Capítulo Nº 15

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CAPTULO 15 - ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Generalidades enfermedades metablicas

Sofa Aros A.

GeneralidadesLos errores innatos del metabolismo (EIM) o enfermedades metablicas (EM) son individual-

mente poco frecuentes, pero han sido crecientemente identificados y son responsables demorbilidad severa, fundamentalmente del sistema nervioso central y de mortalidad. Se manifiestanen la edad peditrica, desde las primeras horas de vida y hasta la adolescencia con sntomas ysignos similares a otras patologas. No reconocerlas conduce a secuelas como desnutricin,

convulsiones, retardo mental e incluso la muerte. La prevencin de estas secuelas con undiagnstico oportuno es el desafo al que se enfrenta el pediatra.

La mayora son enfermedades monognicas, de herencia autosmica recesiva. La alteracin de ungen se traduce en un defecto enzimtico, que conduce a las alteraciones bioqumicas caractersticas ya un fenotipo desadaptativo. Con los exmenes de pesquisa y su aplicacin ms universal se hademostrado una incidencia de cerca de 1:4.000 para el conjunto de las EM en varios pases, hasta1:1.500 en USA. Se ha informado que causan aproximadamente el 2% de los ingresos a unidad detratamiento intensivo peditrica, con mortalidad de 12% a 28%. Por las alternativas teraputicasactuales, cada vez cobra mayor importancia su diagnstico precoz.

Segn fisiopatologa y con perspectiva teraputica se puede dividir los ECM en:

Grupo 1. Enfermedades del metabolismo intermediario que llevan a una intoxicacin por laacumulacin de metabolitos txicos proximales al bloqueo. No interfieren con el desarrolloembriofetal. Presentan un intervalo de horas o das libre de sntomas y signos clnicos deintoxicacin aguda o progresiva. Hipercatabolismo, fiebre, enfermedades intercurrentes ytransgresin alimentaria pueden producir descompensaciones agudas. La mayora sontratables. Incluye aminoacidopatas, la mayora de las acidurias orgnicas, defectos del ciclode la urea, intolerancia a azcares, intoxicacin por metales y porfirias.

Grupo 2. Enfermedades del metabolismo intermediario que afectan la produccin o la utilizacin deenerga. Algunas pueden alterar el desarrollo embriofetal. Los sntomas son por dficit de energa encerebro, hgado, miocardio y msculo. Algunos de ellos cuentan con tratamientos especficos, otrossolo sintomtico. Incluye: defectos mitocondriales (acidemias lcticas, defectos de cadena respiratoria,

defectos de oxidacin de cidos grasos y de cuerpos cetnicos) y defectos de energa citoplasmtica. Grupo 3. Enfermedades que alteran la sntesis o el catabolismo de molculas complejas,

como en el caso de enfermedades lisosomales o peroxisomales. Los sntomas sonpermanentes, progresivos y no se relacionan con la alimentacin. Algunas son tratables.Es necesario contar con un mtodo clnico prctico y simple que permita una adecuada

aproximacin a estos cuadros, ya que clnicamente son difciles de distinguir de otras enfermedades.Adems la misma EM puede tener distintas presentaciones dependiendo de la severidad del defecto,la edad de comienzo y el estado de desarrollo del sistema nervioso.

BIBLIOGRAFA

1. Colombo M, Raimann E, Cornejo, V. Errores innatos en el metabolismo del nio. Ed. Universitaria, Santiago 2007.2. Saudubray JM, Sedel F, Walter JH. Clinical approach to treatable inborn metabolic diseases: An

introduction. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 261-74.3. Jouvet P, Touati G, Lesage F, Dupic L, Tucci M et al. Impact of inborn errors of metabolism on

admission and mortality in a pediatric intensive care unit. Eur J Pediatr 2007; 166: 461-5.

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Clnica

J. Francisco Cabello A., Sofa Aros A.

Manifestaciones clnicasEl pediatra debe mantener un alto nivel de sospecha de los errores innatos del metabolismo

(EIM) ante mltiples situaciones clnicas. Vistas en conjunto, las manifestaciones clnicas msfrecuentes son vmitos recurrentes (patrn de vmito cclico), desnutricin, convulsiones (en

particular las mioclnicas), compromiso de conciencia intermitente y retardo mental. Buscarantecedente de consanguinidad y hermanos fallecidos.

