Bases para Ac Ursodeoxicólico

na Hepatologia

R. PARANÁ

Universidade Federal da Bahia

Faculdade de Medicina

Unidade de Gastro-Hepatologia

Ac Ursodeeoxicolico é o Ac Biliar predominante

na Bile do Urso Preto Chines

Tempo de retençaõ (seg)

UDCA 59%

CDCA 39%

CA 2%

Intensidade

Relativa

(RIC)

[%]

Standard

UDCA

CDCA

CA

(Beuers 1999)

Lançada na

década de 80

Circulação

enterohepatice

Diminuição do fluxo de bile com conseqüente

acúmulo de ácidos biliares nos ductos, no

espaço intra celular e no interior dos hepatócitos

Colestase

Colestase não se

acompanha

necessariamente de

icterícia

Classificação da Colestase

Obstrutiva

Coledocolitiase

Má Formações de Vias Bilires

Tumores periampulares ou de Vias Biliares

Doenças Fibrosantes das Vias Biliares (CEP/Isquemia pós Transplante)

Hepatocolagiocelulares

Cirrose Biliar Primária

BRICS

PFICS

Colestase por Drogas

Colestase da Gravidez

Nutrição Parenteral

Hepatite Viral

Hepatite Autoimune

Congestão hépatica

Colestase

APOPTOSE

EX:

Ac Litocolico

Balonização

Inflamação

Fibrose

Ac Biliar BSEP

Ac Biliar

Hidrofobico

Reduz Apoptose

Necrose

Hepatoprotetor

Proteção de

Colangiocitos

Mecanismos potencias e sitio de ação do UDCA

na doença colestática do Fígado

Estimula a

Secreção no

Colangiocito

Estimulo a

Secreção

Hepatobiliar

Estimulo a

desintoxicação

Metabólitos Bili

Imunológico?

Inibição de HLA

Redução IL4

Apoptose no Figado de ratos

alimentados com Ac Biliares

Sem Ac

Biliar

UDCA

DCA

DCA +

UDCA

Rodrigues et al.: J Clin Invest 1998;101:2790

• CBP

• CEP

• Colestase da gravidez

• Doença enxerto x Hospedeiro

• Ductopenias

• Colestase por drogas

Uso do UDCA na doença hepática

colestática: maiores utilizações

• Colestase familial

intrahepatica progressiva

• Fibrose cistica

• Sindrome de Alagille

• Atresia Biliar

• Nutrição parenteral.

Adulto Criança

Plicações terapêuticas na Colestase

Eficácia comprovada (Forte evidencia científica)

• CBP

Uso quase universal (justificavel pelo racional)

• CEP ( muito controverso)

• Colestase da Gravidez +++

• Fibrose cistica ++

• BRICS ++

• Colestase intrahepatica familial progressiva ++

• Doença do enxerto x Hospedeiro ++

• Outras sindromes envolvendo ducto biliar +

• Colestase induzida por drogas (prolongada) +

• Colestase induzida pela nutrição parenteral +

Uso do UDCA

Na doença crônica de fígado

Em avaliação

• NASH

• Rejeição no Transplante de Fígado

Sem Eficácia demonstrada

• ASH (Doença Alcoolica)

• Hepatite Crônica Viral

• Hepatite Autoimune, exceto

nos imbricamentos

CBP e CEP

Hepatocito

Ducto Biliar

CBP: Lesão ductal

florida

CEP: Lesão

Obliterativa

Características Clínicas da CBP e

da CEP

• CBP

• 1. > Mulheres

• 2. > 45 anos

• 3. Sem relação com carcinoma ducto biliar

• 4. Sem risco de colangite supurativa

• 5. Associação com Doenças autoimunes

• 6. Sem associação com DII

• CEP

• 1. > Homens

• 2. Qualquer faixa

• 3. Relação com Carcinoma ducto biliar

• 4. Risco de colangite supurativa

• 5. Sem associação com doenças autoimunes

• Associação com DII

Piora devido aos ácidos

Biliares hidrofóbicos

Colestase com retenção de

acido biliar hidrofóbico

Sofrimento hepatocelular,

necrose, inflamação

apoptose

DPCF

Patogenese

CEP/CBP : Estratégia terapêutica

Azatioprina (CBP)

Ciclosporina (CBP, CEP)

Methotrexate (CBP, CEP)

Prednisolona (CBP)

Budesonida (CBP)

Sem resposta

Lesão ductal imunomediada

(citocina)

Estudos controlados-Placebo

UDCA melhora a secreção biliar na CBP

0

Placebo

n=73

40

30

20

10

Poupon et al.,N Engl J Med, 1991;324:1548

Bilirrubina

(µmol/l)

1 2

UDCA

n=73

ano

UDCA Retarda a progressão da doença na

fase inicial da CBP

1

Inicio do estudo

2

Placebo

(n=45)

UDCA

(n=39)

Estágio

histológico

Pares et al., J Hepatol 2000;32:561

Final do estudo

UDCA Retarda a progressão para cirrose

Probabilidade de

Permanacer sem

Fibrose avançada

ou cirrose

Corpechot et al., Hepatology 2000;32:1196

1.00

Years

Placebo

UDCA

95% C.I. 0.75

0.50

0.25

0

0 2 4 6 8 10 12

Pacientes Com VE

(%)

anos Lindor et al., Mayo Clin Proc 1997

0 2 4 0

20

40

60

80

95% CI

Placebo (n=69)

