Bactérias multirresistentes no TCH

Dra Paola CappellanoCoordenadora do Grupo de Infecções em Onco-Hematologia e Transplante de Medula Óssea

Disciplina de Infectologia

Escola Paulista de Medicina- UNIFESP

Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia.Bodey et al. 1966

O médico -1891 - Sir Samuel Fildes

Neutropenia Febril:

Classificação dos Episódios

4%10%

51%

2% 33%

Bacteremia

MDI

CDI

FUO

Others

n=598 patients

Cometta A, et al. Unpublished data

EORTC-IATCG Trial XIV 1998-2000

Figura 1

O ne M inus Survival Function

time to 1st episode (months)

76543210

Cu

mu

lati

ve

in

cid

en

ce

of

se

ps

i

,3

,2

,1

0,0

Surv ival Func tion

Censored

20,6%

27,7%

Incidência do 1º episódio de ICS em 314 pacientes submetidos

a TCTH alogênico em Gênova, Itália.

Incid

ência

acu

mu

lad

a d

e IC

S

tempo (meses)

30

20

10

(%)

Figura 1

O ne M inus Survival Function

time to 1st episode (months)

76543210

Cu

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Surv ival Func tion

Censored

20,6%

27,7%

Incidência do 1º episódio de ICS em 314 pacientes submetidos

a TCTH alogênico em Gênova, Itália.

Incid

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e IC

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tempo (meses)

30

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(%)

2007

69

31

71 6459 59

3731 33

676963

41413629

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

73-78 78-80 80-83 83-86 86-88 88-91 91-93 93-94

YEAR

Gram - Gram +

Cometta A, Glauser MP. J Chemother 1996.

Etiologia das Infecções da Corrente Sanguínea EORTC-IATG Trials

E. coli ESBL: 4,5 – 48%

Mortalidade dos pacientes com ICS (casos)

e respectivos controles

Mort

alid

ade a

cum

ula

da

tempo após ICS (dias)

controles

casos

(%)

p < 0,001

Mortalidade dos pacientes com ICS (casos)

e respectivos controles

Mort

alid

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da

tempo após ICS (dias)

controles

casos

Mortalidade dos pacientes com ICS (casos)

e respectivos controles

Mort

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tempo após ICS (dias)

controles

casos

(%)

p < 0,001

Mortalidade ICS na NF

499 pctes ICS

E.coli 18%

Pseudomonas sp 31%

TMO: 9% vs 40% BGN-MR

217 pctes ICS

Mortalidade 30d - 20%

14,6% CG+

23% BG-

37,5% polimicrobiana

Cappellano, P et al.New Microbiol. 2007 Apr;30(2):89-99.

Klastersky, J et al. Int J antimicrob Agents 2007;30:S51-9Garnica,M et al. Braz J Med Biol Res 2009; 42(3):289-93

Neutropenia Febril

E.J. Bow. J Antimicrob Chemother; 2013(68)

Resistência Bacteriana

Sobrevida de pacientes

com câncer

Freideld AG. CID 2011:52(4).

Guernica-1937 – Pablo Picasso

Estratégias para reduzir a incidência e o impacto

negativo destas infecções por agentes MR?

• Medidas de controle IRAS: Higienização das mãos / cuidados CVC /precauções adequadas

• Uso racional de antimicrobianos

• Conhecimento da epidemiologia das ICS– Fatores de risco MR e etiologia: antecipar a

probabilidade de determinado paciente apresentar ICS MR

• Diagnóstico rápido da ICS e MR

• Estratégias individualizadas de manejo da NF

Elisa Balletto and Małgorzata Mikulska Mediterr J Hematol Infect Dis www.mjhid.org 2015; 7

Etiologia das ICS no TCH

Etiologia das ICS nos pacientes hematológicos no Hospital São Paulo 1999-2012

0

5

10

15

20

25

30

1999-2001 2003-2005 2007-2009 2011-2012

SCoaN

Klebsiella sp

Acinetobacter sp

E.coli

Enterococcus sp

Pseudomonas sp

Souza et al, ICHS, 2012Quental et al, 2006

% do total de isolados

Symposium ICHS, 2012

Amicacina Ciprof. Cefepima Meropenen Pip+Tazo Ampi+Sulb

E. coli 100% 15% 65% 75%

Acinetobacter sp 60% 40% 30% 40% 40%

Pseudomonas sp 100% 0 15% 0 35%

Klebsiellapneumoniae

45% 30% 30% 40%

Susceptibilidade dos principais isolados

VRE – 80% dos isolados

APLICAÇÃO DOS NOVOS CRITÉRIOS DO CDC/NHSN NAS INFECÇÕES PRIMÁRIAS DE CORRENTE SANGUÍNEA EM PACIENTES ONCO-HEMATOLÓGICOS IPCS (IRAS) Janeiro/2012 a dezembro/2014

Ferreira, D.B.; 2016

Mortalidade 30 dias / ICS

Mediterr J Hematol Infect Dis 2017; 9; e2017002

Fatores de Risco para Resistência Bacteriana no cenário da Onco-Hematologia

Mikulska et al, ECIL 2011

• Colonização ou Infecção prévia MDR

Ciência e Caridade -1897- Pablo Picasso

Haematologica / 2013; 98 (12)

