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Bases celulares da motilidade gastrintestinal

Tipos de músculos lisos: unitários e multiunitários

MULTIUNITÁRIO UNITÁRIO

Isolamento elétrico entre as células permite controle motor “fino”

“junções abertas” permitem contração coordenada

Multiunitário x Unitário

Músculo liso unitário – presença de gap

junctions

Estruturas importantes

�Proteínas contráteis e regulatórias

�Sistema de transmissão de força

mecânica (citoesqueleto)

�Ligação entre células e nas células

(placas densas e corpos densos)

�Sistemas celulares que traduzem

“estímulo” em “resposta celular”

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Citoesqueleto

Arranjo de filamentos contráteis em células musculares lisas

As células musculares lisas são “excitáveis”

As células musculares lisas expressam várias proteínas de transporte na membrana plasmática ou em suas organelas que servem para manter/regular o potencial transmembrana, gerar eventos excitáveis, e facilitar a entrada ou a remoção de Ca2+ do citoplasma.

Neurotrasnmissores e hormônios excitatórios ativam canais de cátions não seletivos nas células musculares lisas GI

Correntes em canais de cátions são seletivos despolarizam as células musculares e aumentam a probabilidade de abertura de canais de Ca2+ do tipo L.

gNa (TTX)

gNa (não-TTX)

gCa

v

v

v

gKv

gKCa(BK)gK (delayed rectifier)

IA

(canais IK, I )AHP

(canais HCN, I )h

“Corcunda”(canal N para cálcio)

AHP lentaADP

AHP rápida

g(K, Na)

gKCa

gCAN

Correntes de repouso

I

I

I

I

AHP

h

K2P

KATP

Alteração na permeabilidade iônica altera o potencial transmembrana

As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo

As células GI podem ser inibidas ou excitadas, depende do estímulo

3

Tipos de músculos lisos: fásicos e tônicos

Regulação da contração no músculo liso

4

Acoplamento excitação-contração

Acoplamento Fármaco-Mecânico

Músculo liso intestinal (Íleo)Estimulação por ACh

ACh 60uM

Solução com Ca2+

Acoplamento excitação-contração

Canais de Ca2+ ativados por receptor

K60 ACh K60 ACh

Ca -2+ freeCa -2+ free

K60 K60 ACh

NifNif

1

2

Músculo liso intestinal (Íleo)Estimulação por ACh

5

Acoplamento excitação-contração

Canais de Ca2+ operados por voltagem

Solução com Ca2+Solução com Verapamil

e Ca2+

Solução de 90 mM de K+ Solução de 90 mM de K+

Músculo liso intestinal (Íleo)Estimulação por solução despolarizante de K+

Regulação

Endócrina

Parácrina

Neurócrina

Intrínseca Extrínseca

Camadas musculares do TGI

Arranjo das fibras musculares lisas

Vaso sanguíneo TGIForça contrátil

Vasos sanguíneos

TGI

• Mecanismos miogênicos – Músculo liso GI é frequentemente ativo espontaneamente, mesmo na ausência de qualquer estímulo exógeno

• Regulação neural – Neurônios motores (excitatórios e inibitórios) inervam as camadas de músculo liso e regulam a força e o padrão das contrações musculares lisas

• Regulação hormonal – diversos agentes circulantes afetam a contratilidade dos músculos lisos GI

• Regulação humoral ou parácrina – Muitas substâncias produzidas nas imediações das células musculares lisas GI afetam sua contratilidade

Níveis de regulação

-+ -

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Estímulo vagalEstímulo esplânico

Não adrenérico, não colinérgico… não o quê?!...

Atropina 0.2 mg/Kg

Após Guanetidina 4 mg/Kg

Após atropina e vagotomia unilateral

Após transecção medular

Após vagotomia bilateral

Motilidade gastrintestinal

� Relaxamento receptivo – acomodação de grandes volumes (~ 1,5 L) – relaxamento ativo do músculo liso gástrico

� Mediado por reflexo vago-vagal� Iniciado na ausência de deglutição� Mediadores envolvidos: NO, VIP e CCK

NANC: mediador GMPc

NANC: mediador AMPc e tirosina quinase

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Lay-out da parede GI – grande influência do SNE

Sistema Nervoso Entérico

Intestinodelgado

Intestinogrosso

Estômago

Esôfago

Plexomioentérico

Plexosubmucoso

Espécie Mioentérico Submucoso

Carneiro 31,0 50,0

Cobaia 2,75 0,95

Camundongo 0,40 0,33

Nº de neurônios (x 106 células)

Furness, 2006

Sistema Nervoso Entérico

Plexo mioentérico

1º

2º

3º

Sistema Nervoso Entérico

Plexo submucoso

1º

2º

3º

Sistema Nervoso Entérico

Outros plexos

Gânglios nervosos da mucosa (neurônios submucosos

ectópicos)

Plexo subseroso (esôfago, estômago, mesentério e reto)

