Broncodilatadores de ultra longa ação : Quais as ...€¦ · Os broncodilatadores são essenciais...
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Broncodilatadores de ultra longa ação : Quais as evidências para usá-los isolados ou associados na DPOC estável?
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Broncodilatadores de ultra longa ação :
Quais as evidências para usá-los isolados ou
associados na DPOC estável?
A broncodilatação é central para o manejo sintomático na DPOC
A GOLD recomenda broncodilatadores como primeira opção terapêutica para DPOC
-Os broncodilatadores melhoram a função pulmonar, minimizam os sintomas, atenuam a hiperinsuflação, aumentam a capacidade de exercício e melhoram a qualidade de vida
Broncodilatação reduz as exacerbações e atrasa o tempo até a primeira exacerbação vs placebo.
2 http://www.goldcopd.org
Mecanismos de ação dos broncodilatadores
Antimuscarínicos bloqueiam a ligação da AC aos receptores muscarínicos M3 inibindo a contração da musculatura lisa.
Agonistas β2 adrenérgicos ligam-se aos receptores e provocam uma série de eventos bioquímicos que levam ao relaxamento dos musculos lisos.
Pelaia G. Multidiscip Respir Med. 2014; 9: 64.
For COPD a Combination of Ipratropium Bromide and Albuterol Sulfate Is More Effective Than Albuterol Base
Campbell S. Arch Intern Med. 1999;159:156.
Perc
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ted
mea
n FE
V1 fr
om b
asel
ine.
van Noord J A et al. Thorax 2010;65:1086.
Estudo randomizado, cruzado, duplo cego, controlado com placebo. 154 pacientes: indacaterol 300 μg, indacaterol 600 μg, indacaterol + glicopirrônio 300/50 μg ou placebo uma vez ao dia por sete dias com períodos de washout de sete dias entre cada intervenção.
Presenter
Presentation Notes
Forced expiratory volume in 1 s (FEV1) at all time points on (A) day 7 (B) day 1.
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Paci
ente
s (%
)
FEV1 <80% previsto (GOLD II–IV)
FEV1 <50% previsto (GOLD III–IV)
0 1 2 3 4
Estadiamento GOLD : I (>80%) n= 79, II (>50 - <80%) n=375, III (>30 - <50%) n= 186, IV (<30%) n= 49.
Estudo de mundo real : pacientes com DPOC em tratamento com 1 broncodilatador (n=689).
Escore de dispneia - mMRC
Pacientes em monoterapia continuam com dispneia independendo da gravidade da DPOC
Broncodilatação na DPOC
Dransfield et al. Prim Care Respir J 2011;20:46.
Presenter
Presentation Notes
COPD = chronic obstructive pulmonary disease; FEV1 = forced expiratory volume in 1 second; mMRC = modified Medical Research Council Real-world study of patients with COPD on maintenance therapy with single long-acting bronchodilator (n=1072). In a single visit, patients with a physician's diagnosis of COPD who were receiving monotherapy with a long-acting bronchodilator performed spirometry, completed symptom questionnaires, and reported their treatments, history of exacerbations and co-morbidities. Across all FEV1 severities, the majority of patients reported slight-to-moderate dyspnoea There was a statistically significant difference in the mean mMRC score between the <80% and >80% groups (1.7 vs 1.5; p=0.019) and between the <50% and >50% groups (1.9 vs 1.6; p=0.004). Reference Dransfield MT, Bailey W, Crater G, et al. Disease severity and symptoms among patients receiving monotherapy for COPD. Prim Care Respir J 2011;20:46–53.
Se não há melhora dos sintomas com a monoterapia, a combinação LABA/LAMA deve ser considerada.
http://www.goldcopd.org
C D A B
Critério de inclusão : SHINE study VEF1 pós- BD ≥30% e <80% do previsto. 2.144 pacientes com DPOC sintomáticos
Desfecho primário: VEF1 vale na semana 26 IND/GLI vs. Indacaterol, Glicopirrônio e Tiotrópio
Bateman ED. Eur Respir J. 2013 ;42:1484.
SGRQ = Questionário Respiratório do Hospital St. George
Tiotrópio aberto 18 μg uma vez
ao dia
IND/GLI 110/50 μg uma
vez ao dia
Glicopirrônio 50 μg uma vez
ao dia
Indacaterol 150 μg uma vez ao dia Placebo
–6
–8
Bateman ED, et al. Eur Respir J. 2013
Qualidade de vida : SHINE study Melhora significativa na pontuação total do SGRQ com IND/GLI vs placebo e tiotrópio aberto.
