Câncer

5/11/2018 C ncer - slidepdf.com

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Aula de Biomol II Prof Fernanda 20-10-10

CÂNCER

É considerada a segunda causa de morte por doença no BR -> uma das causas dagrande incidência é o aumento da expectativa de vida.

Ao longo de sua experiência, as células humanas são expostas a agentesmutagênicos e sofrem erros de duplicação Alteração no DNA

O inicio e a progressão de uma neoplasia é um processo de múltiplas etapas eenvolve o acumulo de alterações genéticas na célula.

Segunda causa porque a população esta envelhecendo, a expectativa de vida estaaumentando. O DNA leva todo os 80 anos do individuo sofrendo mudanças. Quantomais vivemos, mais estamos sujeitos/expostos às alterações. Os hábitos alimentarestambém estão envolvidos, como exemplo, os corantes. Não temos uma únicaalteração, elas são várias que culminam na perda do ciclo celular e desenvolvimentode câncer. O câncer esporádico é uma sucessão de alterações no dano na moléculado DNA.

A neoplasia é o desequilibro entre mitoses X inibição da proliferação por contato eapoptose. A proliferação por contato é um fenômeno que ocorre quando célulasvizinhas (suas matrizes extracelulares) se tocam. Isso faz com que as células não sesobreponham.

No tumor, há uma massa tumoral que é um bolo de células que a inibição porcontato foi perdida e com isso, a células se sobrepõem. E, na célula tumoral, omecanismo de apoptose está desligado e, por isso, é uma célula imortalizada, ouseja, se prolifera muito.

O GLICOCÁLIX é quem confere à célula a inibição por contato.

3 são as formas principais observadas: sarcoma (tecido mesenquimal: osso,

músculo ou tecido conjuntivo), carcinoma (tecido epitelial: revestimento dointestino, brônquios e ductos mamários) e malignidade hematopoiéticas e linfóides(leucemia e linfomas).

Há varias funções alteradas que culminam numa neoplasia, é uma somatória deeventos ou sucessão de alterações. 1º altera o DNA -> alteração bioquímica ->alteração molecular e ??????

Com alterações da molécula de DNA, perde-se o controle do ciclo celular -> altaproliferação -> instabilidade do genoma -> mais alterações o DNA sofre

A célula tem ganho função também e ela se torna capaz de invadir vários tecidos

porque o Glicocálix está alterado (alteração bioquímica) e por isso é aceita emoutros tecidos. Alem do mais, esse ganho de função promove angiogênese ???

=> Desenho com Dani do crescimento autônomo

=> Tabela neoplasia entre homens e mulheres. O homem tem mais câncer depróstata (por falta de diagnostico precoce) e a mulher, câncer de mama. Odiagnostico precoce detecta onde não é visível clinicamente ainda -> a biologiamolecular é fundamental para ajudar nisso.

Marcadores tumorais (proteínas) se tiver aumentada o individuo podepotencialmente desenvolver tumor ou pode não desenvolver porque é algo isolado.Exemplo: Nos EUA, o medico sugere retirado do útero caso a mulher tenhamarcador para câncer do colo do útero. No entanto, esses marcadores sãoimportantes, mas não definem a vida do individuo.

CINÉTICA CELULAR

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Células cancerosas e Células Normais

=>Se dividem mais rapidamente quando os volumes teciduais ou tumorais sãomenores.

=>Se dividem mais lentamente se os volumes são maiores.

Portanto: tumores de volume menor tem crescimento exponencial com curtos prazode duplicação. Quanto maior o tumor, maior o tempo de duplicação celular.

Nanotecnologia- doses menores em antígenos que quando acoplados, dentro doorganismo, atua direto no tumor.

RNA de interferência – degrada RNA e bloqueia tradução. É feito quando você querinibir um gene envolvido na proliferação celular. Na hora da reposição hormonal, amulher pode desenvolver uma massa tumoral e o útero teria que ser retirado.Linhas de pesquisas dizem para inserir RNAi que se for dependente (??) de hormôniobloqueia o receptor.

