ANA BOTLER WILHEIM

CANDIDÍASE ESOFÁGICA – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES E SENSIBILIDADE AO

FLUCONAZOL EM PACIENTES ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ (HUOC)

Recife 2007

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ANA BOTLER WILHEIM

CANDIDÍASE ESOFÁGICA – CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES E SENSIBILIDADE AO

FLUCONAZOL EM PACIENTES ATENDIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ (HUOC)

Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências Médicas, área de concentração Doenças Infecciosas e Parasitárias, da Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de Ciências Biológicas, da Universidade de Pernambuco, como parte dos requisitos necessários para obtenção do Grau de Mestre.

Orientador: Dr. Demócrito de Barros Miranda Filho.

Co-Orientador: Profa. Dra. Leila Maria Moreira Beltrão Pereira.

Recife 2007

Wilheim, Ana Botler. Candidíase Esofágica – Caracterícisticas clínicias, identificação das espécies e sensibilidade ao fluconazol em pacientes atendidos no Hospital Universitário Oswaldo Cruz/Ana Botler Wilheim – Recife, 2007. 52p.

Dissertação (Mestre) – Universidade de Pernambuco, Faculdade de Ciências Médicas, Instituto de Ciências Biológicas, 2007 “Orientação: Prof. Dr. Demócrito de Barros Miranda Filho.” “Co-orientação: Profa. Dra. Leila Maria Moreira Beltrão Pereira.” 1. Candidíase esofágica. 2. Doenças infecciosas e parasitárias. 3. Gastroenterologia. 4. Sensibilidade a drogas CDU616-006

ANA BOTLER WILHEIM

Candidíase esofágica – Características clínicas, identificação das espécies e sensibilidade ao fluconazol em pacientes atendidos no Hospital Universitário Oswaldo Cruz (HUOC).

Dissertação apresentada ao Curso de Mestrado em Ciências Médicas, área de concentração Doenças Infecciosas e Parasitárias, Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de Ciências Biológicas, da Universidade de Pernambuco, como parte dos requisitos necessários para obtenção do Grau de Mestre.

, 24 de agosto de 2007.

COMISSÃO JULGADORA

_____________________________________________ Prof. Dr. Carlos Alexandre Brito Universidade Federal de Pernambuco

______________________________________________ Profa. Dra. Laura Brandão Universidade de Pernambuco

______________________________________________ Pofa. Dra. Heloísa Ramos Lacerda

Universidade de Pernambuco

DEDICATÓRIA

Aos meus filhos, Lívia e André, e à minha mãe, Lya, por inspirarem os meus caminhos.

Aos meus irmãos, Aronita, Isaac, Boris e Milton pela história compartilhada juntos e da qual só

tenho a agradecer.

Aos companheiros do mestrado, pelos bons momentos repartidos.

AGRADECIMENTOS

Ao orientador, Prof. Dr. Demócrito Miranda Filho, pela incansável dedicação e

firmeza na elaboração de todas as etapas deste trabalho.

À co-orientadora, Profa. Dra. Leila Beltrão Pereira, pelo apoio.

A todos os professores do Mestrado em Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco, pela dedicação a cada um dos alunos do curso.

A Rossana Setti e Kedma Magalhães, pelo estímulo, ajuda e compromisso, sem os quais

esta pesquisa não teria sido concretizada.

Ao amigo e professor, Dr. Arnaldo Caldas, pela valiosa contribuição e ensinamento.

A todas as pessoas que direta ou indiretamente contribuíram de alguma maneira para que este trabalho pudesse ser realizado.

"É graça divina começar bem. Graça maior persistir na caminhada certa.

Mas a graça das graças é não desistir nunca."

Dom Hélder Câmara

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 08 2 MARCO TEÓRICO 11 3 OBJETIVOS 18 4 ARTIGO ORIGINAL

THE RESISTANCE TO FLUCONAZOLE IN PATIENTS WITH

ESOPHAGEAL CANDIDIASIS

19 – 36

Abstract 20 Introduction 21 Pacients and Methods 22 Results 24 Discussion 25 References 29 Tables 34

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS 37 REFERÊNCIAS 39 APÊNDICE Formulário de pesquisa

44

ANEXOS

A – Termo de consentimento livre e esclarecido 47 B - Aprovação do comitê de ética em pesquisa em seres humanos do Hospital Universitário Oswaldo Cruz.

48

C - Normas para publicação da revista Arquivos Brasileiros de Gastroenterologia.

49

1 INTRODUÇÃO Em 1839 foi publicada a primeira descrição de um fungo como fator etiológico

de candidíase esofagiana (CE) em um paciente que falecera de febre tifóide (KNOKE;

BERNHARDT, 2006). Entretanto, nenhuma associação foi feita entre CE e a presença

de imunodepressão, à época.

Hoje sabe-se que os fatores predisponentes mais conhecidos para infecção

fúngica são síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), insuficiência hepática,

neoplasias e diabetes mellitus (BAHER; McDONALD, 1994, CHOCARRO et al., 2000,

ORTUÑO et al., 1997, TAKASAWA et al., 2007). Estima-se que no Brasil existam

620.000 pessoas convivendo com AIDS, o que corresponde a 1/3 dos indivíduos

portadores deste vírus na América Latina (UNAIDS, 2006). Estimativas para 2006

apontaram para a ocorrência de 472.050 casos novos de câncer no Brasil (BRASIL,

INCA/MS, 2006). A taxa estimada de prevalência de diabete mellitus ajustada por

idade, na população de 30 a 69 anos, para o Brasil e algumas capitais brasileiras em

1988 foi de 7,6% (BRASIL, IBD/MS, 2006).

Além de pacientes com comprometimento imunológico, pacientes

imunocompetentes eventualmente apresentam-se com CE à endoscopia digestiva

(ALEMAN et al., 1996, KASAPIDIS ; KOKKINOU, 1997). Fatores de risco como uso

prolongado de antibiótico de largo espectro, uso crônico de corticóides e de

imunossupressores têm sido relacionados a essa doença (CHOCARRRO et al., 2000,

CORTÉS et al., 2004, MATHIESON; DUTTA, 1983, ORTUÑO et al., 1997,

UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE, 2003, YAKOOB et al., 2003).

