Projeto Imunologia nas Escolas Instituto de Investigação em Imunologia - Instituto Nacional de Ciência e

Tecnologia

Sistema Imune e o câncer

(atividade #3)

São Paulo, 2011

Sumário

Roteiro para professor

Introdução

As etapas do câncer

Tumores benignos e malignos

Mecanismos de escape tumoral

Fichas de discussão

(i) Epidemiologia do câncer

(ii) Câncer e os fatores de risco

(iii) Imunologia do câncer

Roteiro da Aula prática

Sugestões de vídeos

Projeto Imunologia nas Escolas

Atividade #3 – CÂNCER

Roteiro do professor

Estrutura da atividade

Falar que vamos discutir sobre câncer – perguntar aos alunos o que eles sabem sobre

o assunto. Usar as respostas deles para lançar algumas perguntas e convidá-los para

participar da atividade.

1) Vídeo Sistema Imune (até 15 min.)

Relembrar Sistema imune

2) Vídeos (2 vídeos) – Câncer (15min) Após os vídeos, fazer perguntas sobre o que eles entenderam o que aprenderam.

Professor do projeto deve sempre estimular os alunos a falar o que sabem e o que pensam.

3) Discussão das fichas com texto (50 min) Dividir a turma em 4 grupos. Cada grupo terá um professor do projeto. Algum aluno

deve ler a ficha. Recomenda-se ir parando e perguntando aos alunos, envolvendo todo

o grupo. Conceitos de palavras marcadas em negrito devem ser discutidos no grupo.

Principais conceitos estruturantes da atividade de Câncer: (i) Transformação celular e crescimento descontrolado das células (retomar o conceito de Células e seus componentes e núcleo, DNA e genes, uma vez

que dano ao DNA e mecanismos básico)

(ii) Perturbação de três elementos de homeostase no organismo:

Quantidade de células– estrutura dos tecidos – função das células e tecidos.

Estímulo e crescimento de novos vasos – angiogênese (no câncer há um

excesso de células com função prejudicada)

(iii) Fatores ambientais associados ao desenvolvimento de câncer (dar

exemplos e os mecanismos básicos)

(iv) Tumor pode ser benigno - não é câncer. Tumores benignos não invadem

os tecidos adjacentes. Tumor maligno é câncer. Invade e pode se implantar

em outro local à distância: metástase.

(v) O que acontece com o sistema imune no câncer: geral: resposta imune

alterada – deficiente, resposta inflamatória deficiente, excesso de

supressão. Mecanismos de escape das células tumorais frente à resposta

imune: (nas células do tumor: baixa expressão de antígenos alvo, baixa

apresentação de antígenos, resistência a mecanismos citotóxicos, aumento de

moléculas reguladoras do complemento, aumento de molécula (FasL) que leva

à morte de linfócitos; nas células do sistema imune: deficiência funcional dos

linfócitos, e células apresentadoras de antígenos, produção de citocinas

supressoras e aumento de células T reguladoras)

4) Aula Prática - (40 min)

Parte 1: Lâmina com leucemia (comparar sempre com a imagem de

hemograma normal)

Alteração no número de células brancas em relação às vermelhas →

crescimento desordenado

Alteração na morfologia (forma) dessas células e na sua composição →

alterações na expressão da informação genética

Quais são as funções das células do sangue? Relacionar com a patogenia:

anemia (hemácias), distúrbios imunes (leucócitos) e sangramento (plaquetas)

Parte 2: Lâmina com melanoma (também comparar com a imagem

esquemática de histologia de pele)

Explicar as três camadas: epiderme (queratinizada), derme (crescimento

celular, vascularizada) e hipoderme (tecido adiposo)

Crescimento desordenado e localizado na derme (início em uma única célula).

Ele está encapsulado? Pode invadir outros tecidos (em teoria)?

Há resposta imune contra esse crescimento desordenado? Como ocorre? E na

leucemia?

5) Avaliação da atividade (5-10min.)

Alunos devem responder ao questionário e dar sugestões.

Você com certeza já ouviu falar de câncer, mas faz ideia do que esta palavra quer dizer?

Pois bem. Câncer é o nome dado a um conjunto de doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos. O controle do ciclo biológico das células (crescimento, morte e/ou substituição) é quebrado. As células tornam-se imortais, crescem sem parar e não exercem mais suas funções normais. O mecanismo básico de desenvolvimento do câncer é a transformação de gene, levando ao descontrole celular.

Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores malignos (acúmulo de células cancerosas). Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original. Não invadem outros tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástases).