BASES GENÉTICAS DO CÂNCER

Diferentes tipos de genes estão implicados no início do câncer, incluindo genes que

codificam:Proteínas das vias de sinalização para a proliferação celular

Componentes do citoesqueleto envolvidos na manutenção da inibição daproliferação por contato

Reguladores do ciclo mitótico

Componentes da apoptose

Proteínas de reparo (detecção e reparo de mutações)

Quando o individuo tem alguma alteração no sistema de reparo, ele esta susceptível

ao câncer, pois o sistema de reparo mantém a integridade do genoma o mantendoestável.

PROTO-ONCOGENES E ONCOGENES

A maioria das alterações genéticas no câncer ocorre nos genes que controlam aproliferação celular (proto-oncogeneses) e genes supressores de tumor, alem dealterações epigenéticas.

Oncogenese (produto mutado) – gene mutante cuja expressão alterada leva auma estimulação anormal da divisão celular e à proliferação aumentada.

Protooncogenes – quando sofre mutações, rearranjos, translocações ou outra

alteração que o ativam, passa a ser um oncogene – estimulam a divisão celular e aproliferação.

Ativação do oncogenes envolve a alteração genética dos protooncogenes –proliferação celular.

Mutações ativadoras de ganho de função de um alelo (genes que apresentamfunção parecida nos 2 cromossomos e se localizam no mesmo local (ou lócus) doscromossomos homólogos) de um protooncogenese.

Mutações de perda de função de ambos o alelos de um gene supressor detumor (ou uma única mutação supressiva, mas dominante). Para perder função, os 2

alelos tem que estarem mutados. Exemplo proteína Rb (retinoblastoma). Translocações (quebra e soldadura de cromossomos) cromossômicas –

codificam proteínas com novas propriedades – ou ativam um protooncogene ouprovocam perda de função de um gene supressor de tumor.

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Uma vez iniciado, o câncer evolui pelo acumulo de danos genéticos adicionais(mutações ou silenciamento epigenéticos).

Obs.: Cromossomo Philadelfia: ativação de gene -> produção de proteínas quefosforilam outras que vão para o núcleo (interfere no ciclo celular).

Além da mutação, tem alteração epigenéticas (alterações químicas sofridas porhistona e/ou DNA) que não envolvem mutações do DNA. Exemplo: acetilação,metilação,..., que interferem na expressão gênica.

10% dos cânceres ocorrem por alterações epigenéticas.

ONCOGENE ATIVADOS E SUAS FINÇÕES NA CÉLULA

Gene RAS: codifica as proteinas ligadas ao GTP – ativadores de tirosina cinase(fosforila a proteína que migra para o núcleo e interfere nos fatores de transcrição)-inibem a proliferação celular. Por mutação de ponto codifica proteína anormal quenão depende da presença de GTP ligado para sinalizar e estimular a proliferaçãocelular.

Genes ABL/BCR: translocação do protooncogenese ABL do cromossomo 9 parao 22 (cromossomo Philadelfia) forma o gene quimérico BCR/ABL – provoca oaumento da atividade tirosina cinase – proteína ABL hiperfuncional leva a leucemiamielóide crônica.

RAS-> mutação protooncogene aumento de função (geralmenteaumento de proteína que fosforila outras proteínas)

RAS-> mutação gene supressor de tumor: diminui a função do gene (ele deixade funcionar)

ATIVAÇÃO DO PROTOONCOGENESE POR TRANSLOCAÇÃO

Protoocongene ABL é um que é colocado junto a um gene de funçãodesconhecida (BCR, cromossomo 22) e fica ativado – forma proteinas quiméricasBCR/ABL

A quebra e soldadura cria um novo enhancer (mais uma ponte para o gene) ->

aumenta a expressão gênica desse gene.Gene normal precisa de GTP para exercer sua função. Gene RAS aumentaindependente do GTP.

PROTOONCOGENE

Deleção ou MutaçãoPontual na sequência do

códigoAmplicação do gene

Rearranjo do

cromossomo

As sequencias de DNA ???

das prximidades levam àsuperprodução da proteína

normal

Fusão de dois genes com

transcrição ativa leva à ??