Com o desenvolvimento dos endoscópios flexíveis e ampliação do seu uso, a partir

dos anos 70, a coleta de material sob visão direta do trato digestivo tornou-se possível

(Mc CLOY, 1987). Esse fato tem possibilitado o diagnóstico de esofagite fúngica com

maior freqüência (CHOCARRRO et al., 2000, MATHIESON; DUTTA, 1983,

ORTUÑO et al., 1997, UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE, 2003)

As terapêuticas tópicas para candidíase orofaríngea e esofágica (clotrimazol e

nistatina) mostraram-se freqüentemente pouco eficazes (DAROUICHE, 1998). Até

1990, a terapêutica antifúngica por via oral ou venosa com anfotericina B e flucitosina

era raramente usada para o tratamento dessas infecções, ficando reservada para o

tratamento de candidíase invasiva (GRAYBILL,1992). O primeiro agente antifúngico

absorvido por via oral foi o cetoconazol, mas seu emprego rotineiro para infecções por

Candida tornou-se restrito, em virtude de sua pequena absorção em pacientes

aclorídricos, de numerosas interações medicamentosas e de efeitos colaterais, incluindo

hepatotoxicidade, alteração da síntese de testosterona e de esteróides (GRAYBILL,

1992, VAN CAUTEREN; LAMPO; VANDENBERGHE, 1989). A introdução de uma

nova geração de agentes antifúngicos triazólicos orais – fluconazol em 1990 e

itraconazol em 1992 – marcou um importante avanço no manejo das infecções por

Candida, em respeito à eficácia e segurança. Enquanto os anos de 1980 são referidos

como a “era do cetoconazol”, os anos de 1990 são conhecidos como a “era dos

triazólicos” (KAUFFMAN, 1996).

O fluconazol é a droga de escolha para o tratamento de candidíase orofaríngea e

esofagiana, pela sua segurança e tolerabilidade e por produzir uma rápida resposta

clínica às infecções fúngicas (BÖHME et al., 2003, GOA; BARRADELL, 1995, REX

et al., 2000, VAZQUEZ, 2003). Essa droga pode ser absorvida em qualquer pH

gástrico, com mínimos efeitos sob a síntese de esteróides. Entretanto, algumas espécies

de Candida apresentam alta resistência intrínseca (C. krusei) ou resistência

intermediária (C. glabrata) ao fluconazol in vitro (REDDING et al., 1994; WINGARD

et al., 1991).

A resistência ao fluconazol é um problema emergente. Tem-se observado um maior

número de pacientes com comprometimento imunológico e portadores de CE sem

apresentar respostas esperadas ao fluconazol (BRION; UKO; GOLDMAN, 2007,

PAPPAS et al., 2004, OLMOS et al.,2005) . Assim, o teste de sensibilidade ao

fluconazol, in vitro, tem sido preconizado para detectar espécies resistentes e com

sensibilidade dose-dependente (BRION; UKO; GOLDMAN, 2007, PAPPAS et al.,

2004, TAPIA et al., 2003, OLMOS et al., 2005, WALSH et al., 2000).

Lyman e colaboradores, em 1999, descreveram o potencial de aderência das várias

espécies de Candida spp, isoladas de pacientes HIV positivos, à mucosa explantada de

coelhos. Demonstrou-se a existência de uma correlação entre uma maior afinidade

dessas espécies à mucosa e a refratariedade in vivo ao fluconazol. Outros estudos de

modelo in vitro foram realizados para caracterizar a potencialidade de aderência e

invasão de espécies de Candida albicans na parede esofagiana. Assim, algumas cepas

demonstraram propriedades fenotípicas de invasão, além da camada epitelial

esofagiana, configurando seu caráter invasivo (BERNHARDT et al., 2001).

Não há estudos, no Brasil, que descrevam as espécies de Candida causadoras de

candidíase esofagiana. A identificação dessas espécies poderia ser suficiente, como

conduta inicial, para orientar o tratamento. Considerando que algumas espécies de

Candida podem apresentar alta resistência intrínseca, resistência intermediária,

resistência adquirida ou sensibilidade dose-dependente ao fluconazol, a realização do

teste de sensibilidade para a identificação do padrão de resposta in vitro a essa droga

representa mais um elemento para a instituição de uma terapêutica adequada (BRION;

UKO; GOLDMAN, 2007, PAPPAS et al. 2004, WALSH et al., 2000).

2 MARCO TEÓRICO

A candidíase esofagiana (CE) resulta das alterações da flora esofagiana normal ou,

mais freqüentemente, da disfunção da imunidade humoral ou celular. Numerosas

condições associadas à disfunção do sistema imune podem resultar em infecções, como

transplantes de órgãos e de medula óssea, síndrome da imunodeficiência adquirida

(AIDS), diabetes mellitus, alcoolismo, desnutrição, neoplasias e idade avançada

(BAHER et al., 1994, CHOCARRO et al., 2000, OLMOS et. al., 2005, ORTUÑO et al.,

1997, TAKASAWA et al., 2007, UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE; 2003). No

diabetes, tanto a hiperglicemia quanto a cetoacidose comprometem a função dos

granulócitos. Em relação aos transplantes, na dependência do tipo considerado, pode

haver defeitos quantitativos e qualitativos de linfócitos T e B como conseqüência dos

agentes imunossupressores, da quimioterapia e da neutropenia (WILCOX, 1999).

Pacientes portadores de carcinoma de esôfago têm uma maior prevalência de

candidíase esofagiana, não só devido ao seu estado de comprometimento imunológico e

nutricional, mas também pelo obstáculo à saída do conteúdo da luz esofagiana

(BONAVINA et al., 2003).

Nos idosos, a CE é uma entidade que ainda não tem sido devidamente investigada.

Um estudo caso-controle realizado em pacientes acima de 65 anos, nos quais anemia e

perda de peso foram as principais indicações para o exame endoscópico, concluiu que,

no grupo que apresentou CE, essa seria um fator indicativo de menor sobrevida

(WEERASURIYA ; SNAPE, 2006).

Várias espécies de Candida fazem parte da flora endógena normal, estando

presentes no trato digestivo dos humanos em 40 a 50%, sem causar doença (JARVIS,

1995). Todavia, indivíduos imunocompetentes podem desenvolver CE. Isso é

favorecido pelo uso de inibidores de bomba de prótons, bloqueadores H2 ou por

vagotomia prévia, uma vez que a hipocloridria eleva o risco da ocorrência de CE

(ALEMAN et al., 1996, CHOCARRO et al., 2000, KASAPIDIS; KOKKINOU, 1997,

OLMOS et al., 2005, ORTUÑO et al., 1997, UNDERWOOD; WILLIAMS; KEATE,

2003). O uso de antibióticos, por suprimir a flora endógena normal, facilita o

supercrescimento e colonização de espécies (WILCOX, 1999). Defeitos da mucosa

esofágica, como soluções de continuidade favorecidas pelo refluxo ou pelo uso da rádio

e quimioterepia são outros fatores de risco para a CE (GREENSON, 2002). O uso de

corticóides sistêmicos predispõe a essa doença por suprimir as funções dos neutrófilos e

linfócitos. Corticóides tópicos por via inalatória podem se depositar no esôfago, depois

de deglutidos e promover a colonização deste órgão por Candida, com infecção

subseqüente (BAHER et al.,1994). Dentre os pacientes que fizeram uso de corticóide

inalatório, um estudo caso-controle demonstrou que a prevalência da CE foi de 37%,

enquanto que nos controles o valor observado foi de 0,3%. Com a redução da dose do

corticóide inalatório, a maioria dos pacientes apresentou resolução da infecção

(KANDA et al., 2003).