Se distingue 4 formas de presentacin clnica: Sntomas precoces en el periodo antenatal y neonatal o alteracin metablica neonatal aguda.

Presentacin en crisis aguda y/o recurrente de inicio ms tardo. Sntomas progresivos y crnicos: Pueden ser sntomas generales (falla de crecimiento),musculares o neurolgicos (retraso del desarrollo, deterioro neurolgico, alteracionessiquitricas).

Otros sntomas especficos y permanentes.

Alteracin metablica neonatal agudaEl recin nacido (RN) responde de manera inespecfica a diversas noxas, entre ellas las

EM, por lo que se recomienda pensar en ellas en paralelo a otras condiciones ms frecuentescomo sepsis o encefalitis neonatal. La mayora son nios de trmino. El deterioro brusco cono sin causa aparente de un RN despus de un periodo inicial normal es el signo ms

importante.En este periodo se manifiestan principalmente enfermedad de la orina olor a jarabe de arce

(MSUD), acidurias orgnicas, alteraciones del ciclo de la urea, tirosinemia y galactosemia.a. Sntomas por acumulacin de un txico:

Mala succin, rechazo de la alimentacin, vmitos explosivos, deshidratacin. Hipotona, letargo, progresivo compromiso de conciencia, coma. Convulsiones, especialmente si son intratables, mioclonas. Apneas centrales o ALTE (apparent life-threatening event). Olor especial del nio y de la orina. Ej: a azcar quemada en MSUD, a pie sudado en

acidemia isovalrica y aciduria glutrica tipo II, a orina de gato en dficit mltiple de

carboxilasas. Ictericia, hepatomegalia, palidez (anemia hemoltica). Edema cerebral y hemorragia intracraneana. Compromiso hemodinmico y muerte.

b. Sntomas por alteracin en el metabolismo energtico: Suele no haber intervalo libre. Deterioro neurolgico, hipotona, miopata. Miocardiopata, falla cardaca, muerte sbita. Hipoglicemia, hepatomegalia, disfuncin heptica. Hiperlactacidemia.

Toda disfuncin neurolgica neonatal aguda debe ser analizada con glicemia,lactacidemia, amonemia, cuerpos cetnicos.

Esta crisis neonatal conduce, en un alto porcentaje de los pacientes, a la muerte odeja graves secuelas neurolgicas y/o nutricionales.

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Presentacin aguda y recurrente de inicio ms tardoEn general se dice que corresponde a un tercio de los EIM. El periodo libre es variable.

Suele ser de 6 meses o al suspender lactancia materna, pero puede evidenciarse a cualquieredad. Generalmente se trata de un nio previamente sano, que puede presentar coma, ataxia,vmitos y acidosis. Entre crisis el paciente parece normal clnica y bioqumicamente, pero

progresivamente se va produciendo deterioro cognitivo y retardo de crecimiento. Puedepresentarse en relacin a cambios nutricionales o la presencia de infecciones, o bien, apareceren adolescentes o adultos jvenes en relacin a gatillantes como ingesta excesiva de protenas,menarquia, cirugas o cualquier otro evento que produzca un estrs metablico importante.Cada episodio puede derivar en mejora espontnea o en muerte inexplicada.

Las formas de manifestacin son diversas: Acidurias orgnicas (AO), alteraciones del ciclode la urea, MSUD y defectos de oxidacin de cidos grasos, frecuentemente se manifiestancomo episodios de hiperemesis y compromiso de conciencia progresivo que puede revertir oterminar en la muerte.

En todo nio que presenta compromiso de conciencia se debe descartar un EIM. Siempre

que se hace diagnstico de encefalitis, jaqueca o intoxicacin, se debe pensar en ellos yespecialmente si hay cetoacidosis, hiperamonemia o aumento de cido lctico.

El mismo enfoque es vlido para un paciente con episodios reiterados de vmitos explosivos,sobre todo si se agrega letargia y compromiso de conciencia.

El episodio ms severo, aparentemente inicial, puede ser precedido por alteraciones quehan pasado inadvertidas como anorexia persistente, vmitos recurrentes, retardo delcrecimiento, retardo progresivo del desarrollo, episodios de ataxia.