Superprodução de

proteínas normalDNA -> RNA

Proteína hiperativa é feita

em quantidades normais

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Gene MYC: pode sofrer translocação do cromossomo 8 para o 14 – ativaçãotranscricional exagerada

Proteína MYC – fator de transcrição para a expressão da telomerase – causalinfoma de Burkutt

Numa fase embrionária, a telomerase é ativada. Quando nascemos a telomerasequase que pára suas funções -> por isso a cada divisão celular a célula tende adiminuir. Com isso, envelhecemos.

Célula adulta é diferenciada. Há interruptores que ligam ou desligam genes emdeterminados momentos,

A célula tumoral (semelhante à célula embrionária) a tendência é que eladesdiferencie, dependendo do gene alterado, tem funcionamento da telomerase.

Gene HER2- codifica receptores de fatores de crescimento – se transformadoem oncogenese- produz um numero maior de receptores sensíveis, mas poucoespecífico- responderão a qualquer estimulo iniciado a proliferação celular. ->relacionado ao câncer de mama em ambos os sexos.

Qualquer coisa que bater no receptor vai estimulá-lo.

Gene BCL2- regula a apoptose- translocação entre os cromossomos 14 e 18leva a alta taxa de expressão codificando proteínas com efeitos anti-apoptóticos nacélulas B. Origina os linfomas de células B folicular em 80% dos pacientes.

Genes MET (parecidos HER2, mas em tecidos diferentes) e RET: expressamreceptores e fatores de crescimento – quanto mutados -> carcinoma papilar renal emedular da tireóide

Ação do vários genes no controle de proliferação celular, na morte e no câncer.

Crescimento Celular e Morte Celular Programada

PROLIFERAÇÃO

• Crescimento Celular e Proliferação:

1. São ativados por oncogenes ativado como por exemplo RET, SRS e Telomerase

2. São inibidos por genes supressores de tumores por exemplo RB1, TP53(genes protetores) e genes de manuteção como MSH2 e MLH1

• Morte Celular Programada:

1. São ativadas por genes apoptóticos como FAS

2. São inibidos por genes antiapoptóticos como BCL2 e telomeraseOncogenese pela ativação de protooncogenes, mutação ou perda de genessupressores tumorais, ativação de genes antiapoptóticos ou perda de genes pró-apoptóticos.

GENES SUPRESSORES DE TUMOR

Alguns têm atuação diretamente no controle do ciclo celular ou na inibição porcontato- conhecidos como GENES PROTETORES

Outros atuam na forma mais indireta e são os GENES DE MANUTENÇÃO (genesenvolvidos no sistema de reparo) -> todas as proteínas (do sistema de reparo?) sãoproduzidas por genes de manutenção

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Genes supressores de tumor precisam ter os 2 alelos recessivos afetados parainduzir ao câncer Perda de 1 alelo do gene supressor de tumor pode ser herdadaou adquirida.

Principais genes dessa categoria: gene RB, gene P53 e gene APC.

Gene APC: localizado no cromossomo 5 e produz a proteína APC que regula aquantidade de beta-catenina livre no citoplasma. Em condições normais, beta-catenina se encontra ligada a E-catenina inibindo a progressão do ciclo celular.

Se o gene APC estiver mutado, produzirá proteína truncada (não tem função),responsável por um aumento da porção livre da beta-catenina, que é transportadapara o núcleo ativando a transcrição de genes de proliferação celular incluindo oMYC.

É como se APC (que “ancora”) segurasse a beta catenina, mas truncada, a ancoranão existe mais. Beta vai para o núcleo e funciona como fator de transcrição.