PALAVRAS-CHAVES AQUI:Crescimento desordenadoTumores malignosTumores benignosMetástases

Só para lembrar!!GENES são sequências específicas do DNA (nosso material

genético) que codificam proteínas responsáveis por diversas funções que nossas células exercem. O DNA está dentro do

núcleo de cada célula.

Será que o nosso corpo tenta combater essas células que estão proliferando de maneira anormal?

Sim. O nosso sistema imune detecta e elimina grande parte dessas células com grande rapidez. Principalmente, pela ação das células T-citotóxicas e das natural killers (NK, matadoras naturais), que possuem uma especial atração pelas células cancerosas. O combate a essas células tumorais é possível porque os tumores expressam antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune como estranhos ao organismo. Uma vez reconhecido, o tumor é rodeado por células inflamatórias, como Linfócitos T, células NK e macrófagos, e assim pode ser destruído.

Porém, no ambiente próximo ao tumor são produzidos vários fatores que prejudicam a resposta imune inflamatória, permitindo as falhas na eliminação de células cancerosas pelo sistema imune. Essas falhas de reconhecimento também podem ocorrer quando há uma fraca expressão de antígenos ou quando há crescimento e disseminação rápida do tumor, superando a capacidade do sistema imune em eliminá-lo.

PALAVRAS-CHAVES AQUI:Sistema imuneCélulas T-citotóxicasCélulas natural killers (NK)Macrófagos Antígenos

As etapas do câncer

célula

normalinvasão

e

mestástase

proliferação

aumentada

A

“imortalidade”

A

B

angiogênese

A

C

B

A

C

B

D

Tumores benignos e malignos

Tumores benignos não invadem os tecidos adjacentes

Tumores malignos invadem os tecidos adjacentes e

crescem à distância

MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL

Resistência tumoral aos mecanismos efetores do sistema imune

Produção de citocinas “imunossupressoras” Alteração funcional e molecular de células T Alteração dos mecanismos efetores

inflamatórios da resposta imune Alteração da apresentação de antígenos

Epidemiologia do Câncer

O processo global de industrialização intensificado ao longo do século XX desencadeou uma profunda alteração nos padrões de vida, caracterizada pela uniformização das condições de trabalho, nutrição e consumo. Além disso, ocorreu uma significativa redução nas taxas de mortalidade e natalidade seguidas do aumento da expectativa de vida e do envelhecimento populacional.Essas mudanças determinaram grande modificação nos padrões de saúde-doença no mundo. Tal modificação caracteriza-se pela diminuição da taxa de doenças infecciosas e aumento simultâneo da taxa de doenças crônico-degenerativas, especialmente as doenças cardiovasculares e o câncer. Nos países da América Latina, ao contrário dos países desenvolvidos, esta mudança ainda não se completou. Observa-se um aumento na ocorrência de doenças crônico-degenerativas, enquanto a frequência de doenças infecciosas e transmissíveis - como malária e dengue – permanecem elevadas, além da presença constante de desnutrição.

Câncer na população brasileiraAs tendências em relação ao risco de câncer no Brasil mostram que esse é um tema de importância em termos de saúde pública e requer o desenvolvimento de políticas de saúde relacionadas ao controle dessa doença no país.

Algumas informações sobre o comportamento dos principais tipos de câncer no Brasil: - progressivo aumento da incidência do câncer de pulmão, especialmente em mulheres, relacionado ao tabaco e com influência, também, sobre a incidência dos cânceres de boca e faringe, laringe e esôfago; - hábitos alimentares e câncer - consumo de mate muito quente e de churrasco e risco de câncer de esôfago, consumo diário de carne e baixa ingestão de frutas e risco de câncer de estômago; - papel da infecção por HPV e da história de outras doenças sexualmente transmissíveis no risco de câncer de colo de útero, além da importância do aumento da cobertura do exame colpocitológico na diminuição da mortalidade por este tipo de câncer no Brasil; - câncer de mama como principal causa de morte por neoplasias em mulheres no país e questões sócio-econômicas, reprodutivas e ambientais que podem estar relacionadas ao risco e sobrevida locais; - relação de fatores ambientais com o risco de câncer de próstata e câncer de cólon e reto no país.

Revista Brasileira de Cancerologia 2005; 51(3): 227-234

Epidemiologia do Câncer Homens Mulheres

Local % Local %Pele não melanoma 22,6 Pele não melanoma 23,9

Próstata 22,2 Mama 19,5Colo do Útero 7,3

Intestino 5,6 Intestino 5,8Pulmão 7,5 Pulmão 3,9

Leucemia 2,2 Leucemia 1,7Pele Melanoma 1,2 Pele Melanoma 1,2

Câncer

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se para outras regiões do corpo. O controle do ciclo biológico das células: crescimento, morte e substituição é quebrado. As células tornam-se imortais, crescem sem parar e não exercem mais suas funções normais. O mecanismos básico do desenvolvimento do câncer é a transformação de gene, levando a este descontrole celular.

Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores malignos (acúmulo de células cancerosas). Por outro lado, um tumor benigno significa simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicam vagarosamente e se assemelham ao seu tecido original. Não invadem outros tecidos.

Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Por exemplo, existem diversos tipos de câncer de pele porque a pele é formada por mais de um tipo de célula. Outras características que diferenciam os diversos tipos de câncer entre si são a velocidade de multiplicação das células e a capacidade de invadir tecidos e órgãos vizinhos ou distantes (metástases).De todos os casos, 80% a 90% dos cânceres estão associados a fatores ambientais. Alguns deles são bem conhecidos: o cigarro pode causar câncer de pulmão, a exposição excessiva ao sol pode causar câncer de pele, e alguns vírus podem causar leucemia. Outros estão em estudo, como alguns componentes dos alimentos que ingerimos, e muitos são ainda completamente desconhecidos.

O envelhecimento traz mudanças nas células que aumentam a sua suscetibilidade à transformação maligna. Isso, somado ao fato de as células das pessoas idosas terem sido expostas por mais tempo aos diferentes fatores de risco para câncer, explica em parte o porquê de o câncer ser mais frequente nesses indivíduos. Os fatores de risco ambientais de câncer são denominados cancerígenos ou carcinógenos. Esses fatores atuam alterando a estrutura genética (DNA) das células.

INCA/MS, 2002. Prevenção e Controle de Câncer. Revista Brasileira de Cancerologia, 2002, 48(3):317-332

Fatores de risco para Câncer

Fatores de risco de natureza ambiental

Os fatores de risco de câncer podem ser encontrados no meio ambiente ou podem ser herdados. A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada ao meio ambiente, no qual encontramos um grande número de fatores de risco. As mudanças provocadas no meio ambiente pelo próprio ser humano, os 'hábitos' e o 'estilo de vida' adotados pelas pessoas, podem determinar diferentes tipos de câncer.

HereditariedadeSão raros os casos de cânceres que se devem exclusivamente a fatores hereditários, familiares e étnicos, apesar de o fator genético exercer um importante papel na origem do câncer. Alguns tipos de câncer de mama, estômago e intestino parecem ter um forte componente familiar, embora não se possa afastar a hipótese de exposição dos membros da família a uma causa comum.

Fatores de risco

Tabagismo: No Brasil, estima-se que cerca de 200.000 mortes/ano são decorrentes do tabagismo (OPAS, 2002).

Alcoolismo: A relação entre álcool e câncer tem sido avaliada, no Brasil, por meio de estudos de caso-controle, que estabeleceram a associação epidemiológica entre o consumo de álcool e cânceres da cavidade bucal e de esôfago. A prevalência de escolares fumantes atuais variou de 11 a 27% no sexo masculino e 9 a 24% no feminino.

Hábitos alimentares: Uma alimentação saudável pode reduzir as chances de câncer em pelo menos 40%. Coma mais frutas, legumes, verduras, cereais e menos alimentos gordurosos, salgados e enlatados. Dê preferência às gorduras de origem vegetal como o azeite extra virgem, óleo de soja e de girassol, entre outros, lembrando sempre que não devem ser expostas a altas temperaturas.

Hábitos sexuais: Vários vírus de transmissão sexual possuem potencial carcinogênico: Herpes, HPV, HIV, HTLV-I, Hepatite B.

Medicamentos: Apesar da valiosa contribuição para o controle de muitas doenças, a incorporação de medicamentos à pratica médica produz também efeitos indesejáveis, entre os quais a carcinogênese.

Fatores ocupacionais: Exposição a agentes ocupacionais.

Radiação solar: No Brasil, o câncer mais freqüente é o de pele, correspondendo a cerca de 25% de todos os tumores diagnosticados em todas as regiões geográficas. A radiação ultra-violeta natural, proveniente do sol, é o seu maior agente etiológico.

Imunologia do Câncer

Lutando contra nossas próprias célulasTodo nosso corpo é formado por células. Qualquer alteração prolongada no funcionamento celular reflete-se no organismo como um todo e pode até causar a morte.

Às vezes, células de nosso corpo perdem o controle e passam a atuar de modo alterado. Por exemplo: começam a dividir-se com uma velocidade maior do que a habitual, passam a produzir substâncias que não produzem normalmente ou ainda deslocam-se para locais onde não costumam estar. (mudança na quantidade, estrutura e função).