Sntomas progresivos y crnicos de espectro clnico muy variableMuchas veces inadvertidos por aos, los sntomas neurolgicos y gastrointestinales son los

de presentacin ms habitual. Retardo mental en fenilcetonuria, enfermedades peroxisomales y mitocondriales. Retardo de crecimiento, desnutricin, vmitos y anorexia en AO, alteraciones del ciclo de

la urea, acidosis lctica. Sndrome hipotnico en acidemia propinica o metilmalnica y enfermedades de la cadena

respiratoria. Micro o macrocefalia. Sndrome convulsivo, que puede aparecer en todas las EM, especialmente los espasmos

masivos y las crisis mioclnicas. Distonas, nistagmo, estrabismo.

Otros sntomas especficos y permanentes: Dismorfias. Oculares: Cataratas, opacidades corneales, manchas rojo cereza, retinitis pigmentosa,

luxacin del cristalino. Alteraciones de la motricidad ocular en enfermedades lisosomales. Dermatolgicos: Lesiones vesiculobulosas, ictiosis, fotosensibilidad, hiperqueratosis,

angioqueratomas. Hematolgicos: Anemia, leucopenia, plaquetopenia, alteraciones en funcin plaquetaria y

en factores de coagulacin. Otros: Miocardiopata dilatada o hipertrfica, hepatoesplenomegalia, etc.

Diagnstico diferencialEn el recin nacido con presentacin aguda, la presencia de infeccin no descarta un EIM

ya que la infeccin puede ser el factor desencadenante, o bien, el mismo EIM puede aumentarla predisposicin a tener infecciones.

Errores innatos del metabolismo

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El carcter multisistmico y progresivo de los EIM hacen necesario reconocer patrones desntomas, variables de paciente a paciente y cambiantes en el tiempo, ms que enfermedadesrelacionadas a un nico sntoma.

El diagnstico diferencial se establece principalmente con asfixia perinatal, sndrome derespuesta inflamatoria sistmica (SIRS), otra patologa neurolgica, intoxicaciones.

Derivacin a especialistaSe debe solicitar evaluacin por especialista en enfermedades metablicas a todo nio en

quien se considere un EIM.La sospecha clnica precoz por parte del pediatra es fundamental, as como la instauracin

de programas de pesquisa neonatal ampliada, que permitan extender los beneficios delprograma hoy existente para fenilcetonuria.

BIBLIOGRAFA

1. Colombo M, Raimann E, Cornejo, V. Errores innatos en el metabolismo del nio. Editorial Universitaria,Santiago, 2007.

2. Kamboj M. Clinical approach to the diagnoses of inborn errors of metabolism. Pediatr Clin North Am2008; 55(5): 1113-27.

3. Saudubray JM, Sedel F, Walter JH. Clinical approach to treatable inborn metabolic diseases: Anintroduction. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 261-74.

4. Nyhan WL. When to suspect metabolic diseases. En Inherited Metabolic Diseases 2010, B, 15-23.Editores. Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL.

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Laboratorio

Sofa Aros A., Nancy Unanue M.

Ante la sospecha de una EM la toma de muestra para exmenes debe realizarse antes deindicar rgimen cero, ya que al eliminar el sustrato que puede estar provocando la crisis, losexmenes resultarn falsamente normales. El laboratorio inicial debe ir orientado a encontrarmetabolitos acumulados o a las consecuencias de cada EIM segn sea el caso.

Se debe medir: Glicemia, gases en sangre, electrolitos plasmticos (Anin Gap), hemograma con recuento

de plaquetas, pruebas hepticas y renales, estudio de coagulacin. Amonemia, lactacidemia, cetonemia-cetonuria (en un RN siempre es anormal si es +). Screeningmetablico en orina (Benedict, 2,4-DNPH, cloruro frrico, nitrosonaftol, nitroprusiato).

Aminoacidemia-aminoaciduria.Siempre MUESTRA CRITICA (tomada en el momento crtico) que incluye:

Sangre sin anticoagulante centrifugada (separar 2-3 ml de plasma) y congelada a 20C. Sangre en papel filtro (4-5 gotas de 1 cm de dimetro, homogneas), secar a T ambiente

por 6 horas, guardar en bolsa de papel o plstico. Orina congelada a 20C (20 ml). Lquido cefalorraqudeo si es posible (1 ml) congelado a -20C.

Se debe consignar horas de ayuno, momento clnico de la enfermedad, aporte de glucosa yterapias (cualquier medicamento).

