).

Figura 5 - Estratégias de controle e incidência anual da rubéola, Brasil, 1993 a 2015

Fonte: SVS/MS (http://portalsaude.saude.gov.br. Acesso em novembro de 2016)

1.3.3.4 A vacina tríplice viral

A vacinação é a medida mais eficaz para o controle e prevenção destas

doenças, somada as iniciativas de vigilância epidemiológica aplicadas pelas

autoridades sanitárias. O uso da vacina confere imunidade em 95% dos indivíduos

(SÃO PAULO, 2010).

A vacina utilizada pelo PNI é trivalente, mais conhecida como tríplice viral, pois

é um composto combinado contra sarampo, caxumba e rubéola. Trata-se de uma

vacina liofilizada a base de vírus vivos atenuados do sarampo (cepa Schwarz), da

rubéola (cepa Wistar RA27/3) e da caxumba (cepa RIT 4385 derivada da cepa Jeryl-

Lynn), produzidos em substratos celulares e células diploides (PORTAL BIO-

MANGUINHOS, 2015c).

No calendário nacional de vacinação de rotina, a primeira dose deve ser

administrada a toda criança de um ano de idade e uma segunda naquelas de 4 a 6

anos. Recomenda-se que os adultos nascidos depois de 1960, sem comprovação de

http://portalsaude.saude.gov.br/

28

nenhuma dose, recebam pelo menos uma dose da vacina tríplice viral

(DOMINGUES, 1997).

O Conselho Diretivo da Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS)

aprovou, em 2006, a resolução CD47.R10 que reafirma a manutenção da eliminação

do sarampo nos países das Américas. Esse Conselho reconheceu a necessidade de

manter ativa a vigilância epidemiológica do sarampo, da rubéola e da SRC, com

implementação das estratégias de vacinação, entre outros (BRASIL, 2014a).

O mapa abaixo (figura 6) ilustra as metas estabelecidas em 2010 para a

erradicação da rubéola.

Figura 6 – Meta dos Programas de rubéola por região da OMS – 2012 – 2015 Fonte: OPAS, 2010

29

1.4 A cadeia produtiva

A partir do entendimento da importância do controle das doenças

anteriormente citadas e da utilização da vacina como a principal ferramenta para tal,

torna-se fundamental o papel de Bio-Manguinhos como o principal fornecedor

dessas vacinas em toda sua cadeia produtiva.

Bio-Manguinhos dispõe de cinco linhas de produção para vacinas,

biofármacos e diluentes. Todas estão sob a responsabilidade do Departamento de

Processamento Final (DEPFI), que está diretamente subordinado as Vices-Diretorias

de Produção do Instituto.

O DEPFI coordena as atividades de formulação, envase, liofilização e

embalagem de todas as vacinas, biofármacos e diluentes, assim como as atividades

de apoio como limpeza e esterilização de materiais, preparo de soluções

sanitizantes que cercam as atividades de produção.

As unidades organizacionais (UO) envolvidas na produção estão descritas

no quadro 4:

Quadro 4- Unidades Organizacionais do DEPFI.

UO Atividades Produtos

Divisão de Formulação (DIFOR)

Formulação de vacinas e biofármacos

Vacina Febre Amarela 5 e 10 doses, vacina sarampo,

caxumba e rubéola 10 doses, vacina meningite A e C 10

doses, Vacina Hib 1 e 5 doses e biofármaco Alfainteferona 2b

Seção de Vacinas Líquidas (SEVLQ)

Envase, recravação e revisão de vacinas e

biofármacos

Alfaepoetina e vacina DTP (produtos líquidos).

Alfainteferona 2b e vacina Hib (produtos liofilizados) *

Seção de Vacinas Liofilizadas

(SEVLI)

Envase, liofilização, recravação e revisão de vacinas e biofármacos

Vacina Febre Amarela 5 e 10 doses, vacina sarampo,

caxumba e rubéola 10 doses e vacina meningite A e C 10

doses

Seção de Diluentes (SEDIL)

Envase, esterilização e revisão

Todos os diluentes

Divisão de Envase – Pavilhão Rockefeller

(DIEVA-PRF)

Envase, liofilização, recravação e revisão de

vacinas

Vacina Febre Amarela 5 e 50 doses

Divisão de Envase – Pavilhão Rocha Lima

(DIEVA-PRL)

Envase e revisão de vacinas

Vacina poliomielite 1,2, 3 atenuada 25 doses (VOP)

Os produtos liofilizados que são envasados pela SEVLQ têm sua liofilização e revisão sob a responsabilidade do SEVLI. As produções ocorrem em regime de campanha conforme o planejamento anual do PNI.