A invasão local da mucosa pela Candida pode cursar com lesão epitelial. Fatores

coadjuvantes, como quimioterapia, radiação, ou infecções por outros vírus como o

Citomegalovírus e o Herpes simplex vírus podem estar presentes (VAZQUEZ, 2003).

O desenvolvimento de CE é um processo de duas etapas, que inclui colonização do

esôfago e invasão da camada epitelial. Quando a concentração intraluminal de Candida

spp é alta, o fungo é capaz de ultrapassar a parede do trato digestivo e ganhar a

circulação, num processo conhecido como “persorpção” (KRAUSE; MATHEIS;

WULF, 1969). Alguns autores consideram a CE, por si só, uma forma invasiva de

candidíase, com potencial de causar necrose transmural, perfuração e disseminação

hematogênica ou linfática (GAISSERT et al., 1999; GOCK et al., 2005; JUNGBLUTH

et al., 2005, TRAN et al., 2003). Estudo prospectivo e comparativo, realizado num

período de dois anos, em pacientes imunocomprometidos ou não, internados em

unidade intensiva sem candidemia ou uso de antifúngicos, demonstrou que, durante a

internação, ambos os grupos apresentaram candidemia. Um dos propósitos do estudo

era avaliar a possível correlação entre o desenvolvimento de candidemia ou candidíase

sistêmica e a pré-existência da candidíase orofaríngea ou esofagiana em pacientes

críticos. Os autores concluíram que candidíase orofaríngea e esofagiana foram raras em

pacientes imunocompetentes, mas que ambas as entidades – candidíase esofágica e

orofaríngea - coexistiram em pacientes imunocomprometidos que desenvolveram

candidemia (DIMOPOULOS et al., 2007).

Os sintomas clínicos podem estar ausentes ou variar desde desconforto

retroesternal, disfagia, odinofagia e dor abdominal (NOYER; SIMON, 1997, YAKOOB

et al., 2003), até quadros extremos de candidíase esofagiana invasiva com perfuração

esofágica (GAISSERT et al., 1999, TRAN et al., 2003; GOCK et al., 2005).

O diagnóstico de CE deve ser suspeitado em todo o paciente imunocomprometido

que apresente disfagia ou odinofagia. Os sinais radiológicos são inespecíficos, enquanto

a aparência endoscópica, revelando placas esparsas branco-amareladas aderidas à

mucosa, que podem confluir, é bastante característica (MATHIESON; DUTTA, 1983,

WERNECK-SILVA; PRADO, 2007). A histologia do material das placas é composta

primariamente por um epitélio escamoso hiperplásico e hiperqueratótico, além de

células inflamatórias com infiltração de elementos fúngicos e bactérias, consistentes

com superinfecção. Úlceras aftóides podem, ainda, ser manifestações de CE, muitas

vezes erroneamente interpretadas como esofagite viral (WILCOX; SCHWARTZ, 1996).

Formas subagudas e crônicas de CE existem, embora sejam raras. A forma subaguda da

doença está associada a estreitamentos e pseudodivertículos, enquanto que a CE crônica

é freqüentemente associada à deficiência mediada por células (HAMILTON, 1992). Os

locais indicados para a realização de biópsias ou escovados para citologia, histologia e

culturas dependem dos achados endoscópicos (WILCOX, 1995). O exame

histopatológico da mucosa esofagiana revela a presença de hifas ou pseudo-hifas

(VAZQUEZ, 2003).

A classificação endoscópica de Wilcox (WILCOX; SCHWARTZ, 1996) é utilizada

para avaliar o grau de infecção pela Candida:

Grau 1: placas esparsas, comprometendo menos que 50% da mucosa

esofágica.

Grau 2: placas esparsas, comprometendo mais que 50% da mucosa

esofagiana.

Grau 3: placas confluentes, reversíveis à insuflação, que cobrem

circunferencialmente pelo menos 50% da mucosa.

Grau 4: placas circunferenciais, com estenose, não reversíveis à insuflação.

Redah et al. (2001) avaliaram a confiabilidade do exame endoscópico no

diagnóstico de esofagite por Candida albicans. A sensibilidade, especificidade, valor

preditivo positivo e valor preditivo negativo da endoscopia digestiva no diagnóstico da

Candida albicans foram de 100%, 83%, 88,5% e 100%, respectivamente. Apesar dessa

confiabilidade, a confirmação micológica pode ser recomendável para caracterizar a

doença, uma vez que a resposta ao fluconazol depende diretamente da aderência das

espécies à mucosa esofagiana e de sua resistência in vitro à droga (LYMAN et al; 1999,

WALSH et al., 2000).

Quando comparadas espécies de Candida spp, inoculadas em mucosa esofagiana de

coelhos, observou-se que a aderência a essa mucosa se deu com maior intensidade na

seguinte ordem: C. albicans resistente ao fluconazol > C. glabrata > C. krusei > C.

albicans sensível ao fluconazol > C. tropicalis > C. parapsilosis. Verificou-se, portanto,

que a refratariedade ao fluconazol entre as espécies de Candida esteve relacionada tanto

à sua resistência in vitro, quanto à capacidade de aderência dessas espécies à mucosa

esofagiana (LYMAN et al., 1999).

Dentre as mais de 100 espécies de Candida, sete são reconhecidamente patogênicas

em humanos. Múltiplos estudos hospitalares demonstraram a mudança epidemiológica

da infecção por Candida nas últimas duas décadas. Embora a Candida albicans

permaneça como a espécie mais comumente isolada, espécies de Candida não-albicans

têm sido apontadas como causa de doença invasiva. Nos vinte anos que precederam

1990, espécies não-albicans representavam 10 a 40% das infecções sangüíneas, em

contraste com 35 a 65% de candidemia desde então. Pacientes com câncer são os mais

acometidos por espécies não-albicans, sendo que 40 a 70% das infecções nessa

população são devidas a essas espécies (KRCMERY; BARNES, 2002).

Segundo, ainda, estudos de Krcmery e Barnes, de 2002, algumas espécies de

Candida não-albicans têm associações com doenças específicas e fatores de risco.

Assim, a C. glabrata costuma infectar pacientes em profilaxia com azólicos,

HIV/AIDS, pacientes cirúrgicos e com catéteres vasculares e urinários; a C.

guilliermondii e a C. lusitaniae acometem pacientes com uso prévio de polieno; a C.

krusei e a C. tropicalis são encontradas em pacientes neutropênicos, com transplante de

medula óssea e em uso de profilaxia com azólicos; a C. parapsilosis prevalece em

pacientes com catéter venoso central, neonatos e em regime de hiperalimentação. A C.

rugosa é mais encontrada em queimados.

