Biologia molecular dos meningiomas -...
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Biologia molecular dos
meningiomas
Antonio Santos de Araújo Júnior
•Neurocirurgião Hospital Sírio-Libanês – São Paulo
•Pós-graduando do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Meningiomas
• São originados do revestimento meníngeo da aracnóide craniana e da medula espinhal
• 30% dos tumores primários do SNC
• Incidência: 4,5/ 100.000 indivíduos/ ano
• Pico de incidência: sétima década de vida
• Razão homem/ mulher craniana= 1:2
• Razão homem/ mulher espinal= 1:10 (região torácica)
Riemenschneider MJ, Perry A, Reifenberger G. Histological classification and molecular genetics of meningiomas. Lancet Neurol. 2006 ;5(12):1045-54.
Meningiomas
• Clínica: assintomáticos, cefaléia ou convulsões
• MRI: Isointensos T1 e captantes Gadolíneo
• Causas: Radiação ionizante; hormonal (receptores de estrógeno e progesterona); NF2 (22q12)
• Síndromes hereditárias: Cowden, Gorlin, LiFraumeni, Turcot, Gardner, von Hippel-Lindau, MEN I)
Louis DN, von Deimling A. Hereditary tumor syndromes of the nervous system: overview and rare syndromes. Brain Pathol 1995; 5:163-72.
Localização
• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico
• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico
• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico
• Meningiomas com baixo risco de recidiva ou crescimento agressivo (OMS I) – Meningotelial – Fibroblástico – Transicional – Psamomatoso – Angiomatoso – Microcístico – Secretor – Linfoplasmocitário – Metaplásico
Classificação Tintorial Histológica
• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)
– Atípico
– Células Claras
– Cordóide
• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)
– Atípico
– Células Claras
– Cordóide
• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)
– Atípico
– Células Claras
– Cordóide
• Meningiomas com maior propensão para recidiva e/ou comportamento agressivo (OMS II)
– Atípico
– Células Claras
– Cordóide
Classificação Tintorial Histológica
1) atividade mitótica de 4 a 19 mitoses por 10 campos microscópicos de grande aumento (40x) 2) três ou mais dos seguintes: a) celularidade aumentada b) células pequenas com relação núcleo-citoplasma aumentada c) nucléolos proeminentes d) arquitetura difusa, sem estruturas habituais em meningiomas, como lóbulos, fascículos ou redemoinhos e) focos de necrose ‘espontânea’ ou geográfica. Referem-se a pequenos focos em meio ao tecido, não a grandes áreas na região central do tumor, semelhantes a infartos/ isquemia.
• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)
– Anaplásico
– Rabdóide
– Papilífero
– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral
• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)
– Anaplásico
– Rabdóide
– Papilífero
– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral
• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)
– Anaplásico
– Rabdóide
– Papilífero
– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral
• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)
– Anaplásico
– Rabdóide
– Papilífero
– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral
Classificação Tintorial Histológica
Índice mitótico > 20 mitoses/ 10 campos de grande aumento (40x) Anaplasia (sarcoma, carcinoma, melanoma-like )
• Meningiomas com alta propensão para recidiva e/ou comportamento mais agressivo (OMS III)
– Anaplásico
– Rabdóide
– Papilífero
– Meningiomas com alto índice mitótico e/ou invasão parenquimatosa cerebral
Meningiomas (Classificação da OMS)
80%
18%
2%
OMS I OMS II OMS III
R: 40% / 5 ANOS
Riemenschneider MJ, Perry A, Reifenberger G. Histological classification and molecular genetics of meningiomas. Lancet Neurol. 2006 ;5(12):1045-54.
R: 50-80% / 2 ANOS
R: 5% / 5 ANOS Ki67: 3,8%
Ki67: 7,4%
Ki67: 14,7%
RP pos.
RP neg
RP neg
Imunohistoquímica
http://anatpat.unicamp.br/textomeningiomas-imuno.html
VIMENTINA
EMA
RECEPTOR DE PROGESTERONA
Tipos de alteração gênica Estudadas Atualmente
•Superexpressão de NF1, NF2 •Mutação do cromossomo 22 •Hypoxia inducible Factor 1-HIF 3 alfa, HIF 4 alfa •XRcc1 Gln 399 Arg •XRcc1 Arg 194 Trp •XRcc3 Thr 241 Met •ER ccs Asp 1558 His •Nuclear expression of STAT 6 protein-Hemangiopericitoma •DNA metilação em meningiomas malignos •Mutação TRAF 7, KLF4,AKT1 e SMO •Overexpressão EGFL6 •Histona desacetilase inibidor AR-42-NF2 •Supressor of Fused homologo SUFU mutação
Alterações gênicas associadas com a tumorigênese e progressão dos meningiomas
Simon M, Boström JP, Hartmann C. Molecular genetics of meningiomas: from basic research to potential clinical applications. Neurosurgery. 2007 May;60(5):787-98; discussion 787-98.
Simon M, Boström JP, Hartmann C. Molecular genetics of meningiomas: from basic research to potential clinical applications. Neurosurgery. 2007 May;60(5):787-98; discussion 787-98.
Grau I Grau II
Grau 0
0 1 2
Grade of oedema
Labeling index
0,8 0,6 0,4
0,2
Correlations
MMP9 Oedema
VEGF 1
VEGF 2
Terapia alvo para meningiomas
Simon M, Boström JP, Hartmann C. Molecular genetics of meningiomas: from basic research to potential clinical applications. Neurosurgery. 2007 May;60(5):787-98; discussion 787-98.
n TKR
nuclei
citoplasm
MPP 2 e 9
Ciclina E
Estrogene
ER
PR
Progesterone
Limphocites
Interleucines
VEGF 1
VEGF 2
P53 gene
p16
p21 +
MDM
Acquaporine1,3,4
Androgene AR
Conclusões
1- Há muito a ser estudado, porém poucos terão caráter prático para o neurocirurgião 2- MIB-1 hoje faz parte da rotina diagnóstica- Se > que 3%- Cuidado- comportamento agressivo 3- Se meningioma tiver caracteres genéticos de neurofibromatose- maior chance de recidiva 4- Moléculas de adesão tem correlação com agressividade 5- Metilação terá seu papel na indicação de quimioterapia com alquilantes no futuro 6- Edema é proporcional a agressividade do tumor