30

Análise

Procedimento de

Pessoal Instalações

Monitoramento Limpeza e

Desinfecção

Equipamentos

Componentes

Estéreis

Operações de

Produção

Processo

Carga

Microbiana

Tipo de

Produção

tamanho do lote

Materiais

Treinamento

Higiene

Comportamento

Espaço

HVAC

Utilidades

Superfícies/Materiais

Temperatura/Umidade

Diferencial

de pressão

Superfícies/Materiais

Utilidades

Montagem

Operação

Manutenção Periodicidade

Desinfectantes

Aplicação

Programa

Pontos

Procedimento de

amostragem

Risco de

Contaminação

Microbiológica

1.5 A produção de vacinas liofilizadas

Uma das operações mais críticas na indústria farmacêutica é o

processamento de produtos estéreis, principalmente daqueles que não podem ser

esterilizados terminalmente tais como a maior parte das vacinas e biofármacos. Tal

fato demanda uma grande fonte de recursos, assim como envolve a aplicação de

processos complexos para prevenir a contaminação dos produtos (QUINTO &

MENEZES, 2010).

A dificuldade na detecção da contaminação durante o processo torna o

resultado final menos previsível, sendo este um processo de alto risco e de difícil

gerenciamento. Adequar instalações, equipamentos, materiais, procedimentos,

operadores e possuir uma forte e robusta política de garantia da esterilidade são

exemplos de requerimentos necessários para uma produção de produtos estéreis

bem-sucedida (QUINTO & MENEZES, 2010).

Para obter produtos estéreis é essencial que todo o processamento seja

realizado de modo que o risco de contaminação seja minimizado, e diferentes

fatores podem impactar esse risco conforme ilustra a figura 7 (QUINTO &

MENEZES, 2010).

Figura 7 - Mapa de riscos envolvidos em Processos (adaptado de QUINTO & MENEZES, 2010)

31

Equipamentos e todos os demais itens utilizados em áreas de processos

assépticos devem cumprir requerimentos específicos que permitam a conformidade

com a classificação ambiental necessária. O equipamento deve ser desenhado,

fabricado e instalado de modo a prevenir a contaminação do produto. Deste modo,

devem ser buscados materiais com características que possibilitem a limpeza e

desinfecção adequadas, e para componentes com contato direto com o produto

deve ser possibilitada sua esterilização (QUINTO & MENEZES, 2010).

As vacinas liofilizadas produzidas por Bio-Manguinhos são processadas em

salas limpas classificadas (quadros 5 e 6) seguindo procedimentos específicos para

cada tipo de produto.

Documentos regulatórios e normas estabelecem os testes e especificações

a serem alcançados para determinação da classificação de uma sala limpa.

Parâmetros a serem avaliados durante os testes para classificação de uma sala

limpa devem ser (QUINTO & MENEZES, 2010):

- Testes de vazamento dos filtros HEPA (High Efficiency Particulate Arrestance);

- Contagem de partículas;

- Taxa de trocas de ar;

- Tempo de recuperação da sala limpa após um evento contaminante;

- Padrões de fluxo de ar e

- Diferenciais de pressão.

Quadro 5 - Sistema de classificação do ar para produção de produtos estéreis – Fonte: RDC 17/2010

Grau

Em repouso Em operação

Número máximo de partículas permitido por m3

Número máximo de partículas permitido por m3

0,5 µm 5,0 µm 0,5 µm 5,0 µm

A 3.520 20 3.520 20

B 3.520 29 352.000 2.900

C 352.000 2.900 3.520.000 29.000

D 3.520.000 29.000 Não definido Não definido

Quadro 6 - Limites para contaminação microbiológica– Fonte: RDC 17/2010

Grau Amostra de ar

(UFC/m3)

Placas de sedimentação de

90 mm de diâmetro

(UFC/4 horas)

Placa de contato de 55 cm de

diâmetro (UFC/placa)

Teste de contato das luvas - 5

dedos (UFC/luva)

A < 1 < 1 < 1 < 1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

32

A atividade de produção de vacinas envolve diversos processos,

empregando elevado número de equipamentos e insumos. Os processos são

estabelecidos e certificados, obedecendo a um procedimento operacional elaborado

(PONTE, 2003).