Fraimow e Klein publicaram, em 2000, um levantamento da incidência de CE em

alguns centros mundiais, anterior ao uso dos triazólicos orais. Essa se situava entre 1 e

8% de todos os pacientes submetidos à endoscopia, em 4-5% das autópsias e 20% dos

pacientes com doenças hematológicas. Em 2003, Underwood e colaboradores

encontraram uma incidência de 0,8% de CE dentre todos os pacientes submetidos a esse

exame, num serviço de endoscopia digestiva norte-americano. A Candida albicans é o

agente mais freqüentemente identificado na doença esofágica, ocorrendo em 42 a 79%

dos pacientes infectados pelo HIV (NOYER; SIMON, 1997). A CE ainda é o quadro

inicial mais freqüente em pacientes com AIDS e é condição definidora de doença em

15% desses pacientes (FRAIMOW; KLEIN, 2000). A não ser que a imunodeficiência

de base seja corrigida, aproximadamente, 60% dos pacientes experimentarão uma

recorrência da doença dentro de 6 meses da infecção inicial. Os sintomas mais

observados são disfagia ou odinofagia em 63% dos casos, além de náuseas e vômitos

em 37% (VAZQUEZ, 2003).

Estudos evidenciam uma correlação entre a infecção fúngica da orofaringe com a

presença de sintomas esofágicos e os achados endoscópicos compatíveis. Essa

correlação tem uma sensibilidade entre 50 e 100% e especificidade de 40 a 95% (MAY

et al., 1993). A candidíase orofaríngea é considerada um marcador diagnóstico útil para

CE (WILCOX; STRAUB; CLARK, 1995). A CE com sintomas não exclui a possível

associação com outros agentes, assim como a ausência da candidíase oral não exclui a

presença de CE (ZAMBRANO; CHEHTER; LAUDANA, 2002).

É fato a ocorrência de um declínio de CE e do uso de antifúngicos na Europa, no

período de 1994 a 2004, com o advento da terapêutica anti-retroviral (TARV) potente

(MOCROFT et al., 2005). Desde que foi introduzida essa terapêutica, a freqüência de

infecções oportunistas do trato digestivo caiu consideravelmente. Mesmo assim, 9% dos

pacientes apresentaram infecções oportunistas do trato gastrointestinal, sendo que

38,7% delas foram por CE. A falta de adesão ao tratamento, a resistência viral e a baixa

biodisponibilidade das drogas anti-retrovirais foram as possíveis causas atribuíveis a

essas infecções (MÖNKEMÜLLER et al., 2005). Pacientes mais velhos e com baixos

níveis de CD4 apresentaram maior incidência de CE na era pós-TARV potente

(MOCROFT et al., 2005).

O tratamento de escolha para a CE é o fluconazol (BÖHME et al., 2003,

DAROUICHE, 1998, PAPPAS et al., 2004, VAZQUEZ, 2003). Vazquez, em 2003,

recomendou que pacientes HIV positivos, quando da presença de sintomas esofágicos

associados à candidíase oral, deveriam ser tratados empiricamente com fluconazol,

reservando a endoscopia para pacientes que não respondessem a essa terapêutica.

Entretanto, vários estudos têm demonstrado o surgimento de resistência ao fluconazol

em pacientes com CE (BRION; UKO; GOLDMAN, 2007, GOLDMAN et al., 2005;

LAING et al. 1998, LYMAN et al., 1999, OLMOS at al., 2005; SKIEST et al., 2007,

VAZQUEZ et al., 2007, WALSH at al., 2000). A resistência ao fluconazol foi estudada,

comparando-se um grupo de pacientes que fez uso contínuo dessa droga (200mg,

3x/semana) com outro que a usou apenas em episódios de candidíase orofaríngea ou

esofagiana, em pacientes com contagem de CD4 < 150 células/mm3. O

desenvolvimento de resistência ao fluconazol, definido como a perda da resposta clínica

a 200 mg de fluconazol por um período de 14 a 21 dias, ocorreu em 4,1% dos pacientes

que fizeram uso contínuo e em 4,3% daqueles que fizeram uso esporádico. O grupo que

fez uso contínuo apresentou menos episódios de candidíase orofaríngea, esofágica e

infecções fúngicas invasivas. Contudo, não houve aumento de sobrevida nesse grupo,

comparado ao grupo que fez uso esporádico de fluconazol (GOLDMAN et al., 2005).

O conhecimento de doenças e fatores de risco associados à CE, das espécies de

Candida envolvidas nessa doença, além da susceptibilidade ao fluconazol dessas

espécies, pode facilitar a orientação terapêutica de inúmeros pacientes. De forma

especial, daqueles mais propensos a recaídas de episódios de CE.

3 OBJETIVOS

3.1 OBJETIVO GERAL

Identificar as espécies de Candida associadas à esofagite em pacientes que se

submeteram à endoscopia digestiva no Hospital Universitário Oswaldo Cruz, no período

de maio de 2006 a abril de 2007.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

3.2.1 Descrever a distribuição das espécies de Candida de acordo com o tipo de doença

ou fator de risco envolvido.

3.2.2 Descrever a distribuição de espécies de Candida de acordo com as características

biológicas.

3.2.3 Descrever a intensidade da apresentação endoscópica da CE de acordo com o

comprometimento imunológico nos pacientes com HIV/AIDS.

3.2.4 Testar a sensibilidade ao fluconazol em todas as amostras coletadas.

ORIGINAL ARTICLE

THE RESISTANCE TO FLUCONAZOLE IN PATIENTS WITH ESOPHAGEAL

CANDIDIASIS

Ana Botler WilheimI; Demócrito de Barros Miranda FilhoI; Rodrigo Albuquerque NogueiraII; Rossana Sette de Melo RêgoIII; Kedma Magalhães de LimaIV; Leila Maria Moreira Beltrão PereiraI

I Internal Medicine Department/ Medical Science School (FCM)/ University of Pernambuco (UPE). Recife, PE, Brazil. II Medical Science School (FCM)/ University of Pernambuco (UPE). Recife, PE, Brazil. IIIMicrobiology Department. NKB Diognosis of Pernambuco. Recife, PE, Brazil. Recife, PE, Brazil IVITropical Disease Department/ Federal University of Pernambuco (UFPE). Recife, PE, Brazil.