Esta muestra permitir solicitar exmenes especficos una vez recibidos los resultados de losexmenes iniciales y luego de haber observado la evolucin clnica. Dentro de ellos,espectrometra de masa en tndem (perfil de aminocidos y acilcarnitinas), niveles de carnitina,cido pirvico, cuantificacin de aminocidos (realizados en Chile por el Laboratorio deEnfermedades Metablicas del INTA, U de Chile), cidos orgnicos en orina, acilglicinas,cidos grasos de cadena muy larga (enviados a centros de referencia en Estados Unidos), etc.

Ver Anexo Tcnica de Toma de Muestras para Exmenes de Laboratorio (INTA).

Espectrometra de masa en tndemEsta tcnica utiliza dos espectrmetros en secuencia para medir la masa o peso molecular de una

sustancia. Se usan estndares internos (istopos estables) por lo que es un mtodo cuantitativo yreproducible. Con esta tcnica de laboratorio automatizada se logra separar aproximadamente 20molculas (aminocidos y acilcarnitinas) y se generan perfiles caractersticos que permiten identificar,

incluyendo algunas variantes de un mismo defecto, hasta 27 EIM. Esta tcnica disminuye al mnimola presencia de falsos positivos y al realizar relaciones entre los distintos metabolitos permite undiagnstico ms certero. Las enfermedades detectadas con este examen son:Aminoacidopatas:

- Fenilquetonuria- MSUD- Citrulinemia- Tirosinemia- Hipermetioninemia- Homocistinuria- Aciduria argininosuccnica

Acidurias Orgnicas:- Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa- Deficiencia 2-metilbutiril-CoA deshidrogenasa- Def. 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa- Def. 3-metilglutaconil-CoA hidratasa

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- Deficiencia isobutiril-CoA deshidrogenasa- Acidemia propinica- Acidemia metilmalnica- Acidemia isovalrica- Acidemia glutrica Tipo1

- Def. mitocondrial de acetoacetil-CoA tiolasa- Def. mltiple de CoA carboxilasasDefectos de beta oxidacin cidos grasos:

- Deficiencia carnitina/acilcarnitina translocasa (CAT)- Deficiencia 3-Hydroxi-Acil-CoA dehidrogenasa de c. grasos de cadena larga (LCHAD)- Deficiencia de Acil-CoA dehidrogenasa de c. grasos de cadena mediana (MCAD)- Deficiencia mltiple de Acil-CoA dehidrogenasa (MADD o acidemia glutrica-tipo II)- Deficiencia neonatal de carnitina palmitoil transferasa -tipo II (CPT-II)- Deficiencia de Acil-CoA dehidrogenasa de c. grasos de cadena corta (SCAD)- Deficiencia de Acil-CoA hidroxi dehidrogenasa de c. grasos de cadena corta (SCHAD)- Deficiencia de protena trifuncional (deficiencia TFP)

- Deficiencia de Acil-CoA dehidrogenasa de c. grasos de cadena muy largas (VLCAD)En una etapa posterior, segn orientacin clnica y con la ayuda del especialista se podr

solicitar exmenes especficos para establecer un diagnstico certero. Las muestras debentomarse con algunas precauciones especiales que estn detalladas al final de este captulo.

Rango de normalidad en EM Amonemia: hasta 0,8 mcg/ml o 47 mMol/l. En recin nacido hasta 1,2 g/ml. Lactacidemia: hasta 22 mg/dl o 2,4 mMol/l. Acido Pirvico: 0,3 a 0,7 mg/dl. Carnitina: mayor de 40 nMol/ml.

Algunas orientaciones diagnsticas:1. Cuerpos cetnicos (CC) en orina (+), amonemia (A) elevada, glicemia (G) y lactacidemia (L)

normales = MSUD.2. CC (+), A muy elevada, G normal o baja, L normal, ACIDOSIS y neutropenia = acidurias orgnicas.3. A muy elevada, resto normal = alteracin del ciclo de la urea.4. Falla heptica, G muy baja = glicogenosis, galactosemia, fructosemia.5. Hipoglicemia con CC(-) = defectos de oxidacin de cidos grasos.6. Hiperlactacidemia = AO, enfermedades mitocondriales y glicogenosis tipo I.