O número de processos diferentes envolvidos na produção direta ou indireta

estabelece um complexo sistema produtivo a ser gerenciado. Fatores ambientais

tais como presença de partículas viáveis e totais, variações de temperatura, pressão

e umidade do ar e o comportamento do operador são os maiores riscos potenciais

para a produção (PETRIDES et al., 2011).

As etapas do processo de produção de vacinas liofilizadas (Figura 8) são

compostas por:

Formulação da vacina.

Envase asséptico.

Liofilização.

Recravação.

Inspeção visual (revisão).

Embalagem.

Figura 8 - Esquema das etapas de produção de vacinas liofilizadas em Bio-Manguinhos (CARVALHO, 2005)

O preparo do Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) ocorre no Laboratório de Febre

Amarela (LAFAM) e a formulação ocorre na Divisão de Formulação (DIFOR)

(BENCHIMOL, 2001).

Posteriormente a formulação, ocorrem os processos de envase, liofilização,

recravação, e revisão, que podem acontecer na divisão de envase pavilhão

Rockfeller (DIEVA-PRF) ou na Seção de vacinas liofilizadas (SEVLI). Após a etapa

de revisão, os frascos aprovados são rotulados e embalados na Divisão de

Rotulagem e Embalagem (DIREB) (BENCHIMOL, 2001).

Processo Asséptico

33

A Vacina Febre Amarela atenuada possui uma etapa preliminar também

realizada em Bio-Manguinhos que é a produção do insumo farmacêutico ativo (IFA)

desempenhada nas instalações do Laboratório de Febre Amarela (LAFAM)

(CARVALHO, 2005).

Os Insumos farmacêuticos Ativos (IFA) da vacina sarampo, caxumba e

rubéola são fornecidos pela Glaxo Smith Kline, uma vez que este é um produto em

processo de transferência de tecnologia (FIOCRUZ, 2016).

1.5.1 Formulação

Esta etapa consiste em misturar todos os insumos que irão compor a vacina,

seguindo procedimentos padronizados e específicos para cada produto formulado.

Normalmente, os componentes da formulação são os IFA, soluções

estabilizadoras, soluções de antibióticos e água para injetáveis (BENCHIMOL,

2001).

Como o produto não passa por esterilização terminal, todo este processo

acontece em módulo de fluxo unidirecional (grau A) localizado em um ambiente grau

B, utilizando insumos e materiais estéreis (BRASIL, 2010c).

A Vacina Febre Amarela é formulada em garrafão de vidro e a vacina

sarampo, caxumba e rubéola em tanque de aço inoxidável. Ao fim da formulação

obtém-se a vacina na forma líquida que é encaminhada para a área de envase

(BENCHIMOL, 2001).

1.5.2 Envase asséptico

Todos os envases ocorrem em sala limpas com controle de temperatura,

umidade e diferencial de pressão. As salas cumprem os requisitos de qualidade

descritos na legislação vigente, uma vez que produtos que não sofrem esterilização

terminal devem ser processados em um ambiente grau A circundado por grau B

(BRASIL, 2010c; WHO, 2010; FDA, 2004).

Todo o processo é realizado de forma automática em linha por meio de

equipamentos localizados salas limpas (BRASIL, 2010c).

O processo é iniciado pela lavagem dos frascos (lavadora automática) que

está em linha com o túnel de despirogenização onde os frascos são esterilizados e

despirogenizados por aquecimento (calor seco). Já resfriados, os frascos seguem

em linha para a sala de limpa e sob grau A são envasados e parcialmente

34

arrolhados, uma vez que o produto será posteriormente liofilizado (BENCHIMOL,

2001; BRASIL, 2010c).

Os frascos envasados são recolhidos em bandejas de aço inoxidável com

aros e encaminhados para o carregamento do liofilizador (BENCHIMOL, 2001).