Address for correspondence:

ANA BOTLER WILHEIM R. MANUEL BERNARDES, 134/1501, MADALENA

RECIFE – PE / BRASIL CEP: 50.710-350

TEL: (XX81) 3229-9412/ FAX: (XX81) 3227-0997. E-MAIL: abotler@ terra.com.br

THE RESISTANCE TO FLUCONAZOLE IN PATIENTS WITH ESOPHAGEAL

CANDIDIASIS

ABSTRACT – Background - Esophageal candidiasis (EC) is often observed in

patients with risk factors for its development and Fluconazole is the therapeutic choice

for the treatment of this disease. Aims - To determine its frequency, by performing

upper digestive endoscopy; to determine Candida species involved in its pathogenesis

and verify its distribution according with the predisposing factors and to determine

susceptibility to Fluconazole in the samples. Patients and Methods - From

March/2006 to April/2007, all patients submitted to esophagogastroduodenoscopy at

the Digestive Endoscopy Unit of the Oswaldo Cruz Universitary Hospital, Recife,

Pernambuco, Brazil, were considered eligible for the study. Those patients who

presented lesions consistent with EC had their samples collected for Candida species

identification and its susceptibility to Fluconazole. The predisposing factors for the

occurrence of EC were described. Results - From 2672 patients referred to upper

endoscopy at the Digestive Endoscopy Unit, 40 (1,5%) had endoscopic findings

compatible with EC. The average age was 49,1 years old. Twenty one patients

(52,5%) were less than 50 years old, of which 82,6% were infected by HIV. Most of

them (52,5%) were men and 65,0% were inpatients. Diseases were identified in 90%

of the patients and 21 (52,5%) were HIV positive. Concerning to endoscopic findings,

severe forms of esophagitis were found in 50% of the patients with CD4 count < 200.

Non-albicans Candida species were isolated in 22,7% of HIV positive and in 45% HIV

negative patients. Fluconazole resistance was observed in 6 (14,28%) samples, while

dose-depending sensitivity occurred in 2 (4,76%). Conclusions - EC prevalence was

low, although within the results described by other authors. Male and inpatients were

the most affected. The species isolated varied according with the characteristics of

each studied group. Both, resistance and dose-depending sensitivity to Fluconazole

were considered high.

HEADINGS: Candidiasis. Esophagitis. Fungal resistance to drugs

INTRODUCTION

In 1839, a fungus was first described as the etiological factor to esophageal

candidiasis (EC) in a patient who died due to typhoid fever. At that time no association

was acknowledged between immunodepression and EC(13). Nowadays, fungal

esophagitis is well known to occur in immunocompromised hosts. Well established

predisposing factors are AIDS, hepatic failure, neoplasms and diabetes

mellitus(2,5,21,22,29). EC has also been described in immunocompetent patients who

underwent upper endoscopy(1,6,12). Prolonged use of antibiotics, corticosteroids and

immunossupressors are related as risk factors for its development(5,6,11,16,21,22,29).

With the improvement of flexible endoscopes and the increase of their use,

from the 70s on, samples obtained under direct vision of the digestive tract became

possible(17) and thus, the diagnosis of EC was enhaced(5,16,21,22,29).

Since 1990, the introduction of a new generation of oral triazole antifungal

agents marked an important advance in the management of candidal infections.

Fluconazole is the drug of choice for the treatment of EC(3,7,26,30). It is generally safe,

well tolerated and has been shown to produce a rapid clinical response. Moreover,

Fluconazole can be absorbed at any gastric pH and has minimal effects on steroid

synthesis, which did not occur with the agents previously used(9). However, certain

Candida species are intrinsically (e.g., Candida krusei in 100%) or intermediately

resistant (e.g. C. glabrata in 60%) to Fluconazole in vitro(25,34).

In Brazil, there are no studies describing the frequency of Candida species

which cause EC. The knowledge of associated predisposing factors to esophageal

infection, as well as Candida species and its susceptibility to Fluconazole may

facilitate the therapeutic guidance, especially in patients prone to relapse.

PATIENTS AND METHODS

Patient selection

All patients referred to upper gastrointestinal endoscopy at the Digestive

Endoscopy Unit of Oswaldo Cruz Universitary Hospital, Recife, Pernambuco, Brazil,

between March/2006 and April/2007 were eligible for the study. Recurrence was

defined as a new episode of EC after a period of one month from last one and, when

this happened, the patient was considered as another case.

Fragments of whitish plaques adhered to the mucosa, compatible with

Candida esophagitis, were collected with a biopsy forceps and sent for culture and

species identification, without proceeding histopathological analysis.

Informed consent was obtained from each patient and approval for the

study protocol was granted by the Ethics Committee of the Institution. Inclusion criteria

consisted of diagnosis of EC and signature of informed consent.

Sample processing

When collected, samples were placed in Agar Sabouraud plates, a fungus

selective medium, with cloranfenicol (50mg/l), in order to prevent bacterial growth.

After growth, colonies were again purified in distilled water and antibiotics and sowed

in simple Agar Sabouraud plates. Hence, it was possible to isolate fungus specimens

and proceed the biochemical tests for species identification.

The next step consisted in placing the samples in a chromogenic culture

media which allowed instant pre-identification by eye of colonies of Candida

(CHROMagar®). Trough this presumptive technique, C. albicans colonies showed a

greenish pattern, whilst other species presented distinct colours. Microcultive with corn

meal Agar was further used to identify Candida species, refining previous tests

obtained with chromogenic media(18).

Chart 1 describes Fluconazole susceptibility standards set by Disk-diffusion

method (M44/NCCLS M27-A) for Candida spp used in this study.

Endoscopic procedures were performed with Olympus (Exera 160)

videoendoscopes and Medglobe® biopsy forceps, sterilized according to Brazilian

Society of Digestive Endoscopy (SOBED) recommendations.

Study Design and Statistical Methods

A descriptive study was conducted – series of cases – of exploratory nature,

when data were obtained prospectively by filling a specific formulary for each patient

included in the research. The formulary was filled by interviewing the patient after

endoscopy was performed. Some informations were acquired by reviewing medical

records.

Data were typed in double entrance using EPI-INFO 6.0 and compared to

avoid typing mistakes. The analysis was done by identifying the frequencies of the

variable and tables were used in order to demonstrate the absolute values and their

correlate proportions.

RESULTS

Among 2672 patients referred to the Endoscopy at Oswaldo Cruz

Universitary Hospital, 40 (1,5%) had esophageal whitish plaques adhered to the

mucosa, compatible with EC, according to Wilcox’s endoscopic grading(33) . Mean age

was 49,1 years old, varying from 31 to 66 years. Most of them (52,5%) were men and

65% were inpatients.

Predominant symptoms were dysphagia (47,5%), nausea and/or vomiting

(32,5%), heartburn (32,5%), odynophagia (22,5%) and abdominal pain (20%). Five

(12,5%) patients were asymptomatic, 3 of those had diabetes, 1 had neoplasm and

none was HIV positive.

Table 1 describes cases according to age, predisposing factors, previous

Fluconazole use, CD4 count, grading of endoscopic esophagitis, isolated species of

Candida and Fluconazole susceptibility testing for each sample.

Associated diseases were identified in 36 (90%) patients: HIV in 21 (52,5%);

diabetes mellitus in 06 (15%); chronic liver disease in 03 (7,5%); neoplasms in 02

(5%) and 4 (10%) had risk factors for EC, such as steroid use.

