Benzodiazepínicos

BENZODIAZEPÍNICOSTRANQUILIZANTES25.03.09

EFEITOS FARMACOTERAPÊUTICOS

Redução da ansiedade Redução da agressividade Redução do tônus muscular Abstinência do álcool

BENZODIAZEPÍNICOS

1961- Diazepam: Tensil®: 2-cetobenzodiazepínico

Clonazepam : Rivotril®: 2-cetobenzodiazepínico

Lorazepam: Lorium® , Lorax®:3-hidroxibenzodiazepínico

Alprazolam : Frontal®:triazolobenzodiazepínico

Outros efeitos

RESPIRAÇÃO: doses hipnóticas sem efeito

Cuidados em crianças e hepatopatias.

CARDIOVASCULAR:doses pré-anestésicas diminuem PA e aumentam débito cardíaco.

TRATO DIGESTIVO: diminuem secreção.

MECANISMO DE AÇÃO

Atuam em sítios alostéricos (unidade alfa) dos receptores GABA-A no SNC, facilitando abertura de canais de íons Cl- (inibitórios): influxo de Cl- : hiperpolarização da célula

Não atuam na ausência de GABA

Variantes (BZ1;BZ2;BZ6) da unidade alfa do receptor seriam responsáveis pelos diferentes efeitos dos BDZ (ansiolítico, anticonvulsivante)

MECANISMO DE AÇÃO

Triazolobenzodiazepínicos (alprazolam): efeito também sobre sistemas noradrenérgicos (subregulação dos receptores β-adrenérgicos pós-sinápticos em pesquisas)

Estudos: Efeitos subreguladores sobre fator liberador de corticotropina (CRF), o qual desencadeia resposta de estresse do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES BDZ

FLUMAZENIL: antagoniza a ligação do BDZ no sítio

alostérico do receptor GABA A útil na reversão da superdosagem em

pequenas doses contínuas pode precipitar síndrome de abstinência

em pacientes crônicos (ex. convulsões)

AGONISTAS INVERSOS DE RECEPTORES BDZ

BETA-CARBONILAS

Competem pelos sítios específicos do BDZ (na ausência de BDZ)

provocam efeitos contrários, ex. : ansiogênicos, convulsivantes, etc.

Utilizados somente em pesquisa

GABAGABAClCl--

ClCl--

GABAGABA

ClCl--

Cl-

ClCl--ClCl--

Extra-celularExtra-celular

Intra-celularIntra-celular

ClCl--

ClCl--

ClCl--

ClCl--ClCl--

Receptor GABAérgico

benzodiazepínicos

FARMACOCINÉTICA, ABSORÇÃO e AÇÃO

Bem absorvidos por via oral, pico de concentração plasmática : 1 hora

BZD oxidados no fígado podem sofrer interação medicamentosa com: (citocromo P450, retarda degradação dos BZP) Nefazodona Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Cimetidina ACHO


2-ceto: diazepam Absorção oral: rápida Oxidação no fígado – processo lento:

meia-vida longa Meia-vida: 40 h Metabólito ativo: desmetildiazepam (60

h) Clonazepam: 40 h

Muito lipofílico: início de ação mais rápido


3-hidroxi: lorazepam Absorção oral: intermediária Metabolismo por conjugação direta com ác.

Glicurônico (mais rápido que oxidação): meia-vida curta

Meia-vida: 14 h

Menos lipofílico: início de ação mais lento


Triazolo: alprazolam Absorção oral: intermediária Metabolismo por oxidação, com

metabólitos ativos mais limitados: meia-vida curta

Meia-vida: 14 h

PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS

fraqueza náuseas e vômitos dores abdominais diarréia dores articulares dores torácicas incontinência urinária sedação ataxia amnésia anterógrada leve hipotensão

PRINCIPAIS EFEITOS PARADOXAIS ansiedade pesadelos taquicardia alucinações hostilidade alteração do comportamento

TOLERÂNCIA e DEPENDÊNCIA Tolerância é a diminuição do efeito

inicial atingido por um medicamento após algum tempo de uso na mesma dose. necessidade de escalonamento da dose

para manutenção do efeito desejado Dependência se caracteriza por uma

série de sintomas e sinais desagradáveis após a suspensão abrupta do uso de qualquer substância. comum mesmo em doses baixas e em

pouco tempo de uso

ABUSO e ACIDENTES

Abuso do uso de benzodiazepínicos é comum quando pacientes aumentam a dose recomendada ou o medicamento é usado sem orientação médica. fatores associados: características

pessoais, condições sociais e profissionais, distúrbios psiquiátricos

Pacientes idosos: maior risco de quedas (fratura de fêmur)

RISCOS

Risco cardiovascular O uso crônico de benzodiazepínicos

aumenta o risco de eventos coronarianos e de doenças cerebrovasculares

Risco respiratório Pacientes idosos (menor complacência das

vias aéreas - maior chance de complicação) risco aumentado de óbito em pacientes

com síndrome da apnéia do sono e uso de benzodiazepínicos

GRAVIDEZ e AMAMENTAÇÃO Não há passagem para o leite materno Atravessam a barreira placentária com

risco para o feto Uso em grávidas: avaliação da relação

entre custo e benefício

ALPRAZOLAMFRONTAL, TRANQUINAL, APRAZ, ALTROX

INDICAÇÕESIndicado no tratamento de estados de ansiedade Não deve ser administrado a pacientes com sintomas psicóticos

Sintomas de ansiedade: ansiedade, tensão, medo, apreensão, intranqüilidade, dificuldades de concentração, irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa, resultando em manifestações somáticas variadas.