O carregamento dos frascos nas prateleiras do liofilizador é realizado por um

operador que remove a bandeja, permanecendo apenas o aro para segregação dos

frascos. Terminado o envase, a porta do liofilizador é fechada e é iniciado o ciclo de

liofilização da vacina (BENCHIMOL, 2001).

1.5.3 Liofilização

A liofilização da vacina consiste em uma técnica de secagem na qual o

produto é congelado e submetido a um processo de sublimação pelo controle de

temperatura e exposição ao vácuo (figura 9). Isto permite que o solvente congelado

no material passe diretamente da fase sólida à fase gasosa (RIBEIRO, 2012).

A liofilização oferece várias vantagens para o produto, como a melhorias na

estabilidade, a diminuição da possibilidade de contaminação microbiológica e

consequentemente o aumento da sua validade (RIBEIRO, 2012).

Todo o processo é feito de modo automático em equipamentos liofilizadores

e é monitorado durante todo seu curso, seguindo protocolos pré-estabelecidos

(BENCHIMOL, 2001).

A liofilização é constituída das etapas:

Congelamento (

35

Os ciclos de liofilização variam conforme as características de cada produto,

podendo durar vários dias. Após o término do ciclo de liofilização, e a vacina

encontra-se na forma uma pastilha em pó denominado liófilo (BENCHIMOL, 2001).

Os parâmetros determinantes para a boa formação do liófilo são

temperatura, pressão e o tempo de cada fase. O liofilizador faz o controle destes

parâmetros durante todo o processo e há uma sequência de atividades

(BENCHIMOL, 2001).

a. Carregamento do liofilizador: a temperatura das prateleiras durante o

carregamento varia conforme o produto.

b. Congelamento: redução da temperatura do fluido das prateleiras,

normalmente para temperaturas negativas.

c. Evacuação: redução da pressão interna da câmara do liofilizador para faixa

de µbar através da utilização de um sistema de bombas de vácuo. O controle

do vácuo é realizado pela injeção de nitrogênio estéril. O vácuo é mantido

durante as fases de secagem.

d. Secagem primária: elevação gradativa da temperatura, porém ainda em

faixas negativas para promover a sublimação do solvente.

e. Secagem secundária: nova elevação da temperatura, desta vez a faixas

mais elevadas (positivas) para remoção da umidade residual que não foi

eliminada na secagem primária.

f. Pré-aeração: injeção de nitrogênio estéril para aumento da pressão da

câmara interna do liofilizador para realização da etapa seguinte que é o

fechamento dos frascos.

g. Fechamento dos frascos: ocorre através da inserção da rolha pelo

deslocamento das prateleiras do liofilizador sobre os frascos localizados nas

prateleiras inferiores. Todo esse processo ocorre em vácuo parcial para

minimizar riscos de contaminação do produto.

h. Aeração: injeção de ar estéril na câmara do liofilizador para equalização de

pressão e permitir a abertura da porta do equipamento para descarregamento

do produto.

Após o descarregamento, o lote é encaminhado para a recravação. Todo o

carregamento e descarregamento dos frascos do liofilizador são realizados em um

ambiente grau A (BENCHIMOL, 2001).

36

1.5.3.1 Os liofilizadores

O principal equipamento utilizado no desenvolvimento deste estudo são os

liofilizadores da marca EDWARDS modelo L80/CF localizados na DIEVA-PRF e os

liofilizadores da marca EDWARDS modelo Lyomax 20 localizados na SEVLI.

A DIEVA-PRF dispõe de dois liofilizadores (LIO I e LIO II) e a SEVLI de

quatro (LIO III, LIO IV, LIO V e LIO VI).

Os equipamentos são compostos por uma câmara estanque com acesso por

uma área grau A e uma área mecânica em ambiente não classificado onde estão

localizados os condensadores, compressores, bombas de vácuo, fluidos de

refrigeração e painéis de controle do equipamento conforme ilustrado na figura 10.