Most patients under 50 years of age (82,6%) were HIV positive. From that

amount, eleven (52,4%) were in use of anti-retroviral therapy. Recent CD4 counting

was known in 14 (66,7%) e and its average was 157,7 (± 132,14/mm3). Eight patients

(57,2%) had CD4 count below 200 cells/mm3, all of them in rescue scheme. Half of

these patients were knowingly dead by the end of this study. Most severe

presentations of esophagitis were seen in patients with greater immunologic

compromise (table 2).

Eighteen (45%) patients were in use of antibiotics. Most of them were HIV

positive (94,4%), of which 81% were in anti-retroviral therapy. Eight (20%) had used

Fluconazole previously, all of them infected by HIV.

Two cases of species association were detected: C. albicans with C. krusei

and C. glabrata with C. tropicalis. The last case was a recurrence of EC, when the

isolated agent was C. albicans.

Fluconazole restistance was observed in 6 (14,28%) samples, while dose-

depending susceptibility ocurred in 2 (4,76%). When two species were associated,

one of them was resistant to this drug. Three (50%) patients with resistant samples

had used Fluconazole in the passed and the ones with dose-depending suceptibility

did not refer previous use of any kind of azoles.

DISCUSSION

A worldwide survey during the 90s showed EC frequency varying from 1%

to 8% from all patients submitted to upper endoscopy(8). In 2003, Underwood and

collaborators found 18 patients to have EC, from the total submitted to endoscopy

during a period of one year, which represents 0,8%. In Argentina, among all patients

who underwent endoscopy during a period of twelve months 34 (2,6%) were found to

have EC in 2005(21).

Oswaldo Cruz University Hospital is a reference unit for infectious diseases,

oncology, hepatology, internal medicine and pneumology. Therefore, there were more

chances that patients with EC would be referred to endoscopy.

Considering that 65% were inpatients in this study, there was also a greater

possibility that immunocompromised patients under antibiotics or steroid use were

submitted to this exam. Moreover, other physicians had previous knowledge of this

study, which might have contributed to an increase in referrals for acknowledgement

of digestive complaints, especially those refractory to clinical treatment. The frequency

of 1,5% of EC found in this study was relatively low, although within an expected

variation based on the most recent publications.

AIDS patients represented over half the cases. Most severe forms of EC

were more frequent in patients with greater immunologic compromise, expressed by

CD4 count below 200 cells/mm3. This fact may suggest a tendency that the more

severe the endoscopic findings, the more intensive is the magnitude of

immunodepression.

However, most HIV patients with CD4 count below 200 were also in use of

antibiotics, which might have contributed to a greater intensity of endoscopic findings.

Werneck-Silva and Prado in 2007, however, did not corroborate with this observation.

On the other hand, Mocroft and collaborators, in 2005, found that HIV positive patients

had a decline in EC frequency once immunity was restored by use of anti-retroviral

drugs. Comparative studies with appropriate samples are needed to investigate the

real property of this observation.

The endoscopic finding of EC in patients without digestive complaints must

be valued. In this study, among the five asymptomatic patients, three had diabetes

and one had neoplasm. Glicemic control in diabetic patients may help or even resolve

esophageal infection(28). On bearers of neoplasm, EC might represent a progressive

immunity decline. A case-control study settled in United Kingdom found out that 70%

of patients over 65 years old with EC were submitted to endoscopy due to weight lost

and anemia. The authors concluded that this event was considered a limited survival

marker, since elders tend to naturally loose their innate immunity (31). Once EC is

found in patients with possibilities to recovering their immunity conditions, this may

lead to indicate the need for correction of the predisposing factors. However, in

patients whose immunity might not be restored, EC could represent a poor prognosis

marker. This might also be valid for HIV positive patients with inadequate response to

potent anti-retroviral therapy. Half of the patients with CD4 count below 200 from our

series were knowingly dead by the end of this study. This outcome also matches with

Macroft and collaborators study (2005), which indicates short life expectancy for

patients with EC and low levels of CD4.

Redah and collaborators (2001) reported a high endoscopic yield for the

endoscopic diagnosis of C. albicans, detecting sensitivity, specificity, positive and

negative predictive values of 100%, 83%, 88% and 100% respectively. They

emphasizes, however, the importance of identifying species for a better

characterization of the diseases’ behavior. Lyman et al. (1999) also studied the

relevance in identifying Candida species involved, since the in vivo response to

Fluconazole is related to its in vitro response as well as its mucosa adhesion ability.

Eight (20%) samples in this study would have been mistreated if only the

endoscopic aspect was considered - patients whose resistant and dose-depending

sensibility species were found.

Candida albicans frequency amongst HIV positive patients in this study

(77,3%) is coincident with the revised literature, which describes C. albicans as the

most frequently identified agent in esophageal disease, varying from 42 to 79% of the

infected patients(20). Non-albicans Candida species were found in 22,7% HIV-positive

and in 45% uninfected patients. Hence, the last group hosted almost twice the amount

of non-albicans species than the first group. There was no statistically significant

difference between them, probably due to the reduced size of the sample.

The pattern of species association described in this study might have clinical

implications due to empirical treatment with Fluconazole, which might have eradicated

albicans and tropicalis species, susceptible to the drug, thus tending to perpetrate

esophageal infection through selective growth of krusei and glabrata species, both

resistant, in vitro, to Fluconazole.

The drug of choice for EC treatment is Fluconazole(3,7,26,30). Studies have

demonstrated that Fluconazole prophylaxis reduces the chances of both colonization

and invasive fungi infections in high risk patients(4). However, randomized clinical

assay evidences suggest that its use increases the risk for colonization by resistant,

dose-depending susceptible (4,30) and non-albicans species(4).

In this series of cases, Fluconazole resistance occurred in six (14%)

samples and dose-depending susceptibility in two (4%). Half the patients who

presented drug resistance related previous Fluconazol use, which is considered the

most important factor for this outcome(4,14). Most were HIV positive under 50 years of

age, and CD4 count <200 was found in 34%, which also might indicate a possible

indicator for resistance(14).

Two (66,7%) out of three patients who had previous use of Fluconazole in

this study had non-albicans species. An increase in colonization by non-albicans

species was demonstrated by Brion et al. (2007) in a systematic review of randomized

clinical assays.

Resistance to Fluconazole found by Goldman e cols (2005) was 4,1% in

patients in continuous and 4,3% with sporadic Fluconazole intake. All patients had a

CD4 count <150 células/mm3, and both groups showed no difference in overall

survival rates. Hence, Fluconazole resistance in this study represents almost three

and a half times the rates found in the reviewed literature.

Despite high frequency of resistence found, one should not diminish the role

of Fluconazole in EC treatment. Patients without previous episode of EC or without

previous use of Fluconazole, immunocompromised or not, will possibly respond well

to this drug, since the proper management of existing predisposing factors is taken.

In cases of recurrence of the esophageal infection, species identification and

susceptibility testing for Fluconazole are indicated. Both measures might indicate

distinct approaches to conduct the disease. In case of resistant species, another

drug therapy will be needed. Fluconazole, however, remains useful in dose-

depending susceptibility, in which case only the dosing adjustment will be enough

to resolve EC.