Plexo muscular profundo

Plexo submuscular

Inervação da muscular da mucosa e da mucosa

Sistema Nervoso Entérico

Classificação dos neurônios entéricos: quanto à forma

1º

2º

3º

Dogiel I

Alexander Dogiel

Dogiel II Dogiel III

8

Sistema Nervoso Entérico

Classificação dos neurônios entéricos

1º

2º

3ºQuanto às características eletrofisiológicas: S e AH

Sistema Nervoso Entérico

Classificação dos neurônios entéricos

1º

2º

Fásica

Tônica

1x 2x1,5x

20 mV

400 ms

Sistema Nervoso Entérico

Classificação dos neurônios entéricos

1º

2º

Padrão motor é alterado pelo estadoalimentar

Vários eventos alteram o padrão motor GI

� Osmolaridade

� pH

� Presença de gorduras

� Distensão da porção oral

� Tônus maior no duodeno

3 cpm

Repercussões na atividade elétrica GI

9

Padrão :

Tempo (h)

20

70

120

170

220

270

300Dis

tân

cia d

o lig

Tre

itz

(cm

)

Complexo Mioelétrico Migratório

VagotomiaSimpatectomiaIsolamento visceral

TTXHexametônio

Alimentação

Repercussões na atividade elétrica GI

Padrão:

VagotomiaSimpatectomiaIsolamento visceral

TTXHexametônio

Motilidade GI é decorrente de variações elétricas

� CMM� Inicia-se na porção média do estômago� Propele o bolo alimentar para o duodeno

� Propicia a mistura do alimento no estômago� Gerado pela atividade elétrica intrínseca das células

musculares lisas (ondas lentas) – ritmo elétrico básico

Aumento da probabilidade de abertura de canais de Ca2+ dependentes de voltagem

Ondas lentas

� Sempre estão presentes na musculatura gastrintestinal

� Originadas no marcapasso gástrico (região medial do estômago)

� Origem:� células intersticiais de Cajal� Alteração no funcionamento de bombas

eletrogênicas (Na+ - K+ - ATPase)� Oscilações na liberação de Ca2+ intracelular

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Ondas lentas

Células intersticiais de Cajal

Santiago Ramón y Cajal (Petilla de Aragón, 1 de Maio de 1852 — Madrid, 17/18 de Outubro de 1934), médico e histologista espanhol.

Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1906

Células intersticiais de Cajal

•Células mesenquimais presentes na parede gastrintestinal

•São parte de uma rede de células eletricamente acopladas incluindo as células musculares lisas

•A atividade elétrica de uma célula interfere na atividade de células vizinhas

•São células densamente inervadas

Células intersticiais de Cajal

Células intersticiais de Cajal

•Atividade contrátil rítmica espontânea•Oscilações rítmicas espontâneas do

potencial transmembrana (ondas lentas)

Células intersticiais de Cajal

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Células intersticiais de Cajal

Células intersticiais de Cajal

Potencial de ação emm.l. e o efeito do diltiazem

Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas por verapamil

Células intersticiais de Cajal: ondas lentas não são alteradas pelo potencial transmembrana

Células intersticiais de Cajal: ondas lentas alteradas pela disponibilidade de Ca2+

Além das ondas lentas: reflexos intrínsecos contribuem para os padrões mais complexos da motilidade gastrintestinal

Peristaltismo: a lei do intestino“contração do músculo circular em posição oral ao bolo alimentar na luz intestinal e relaxamento do lado anal” Bayliss & Starling 1899

Distensão mecânica da

mucosa

Distorção das vilosidades

Composição química

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Neurônios intrínsecos do intestino

1, 7 - IPAN2, 3, 4 - interneurônio5 - neurônio motor inibitório6 - neurônio motor excitatório8 - célula enteroendócrina

Neurônios intrínsecos do intestino

IPAN:• 1º neurônio a ser ativado• Neurônio tipo PHPL• Estímulos:

H+, ácidos graxos, 5-HT, estiramento muscular (contração)

Neurônios motores:• NT excitatórios: ACh e Taquicininas• NT inibitórios: NO, ATP, VIP

Interneurônios:• Ascendentes: colinérgicos• Descendentes: ChAT/SOM, ChAT/NOS,

ChAT/5-HT e ChAT/VIP

Interações recíprocas entre o músculo circular e IPANs

Características de um IPAN:1. Responde a estimulo adequado2. Grande corpo celular ramificado

(Dogiel tipo II)3. Excitabilidade aumentada por

maior input sináptico e pela liberação de mediadores

4. Pode estar envolvido em neuropatologias (síndrome do intestino irritável?)

Fásica

Tônica

1x 2x1,5x

20 mV

400 ms

Classificação dos neurônios entéricos quanto ao

comportamento elétrico

1º

2º

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Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: infecções e parasitoses

Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis (painéis C e D)

Excitabilidade aumentada em neurônio mioentérico de cobaia infectada comT. spirallis

Forma do potencialde ação

Expressão de c-fos

Excitabilidade de neurônio entérico após inflamação colônica com TNBS

Condições que alteram a excitabilidade de neurônios entéricos: mediação de autacóides

Registro da atividade elétrica em neurônio de cobaia infectado com T. spirallis

3º

Em= - 62mV

20 mV

200ms

Controle

HA 10µM

Pirilamina 1µM

HA 10µM + Pirilamina 1µM

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IFAN

] http://www.fisfar.ufc.br

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