A câmara do liofilizador é composta por prateleiras para troca térmica com o

produto, válvulas para injeção e saída de nitrogênio e ar estéril, drenos para limpeza

do equipamento, porta com gaxetas para vedação, sistema automático para

deslocamento das prateleiras e sensores diversos. Todas as estruturas internas do

equipamento são constituídas por aço inoxidável 316L que confere mais resistência

à corrosão.

válvula de vácuo

porta

parede para a área grau A

carregamento do produto

sistema de aquecimento fluido de refrigeração

condensadores

bombas de

vácuo

prateleiras com calefação

válvula

Figura 10 - Representação esquemática de um liofilizador

37

1.5.3.2 A esterilização do liofilizador

O processo de esterilização é necessário para a completa destruição ou

remoção de todos microorganismos, incluindo esporos e não-esporos de bactérias,

fungos e protozoários, que podem contaminar o produto ou outros materiais

envolvidos no processo (BRASIL, 2010b).

A eficácia do método de esterilização depende do tipo de agente utilizado

(vapor puro, calor seco, gases ou radiação). Independentemente do método

escolhido, este deve ser validado para assegurar que o processo de esterilização é

capaz de alcançar os resultados esperados (Brasil, 2010b).

A esterilização do liofilizador tem como objetivo esterilizar as estruturas

internas da câmara do equipamento pelo contato com o agente esterilizante que é

capaz de alcançar estruturas de difícil acesso tais como drenos, válvulas e parte das

tubulações.

O método utilizado varia conforme cada UO, podendo ser utilizado o vapor

de peróxido ou o vapor puro.

O ciclo de esterilização por VHP (Vaporized Hidrogen Peroxide) é controlado

de modo automático com monitoramento da umidade interna, da pressão e

concentração de peróxido de hidrogênio dentro da câmara do liofilizador, o tempo de

contato com o agente esterilizante e aeração para remoção do peróxido de

hidrogênio (BIO-MANGUINHOS, 2012a).

A esterilização por vapor puro é realizada de modo automático com o ciclo

controlado pelo equipamento. É um método muito eficiente, uma vez que o vapor

tem alto poder de penetração e onde não houve contato direto há o aquecimento

das estruturas que é capaz de promover esterilização (BIO-MANGUINHOS, 2012b).

O equipamento deve estar limpo e com as prateleiras totalmente separadas

para que a esterilização seja eficaz.

Todos os ciclos são revalidados anualmente através da avaliação com

bioindicadores tipo fita (Bacillus stearothermophilus) e indicadores químicos

(aplicável ao VHP) conforme protocolo de validação aprovado.

Atualmente, após o descarregamento dos liofilizadores, acontece a

sanitização das superfícies internas seguida da esterilização do equipamento como

preparação para o processamento de um novo lote. No caso da SEVLI a

esterilização também deve acontecer como procedimento para troca de produto.

38

1.5.3.3 A sanitização da câmara interna do liofilizador

A sanitização do equipamento é feita de modo manual por operadores

treinados e conforme procedimento interno (BIO-MANGUINHOS, 2013; BIO-

MANGUINHOS, 2014a). O agente sanitizante utilizado é o álcool 70%, esterilizado

por filtração 0,22 µm conforme recomendado pela RDC 17/2010.

A limpeza é feita com o uso de moppings esterilizados por autoclavação com

haste de aço inoxidável. Todo o material empregado na sanitização do equipamento

é estéril inclusive os trajes dos operadores (PDA, 2015).

As sanitizações são registradas em protocolos aprovados onde constam

informações como os operadores que executaram a atividade, o lote e validade do

agente sanitizante utilizado, horário de início e término da sanitização, lote da

esterilização dos materiais utilizados (BIO-MANGUINHOS, 2013; BIO-

MANGUINHOS, 2014a).

O procedimento é executado após cada descarregamento do liofilizador e

visa remover resíduos de produto, frascos quebrados, assim como promover a

limpeza das diversas estruturas da câmara interna do equipamento como superfícies

superior e inferior das prateleiras, teto, porta, paredes e fundo, preparando o

equipamento para a sua posterior esterilização. Para a realização da limpeza das

paredes, do teto e das laterais da câmara, as prateleiras devem ser deslocadas para

baixo completamente para permitir o acesso do mopping durante o procedimento

conforme ilustrado pela Figura 11 (BIO-MANGUINHOS, 2013; BIO-MANGUINHOS,

2014a).