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TABLES CHART 01 – Pattern of response to Fluconazole

Drug Sensitive Dose Depending Susceptibility (DDS)

Resistant

Fluconazole ≥19 mm 15 – 18 mm <15 mm

Table 01 – Case description according to age, predisposing factors, previous use of Fluconazole, CD4 count, esophagitis degree, isolated species in culture and Fluconazole susceptibility testing for each sample.

HIV – Human Immunodeficiency Syndrome Vírus Infection DM – Diabetes Mellitus ATB – Antibiotics use CE – Corticosteroids use CLD – Chronic Liver Disease S – Sensible R – Resistant DDS – Dose depending sensibility

Sample Age

(years)

Predisposing Factors

CD4 count

Wilcox Grading

Esophagitis

Isolated Species

Response do

Fluconazole

Fluconazole use

1 33 HIV, CS, ATB - I C. tropicalis R + 2 23 HIV, ATB 320 II C. albicans S - 3 79 DM - I C. tropicalis S - 4 32 HIV, ATB 34 II C. albicans S - 5 68 DM - I C. albicans S - 6 42 DM, CS - I C. albicans S - 7 21 - - II C. tropicalis S - 8 52 CLD , CS - II C. tropicalis DDS - 9 38 HIV 93 I C. albicans S - 10 41 HIV, ATB 282 II C. albicans S - 11 30 HIV, ATB 43 IV C. albicans S - 12 50 HIV, ATB 249 I C. albicans DDS - 13 84 - - I C. tropicalis S - 14 34 HIV, ATB - I C. albicans S + 15 41 HIV, ATB 282 III C. tropicalis

C. glabrata

S

R

+

16 24 HIV, ATB 10 II C. albicans S + 17 64 - - I C. tropicalis S - 18 39 HIV, ATB 91 III C. tropicalis R + 19 - HIV - I C. albicans S - 20 43 CS - III C. albicans S - 21 42 HIV, ATB - I C. glabrata S - 22 60 DM - I C. tropicalis S - 23 43 HIV, ATB 17 III C. albicans S - 24 32 HIV, ATB - I C. albicans S - 25 57 HIV - III C. albicans S - 26 82 DM - I C. glabrata R - 27 77 CLD - I C. krusei

C. albicans

R

S

-

28 45 HIV - IV C. albicans S - 29 64 Neoplasia - II C. albicans S - 30 25 HIV, ATB 213 I C. albicans S + 31 73 CLD - I C. albicans S - 32 61 CS - I C. albicans S - 33 35 HIV, ATB 161 II C. albicans R + 34 70 CS - I C. albicans S - 35 55 DM - I C. albicans S - 36 54 Neoplasia - II C. albicans S - 37 41 HIV, ATB 13 III C. albicans S + 38 42 HIV, ATB 400 II C.parapsilosis S - 39 44 CS, ATB - I C. albicans S - 40 76 - - I C. albicans S -

Table 02 – Patients distribution according to endoscopic findings, infection by HIV and CD4 count.

HIV POSITIVE EC Grading

CD4<200 CD4≥200 Unkown CD4

HIV NEGATIVE

TOTAL

N % N % N % N % N % Wilcox 1-2 04 50 05 83,3 05 71,4 18 94.7 32 80 Wilcox 3-4 04 50 01 16,7 02 28,6 01 5,3 08 20 TOTAL 08 20 06 15 07 17,5 19 47,5 40 100

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

- A ocorrência de CE encontrada em nessa série foi relativamente baixa, embora dentro

de uma variação esperada.

- A Candida albicans entre os pacientes HIV positivos foi o agente mais freqüente

encontrado nesse trabalho.

- A ocorrência de espécies não-albicans como agentes etiológicos da CE entre os

pacientes não infectados pelo HIV correspondeu a mais de duas vezes o que foi

encontrado entre os infectados.

- A distribuição das espécies de Candida em relação aos grupos estudados revelou

características específicas quanto à faixa etária, doença de base e uso de antibióticos.

- Os achados deste trabalho reforçam a necessidade da busca de doenças de base ou

fatores de risco para a instalação da CE.

- As apresentações endoscópicas mais graves de CE foram mais freqüentes em

pacientes com maior comprometimento imunológico.

- Quando duas espécies de Candida foram isoladas em pacientes com CE, uma delas

era resistente ao fluconazol.

- O conhecimento das espécies de Candida envolvida na patogênese da CE e da

susceptibilidade ao fluconazol pode facilitar a orientação terapêutica dos indivíduos

infectados

- Nos pacientes sem história de CE prévia e com infecção esofagiana por espécies

sensíveis ou com sensibilidade dose-dependente ao fluconazol, esta droga se constitui

em uma boa alternativa para o tratamento desta doença.

- Nos casos recorrentes de CE, onde é maior a chance de resistência ao fluconazol, uma

outra opção terapêutica pode se fazer necessária.

- Os achados deste trabalho sugerem que o uso prévio de fluconazol pode estar

associado à colonização do esôfago por espécies resistentes e por espécies não-

albicans.

- Maiores estudos prospectivos devem ser realizados para avaliar o risco de infecções

esofagianas desencadearem infecções invasivas.

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APÊNDICE A

INSTRUMENTO DE PESQUISA:

CANDIDÍASE ESOFÁGICA – IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES QUE ACOMETEM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ

FORMULÁRIO PARA COLETA DE DADOS

01. Nome: _____________________________________________________________ Endereço: ____________________________________________________________ no____________ Bairro_______________________ Cidade___________________ CEP__________________ Fone(s)__________________

Referência para contato: ___________________________________________

02. Situação do Paciente: Internado (1) Ambulatorial (2) �

03. Prontuário: � � � � � � SAME: � � � � � �

04. Número de ordem � � �

05. Idade: ______� � 06. Data de nascimento � � � � � �

07. Sexo: (1) Masculino (2) Feminino (8) Ignorado.___________ � 08. Data de realização do exame: _________________ � � � � � �

SINAIS E SINTOMAS

(1) Sim (2) Não (8) Ignorado (9) Não se aplica

TEMPO

09. Disfagia � � � � � dias

10. Odinofagia � � � � � dias

11. Náuseas � � � � � dias 12. Dor abdominal � � � � � dias

13. Outros____________ � � � � � � dias vide lista anexa

DOENÇAS/CONDIÇÕES ASSOCIADAS

(1) Sim (2) Não (8) Ignorado 9) Não se aplica

14. HIV/AIDS �

CD4 mais recente: � � � � CD4 anterior : � � � � Carga Viral mais recente: � � � � � �

15. Diabetes � Tempo: ______ � � � � meses

16. Neoplasia � Tipo _________________ Tempo: ______ � � � � meses

17. Transplante � 18. Órgão transplantado � Fígado (1) Coração (2) Medula (3) Rim (4) Outro (5) ____________________

Tempo: ______ � � � � meses

19. Outras Doenças � � _______ Tempo � � � � meses

USO DE MEDICAÇÃO

(1) Sim (2) Não (8) Ignorado (9) Não se aplica TEMPO

19. Corticóide � � � � � dias

20. Antibiótico � � � � � dias 22. Imunossupressor � � � � � dias

23. Azólicos sistêmicos � � � � � dias

Em caso positivo:

24. Tipo de Azólico � � vide lista anexa 25. Número de vezes � Uma(1) duas (2) três ou mais (3) uso contínuo (4) ANTI-RETROVIRAL (1) Em uso (2) Fez uso no passado (3) Nunca fez uso

26. ITR Nucleosídeo �

27. ITR Nucleotídeo �

28. ITR não nucleosídeo �

29.IP �

Tempo de uso do esquema atual: ________ � � � meses ACHADOS ENDOSCÓPICOS

30.Classificação de Wicox � Grau I (1) Grau II (2) Grau III (3) Grau IV (4) OUTROS ACHADOS ENDOSCÓPICOS (1) Sim (2) Não (9) Não se aplica 31. Úlceras � 32. Estenoses � 33. Pseudodivertículos � 34. Espécie de Candida � C. albicans (1) C. glabrata (2) C. guillermondii (3) . C. tropicalis (4) C. parapsoralis (5) . C.krusei (6) C. lusitaniae (7)

35. Outra Espécie ___________________________________ � �

36. Outra Espécie ___________________________________ � �

37. Outra Espécie ___________________________________ � � LISTA 1 –SINTOMAS ASSOCIADOS 00 – sem sintomas associados 01 – queimação/desconforto retroesternal 02 – Hiporexia/Anorexia 03 – Alterações no paladar 04 – Soluços

ANEXO A

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ

DA

FALCULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICA - UNIVERSIDADE DE PERNAMBUCO/UPE

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

CANDIDA ESOFÁGICA – IDENTIFICAÇÃO DAS ESPÉCIES QUE

ACOMETEM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS NO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO OSWALDO CRUZ

Médica endoscopista: Ana Botler Wilheim

Orientador: Prof. Dr. Demócrito Miranda

A candidíase esofagiana é uma infecção causada por fungo, acometendo pessoas que tenham algumas doenças ou que usem alguns remédios. Vários tipos de Candida podem causar infecções.

A importância de se identificar a espécie de Candida é que isto facilita o tratamento. Como houve suspeita de candidíase esofagiana no seu exame, colhemos material para cultura. Este material é uma placa esbranquiçada que o fungo produz e que fica presa na mucosa. Para separar esta placa da mucosa, usamos uma pinça de biópsia e é esta placa que mandamos ao laboratório. Agora, você está recebendo o laudo da endoscopia.

A participação do paciente é voluntária. Tanto a endoscopia digestiva quanto a obtenção do material para a cultura, que você acaba de realizar, são procedimentos seguros, não existindo riscos futuros. As informações obtidas serão mantidas em sigilo, com utilização restrita à pesquisa.

Eu, _____________________________________________(ou responsável), concordo com a minha inclusão na pesquisa. Assim, autorizo a execução do trabalho acima exposto.

Assinatura:__________________________________ RG _______________________

Pesquisadora:________________________________ ANA BOTLER WILHEIM

ANEXO C

ISSN 0004-2803 printed version ISSN 1678-4219 online version

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

• Scope and policy

• Preparation of manuscripts

• Instructions for electronic manuscript submission

Scope and policy

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Preparation of manuscripts

Papers for publication should be submitted in triplicate typed double-spaced (authors are advised to keep a copy for their own files) on the white bond paper ISO A4 (210 x 297 mm) with margins of at least 2.5 cm (1 in) and all pages numbered consecutively, beginning with the tittle page.

Each manuscript submitted to Arquivos de Gastroenterologia should be arraged as follows:

1) title; 2) author(s) name(s); 3) the departament and institution where the work was performed; 4) the name, telephone number, FAX number, electronic address and postal correspondence address of author to whom galley proofs and requests for reprints should be sent;

5) acknowledgement of grants and other financial support; 6) structured abstract - the papers should be sent with abstract in English (200 words at least); abbreviations, footnotes and references should be avoided; 7) key words (3 to 10). Whenever possible, use terms of Medical Subject Headings (MESH) list from MEDLINE; 8) introduction; 9) literature; 10) material; 11) method; 12) results; 13) discussion; 14) conclusions; 15) references - arranged in alphabetical order of author's last name (or the name of the first author, in case of more than one). Abbreviations of journals should conform to those used in INDEX MEDICUS. The references are identified in the text by arabical numerals in parenthesis. The style of the references follow the format of the 'Vancouver style": Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals of the International Committee of Medical Journal Rditors (ICMJE), complete text in: Ann Intern Med 1997;126:36-47; N Eng J Med 1991;324:424-8 or in Canadian Medical Association site: http://www.cma.ca/index.cfm/ci_id/8451/la_id/1.htm. The references are identified in the text by arabical numerals in parenthesis.

Exemples:

Journal article (list all authors and do not use "et al."): Ribeiro Jr U, Cecconello 1, Safatle-Ribeiro AV, Zilberstein B, Pinotti HW. Squamous cell carcinoma of the esophagus and multiple primary tumors of the upper aerodigestive tract. Arq Gastroenterol 1999;36:195-200.

Books and other monographs (list all authors/editors and do not use "et al."): Castell DO, Richter JE, editors. The esophagus. 3. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.

Chapter in a book (list all authors and do not use "et al."): Cohen RV, Roll S, Schaffa TD. Hernioplastia incisional videolaparoscópica. Rio de Janeiro: Reichmann & Affonso; 1999. p. 127-31.

Dissertations and thesis: Cecconello 1. Contribuição ao conhecimento e histopatologia do colédoco. [Dissertação de mestrado]. São Paulo: Instituto Brasileiro de Estudos e Pesquisas de

Gastroenterologia - IBEPEGE; 1979,

Published proceedings paper (list all authors and do not use "et al."): Nasi A, Cenatti A, Falcão A, Cecconello 1, Sallum RAA, Pinotti HW. Evaluation of lower esophageal sphincter pressure by two variant techniques in patents with endoscopic reflux esophagitis [abstract]. In: Meeting abstracts of the Esophagus '98: 7th World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus; 1998; Montreal, Canada. Can J Gastroenterol 1998;12Suppl.B:93B.[Abstract 278].

TABLES - Number tables in arabic numbers and supply a legend for each. Explanatory matter should be placed in footnotes as well as nonstandard abbreviation that are used. Do not use internal horizontal or vertical rules.

ILLUSTRATIONS - Photographs, graphics and drawings should be sent sharp, glossy, black-and-white photographic prints, usually 127 mm x 178 mm. Each illustration should have a label pasted on its back indicating its number, the first author's name and the article's title. Ilustrations in colour only if the author pays for the extra cost.

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