GENES DE MANUTENÇÃO – ATUAM REPARANDO O DNA

Gens BRCA1 e BRCA2 – estão envolvidos no reparo do DNA através de

recombinação homóloga (tipo de reparo da célula).BRCA1- também envolvido no reparo do DNA através do reparo por excisão denucleotídeos e controle de checkpoints:

-> célula com BRCA1 e BRCA2 funcionantes - apoptose após os pontos dechecagem (experimental)

-> células com BRCA1 e BRCA2 defeituosas – sobrevivem na presença deinstabilidade gênica (experimental)

Paciente com câncer de mama hereditário, tem aumento dos marcadores de BRCA1BRCA2

Genes MMR: responsáveis por reparar erros de pareamento do DNA (mismatchrepair genes)

Mutações nesses genes provocam aumento da incidência de mutações de ponto noDNA e tendência à instabilidade dos microssatélites

Alterações nos genes de reparo provocam, mais frequentemente, câncer colorretalhereditário sem polipose, mas também são responsáveis por cânceres intestinaisesporádicos.

Quanto mais taxa de replicação (???) maior proliferação celular.

ETAPAS DA CARCINOGENESE

VER ESQUEMA CADERNO!!!!!!!

METILAÇÃO DO DNA (= silenciamento gênico)

Possíveis papeis da metilação aumentada da ilhas CpG e metilaçaõ diminuída doDNA global no desenvolvimento tumoral

VER ESQUEMA CADERNO e explicações!!!!!!!

Observações:

Cromatina frouxa = transcricionalmente ativa

Cromativa comapctada = transcricionalmente inativaSequências que são metiladas recrutam enzimas que desacetilinizam as hsitonas(retiram grupamentos acetil). Desacetilinizam -> aproximo carga positiva da histonae carga negativa do DNA => compactação e ocorre silenciamento gênico

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Alterações – metilação do DNA em células tumorais incluem a PERDA de metilaçãoem sequencia normalmente metiladas (hipometilação) e o GANHO de sequênciasmetiladas em locais geralmente não metilados (hipermetilação) => instabilidade dogenoma.

Hipometilação (perda do padrão de metilação do DNA) pode levar a uma ativaçãodos protooncogenes.

IMUNOLOGIA E CANCER (Não saber)

COMO A CICLOOXIGENASE2 LEVA À MALIGINIDADE DO CÂNCER?

-Promove a proliferação celular

-Inibe a apoptose

-Aumento da angiogênese

-Aumento a metastização

-ImunosupressorEfeitos do Imunossupresspor

Em baixos nives a inflamação aumenta a resposta imune mas quando excessiva eprolongada – suprime função imune

-PGE2- derivada de tumor e promove a produção de IL10 e inibe IL12 =>modifica o balanço TH1/TH2

PGE2 -> estimula IL10 -> liberação IL12 cai -> respostas privilegiada será TH2(humoral) ->liberação AC e as células importantes para combater os tumores nãosão ativadas: NK e CD8+

EFEITO INIBIDOR DA APOPTOSE

COX2 e apoptose são inversamente correlacionadas.

Estudos sugerem que a diminuição dos níveis do ácido aracdônico da célula regulaapoptose.

A apoptose mediada pela COX2 pdoe ser controlada pelo aumento de PGE2 –moduladores pró e anti-apoptóticos BCL2, gene inibidor apoptose, caspase2,...

EFEITO PRÓ-ANGIOGÊNESE

Sob condições fisiológicas normais expressão somente de COX1

A expressão de COX2 observada em vasos recém formados no tumor

Tratamento com inibidores de COX2- supressão da angiogênese “in vitro” em muitortipos de câncer.

Muitos mecanismos contribuem para o efeito pró angiogênico, por exemplo ativaçãode VEGF

EFEITO INVASOR

A COX2 aumenta a capacidade invasora do tumor regulando positivamente astaloproteases. Exemplo: Catepsina B -> proteína que degrada matriz extracelular –

devido a elas a célula se mantem unidas (é o “cimento” na parede de tijolos). Acélula se desgruda do tecido e cai na corrente sanguínea e vai para outro tecido seraceita. Isto é a metástase.

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A Catepsina B cisteina proteinase pertencente a superfamília da papaína – envolvidana patologia de um grande número de doenças, dentre elas o câncer.

Enzima componente de cascata de multiproteinases associadas às malignancia detumores tanto humano como de roedores – catepsina B na superfície da célulatumoral ou próxima a ela – participa da cascata proteolítica que culmina nadissolução focal da matriz extracelular.

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