Tcnicas para toma de muestra de exmenes de laboratorioEn toda muestra debemos ser cuidadosos en su rotulacin, indicar la edad del paciente,

probable diagnstico e informar si el paciente est tomando uno o ms medicamentos, ya que

pueden alterar el resultado en algunos exmenes. Adems se debe consignar las horas de ayuno.1. Amonio: La muestra de sangre (1 cc) debe ser tomada en un tubo con anticoagulante 0,1 cc de

EDTA Titriplex III. Mezclar suavemente y centrifugar inmediatamente a 2.000 rpm por 10 minutos,separar el plasma y congelarlo a -20C. Enviar la muestra congelada (libre de hemlisis). Debidoa la gran inestabilidad de los niveles de amonio, se sugiere que la muestra se procese a la brevedad,ya que los niveles de amonio en plasma son estables slo 3,5 horas a 4C.

2. cido lctico en plasma: Extraer 1 cc de sangre venosa sin ligadura, cuidando que no se contaminecon sudor; en un tubo con 0,1 cc de una solucin de oxalato de potasio (0,8 g%) y oxalato deamonio (1,2 g%) como anticoagulante. Mezclar suavemente y centrifugar inmediatamente a2.000 rpm por 10 minutos, extraer el plasma y congelarlo. El nivel de lactato es estable 48 horasa 4C y 1 mes a -20C. cido lctico en LCR: Enviar 0,2 cc de LCR, congelado a -20C.

3. cido pirvico: Extraer 1 cc de sangre venosa, sin ligadura; colocarla suavemente en untubo con 2 cc de cido perclrico al 8% fro (4C). Debe agitarse de inmediato, centrifugara 2.000 rpm por 10 minutos y guardar el sobrenadante a -20C. El paciente debe tener unayuno previo de 3 horas. Los niveles de son estables 1 mes a 4C.

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4. Carnitina total libre y esterificada: Extraer 1 cc de sangre venosa en un tubo sin anticoagulante.Centrifugar inmediatamente a 2.000 rpm por 10 minutos y congelar el plasma (-20C). El

paciente debe tener 3 horas de ayuno.5. Ceruloplasmina: Extraer 1 cc de sangre, sin anticoagulante, centrifugar a 2.000 rpm por 10

minutos, separar el suero y mantenerlo a -20C. Al menos 3 horas de ayuno.

6. Aminoacidemia: Tomar una muestra de 1 cc de sangre sin anticoagulante, centrifugar a 2.000 rpmpor 10 minutos y enviar el suero a 4C (en hielo). El paciente debe estar con ayuno mnimo de 3 horas.7. Aminoaciduria y/oscreeningmetablico: Enviar 10 a 15 cc de muestra de orina fresca a 4C.8. Determinaciones cualitativas de cido metilmalnico, cido ortico, cromatografa de

azcares, citrulina. Enviar 10 a 15 cc de orina fresca a 4C, en hielo.9. Determinaciones cuantitativas de cido ortico. Enviar 10 a 15 cc de orina fresca a 4C, en hielo.

Test de alopurinol, recolectar orina de 24 horas en 4 frascos, cada uno con la orina de 6 horas.10. Cromatografa de aminocidos en LCR: Enviar 0,5 cc de muestra en fro.11. Galactosemia (determinacin de galactosa 1-fosfato uridil transferasa): Enviar 3 gotas de

sangre en una tarjeta de papel filtro S&S 903 o similar. Enviar inmediatamente ya que estaenzima es inestable a temperatura ambiente.

12. Cuerpos cetnicos: Tomar 2 cc de sangre venosa con el paciente en reposo en un tubo con 2 cc decido perclrico 1M (o al 6%). Mezclar por inversin varias veces. La muestra se debe enviarrefrigerada inmediatamente, de no ser posible, se puede mantener congelada por mximo 72 horas.

13. Cuantificacin de aminocidos en sangre: Extraer 1 cc de sangre venosa sin anticoagulante,centrifugar a 2.000 rpm por 10 minutos, extraer el suero y enviar congelado. El pacientedebe tener un ayuno previo de a lo menos 6 horas o 3 horas si el paciente es lactante.

14. Cuantificacin de aminocidos en orina: Enviar 5 cc de orina, recolectada durante 24 horas oenviar 5 cc de la primera orina de la maana. La muestra debe transportarse en fro (no congelada).

15. Cuantificacin de aminocidos en LCR: Enviar 0,5 cc de LCR en fro.16. Screeningneonatal, acilcarnitinas, screening neonatal ampliado: Enviar 4 5 gotas de sangre

de vena perifrica en una tarjeta de papel filtro S&S 903 o 02992.