Essas alterações podem ser espontâneas ou dever-se à ação de produtos cancerígenos, isto é, capazes de provocar câncer. Estamos diariamente expostos a muitos desses fatores cancerígenos. É provável que, em consequência disso, a cada dia uma ou mais células de nosso corpo “enlouqueçam” ou se desgovernem. No entanto, só muito raramente isto leva uma pessoa a desenvolver um câncer. Por quê?

Porque o sistema imune detecta e elimina essas células com grande rapidez. Quem faz esse trabalho, em parte, são as células T-citotóxicas e as natural killers (matadoras naturais), que possuem uma especial atração pelas células cancerosas.

O combate a essas células tumorais é possível porque os tumores expressam antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune como estranhos ao organismo.Uma vez reconhecidos, o tumor é rodeado por células inflamatórias, como Linfócitos T, células NK e macrófagos, e assim será destruído. Mas, no ambiente próximo ao tumor são produzidos vários fatores que prejudicam a resposta imune inflamatória.

Falhas na eliminação de células cancerosas pelo sistema imune podem ocorrer quando há uma fraca expressão de antígenos ou quando há crescimento e disseminação rápida do tumor, superando a capacidade do sistema imune em eliminá-lo.Há indícios também da conexão entre inflamação e câncer. a) a infecção com a bactéria Helicobacter pylori induz a um tipo de inflamação que aumenta as chances da pessoa desenvolver o câncer gástrico.b) a infecção com o vírus da hepatite C também induz a inflamação no fígado com grande risco de causar câncer hepático.c) Papilomavírus humano (HPV) e o câncer de colo de útero.

Scientific American, 297:42-49, 2007.

As células cancerosas continuam se multiplicando porque o processo natural de 'suicídio' falha

Linfócito T citotóxico (laranja) e célula cancerosa (roxo)

As células NK são usadas em alguns tratamentos para combater o câncer

Aula # 3: Imunologia do CâncerAtividade Prática – Conceitos importantes

Parte 1: Exemplos de hemogramas (resultados impressos)• Atenção às 3 séries: Vermelha (anemia); Branca (desorganização – leucocitose ou

leucopenia); Plaquetária (diminuição ou aumento – tendência a sangramento)• Refazer as contagens e explicar números absolutos e relativos. Não serão necessário

detalhes de índices hematimétricos e plaquetométricos.

• Dar especial atenção ao fato de que sangue periférico não fecha diagnóstico de leucemia. Vários estados patológicos podem estar envolvidos, e é sempre necessária investigação adicional.

Parte 2: Lâmina com leucemia (comparar sempre com a imagem de hemograma normal no slide*)

• Alteração no número de células brancas em relação às vermelhas → crescimento desordenado

• Alteração na morfologia (forma) dessas células e na sua composição → alterações na expressão da informação genética

• Quais são as funções das células do sangue? Relacionar com a patogenia: anemia (hemácias), distúrbios imunes (leucócitos) e sangramento (plaquetas)

Parte 3: Lâmina com caso de melanoma (também comparar com a imagem esquemática de histologia de pele)

• Explicar as três camadas: epiderme (queratinizada), derme (crescimento celular, vascularizada) e hipoderme (tecido adiposo)

• Crescimento desordenado e localizado na derme (início em uma única célula). Ele está encapsulado? Pode invadir outros tecidos (em teoria)?

• Há resposta imune contra esse crescimento desordenado? Como ocorre? E na leucemia?

Hemograma Exemplo #1: Leucemia Mielomonocítica (LMMoA) 73a H

Material : Sangue

SÉRIE ERITROCITÁRIA: Valores de Referência Hemácias : 3.19 * x10~6/uL (4.30-5.70) Hemoglobina : 10.0 * g/dl (13.5-17.5) Hematócrito : 29.8 *% (39.0-50.0) VCM : 93.4 fl (81.0-95.0) HCM : 31.3pg (26.0-34.0) CHCM : 33.5g/dL (31.0-36.0) RDW : 15.7% (11.5-16.5)

SÉRIE LEUCOCITÁRIA: Valores % Valores Absolutos Valores de Referência Leucócitos : 13.30 x10~3/uL 13300 * uL (3500-10500) Mielócitos : 1.0 % 133 * uL (0-0) Metamielócitos: 1.0 % 133 * uL (0-0) Bastonetes : 7.0 % 931 * uL (0-840) Segmentados : 55.0 % 7315 uL (1800-8000) Eosinófilos : 2.0 % 266 uL (50-500) Basófilos : 0.0 % 0 uL (0-100) Linfócitos : 21.0 % 2793 uL (900-2900) Monócitos : 13.0 % 1729 * uL (300-900) Verificação Diferencial: 100

