Broncodilatadores e antiasmáticos não-broncodilatadores

Broncodilatadores e antiasmáticos não-broncodilatadores

• Broncodilatadores– Relaxamento músculo liso brônquico– Aumento a motilidade ciliar epitelial brônquica

• Asma

• DPOC

• Antiasmáticos não-broncodilatadores– Modulação dos processos inflamatório e

sensibilizante alérgico• Asma

Asma

• Manifestações– Clínicas

• Paroxismos de tosse• Dispneia• Sibilância

– Funcionais• Estreitamento generalizado das vias aéreas

– Contractura do músculo liso brônquico– Edema da parede brônquica– Hiper-secreção muco brônquico

Thickening of the bronchial walls and mucoid plugging (*) in fatal chronic severe asthma.

National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP)

• A asma é ”uma alteração inflamatória crónica das vias respiratórias na qual participam variadas células e elementos celulares. . . .

• Em indivíduos susceptíveis, esta inflamação provoca episódios recurrentes de sibilância, dispneia, rigidez torácica, e tosse, particularmente durante a noite ou ao despertar.

• Estes episódios estão usualmente associados a generalizada, mas variável, obstrução do fluxo respiratório, o qual é frquentemente reversível quer espontaneamente quer com tratamento."

Fatal asthma showing congested vessls and inflammatory cells benetah the basement membrane

Specimen of Bronchial Mucosa from a Subject without Asthma (Panel A) and a Patient with Mild Asthma (Panel B)

In the subject without asthma, the epithelium is intact; there is no thickening of the sub-basement membrane, and there is no cellular infiltrate. In contrast, in the patient with mild asthma, there is evidence of goblet-cell hyperplasia in the epithelial-cell lining. The sub-basement membrane is thickened, with collagen deposition in the submucosal area, and there is a cellular infiltrate.

Bronchial-Biopsy Specimens from Subjects with Asthma Panel A shows epithelium, submucosa, and smooth muscle with mast cells (arrows) infiltrating the airway smooth muscle (x100). Panel B shows mast cells within the airway smooth muscle Brightling et al. 346 (22): 1699, Figure 2     May 30, 2002

Pleural surface of the lung in fatal acute severe asthma, showing the absence of postmortem collapse

Fisiopatologia da asma

• Fase aguda (min após contacto)

• Fase tardia (12 h após contacto)

Fisiopatologia da asma

• Fase aguda– Mastócito

• Libertação de mediadores pré-formados (histamina, heparina, proteases, factores quimiotáticos)

• Libertação de mediadores formados no momento (leucotrienos e prostaglandinas)

• Broncoconstrição, inflamação da parede e alterações da produção de muco

• Fase tardia– Linfócito T

• Estabelecimento da reacção inflamatória tardia• Produção de IL-2, IFN-, • Crescimento e diferenciação do linfócito B

Fisiopatologia da asma

Interactions between CD4 T Cells and B Cells That Are Important in IgE Synthesis

The Role of Eosinophils in Allergic Inflammation

Mean (±SD) Serum Concentrations of Total and Free IgE in Subjects Given a Low Dose of rhuMAb-E25 for 20 Weeks. Serum free IgE concentrations decreased rapidly by more than 95 percent (base-line level, 1060 ng per milliliter [441.7 IU per milliliter]). To convert values to international units per milliliter, divide by 2.4. A log (base 10) scale is shown.

Fisiopatologia da asma

• Hiper-reactividade das vias aéreas– Exercício físico– Estímulos alérgicos– Estímulos ambienciais– Estímulos ocupacionais– Estímulos farmacológicos– Estímulos infecciosos– Estímulos emocionais

DPOC

• Manifestações– Clínicas

• Bronquite crónica

• Tosse

• Expectoração

– Funcionais• Obstrução crónica ao fluxo aéreo

• Enfisema

Broncodilatadores

• Aminas simpaticomiméticas

• Xantinas

• Anticolinérgicos

Antiasmáticos não-broncodilatadores

• Costicosteróides

• Antagonistas dos leucotrienos

• Cromonas

Aminas simpaticomiméticas

• Características– Relaxamento músculo liso brônquico– Redução da libertação de mediadores inflamatórios

mastocitários– Redução da transmissão colinérgica– Aumento a motilidade ciliar epitelial brônquica– Promovem a integridade vascular– Aumento da secreção de cloro e água para o lume

brônquico

Aminas simpaticomiméticas

• Exemplos em uso– Adrenalina (s.c.)– Isoprenalina (s.c.)– Efedrina (p.o.)– Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Rimiterol,

Soterenol, Pirbuterol, Bitolrelol (p.o., i.v., s.c., inalatória)

– Salmeterol e formoterol (p.o., i.v., s.c., inalatória)

