Bruno Silva-Santos

Daniel Correia

Francisco d’Orey

Miguel Ferreira

Arlindo Ferreira

Diogo Bruno

Natacha Sousa

Julie Ribot

bssantos@fm.ul.pt

Unidade de Imunologia Molecular

Figure 3-11 Funções efectoras dos linfócitos T

Eliminação de células infectadas/ transformadase

Produção de citocinas estimuladoras do SI

Desenvolvimento de linfócitos T

Linfócito TEfector

CélulaProgenitora(Medula Óssea)

Timo TCR+

?

TCR

Pre-T

Pro-T

DP

SP4

SP8

Progenitor(Medula Óssea)

Córtextímico

Medulatímica

Pre-TCR

Curr Opin Immunol 17: 108-115

LT

LT

LTR LTR

Desenvolvimento de linfócitos T

Linfócito TEffector

Célula-alvo

PerforinaGranzimasTRAIL

IFNsTNFIL-17

DoençasInflamatóriase Autoimunes

Regulação da resposta T

Linfócito TRegulador

TGF-, IL-10, CTLA-4

Sem condicionamento: Regulação

Com condicionamento Sem condicionamento

Com condicionamento Sem condicionamento

Efectoras

Reguladoras

Nature 444: 1073-7

M1

M1

TCR–/–

(sem linfócitos T ) Controlo

- pele

- fígado- intestino

Novas populações reguladoras?

1.Identificação (marcadores moleculares e celulares);

2.Testes in vitro (supressão de respostas efectoras);

3. Testes in vivo (modelo animal de gastrite crónica).

Destruição in vitro (céls. Humanas):

Linfomas

Leucemias e Mielomas

Melanomas

Carcinomas (cólon, pâncreas)

Respostas anti-tumorais

Carcinogénese química

0 5 10 15

Semanas após iniciação

Tumores / ratinho ***

024681012141618

–/––/–

WT

TCR–/–

***

**

**

*

* p < 0.002** p < 0.001

*** p < 0.00001

Girardi et al. [2001] Science; [2003] J. Exp. Med.

(DMBA + TPA, semanal)

Protecção em modelos animais:

Célula tumoral

Ligandos

Linfócito T

TCR co-receptores

+ +

???

MHC clássico

Reconhecimento das células tumorais?

9%

82%

+ linf T

Daudi

(Burkitt’sLymphoma)

7%Oz

(Pre-B cellLymphoma)

Citólise in vitro:

Modelo: linfomas e leucemias humanos

Linha tumoral em cultura

Non-lymphoid

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

16,0

PBMC

DAUDI

RAMOS

MOLT-4

AR230

REH

TOM-1

DOHH2 697

HL60

OZ

RCH

RS4:11

HEL

KC112

BV173

A549

THP-1

CACX

Um novo candidato a antigénio tumoral:

“Bruma”

Pele + 10 l TPA extracção queratinócitos24 h

Tratamento com carcinogénio:

- TPA

+ TPA

WT Ras Tg

Ratinho

IgC

IgV

Unique

Tm

-Actin

Pele Pele+TPA -TPA Pap1 Pap2 Carc1 Carc2 Carc3

Tumores cutâneos

Bruma

Bruma é induzido durante a transformação

Interferência de RNA

in vivoin vitro

Planos futuros

Expressão

LocalizaçãoEstrutura

Comparações (microarrays)

Desenvolvimento:

Adrian Hayday (K. C. London)

Daniel Pennington (Q. M. London)

Benedita Rocha (I. Necker, Paris)

Inflamação:

Luís Graça (IMM)

Maria Mota (IMM)

Jocelyne Demengeot (IGC)

Elisabetta Padovan (IGC)

Cancro:

Luís Moita (IMM)

João Barata (IMM)

Sérgio Dias (IPO)

Michael Girardi (Yale)

Bernard de Bono (Cambridge)

Financiamentoe Colaborações