CaracterísticasAutólogos (n= 300)

Alogênicos(n= 208)

Sem colonização ou ICS por VRE, n (%)

191 (64) 92 (44)

COLONIZAÇÃO POR VRE /SEM ICS n (%)

100 (33) 101 (49)

COLONIZAÇÃO E ICS POR VRE n (%)

9 (3) 14 (7)

ICS por VRE, sem colonização, n (%)

0 1 (0,4)

• Sem diferença na mortalidade em 3 meses na ICS por VRE (0% vs2,3%)

35 pacientes receberam TE com linezolida65 grupo controle – 14 (21,5%) ICS - VRE

Matisse

• Estudo retrospectivo, Texas, EUA (janeiro/2010 a dez/2011)

• Pacientes com TCTH alogênico – 1 ano de acompanhamento

• Infecção por P. aeruginosa entre colonizados 19/58 (32,8%)

• Não colonizados 37/736 (5%)

• A maioria dos pacientes que tiveram infecção por P. aeruginosa não eram colonizados.

• Cultura de vigilância não traz informação suficiente quando a fonte de infecção.

(Necessidade de coleta de culturas de vigilância de outros sítios?)

ESBL: RR= 4,5 (IC 95 % 2,89–7,04)

6,60%

2,00%

0,50%0,00%

0,50% 0,50%

0,00%

1,00%

2,00%

3,00%

4,00%

5,00%

6,00%

7,00%

ESBL VRE ESBL VRE ESBL VRE

Colonizados Não colonizados Sem screening

Proporção de ICS de ESBL e VRE

VRE: RR= 10,2 (IC 95 % 7,87–13,32)

513Pacientes

90 (17,5%) colonizados por ESBL

51 (9,9%) colonizados por VRE

Estudo prospectivo, observacional, hospital universitário, Alemanha

Liss B.J. et al

Risk factors for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

among rectal carriers: a prospective observational multicentre study

• Identificar fator de risco para ICS por Kleb KPC entre os colonizados

• Caso controle colonizados com ICS vs sem ICS

• 143 casos vs 572 controles

• Fatores de risco– Admissão na UTI (OR, 1.65; 95% CI, 1.05–2.59; p 0.03)

– Cirurgia abdominal (OR, 1.87; 95% CI, 1.16–3.04; p 0.01)

– Quimioterapia e Radioterapia (OR, 3.07; 95% CI, 1.78–5.29; p <0.0001)

– Colonização > 01 sítio (OR, 3.37 per site; 95% CI, 2.56–4.43; p <0.0001)

Giannella M. et al, 2014

ResumindoColonização não detectada

VPN – VREVPN – Enterobacterias baixo

Colonização presenteFR aumentadoIsoladamente VPP – baixoAcrescentar critérios e avaliar letalidade atribuída ao agente em questão e gravidade do paciente para indicar TE

Diagnóstico Rápido de ICS e MR

Matisse

Caso clínico: diagnóstico rápido ICS e MR

• LLA

• 17/02/2016: GRAAL

• Fevereiro: S. aureus MRSA

• Março: ICS K. pneumoniae KPC

• Abril: Fusariose, ICS (CVC) K. pneumoniae KPC

• 02 de junho: – Febre 01/06 – não neutropênico

– HMC colhida pelo CVC: BG neg

• 02/06 pela manhã: meropenen e amicacina (já em uso), associar polimixina B e tigeciclina. Sacar CVC

• LEMI 02/06: 16h30min – Identificação K. pneumoniae, positiva para ESBL (TEM), KPC, metilase (rmtB)

• Protocolo da ceftazidima e avibactam

• 03/06, sexta-feira a tarde: iniciou ceft+avibactan

Caso clínico: diagnóstico rápido ICS e MR

Antibiograma complementarTigeciclina SFosfomicina SCeftaz+avib S

Ceftaz+avibactan e tigeciclina 14 dias

Caso clínico: diagnóstico rápido ICS e MR

Diagnóstico Rápido de ICS

Diagnóstico Rápido de ICS –Identificação Maldi-ToF

• A extração de proteínas diretamente do frasco de hemoculturas positivas

• Análise em espectrômetro de massas (MALDI-ToF).

• Permite a identificação do agente etiológico pelo menos 18 horas antes das demais metodologias.

• Possibilita ajuste precoce da terapia antimicrobiana.

Diagnóstico Rápido de ICS -Identificação

Jorge Sampaio, 2016

Detecção Rápida de MR

• LEMC: Milene Quiles e Prof. Pignatari• Detectação genotípica: amplificação DNA e busca

de genes de resistência específicos

• CGpos : 2 painéis de reação multiplex• BGneg : 4 painéis (ESBL, Carbapenemase, Metalo,

Metilase)

• Tempo de antecipação do resultado final: 15 a 43 horas

Detecção Rápida de MRDetecção fenotípica: KPC e NDM

CARBA-NP BLUE-CARBA

Dortet et al. J Med Microbiol2014;63:772-6.