Figura 11- Movimentação das prateleiras para sanitização do equipamento liofilizador em Bio-Manguinhos

39

A sanitização das superfícies internas dos liofilizadores não é capaz de

alcançar todas as estruturas do equipamento como válvulas, drenos e tubulações

internas. Algumas destas estruturas são acionadas durante o processo de

liofilização e qualquer sujidade que não for eliminada durante a sanitização pode

migrar para dentro dos frascos de vacina expostos dentro do liofilizador, conferindo o

risco de contaminação microbiológica do produto.

1.5.4 Recravação

A etapa de recravação consiste na aplicação de selos de alumínio sobre a

rolha que lacram os frascos completamente. Este processo é realizado de modo

automático em uma máquina recravadora (BENCHIMOL, 2001).

1.5.5 Inspeção visual

Após a recravação, os frascos podem seguir em linha para a etapa de

inspeção visual automática realizada em uma máquina que verifica possíveis

defeitos em 100% do lote. Caso necessário este processo pode ser feito de forma

manual por operadores treinados seguindo procedimentos internos (BIO-

MANGUINHOS, 2015).

1.5.6 Embalagem

Na etapa de embalagem os frascos lacrados contendo a vacina liofilizada,

recebem rótulos com a identificação do produto, número de lote, data de fabricação

e validade, entre outras informações (DEAN, 2000).

Após receber a aplicação dos rótulos, os frascos são acondicionados em

cartuchos juntamente com a bula, e são posicionados em caixas de embarque

(DEAN, 2000).

A embalagem final é composta pelos os frascos juntamente com seu

respectivo diluente, o qual será utilizado para a reconstituição da vacina no momento

da administração.

40

1.6 A demanda e as etapas limitantes da produção

As organizações são compostas por uma complexa combinação de recursos,

dentre eles o capital humano, equipamentos, instalações, sistemas informatizados

entre outros, onde todos são interdependentes e inter-relacionados seguindo os

mesmos objetivos, no qual seus desempenhos afetam diretamente de forma positiva

ou negativa a organização como um todo (DAVENPORT, 1994).

Para que as organizações obtenham sucesso no negócio e excelência do

desempenho é imprescindível que todas as atividades inter-relacionadas sejam

gerenciadas e compreendidas segundo uma visão de processos (DAVENPORT,

1994).

Por isso é imprescindível que todas as organizações moldem seus processos

com a finalidade de produzirem seus produtos ou prestarem seus serviços com a

melhor qualidade e de maneira mais econômica possível, visto que as condições

econômicas globais estão conduzindo os negócios, objetivando cortar custos. Além

de também por uma questão de sobrevivência no mercado global devido à intensa

concorrência e outras pressões econômicas, acrescentarem outras preocupações,

tais como tempo, flexibilidade e a fundamental satisfação do cliente (HERNANDEZ,

2004).

É fundamental para as organizações que seus processos sejam melhorados

com o objetivo de responder às mudanças que ocorrem constantemente nos seus

ambientes e para se manterem dentro de um ambiente competitivo (PAIM, 2009).

Atualmente, as vacinas de maior demanda em Bio-Manguinhos são as

vacinas sarampo, caxumba e rubéola (tríplice viral) 10 doses e febre amarela 5 e 10

doses (todas liofilizadas) o que torna mais demorada a produção, uma vez que os

processos de liofilização podem durar vários dias.

O ciclo de liofilização da Vacina Febre Amarela tem duração de,

aproximadamente, dois dias. Já a vacina sarampo, caxumba e rubéola tem o ciclo

mais longo de todos os produtos com cerca de quatro dias.

Bio-Manguinhos dispõe de seis liofilizadores: 4 alocados na Seção de

Vacinas Liofilizadas e 2 na Divisão de Envase Pavilhão Rockfeller.

Com esse cenário, a otimização do tempo de produção, no que diz respeito

às atividades em torno da etapa de liofilização, seria um grande avanço para a

Instituição, uma vez que as demandas são cada vez maiores.

41

Uma das etapas que impactam diretamente na disponibilidade dos

liofilizadores para o processamento de lotes é a esterilização. Um ciclo de

esterilização pode ter a duração de cerca de 8 horas, o que representa um dia de

parada de produção para a realização desta atividade.