Tratamento dos estados de ansiedade associados com outras manifestações como a abstinência do álcool

Transtorno do pânico (até 10 mg/dia; média 4-5 mg/dia)

A eficácia para uso prolongado excedendo a 6 meses não foi estabelecida por ensaios clínicos sistemáticos


PRECAUÇÕESALPRAZOLAM não é recomendado para ser

administrado a pacientes cujo principal diagnóstico seja a psicose.

Indivíduos com tendência para o abuso de drogas, tais como alcoolatras e toxicomanos, devem ser cuidadosamente observados.

Não operar veículos motorizados ou maquinaria perigosa até que se tenha certeza de que não experimentam sonolência ou tontura enquanto recebem este medicamento.

A dosagem gradualmente reduzida Sinais e sintomas de suspensão abrupta: ansiedade,

agitação, irritabilidade, tensão, insônia e, ocasionalmente, convulsões.

Pacientes com função renal ou hepática prejudicada Não foram estabelecidas segurança e eficácia em

menores de 18 anos


Interações medicamentosasEfeitos depressores do sistema nervoso central quando co-administrados com drogas tais como barbitúricos, álcool ou anti-histamínicos ou outros benzodiazepínicos

CarcinogêneseNenhuma evidência de potencial carcinogênico foi observada em camundongos durante um estudo de 24 meses


Uso durante a gravidez

Sugere-se um risco de malformações congênitas associadas com tranqüilizantes menores (clorodiazepóxido, diazepam e meprobamato) durante o primeiro trimestre de gravidez.

Administração de ALPRAZOLAM durante a gravidez deve sempre ser evitada

Uso durante a amamentação: como regra geral, amamentação não deve ser efetuada


EFEITOS COLATERAIS

Geralmente no início da terapia e desaparecem, usualmente, com a continuação do tratamento ou redução da dosagem.

Mais comum: sonolência Menos freqüentes: aturdimento, visão turva,

desordens de coordenação, vários sintomas gastrintestinais e manifestações neurovegetativas

Reações paradoxais em raras ocasiões e ao acaso Pode ainda ocorrer prurido, incontinência ou retenção

urinária, alterações de libido e irregularidades menstruais


Superdosagem Ataxia e sonolência

Indica-se a indução do vômito e/ou lavagem gástrica. Experimentos efetuados em animais indicaram que

pode ocorrer colapso cardiopulmonar após grandes doses intravenosas (cerca de 195 mg/Kg; mais que 2000 vezes a dose máxima diária para seres humanos).

Outros estudos efetuados em animais sugeriram que a diurese forçada ou hemodiálise se mostraram provavelmente de pouco valor no tratamento da superdosagem.

DOSESA dose habitual é de 0,5 mg 2x/dia e/ou 1-2 mg/noite

BROMAZEPAMBROZEPAX, DEPTRAN, LEXOTAM, NERVIUM, NOVAZEPAM, SOMALIUM, SULPAM

Em doses baixas, BROMAZEPAM reduz seletivamente a tensão e a ansiedade

Em doses altas, promove efeito sedativo e músculo relaxante

Concentração plasmática máxima é atingida em 1- 2 horas após a administração oral

Biodisponibilidade média de substância não metabolizada é de 84%

Meia-vida de eliminação média é de 12 horas, mas pode ser maior nos pacientes idosos

Metabolizado no fígado Predominam dois metabólitos: 3 hidroxi bromazepam

e 2 (2 amino 5 bromo 3 hidroxibenzoilpiridina), que são excretados pela urina principalmente sob a forma conjugada

70% ligado às proteínas plasmáticas


INDICAÇÃO

Distúrbios emocionais: estados de tensão e ansiedade, humor depressivo ansioso, tensão nervosa, agitação e insônia;

Manifestações relacionadas à ansiedade e tensão:

- distúrbios funcionais cardiovasculares e respiratórios, tais como: pseudo angina do peito, ansiedade precordial, taquicardia, hipertensão psicogênica, dispnéia, hiperventilação;

- distúrbios funcionais gastrintestinais, como: síndrome de cólon irritável, colite ulcerativa, dor epigástrica, espasmos, distensão abdominal e diarréia;

- distúrbios funcionais geniturinários, como: bexiga irritável, freqüência urinária alterada e dismenorréia;

- outros distúrbios psicossomáticos, tais como: cefaléia e dermatoses psicogênicas.