Pires et al. J Clin Microbiol2013;51:4281-83

Cortesia Prof. Dr. Jorge Sampaio

Enfermaria do Hospital de Arles 1889 – Vincent Van Gogh

Estratégias individualizadas de manejo da NF

2010-2015, 53 centros de TCTH italianos53,4% tiveram infecções por Kleb KPC

Incidência de 0,4% TCTH autólogo e 2% allo

‘CRKp-targeted’ antibiotic therapy as an associationincluding at least twoof colistin, tigecycline and gentamicin, with at least one ofthem activein vitro against the isolate.

Probabilidade de Sobrevida - FR independentes

K. pneumoniae produtora de KPC

Hematologia e TCTHHospital São Paulo

• Período: Jan/2010 - Nov/2015• Número de HMC positivas para K.pneumoniae R - Carbapenem:

122 amostras• 40 episódios em 33 pacientes

• 28 (84%) pacientes Onco-Hemato (3 pacientes na UTI no momento da bacteremia).

• 5 (16%) pacientes TCTH•

• 11/33 (33%) apresentaram bacteremia documentada por mais de 96 horas.

• 6/33 (18%) pacientes apresentaram recorrência de bacteremia.

• 14 episódios R-Poli (13 pacientes)

Souza, IL

• 22 pacientes tiveram Kleb KPC antes do TCTH

• 10 (45,4%) recorrência precoce, início TCTH

• Colonização não seria uma contra-indicaçãopara TCTH

• Infecção prévia recente: avaliação cuidadosa

• sexo masc.

• Linfoma linfoblástico de cél. T, diagn 2013.

• Set/2013 : GMALL = REREME sem doador compatível

• Junho/2014 : Interna para QT de reindução(GMALL)

• 14/07/2014 : ICS por K. pneumoniae – 03 amostras positivas - CVC

Caso clínico: estratégia individualizada

Caso clínico: estratégia individualizada

• 14/07: Meropenen, PolimixinaB, Gentamicina

• 16/07: Choque séptico, UTI, EOT

• Poli, Mero, Amica, Tigeciclina, retirado CVC

• 21/07: Melhora clinica, porém evolui com celulite extensa, nova HMC com K. pneumoniaeKPC

• Associado fosfomicina e daptomicina

• 23/07: Retorna para a enfermaria de Hematologia e completa terapia antimicrobiana

Antibiograma complementarTigeciclina IFosfomicina S

Caso clínico: estratégia individualizada

• 04/11/2016: TCTH alogênico haploidêntico (irmão) (condicionamento NEAM)

• 05/11: “se o paciente evoluir com febre iniciar terapia empírica com meropenem, amicacina e tigeciclinapara cobertura de KPC multirresistente”

• 14/11 (D-5): Febre – iniciada antibioticoterapia• 19/11: TCTH

– Complicações: FOI, VOD (tigeciclina suspensa)

• 08/12 (D+18): enxertia – suspensos todos atbs• Não houve recorrência da Infecção por Klebsiella

pneumoniae KPC

Where do we go now?

Relativity - 1953 M.C. Escher

Averbuch, D. et al. Haematologica 2013; 98(2).

Terapia Empírica na Era da MDRPacientes de alto risco infeccioso

Estratégias de Antibioticoterapia Empírica na Era da Multirresistência:

Escalation vs de-escalation

Mikulska et al, ECIL 2011

Escalation Approach

Pro:-Reduz uso de antibioticoterapia de amplo espectro-Menor toxicidade e custo-Menor risco de ocorrer a seleção de cepas resistentes aos carbapenens

Contra:-Se a antibioticoterapia inicial for inadequada, piora prognóstico nos pacientes neutropênicos

De-escalation Approach

Pro:-Maior probabilidade de ter cobertura antimicrobiana adequada, antes dos resultados microbiológicos

Contra:

-Falha no descalonamento, mesmo quando seria possível realizá-lo.-Risco de seleção de resistência, especialmente aos carbapenens

Antimicrobial stewardship

• Precisamos tomar decisões (multidisciplinar)– Continuar ou não a profilaxia

– Necessidade e frequência das culturas de vigilância

– Epidemiologia local bem conhecida, para rápida adaptação da TE

– Insistir/investir na investigação microbiológica

– Colonização por MR deve impactar na escolha da TE para organismos com significativa mortalidade em pacientes hematológicos.

Obrigada!

Agradecimentos• Disciplina de Hematologia e

Hemoterapia, EPM/UNIFESP• Prof. José Salvador R. Oliveira• Prof. Otávio Baiocchi• Prof. Fabio Kerbauy• Prof. Celso Arraes• Profa. Maria de Lourdes Chauffaille• Residentes da Hematologia e da

Infectologia• A equipe de enfermagem Hematologia

e TMO• A equipe do Laboratório Central (Dra

Toninha, Dra Cecilia)• LEMC – Prof. Pignatari, Milene• CCIH (Enf. Paula Zanellatto)

Grupo De Infecções Onco-hematologia e TMODisciplina de Infectologia – EPM/UNIFESP

pcappellano@uol.com.br