Outros fatores também devem ser analisados como os gastos embutidos

nesta atividade, tais como energia elétrica, insumos, utilidades (água, vapor) e

geração de horas extras na produção.

Se for analisada uma campanha de vacina sarampo, caxumba e rubéola 10

doses na SEVLI, por exemplo, durante 4 semanas, 4 lotes não são produzidos para

que os liofilizadores sejam esterilizados. Este fato é explicado, pois como a UO

dispõe de quatro liofilizadores, contando que todos estejam em operação, a cada

quatro dias de envase, se faz necessária parada da produção por um dia para a

esterilização do liofilizador, já que a cada quatro dias, um liofilizador é descarregado.

Um lote desta vacina tem cerca de 38.000 frascos, o que se traduz em uma

redução de produtividade de cerca de 152.000 frascos de vacina ou 1.520.000

doses que não são entregues em cerca de um mês. No ano de 2013 foram

produzidos cerca de 100 lotes da vacina sarampo, caxumba e rubéola 10 doses na

SEVLI para atender as demandas estabelecidas pelo PNI, o que demonstra a

importância deste produto para o Instituto.

Na DIEVA-PRF, um ciclo de esterilização do liofilizador tem duração de 4 a 5

horas. Considerando-se um mês de campanha da Vacina Febre Amarela 5 doses no

cenário de esterilizações do equipamento a cada lote produzido, ao final da

campanha terão sido realizadas 8 esterilizações por cada liofilizador com cerca de

um total de 40 horas de parada do equipamento. Em um ano serão 480 horas de

parada do liofilizador apenas para sua esterilização e sabendo-se que um lote da

Vacina Febre Amarela 5 doses necessita de cerca de 52 horas para ser processado,

não serão produzidos cerca de 9 lotes de vacina, aproximadamente 378.000 frascos

e um total de 1.890.000 doses em um ano.

Outro fato que gera impacto na produção é que não existe um tempo

validado para o qual os liofilizadores possam permanecer fechados sob condições

específicas de armazenamento. Com isso, caso um liofilizador seja esterilizado para

receber um lote e algum imprevisto ocorra nas etapas anteriores da produção, sendo

a atividade postergada para outro dia, ele deverá passar por uma nova esterilização

42

para ser utilizado, conforme descrito em documento interno (BIO-MANGUINHOS,

2012a).

Diante destas limitações e do apelo para aumento de produção, reduzindo

eventuais paradas de produção, são apresentadas a justificativa e o objetivo geral

deste trabalho.

43

2 JUSTIFICATIVA

- Adequar as etapas de preparo e esterilização dos liofilizadores às demandas de

produção, possibilitando o planejamento das atividades de modo a proporcionar a

produtividade máxima suportada pelas áreas.

- Oferecer flexibilidade de planejamento de produção com redução de custos para o

Instituto.

44

3 OBJETIVO GERAL

- Definir o tempo máximo em que os liofilizadores podem permanecer fechados sob

condições específicas de armazenamento (câmara estanque), após passar por um

processo de esterilização, e ainda sim se manter estéril e apto a ser utilizado para

processamento de um novo lote.

- Definir a periodicidade de esterilização dos liofilizadores durante campanha de

produção de um mesmo produto, sendo mantida a rotina de sanitizações da câmara

interna do equipamento entre a produção dos lotes, de modo a garantir a qualidade

dos lotes a serem processados sob o aspecto microbiológico.

- Implantar os tempos estabelecidos neste estudo durante a rotina de produção de

vacinas liofilizadas promovendo menos paradas dos liofilizadores.

3.1 Objetivos específicos

- Avaliar o tempo máximo no qual os liofilizadores esterilizados podem ser mantidos

fechados e vazios antes de seu uso na DIEVA-PRF;

- Avaliar o tempo máximo no qual os liofilizadores esterilizados podem ser mantidos

fechados e vazios antes de seu uso na SEVLI;

- Avaliar o número máximo de lotes de Vacina Febre Amarela 5 doses que podem

ser processados nos liofilizadores da DIEVA-PRF, sem que eles sejam submetidos a

um novo processo de esterilização, passando apenas por etapas de sanitização de

suas superfícies, durante campanha de produção;

- Avaliar o número máximo de lotes de Vacina Febre Amarela 10 doses e da vacina

sarampo, caxumba e rubéola 10 doses que podem ser processados nos

liofilizadores da SEVLI, sem que eles sejam submetidos a um novo processo de

esterilização, passando apenas por etapas de sanitização de suas superfícies,

durante campanha de produção;

- Finalmente, aprimorar como um todo o processo produtivo de vacinas liofilizadas

em Bio-Manguinhos, proporcionando redução de custos para a Instituição, aumento

da capacidade de produção, tendo sempre como alvo principal a garantia da

qualidade dos produtos gerados.