Presenter
Presentation Notes
SGRQ = Questionário Respiratório do Hospital St. George Na Semana 26, a alteração desde a baseline na pontuação total do SGRQ foi maior com QVA149 em comparação com os comparadores ativos e o placebo. Um valor negativo indica uma melhora na pontuação total do SGRQ. Referência Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J 2013;42:1484-94. .
Critérios de inclusão FEV1 pós- BD de 40% - 80% do previsto. N=552
Pacientes sintomáticos, mMRC ≥2
Sem exacerbações no último ano
C D A B
∆=138 mL, p < 0,0001
Desfecho primário : AUC0–12h do FEV1 vs SFC na semana 26.
Estudo ILLUMINATE
Vogelmeier CF. Lancet Respir Med. 2013;1:51-60.
Figure 2
Respiratory Medicine 2013 107, 1538-1546DOI: (10.1016/j.rmed.2013.06.001)
Melhora estatisticamente significativa com UMEC/VI 62.5/25 mcg comparado a UMEC 62.5 mcg (0.052 L; p = 0.004) e VI 25 mcg (0.095 L; p < 0.001) no dia 168 .
Donohue JF. Respir Med. 2013 ;107:1538-46
Critério de inclusão VEF1 pós- BD ≥30% e <80% do previsto. 1.729 pacientes ≥40 anos com DPOC.
UMEC/VI 62.5/25 mcg vs UMEC 62.5 mcg e VI 25 mcg
Presenter
Presentation Notes
Measurement of lung function: least squares (LS) mean (95% confidence interval [CI]) change from baseline in (a) trough forced expiratory volume in one second (FEV1, L) and (b) 0–6 h weighted mean FEV1 (L, intent-to-treat population). UMEC = umeclidinium bromide; VI = vilanterol. Analysis performed using a repeated measures model with covariates of treatment, baseline, smoking status, center group, Day, day by baseline, and Day by treatment interactions.
Singh D. et al. BMC Pulm Med. 2015;15:91.
UMEC/VI 62.5/25 mcg 1X ao dia resultou em melhora significativa e sustentada da função pulmonar comparado a SALM/FUT 50/500 µg
BID em pacientes com DPOC moderada a grave.
Δ
VEF
1 em
24h
s no
dia
84.
p < 0.001
(n =
717
)
Efeito do tiotropio 5/olodaterol 5 no trough VEF1 em 52 semanas Pacientes GOLD 2, 3 e 4 N=2624 (TONADO 1) e N=2538 (TONADO 2)
50 100 150 200 250 300 400 350 0 0.00
0.02
0.08
0.10
0.12
0.14
0.16
0.18
0.04
0.06
Trou
gh V
EF1 r
espo
sta
(L)
24 sem/Dia 169
Dia de teste
*
*
Tiotropio 5 µg Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Olodaterol 5 µg
* p<0.05 vs tiotropium ou olodaterol .
Buhl RM. Eur Respir J 2015; 45: 969.
TONADO 1 + TONADO 2 : QoL (SGRQ - pacientes GOLD 2, 3 e 4)
-5,1 -5,6
-6,8 -8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
44,8 48,7
57,5
0
10
20
30
40
50
60
70SGRQ total score % Respondedores ( +4U )
Mud
ança
do
base
line,
uni
dade
s
Olodaterol 5 µg Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Tiotropio 5 µg
‡ §
*
†
*p=0.0022 vs tio/olo †p=0.252 vs tio/olo
Buhl RM. Eur Respir J 2015; 45: 969.
‡p<0.0001 vs tio/olo §p=0.001 vs tio/olo
ENERGITO : estudo cruzado, pacientes receberam cada um dos tratamentos por 6 semanas com intervalos de 21 dias .
317
192 188
0
50
100
150
200
250
300
350
244
162 159
0
50
100
150
200
250
300
350
Fluticasone propionate + salmeterol 250/50 µg
Fluticasone propionate + salmeterol 500/50 µg
Tiotropium/olodaterol 5/5 µg
VEF1 AUC0−12h VEF1 AUC0−24h
*
*
Méd
ia a
just
ada
(mL)
Méd
ia a
just
ada
(mL)
*p<0.0001 vs fluticasone propionate + salmeterol 250/50 e 500/50 µg.
Beeh KM . Int J COPD 2016;11:193-205.
Tiotropium/olodaterol resposta sustentada de função pulmonar em 24h.