17. Hexosaminidasa: Enviar 2 cc de sangre sin anticoagulante, mnimo 0,5 cc. Centrifugar sangrepara separacin de suero y enviar suero congelado con unidad refrigerante o hielo seco.18. Beta-glucuronidasa: Enviar 2 cc de sangre sin anticoagulante, mnimo 0,5 cc. Centrifugar sangre

para separacin de suero y enviar suero congelado con unidad refrigerante o hielo seco.19. Screeningmucolipidosis: 2 cc de sangre sin anticoagulante, mnimo 1 cc. Centrifugar muestra,

separar suero y enviar suero congelado.20. Screening heredodegenerativo: Enviar 12 cc de sangre con 0,7 cc de heparina. Incluye:

hexosaminidasa A y B, beta-galactosidasa y arilsulfatasa A. Enviar muestra el mismo da,para evitar destruccin de las enzimas a medir.

21. Mucopolisacridos: Se requiere orina de 24 horas, en un frasco limpio, mantenido en lugarfresco (de preferencia en el refrigerador). Enviar al laboratorio en plazo de 24 h., de lo

contrario congelar la muestra y enviar con refrigerantes. Este examen incluye: Test de Berry(cualitativo), test de DMB (cuantitativo) y electroferesis de mucopolisacridos.22. Beta-galactosidasa: Enviar 10 cc de sangre tomada con 0,5 cc de heparina. La muestra debe

agitarse bien y de inmediato.23. Arilsulfatasa A y B: Enviar para la medicin de cada una, 10 cc de sangre tomada con 0,5 cc

de heparina. La muestra debe agitarse bien y de inmediato.24. Beta-glucosidasa: Enviar 10 cc de sangre tomada con 0,5 cc de heparina La muestra debe

agitarse bien y de inmediato.

BIBLIOGRAFA1. Colombo M, Raimann E, Cornejo, V. Errores innatos en el metabolismo del nio. Ed. Universitaria, Santiago 2007.2. Kamboj M. Clinical approach to the diagnoses of inborn errors of metabolism. Pediatr Clin North Am

2008; 55(5): 1113-27.3. Nyhan WL. When to suspect metabolic diseases. En Inherited Metabolic Diseases 2010, B, 15-23.

Editores. Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL.4. www.inta.cl/cedinta/labmeta.


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Terapia de urgencia

J. Francisco Cabello A.

El tratamiento de urgencia es sintomtico y habitualmente se aplica sin conocimiento deldiagnstico especfico subyacente. En la mayora de los EIM con descompensacin aguda, elseguimiento a largo plazo est inversamente relacionado al tiempo que transcurre entre elcomienzo de los sntomas y el inicio de la terapia de urgencia.

El objetivo de estas medidas es restablecer el balance metablico a travs de los siguientesmecanismos:

Eliminar un sustrato que al acumularse es txico Ej: fenilalanina, galactosa. Suplementar un producto que no se sintetiza posterior al bloqueo enzimtico Ej: arginina,

tirosina. Suplementar coenzimas deficitarias Ej: piridoxina. Estimular va alternativa que disminuya la sustancia txica. Unir el txico a otra sustancia para generar un complejo no txico que se excrete por orina

Ej: carnitina. Suplementar deficiencias bioqumicas secundarias a la EM o al tratamiento.Grupo 1. Principios de la terapia: Suspender ingesta de los precursores, frenar catabolismo

endgeno y detoxificar.Grupo 2. ECM con disminucin de la tolerancia al ayuno. Principio de la terapia: Adminis-

tracin de glucosa.ECM con alteracin del metabolismo energtico mitocondrial. Principios de laterapia: Correccin de la acidosis. Limitar aporte de glucosa.

Grupo 3. ECM sin tratamiento especfico disponible: Enfermedades peroxisomales, desrde-nes de glicosilacin, dficit de sulfito oxidasa. Tratables con reemplazo enzimtico:Enfermedad de Gaucher y enfermedad de Fabry.ECM con alteraciones de neurotransmisin. El tratamiento de urgencia estdisponible en dficit de vitamina B6 y cido folnico. En todo recin nacido conencefalopata convulsiva debe hacerse una prueba con piridoxina y cido folnico.

En el paciente crticamente enfermo el tratamiento debe comenzar de inmediato y serinevitablemente inespecfico.