SÉRIE PLAQUETÁRIA: Plaquetas : 83 *x10~3/uL (150-450) Volume Médio Plaquetário: 9.1 fl (6.5-11.5)

Hemograma Exemplo #2: Leucemia linfóide crônica LLC-B 84a M

Material : Sangue

SÉRIE ERITROCITÁRIA: Valores de Referência Hemácias : 4.66x10~6/uL (3.90-5.00) Hemoglobina : 13.8 g/dl (12.0-15.5) Hematócrito : 43.4 % (35.0-45.0) VCM : 93.1 fl (82.0-98.0) HCM : 29.6pg (26.0-34.0) CHCM : 31.8g/dL (31.0-36.0) RDW : 13.8% (11.5-16.5)

SÉRIE LEUCOCITÁRIA: Valores % Valores Absolutos Valores de Referência Leucócitos : 87.0 x10~3/uL 87000 uL (3500-10500) Mielócitos : 0.0 % 0 uL (0-0) Metamielócitos: 0.0 % 0 uL (0-0) Bastonetes : 0.0 % 0 uL (0-840) Segmentados : 4.0 % 3480 uL (1700-8000) Eosinófilos : 0.0 % 0 * uL (50-500) Basófilos : 0.0 % 0 uL (0-100) Linfócitos : 90.0* % 78300* uL (900-2900) Monócitos : 6.0 % 5220 uL (300-900)

Verificação Diferencial: 100

SÉRIE PLAQUETÁRIA: Plaquetas : 232 x10~3/uL (150-450) Volume Médio Plaquetário: 9.6 fl (6.5-11.5)

NORMAL 38a M

Material : Sangue

SÉRIE ERITROCITÁRIA: Valores de Referência Hemácias : 4.54x10~6/uL (3.90-5.00) Hemoglobina : 14.4 g/dl (12.0-15.5) Hematócrito : 44.0 % (35.0-45.0) VCM : 97.0 fl (82.0-98.0) HCM : 31.7pg (26.0-34.0) CHCM : 32.7g/dL (31.0-36.0) RDW : 14.8% (11.5-16.5)

SÉRIE LEUCOCITÁRIA:Valores % Valores Absolutos Valores de Referência Leucócitos : 5.10x10~3/uL 5100uL (3500-10500) Neutrófilos : 61.1% 3116uL (1700-8000) Eosinófilos : 0.8 % 63uL (50-500) Basófilos : 0.4% 2uL (0-100) Linfócitos : 33.1% 168uL (900-2900) Monócitos : 4.6% 335 uL (300-900) Verificação Diferencial: 100

SÉRIE PLAQUETÁRIA: Plaquetas : 299 x10~3/uL (150-450) Volume Médio Plaquetário: 7.2 fl (6.5-11.5)

Vídeos utilizados na aula:

What's cancer : http://www.youtube.com/watch?v=Xm6f88yDZd0How cancer develops : http://www.youtube.com/watch?v=A1Fkdt-2veM&feature=related

“Projeto Imunologia nas Escolas”

Plataforma de Ensino e Interação com a Sociedade iii-INCT

Jorge Kalil

Coordenador do Instituto de Investigação em Imunologia – iii-INCT

Verônica Coelho

Coordenadora da Plataforma de Ensino e Interação com a Sociedade do iii-INCT

Coordenadores do “Projeto Imunologia nas Escolas”

Verônica Coelho

Paulo Cunha

Sandra Moraes

Silvia Sampaio

Equipe do “Projeto Imunologia nas Escolas”

Ana Carolina Moutatlet

Carla Sá

Carlo de Oliveira Martins

Carolina Lavini Ramos

Carol Yuri

Graziele Manin

Karine Marafigo de Amicis

Luiz Fernando Ferraz da Silva

Maria Lúcia Carnevale Marin

Matheus Costa

Nathália Moreira Santos

Tárcio Braga

Vinícius Santana

Wesley Brandão

Colaboradores do “Projeto Imunologia nas Escolas”

Aluísio Segurado

Edecio Cunha Neto

Esper Kallas

Nélio Bizzo

Paulo Hilário Nascimento

Parceiros do “Projeto Imunologia nas Escolas” na Escola Estadual Romeu de

Moraes

Rosângela Valim

Francisco Cardoso

Denise Ribeiro

Flávia Cheloni

Orlando Giarletti

Sílvia Alencar

Fernanda Palma Russiano

Maria Alice N. Souto

Jornalistas Responsáveis

Cristiane Paião

Márcio Derbli