Útil no tratamento dos estados de ansiedade e tensão nervosa devidos a doenças orgânicas crônicas


ABSTINÊNCIAInício variável, durando poucas horas a uma semana ou mais

Nos casos menos graves: tremor, agitação, insônia, ansiedade, cefaléia e dificuldade para concentrar-se

Outros sintomas de abstinência: sudorese, espasmos muscular e abdominal, alterações na percepção e, mais raramente delirium e convulsões

Acompanhamento médico bem próximo e apoio para o paciente

A interrupção abrupta deve ser evitada e adotado um esquema de retirada gradual


INTERAÇÃOEfeito pode ser intensificado pelo álcoolSe usado concomitantemente com outros medicamentos de ação central, tais como neurolépticos, tranqüilizantes, antidepressivos, hipnóticos, analgésicos e anestésicos, seu efeito sedativo pode ser intensificadoO uso simultâneo com levodopa pode diminuir o efeito terapêutico da levodopa

Em doses terapêuticas é bem tolerado Cansaço, sonolência e, em raros casos, relaxamento

muscular, podem ocorrer quando se usam altas doses (desaparecem com a redução da dose)

Tratamentos prolongados, controle do hemograma e da função hepática

DOSESA dose habitual é de 3-6 mg 1 a 2 x/dia

CLONAZEPAMRIVOTRIL, CLONOTRIL

BZD’s atuam como depressores do SNC, produzindo todos os seus níveis de depressão, desde uma leve sedação até hipnose, dependendo da dose

Estimulação dos receptores de GABA (ácido gama aminobutírico) no sistema reticular ativador ascendente

Eliminação é lenta, pois os metabólitos ativos podem permanecer no sangue vários dias e inclusive semanas, com efeitos persistentes

Meia-vida intermediária União às proteínas é alta Metabolizado no fígado Excretado por via renal


Indicações

Tratamento de crises mioclônicas

Ausências do tipo epilépticas refratárias a succinimidas ou ácido valpróico

Crises convulsivas tônico-clônicas (geralmente associadas com outro anticonvulsivo)

Tratamento do pânico Dose

Adultos: no início, 0,5mg 3 vezes ao dia, aumentando de 0,5 a 1mg a cada 3 dias até conseguir o controle das crises convulsivas

dose máxima: 20mg ao dia

Doses pediátricas-lactentes e crianças menores de 10 anos: 0,01 a 0,03mg/kg/dia fracionadas em 2 a 3 doses


Reações adversas

Pacientes geriátricos ou debilitados, crianças e pacientes com distúrbios hepáticos são mais sensíveis aos BZD’s

Enjôos ou sensações de enjôos, sonolência e, raramente, alterações de comportamento, alucinações, erupções cutâneas ou prurido, cansaço ou debilidade não habituais, distúrbios de micção

Precauções

Evitar o consumo de álcool e outros depressores do SNC Atravessa a placenta, devendo ser evitado seu uso durante

a gravidez, principalmente no primeiro trimestre Excretado no leite materno, pode provocar sedação no

recém-nascido e possivelmente dificuldades de alimentação e perda de peso

Tratamento a longo prazo em crianças, possíveis efeitos adversos sobre o desenvolvimento físico e mental, que podem não se evidenciar por muitos anos


Interações Quando utilizado junto com analgésicos opiáceos,

reduzir a dose destes Antidepressivos tricíclicos pode diminuir o limiar

convulsivo, devendo modificar-se a dose de clonazepam

Carbamazepina pode aumentar seu metabolismo e diminuir sua concentração sérica

A prescrição simultânea de haloperidol pode produzir uma alteração no padrão ou freqüência das convulsões epileptiformes

Contra-indicações

Avaliar relação risco-benefício em intoxicação alcoólica aguda, antecedentes de dependência de drogas, glaucoma de ângulo fechado, disfunção hepática ou renal, depressão mental grave, hipoalbuminemia, miastenia grave, psicose, porfiria ou DPOC grave


Transtorno do pânico – melhora ou prevenção de sintomas

1 a 3 mg/dia

Acelera resposta em:

Pacientes com depressão maior tratados com fluoxetina

Pacientes com transtorno do pânico tratados com sertralina

3 semanas: 0,5 a 1,5 mg ao deitar e, após, suspenso

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

MADALENA, J. Caruso. Psicofarmacologia clínica básica. São Paulo: Byk-procienx, 1975.

KAPLAN, H. I.; SADOCK, B. J.; GREBB, J. A. Compêndio de psiquiatria: ciências do comportamento e psiquiatria clínica. 7. ed. Porto Alegre: Artes médicas, 1997.

BALLONE, G.J. Ansiolíticos & Tranqüilizantes . PsiqWeb, 2005.

COELHO, F. M. S. e cols. Benzodiazepínicos: uso clínico e perspectivas Benzodiazepines: clinical use and future. Moreira Jr., 2005.

Obrigada!

FIM

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