Aminas simpaticomiméticas

• Efeitos adversos– Cardiovasculares

PA, FC, QTc, arritmias e palpitações

– Nervosismo e excitação

– Trémulo muscular

– Agravamento da hipoxemia (desiquilibrio da taxa ventilação-perfusão)

– Efeitos metabólicos • hiperglicemia, hipocaliemia e hipomagnesemia

Tolerância

Xantinas

• Efeitos terapêuticos– Relaxamento músculo liso brônquico– Redução da libertação de mediadores

inflamatórios mastocitários– Melhoria da contractilidade diafragmática– Estimulação dos centros respiratórios

medulares

Xantinas

• Exemplos em uso– Teofilina (p.o.)– Aminofilina (sal etildiamínico da teofilina, i.v.)– Diprofilina (p.o.)– Emprofilina (p.o.)

Xantinas

• Efeitos adversos– Entre 10 e 20 µg/ml

• Nervosismo, excitação e insónia• Náuseas, vómitos e epigastralgias • palpitações

– Acima de 20 µg/ml• Vómitos persistentes• Diarreia• Taquicardia sinusal

– Acima de 35 µg/ml• Convulsões• Arritmias ventriculares graves

– Irritação tecidular no local de injecção

Xantinas

• Alterações farmacocinéticas– Risco de exposição aumentada

• Recém-nascido• Infecções víricas• Uso concomitante de:

– Cimetidina– Eritromicina– Propranolol– Contraceptivos orais– Quinolonas (Enoxacina, Pefloxacina e Ciprofloxacina)

– Risco de exposição diminuída• Entre 1 e 9 anos• Fumadores• Medicação com fenobarbital e fenitoína• Insuficiência cardíaca• Insuficiência hepática

Xantinas

• Normas terapêuticas– Monitorização dos níveis plasmáticos– Uso de teofilina de libertação retardada na asma

nocturna– Uso em doentes com dificuldades na utilização

de nebulizadores– Em associação, nas situações refractárias à

monoterapia

Anticolinérgicos

• Exemplos– Brometo de ipratrópio (inalatória)

Anticolinérgicos

• Características– Relaxamento músculo liso brônquico– Não altera viscosidade do muco brônquico– Não altera a motilidade ciliar brônquica– Desprovido de efeitos sistémicos– Menos potente que salbutamol na asma, mas de

igual potência na bronquite crónica

Costicosteróides

• Efeitos terapêuticos– Redução da formação de mediadores

inflamatórios

Costicosteróides

• Características– Inibição da síntese de prostaglandinas– Inibição da síntese de leucotrienos– Supressão de genes inflamatórios

• Citocinas

• Enzimas inflamatórias

• Moléculas de adesão

• Receptores de mediadores inflamatórios

Costicosteróides

• Características– Indicados no tratamento de manutenção da asma

persistente – Bem tolerados– Desprovidos de efeitos laterais sistémicos

• Excepto na criança, quando usados em doses elevadas• No adulto, quando usados em doses > 2000 µg/dia• Efeitos adversos mais frequentes

– Tosse seca irritativa– Rouquidão– Candidíase oral

Costicosteróides

• Exemplos em uso– Dipropionato de beclometasona (inalatória)– Budesonida (inalatória)– Flunisulide (inalatória)– Fluticasona (inalatória)

Fitted Rate Ratio for Death from Asthma as a Function of the Number of Canisters of Inhaled Corticosteroids Used during the Year before the Index Date

Costicosteróides sistémicos

• Exemplos em uso– Hidrocortisona (i.v., p.o.)

• i.v., nas primeiras 48 h

– Metilprednisolona (i.v.)– Prednisolona (p.o.)

Costicosteróides sistémicos

• Indicações– Crise aguda grave– Exacerbação da asma crónica

Antagonistas dos leucotrienos

• Exemplos em uso– Zileuton (p.o., 4xd)– Montelucaste (p.o., 1xd)– Pranlucaste (p.o., 2xd)– Zafirlucaste (p.o., 2xd)

Biochemical Pathways of the Formation and Action of the Leukotrienes and Sites of Action of Leukotriene-Modifying Drugs

Antagonistas dos leucotrienos

• Indicações– Tratamento de manutenção da asma– Sempre que há necessidade de corticoterapia

crónica em doses elevadas

Cromonas

• Exemplos em uso– Cromoglicato disódico (inalatório)– Nedocromil (inalatório)

Cromonas

• Características– Inibição da desgranulação mastocitária– Protecção das fibras C

• redução de libertação de neuropeptídeos inflamatórios e broncospásticos

Cromonas

• Indicações– Prevenção das crises de asma alérgica– Sempre que há necessidade de corticoterapia

crónica em doses elevadas

Tratamento da asma

• Crise asmática

• Manutenção

Classificação da Asma

• Intermitente– Sintomas menos que uma vez por semana– Exacerbações de curta duração– Sintomas noctunos não mais que duas vezes por mês