Medidas generales Practicar exmenes generales y tomar muestra critica. Soporte vital y estabilizacin clnica. Mantencin hidroelectroltica y del equilibrio cido-base: Corregir la acidosis metablica

con bicarbonato si el pH es

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que el ayuno prolongado es perjudicial y debe ser mantenido la menor cantidad de tiempoposible.

Al segundo da lpidos para prevenir catabolismo proteico (0,5-2 g/kg/da). Lograr un aporte lo ms cercano posible a 100 cal/kg/da para frenar catabolismo endgeno. Tratar de mantener glicemia entre 100 y 150 mg/dl.

Tanto los carbohidratos como los lpidos se deben dar inicialmente por va endovenosa,pero se debe usar la va enteral lo ms pronto posible (mezclas de polmeros de glucosa ytriglicridos de cadena mediana utilizando una bomba de infusin continua). Iniciar frmulasmetablicas especficas segn diagnstico confirmado.

Aporte proteico, suspender siempre que exista la sospecha de un trastorno metablico concompromiso clnico significativo, aun sin diagnstico claro, especialmente en RN, si elamonio sobrepasa los 300 g/dl y si hay una acidosis metablica con grave cetoacidosis. Ennio con diagnstico conocido, suspender siempre que la amonemia sea mayor de 1,7 g/ml. Si es menor que ese valor puede reducirse el aporte al 50% de lo habitual para ese nio.Esta suspensin debe prolongarse por el menor tiempo posible (24-48 horas) y apenas las

condiciones metablicas lo permitan, reiniciar aporte proteico, comenzando con 25%-50%de los requerimientos, aportando protenas de alto valor biolgico. Nunca esperar ms de48-72 horas para reiniciar alimentacin enteral.

Suplemento de sustratos: L-Carnitina, a todos estos pacientes. Transporta cidos grasos de cadena larga a la mitocondria

para obtener energa y elimina cidos orgnicos y otros metabolitos intermediarios.Dosis: 150-400 mg/kg/da (endovenoso u oral) en infusin continua o fraccionada en 3dosis.

Arginina, como aminocido esencial, tambin en todos los casos hasta no aclarar etiologa.

Solamente no es til en argininemia.Dosis: Clorhidrato de arginina al 10% 0,6 g/kg a pasar en 90 minutos endovenoso (EV) o L-Arginina oral 210 mg/kg/da.

Fenilacetato de sodio y benzoato de sodio EV si est disponible, especialmente al sospechardefectos del ciclo de la urea.Dosis: 250 mg/kg/da cada uno, en dosis de carga por 90-120 minutos. Luego igual dosis en 24horas, hasta lograr cambiar a va oral. En nios >20 kg usar 5,5 g/m2 de superficie corporal.

Biotina, Tiamina y B12 siempreDosis: Biotina oral 10-20 mg/daTiamina oral 50 mg/da

Vitamina B12 intramuscular 1-2 mg/da

Idealmente el tratamiento nutricional intensivo ms lo anteriormente sealado debieranmejorar el cuadro. Terapias ms especficas de la enfermedad se inician cuando se tengadiagnstico definitivo y consisten bsicamente en restringir los compuestos especficosinvolucrados en el defecto enzimtico. Si los exmenes fueran negativos, a las 48 horasaportar leche materna o frmula de bajo contenido proteico.

En caso que esto no ocurra en 24 a 48 horas, se debe considerar:

Remocin de sustancias txicas:

Hemofiltracin: Mtodo ms efectivo. Peritoneodilisis: Se puede realizar con solucin isotnica con bicarbonato. En general se

observa mejora clnica en 24 horas. Tiene el riesgo de producir hipoalbuminemia, agravandoel estado de hipercatabolismo.


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Hemodilisis: Muy efectiva en todos los casos.Las indicaciones de ellas son:

Amonemia mayor o igual a 5 mcg/ml o 500 mcg/dl (hiperamonemia severa). Cetoacidosis grave. Compromiso de conciencia progresivo.

Convulsiones. Coma.La mejora clnica con dilisis aparece en forma variable, a las 24-48 horas en las acidurias

orgnicas y, entre 3 y hasta 7 das, en las alteraciones del ciclo de la urea.