Presenter
Presentation Notes
Results suggest that LABA/ICS may provide suboptimal lung function improvements compared with tiotropium/olodaterol.
Singh D. BMC Pulm Med.2014;14:178.
Critério de inclusão VEF1 pós- BD < 70% do previsto. 1.552 pacientes ≥40 anos com DPOC, Sintomáticos com mMRC ≥ 2.
Dia 21
DPOC estadio II ou III do GOLD, VEF1 pós-BD ≥40% e <70% do previsto.
Beeh KM. Respiratory Medicine 2014; 108: 584.
Effect of QVA149 on lung volumes in COPD patients: The BRIGHT study
Estudo cruzado com três períodos de observação (QVA149, Tiotrópio e placebo). Avaliada a CI no isotempo durante exercício em cicloergômetro com carga submáxima
Cap
acida
de In
spira
tória
no is
otemp
o ( L
) no d
ia 21
CI durante exercício obtida entre 60 e 90 minutos pré e pós medicação no isotempo no dia 21.
Papel dos broncodilatadores de ultra longa ação na prevenção das exacerbações
360 320 280 200 160 240 120 80 40 0 0.00
0.05
0.10
Prob
abili
dade
de
exac
erba
ções
m
oder
adas
/gra
ves
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
Test day
Tiotropio/olodaterol 5/5 µg Tiotropio 5 µg Olodaterol 5 µg
TONADO 1+2 Probabilidade de exacerbações moderadas/graves*
Buhl RM. Eur Respir J 2015; 45: 969.
Presenter
Presentation Notes
Estudo SPARK : critérios de inclusão FEV1 pós BD < 50% do previsto
≥ 1 exacerbação da DPOC no último ano
C D A B
Wedzicha JA,. Lancet Respir Med. 2013;1:199.
Desfecho primário : exacerbações mod/graves
Glicopirrônio 50 μg uma vez ao dia
n=740
redução de 12%, p=0,038 (desfecho primário)
redução de 10%, p=0,096 (desfecho secundário)
Tiotrópio em caráter aberto 18 μg uma vez ao
dia n=737
IND /GLI 110/50 μg uma vez ao dia
n=729
1,00
0,90
0.80
0,95
0,85
0
Taxa
anu
al d
e ex
acer
baçõ
es
mod
erad
as o
u gr
aves
da
DPO
C
Tempo até a primeira excerbação moderada ou grave em 26 semanas de tratamento
Zhong N. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 ;10:1015.
N=744 pac. DPOC moderado /grave, estável com ≤ 1 exacerbação mod/grave no último ano.
Wedzicha JA, et al. N Engl J Med. 2016 ;374:2222-34.
IND/GLI retardou significativamente o tempo até a primeira exacerbação vs SFC
2.760 pac. DPOC : mMRC≥ 2, ≥1 exac. mod/grave no último ano, FEV1 pós BD ≥25 e <60% do pr.
IND/GLI é superior a SFC na frequência de exacerbações durante 52 semanas de tratamento.
A adição de um segundo broncodilatador de AP com diferente mecanismo de ação incrementa os beneficios sobre a função pulmonar, sintomas, frequência de exacerbações e qualidade de vida.
Está justificada a adição de um segundo broncodilatador nos
pacientes que persistem sintomáticos com monoterapia broncodilatadora (LAMA ou LABA).
Seleção de busca: Foram capturadas 174 referências (MeSh: 70; Tripdatabase: 104) selecionando três revisões sistemáticas e três ensaios clínicos aleatorizados.
A associação LABA+LAMA proporciona maiores benefíciosque a monoterapia com LAMA ou LABA em pacientes com DPOC?
Montes de Oca M,.Arch Bronconeumol. 2015 ;51:403-16.
Os broncodilatadores são essenciais no tratamento da DPOC (GOLD).
Pacientes em monoterapia broncodilatadora podem ainda estar sintomáticos, o que reforça a hipótese de se combinar LABA e LAMA.
Varios estudos avaliaram o resultado da combinação de broncodilatadores de ultra longa ação LABA/LAMA e evidenciaram :
– Efeito superior na função pulmonar comparado a monoterapia ou ICS/LABA
– Melhores desfechos clínicos (sintomas, exacerbações e qualidade de vida) vs monoterapia ou ICS/LABA
– Segurança similar comparada a monoterapia ou ICS/LABA
Conclusões :
1ª linha de tratamento em paciente muito sintomático?