UDCA (n=70)

P<0.001

UDCA Retarda aparecimento de Varizes

Esofágicas na CBP

UDCA Prolonga a sobrevida sem transplante

Placebo

(UDCA after 2 years)

UDCA Sobrevidal

(%)

Poupon et al., Gastroenterology 1997;113:884

Piora devido aos ac

hidrofóbicos

Colestase com retenção de

ac hidrofóbicos

Lesão hepatocelular, necrose,

apoptose e fibrose

DPCF

Ac Ursodeoxicólico

UDCA

CBP : Terapêutica

Lesão ductal imunomediada

Pathogenesis

Recomendações para o

Tratamento da CBP

• UDCA (13-15 mg/kg/d) longo tempo I A,D,E

Evidencia

• Transplante por doença hepática terminal II A,C,D

I : Vários trials com N adequado

II: Coortes com N adequado

A: Prolonga sobrevida

C: Melhora qualidade de vida

D: Melhora parametros patofisiológicos relavantes

E: Custo efetivo

Heathcote EJ (Guidelines AASLD), Hepatology 2000;31:100

Tratamento da CEP com UDCA

PBF

Beuers et al., Hepatology 1992;16:707

Melhora

(%)

Bilirrubina Placebo

UDCA

Gama - GT

Fosfatase

Alcalina

Meses

Tratamento da CEP com UDCA - Ensaios clínicos controlados -

Beuers Stiehl Lindor Mitchell

(1992) (1994) (1997) (2001)

Dose [mg/kg/d] 13-15 10-12 13-15 20

(n=14) (n=20) (n=105) (n=26)

Sintoma - - - -

PBF + + + +

Histologia + (+)

+

Colangiografia

+

Beuers et al., Hepatology 1992;16:707

Stiehl et al., J Hepatol 1994;20:57

Lindor et al., New Engl J Med 1997;336:691

Mitchell et al., Gastroenterology 2001;121:900

Efeitos do UDCA e tratamento endoscópico das

estenoses biliares na sobrevida livre de transplante na

CEP

Stiehl et. al., J Hepatol 1997;26:560

Sobrevid

a

(%)

Pacientes

UDCA + Terapêutica endoscópica

Meses

Sobrevida estimada sem terapia

(Mayo escore)

• UDCA (13-15-ou > mg/kg/d) Longa terapêutica II D

• Tratamento endoscópico das estenoses dominantes III D

• Transplante Hepático II A,C,D

• Mas há estudo que mostou piora na sobrevida com

elevadas doses de URSO na CEP

Beuers et al. (Consensus DGVS), Z Gastroenterol 1997;35:1041 (modificado)

Evidencia

Recomendações para tratamento da

CEP

Tratamento da CEP com URSO

Meta-analysis: ursodeoxycholic acid for primary sclerosing cholangitis.

80 randomised clinical trials comprising 567 patients. Five used standard

doses and three high doses of UDCA. There was no significant difference in

mortality [OR, 0.6 (95% CI, 0.4-1.4)], in pruritus [OR, 1.5 (95% CI, 0.3-7.2)],

in fatigue [OR, 0.0 (95% CI, 0.1-7.7)], in cholangiocarcinoma [OR, 1.7 (95%

CI, 0.6-5.1)] and in histology stage progression [OR, 0.9 (95% CI, 0.34-

2.44)]. No differences were found in the subgroup analyses.

CONCLUSION:

Neither standard nor high-dose UDCA influence favourably the progression

of primary sclerosing cholangitis.

Triantos et al, 2011

Tratamento farmacológico

da NASH

Insulino-sensibilizadores • Glitazonas

• Agentes perda de peso

• Metformina

• CB1R bloquedores

• Exenatide

Melhora

RI

Melhora

Agressão

Hepatocelelar

?

Hepatoprotetores • Ac Ursodeaxicólico

• Estatinas

• Anti-oxidantes

• Citoprotetores(betainea pentoxifyllina,

probucol)

• Anti-apoptototicos

• Anti inflamatórios

• PUFAs

?

Efeito Hepatoprotetor do Ac

Ursodeoxicólico na NASH

URSO

Defeitos

cel

NKT

Apoptose

Estresse oxidativo

TNF a Ac Biliar

Aumenta

necrose

Endotoxina

Neuman, JGH 2002

Rodrigues, JCI 1998

Qiao, Hepatology 2002 Nishigaki, DDS 1996

Kobak, Gastro 2002 A

Schwarzenberg, Pediatr Res 1996

• RCT, 2 yr treatment with ursodeoxycholic acid 20-25 mg/kg

• Pre and post –Rx liver biopsy

• Histological end-points Hepatology 2010

Conclusões

• Apesar do uso quase Universal do URSO há parca

documentação cientifica de qualidade na maioria das indicações

• CBP, Colestase Gravidica, algumas BRICs e PFICs tem melhor

documentação

• Na CEP não parece ter ação

• Na NASH é promissor, mas é cedo para aceita-la nos guidelines

terapêuticos

• O uso empiríco, baseado na racionalidade, é justificavel nas

colestases, mas não pode extrapolar para outras doenças

hepáticas