– FEV1 ou PEF > 80% previsto

– PEF ou FEV1 variabilidade < 20%

• Ligeira persistente– Sintomas mais que uma vez por semana, mas menos que uma vez por dia– Exacerbações afectam actividade e sono– Sintomas noctunos mais que duas vezes por mês

– FEV1 ou PEF > 80% previsto

– PEF ou FEV1 variabilidade < 20-30%

Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002

Classificação da Asma

• Moderada persistente– Sintomas diários– Exacerbações afectam actividade e sono– Sintomas noctunos mais que uma vez por semana– Uso diário de aminas 2 de curta duração

– FEV1 ou PEF 60-80% previsto

– PEF ou FEV1 variabilidade < 30%

• Grave persistente– Sintomas diários– Exacerbações frequentes– Sintomas noctunos frequentes

– FEV1 ou PEF < 60% previsto

– PEF ou FEV1 variabilidade > 30%

Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002

Tratamento da AsmaGravidade Terapêutica diária Outras opções

Intermitente Não necessário

Ligeira persistente Corticoterapia inalatória(< 500 g BDP)

Tteofilina SR, ouCromona, ouAntileucotrienos

Moderada persistente Corticoterapia inalatória(200 a 1000 g BDP), +agonistas 2 LD inalatória

Corticoterapia inalatória(500 a 1000 g BDP), +- Teofilina SR ou- Agonistas 2 LD oral, ou- Antileucotrienos, ou

Corticoterapia inalatória(> 1000 g BDP)

Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002

Tratamento da AsmaGravidade Terapêutica diária Outras opções

Grave persistente Corticoterapia inalatória(> 1000 g BDP), +agonistas 2 longaduração, + um dosseguintes:- teofilina SR- antagonista leucotrienos- agonistas 2 oral- corticóide oral

Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002

PK of inhaled glucocorticoids

Antitússicos

• Acção central– narcóticos ou estupefacientes

• alcalóides do ópio e derivados de síntese – Morfina, diidromorfina e levorfanol

– Codeína, diidrocodeína e folcodina

– Metadona e meperidina

– não-narcóticos ou não-estupefacientes• Dextrometorfano, noscapina, carbetopentano,

caramifeno, butamirato

Antitússicos

• Acção periférica– Demulcentes

• Gomas, mucilagens e linctos

– Endanestésicos• benzonatato

– Expectorantes

Expectorantes

• Acção reflexa– Iodetos, cloreto de amónia, ipecas e guaicolato

de glicerilo

• Acção directa– Essências de pinheiro, limão e eucalipto

• Mucolíticos– Bromexina, carboximetilcisteína,

Acetilcisteína, ambroxol, letostaína

Crude and Adjusted Rate Ratios for Death from Asthma in Relation to the Use of Inhaled Corticosteroids during the One-Year and Six-Month Periods before the Index Date Suissa et al. 343 (5): 332, Table 1     August 3, 2000

The Airway in a Healthy Person (Panel A) and in a Patient with Asthma (Panel B) In Panel A, the airway of a healthy person is composed of an epithelium with a thin basement membrane and some relatively quiescent fibroblasts and smooth-muscle cells. Minimal expression of ADAM-33 may maintain base-line levels of cell proliferation and basement-membrane integrity. In Panel B, the airway of a patient with asthma is characterized by subepithelial fibrosis (with collagen deposition), smooth-muscle hypertrophy or hyperreactivity, and inflammation. ADAM-33 could participate in these abnormal processes through loss-of-function polymorphisms (by down-regulating the shedding of growth factor receptor) or gain-of-function mutations (by increasing the shedding of growth factors with autocrine or paracrine effects on fibroblasts and smooth-muscle cells). ADAM-33 might also be involved in the chronic immune or inflammatory response through the excessive shedding of type 2 helper T cell (Th2) cytokines or by impaired shedding of cytokine receptors (macrophage shown).

• Mild asthma can be controlled in most patients by relatively low doses of inhaled corticosteroids,

• Moderate asthma can be controlled by adding an inhaled long-acting beta-agonist or a low dose of theophylline.

• Severe asthma may require high doses of inhaled corticosteroids or regular treatment with oral corticosteroids.

• The efficacy of a recombinant humanized monoclonal antibody against IgE (rhuMAb-E25) for the treatment of moderate-to-severe allergic asthma is an important step forward, since severe asthma is poorly controlled by existing therapies other than oral corticosteroids, whose long-term use is associated with several adverse effects.

• Twice-weekly intravenous injections of rhuMAb-E25 lead to a rapid, dose-related, and sustained fall in plasma IgE levels in patients with atopic asthma. The medication is still experimental and has yet to be approved for prescription sales