Otras terapias: En los ltimos aos han aparecido nuevas alternativas teraputicas que hantransformado a este grupo de patologas en tratables en su mayora, lo que exige al pediatramantenerse informado del rpido avance en esta rea. Adems de los enfoques ya menciona-dos, hoy contamos con terapia de reemplazo enzimtico (enfermedad de Gaucher, Fabry,Pompe, mucopolisacaridosis I, II y VI), terapia de inhibicin de sustrato (tirosinemia tipo I) y

una activa lnea de produccin en diferentes compaas de biotecnologa que ofrece a nuestrospacientes la alternativa de estudios clnicos cuando no contamos con terapias especficas. Eltrasplante de mdula sea an es una alternativa para algunas enfermedades como laadrenoleucodistrofia ligada al X.

BIBLIOGRAFA

1. Kamboj M. Clinical approach to the diagnoses of inborn errors of metabolism. Pediatr Clin North Am2008; 55(5): 1113-27.

2. Saudubray JM, Sedel F, Walter JH. Clinical approach to treatable inborn metabolic diseases: Anintroduction. J Inherit Metab Dis 2006; 29: 261-74.3. Jouvet P, Touati G, Lesage F, Dupic L, Tucci M et al. Impact of inborn errors of metabolism on

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Pesquisa neonatal

Sofa Aros A.

Desde 1991, en Chile, la pesquisa masiva de hipotiroidismo congnito y de fenilcetonuriaha permitido evitar el desarrollo de alteraciones neurolgicas severas en un nmeroimportante de nios. En la actualidad, el uso de la espectrometra de masa en tndem (EMT)complementada con tcnicas fluoromtricas y colorimtricas, ayuda a pesquisar precozmentey aproximarse inicialmente a la mayora de los errores innatos del metabolismo y otras

patologas congnitas, pero aun as es imposible reconocerlas todas. En varios pases el uso deEMT en todos los recin nacidos ha permitido evitar morbilidad y mortalidad en unimportante porcentaje de nios portadores de EIM. Aunque poco frecuentes, la gravedad de

las manifestaciones clnicas y secuelas de las EM, sumado a las posibilidades actuales detratamiento exitoso en muchas de ellas, obliga a estar familiarizado con la posibilidad dedetectar estas enfermedades antes que sean evidentes. La aplicacin masiva de pruebas de

pesquisa neonatal debiera ir acompaada de la posibilidad de acceder a las terapias y controlesadecuados.

En Chile, se dispone de la pesquisa neonatal ampliada (PNA) que se realiza en Instituto deNutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA). Incluye la toma de fenilalanina (PKU), perfilde aminocidos y de acilcarnitinas por tcnica de espectrometra de masa en tndem y agregahormona tiroestimulante (TSH), 17-OH progesterona (hiperplasia suprarrenal congnita),galactosa 1P-uridiltransferasa (galactosemia), tripsina inmunorreactiva (fibrosis qustica) porfluorometra, biotinidasa (dficit de biotinidasa) y galactosa total (galactosemia) por tcnicacolorimtrica.

Tambin est disponible IVX a travs de Laboratorio Chile y StepOne, que agregan a loanterior la deteccin de otros EIM (llegando a 33-35 patologas), deficiencia de glucosa 6fosfato deshidrogenasa, enfermedad de clulas falciformes, otras hemoglobinopatas, estudiocomplementario de deficiencia de galactokinasa y galactosa-4 epimerasa en galactosemia,enfermedades lisosomales, entre otras.

Los esfuerzos actuales de los laboratorios de tamizaje neonatal estn dirigidos a lograrpruebas con alta sensibilidad y especificidad que identifiquen a los pacientes afectadosminimizando la tasa de falsos positivos. La implementacin de test secundarios (second-tiertests), definidos como mtodos alternativos aplicables a la misma muestra de sangre utilizadaoriginalmente, permite mejorar la especificidad y asegurar de mejor forma un diagnstico,antes de informar al mdico y a los padres de dicha alteracin.

La responsabilidad del pediatra de informar a los padres de todo RN de la posibilidad depesquisa ampliada, el manejo adecuado y confidencial de esa informacin, la posibilidad demanejo oportuno y terapia especfica, el acceso a consejo gentico y la regulacin estricta delos laboratorios que ofrezcan estos mtodos son tareas an pendientes en nuestro pas.

BIBLIOGRAFA

1. Chen B, Mei J, Kalman L, y col. Good laboratory practices for biochemical genetic testing and newbornscreening for inherited metabolic disorders. CDC, MMWR Recommendations and Reports April 6,2012 Vol 61, N 2.

2. www.inta.cl/cedinta/labmeta.

7/27/2019 Captulo N 15

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Capítulo Nº 15

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