- Implantar nova instrução de trabalho (IT) com as novas condições de uso de

liofilizadores contemplando flexibilização da produção com garantia de mesmo nível

de qualidade.

45

4 MATERIAL E MÉTODOS

Os liofilizadores de cada UO apresentam características diferentes conforme

descrito no quadro 7. Estas diferenças são observadas na estrutura do equipamento,

nos métodos de esterilização e nos produtos processados.

Quadro 7 - Comparação entre os liofilizadores da DIEVA-PRF e do SEVLI

Característica DIEVA-PRF SEVLI

Quantidade de liofilizadores

2 4

Capacidade em números de frascos

42.500 38.000

Quantidade de prateleiras

8 9

Capacidade por prateleira

6 aros 12 aros

Capacidade máxima de aros

48 108

Método de esterilização

Vapor de peróxido de hidrogênio (LIO I e LIO II)

Vapor puro (LIO III, LIO V e LIO VI) Vapor de peróxido de hidrogênio (LIO IV)

Tempo de esterilização

Cerca de 4 horas Cerca de 8 horas para vapor puro e cerca

de 4 horas para vapor de peróxido de hidrogênio

Produtos processados

Vacina Febre Amarela atenuada 5 doses

Vacina Febre Amarela atenuada 10 doses Vacina sarampo, caxumba e rubéola 10

doses

Tempo do ciclo de liofilização

Cerca de 52 horas Cerca de 52 horas (Vacina Febre Amarela)

Cerca de 83 horas (vacina sarampo, caxumba e rubéola)

Figura 12- Visão frontal da câmara do liofilizador EDWARDS L80/CF na DIEVA-PRF

46

Os equipamentos possuem sistema de esterilização com ciclo validado.

Todo o controle dos liofilizadores assim como de sua esterilização é feita de modo

automático.

A esterilização pode ser feita por geração de vapor de peróxido (DIEVA-PRF

e SEVLI - LIO IV) e por vapor puro (SEVLI - LIOs III, V e VI).

A sanitização das estruturas internas do equipamento é feita de forma

manual conforme procedimentos internos validados, sendo executada a cada

descarregamento do equipamento (BIO-MANGUINHOS, 2013; BIO-MANGUINHOS,

2014b).

4.1 Definição dos critérios de avaliação

Os liofilizadores foram avaliados baseando-se em situações pior caso, sendo

considerados aspectos como diferenças estruturais, métodos de esterilização,

tempos dos ciclos de liofilização desempenhados pelo equipamento e métodos de

sanitização aplicados (FDA, 2004; BRASIL, 2006).

Figura 13- Visão frontal da câmara do liofilizador EDWARDS Lyomax 20 na SEVLI

47

4.1.1 Na DIEVA-PRF

Os liofilizadores da DIEVA-PRF não apresentaram qualquer diferença no

que diz respeito aos aspectos avaliados:

- são idênticos estruturalmente;

- ambos utilizam mesmo método de esterilização (vapor de peróxido);

- ambos processam apenas Vacina Febre Amarela, havendo apenas um ciclo

de liofilização desempenhado pelo equipamento;

- ambos são sanitizados seguindo o mesmo procedimento.

Como a avaliação de pior caso não apresentou diferenças entre os dois

liofilizadores da DIEVA-PRF foram realizadas três corridas consecutivas alternando

os equipamentos, ou seja, não houve necessidade de realização de três corridas em

cada um dos liofilizadores.

O esquema abaixo (figura 14) ilustra a disposição dos liofilizadores da

DIEVA-PRF.

Figura 14- Esquema da localização dos liofilizadores na DIEVA-PRF

As portas para o carregamento de cada liofilizador são ac