Característica Estrutural dos Compostos Químicos

277
Engloba a descoberta (identificação de compostos bioativos), desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e a atividade biológica, para que se possa entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físico-químico. 4. INTERDISCIPLINARIDADE. É tudo que é comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento. Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princípio de organização dos conhecimentos; onde a interação entre duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento possam fazer surgir um novo saber. Para se desenvolver a Química Farmacêutica, é necessário o conhecimento básico das ciências biológicas, farmacêuticas e exatas. Ciências Biológicas/Farmacêuticas Ciências Exatas - Biologia, genética, fisiologia, biofísica, - Química orgânica e analítica. bioquímica, hematologia, parasitologia, - Física, matemática e estatística. micologia, microbiologia, virologia, toxicologia, patologia, farmacologia (farmacodinâmica e farmacocinética), farmacotécnica e tecnologia farmacêutica. 5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS. 5.1. Algumas definições. Droga - Toda substância química, exceto alimento, capaz de produzir efeito farmacológico, provocando alterações somáticas e funcionais benéficas ou maléficas. Tóxico ou Veneno - Droga ou preparação com drogas que produz efeito farmacológico maléfico. Fármaco - Toda substância de estrutura química bem definida utilizada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, para o benefício do organismo receptor. Medicamento - Toda substância ou associação de substâncias, de ação farmacológica benéfica, quando utilizada de acordo com as suas indicações e propriedades. o A Organização Mundial de Saúde (OMS), não faz distinção entre fármaco e medicamento. Remédio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater a dor e doenças, mas os leigos usam este termo como sinônimo de medicamento e especialidade farmacêutica. 5.2. Forma química dos fármacos. Fármacos são ácidos ou bases orgânicas, por várias razões são utilizados na forma de sais: Modificação de propriedades fisíco-químicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção, aumento da potência e prolongamento do efeito; Redução da toxicidade. Contudo nem todos os sais são adequados para uso terapêutico, portanto o FDA, aprovou alguns ânions e cátions (orgânicos e metálicos) para tal uso. Ânions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato, fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato e outros. Cátions orgânicos: benzatina, meglumina e procaína. Cátions metálicos: alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. 2.3. Emprego / Uso dos fármacos. Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e hormônios); Prevenção de doenças ou infeções (ex.: soros e vacinas); Característica Estrutural dos Compostos Químicos Conceito de Química Farmacêutica

Transcript of Característica Estrutural dos Compostos Químicos

Engloba a descoberta (identificação de compostos bioativos), desenvolvimento de novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e a atividade biológica, para que se possa entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocinético e físico-químico.

4. INTERDISCIPLINARIDADE. É tudo que é comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento. Visa a unidade de saber,

impondo-se como um grande princípio de organização dos conhecimentos; onde a interação entre duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento possam fazer surgir um novo saber.

Para se desenvolver a Química Farmacêutica, é necessário o conhecimento básico das ciências biológicas, farmacêuticas e exatas. Ciências Biológicas/Farmacêuticas Ciências Exatas - Biologia, genética, fisiologia, biofísica, - Química orgânica e analítica. bioquímica, hematologia, parasitologia, - Física, matemática e estatística. micologia, microbiologia, virologia, toxicologia, patologia, farmacologia (farmacodinâmica e farmacocinética),

farmacotécnica e tecnologia farmacêutica. 5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS. 5.1. Algumas definições.

• Droga - Toda substância química, exceto alimento, capaz de produzir efeito farmacológico, provocando alterações somáticas e funcionais benéficas ou maléficas. • Tóxico ou Veneno - Droga ou preparação com drogas que produz efeito farmacológico maléfico. • Fármaco - Toda substância de estrutura química bem definida utilizada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, para o benefício do organismo receptor. • Medicamento - Toda substância ou associação de substâncias, de ação farmacológica benéfica, quando utilizada de acordo com as suas indicações e propriedades.

o A Organização Mundial de Saúde (OMS), não faz distinção entre fármaco e medicamento. • Remédio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater a dor e doenças, mas os leigos usam este termo como sinônimo de medicamento e especialidade farmacêutica.

5.2. Forma química dos fármacos. Fármacos são ácidos ou bases orgânicas, por várias razões são utilizados na forma de sais:

• Modificação de propriedades fisíco-químicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e características organolépticas; • Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alteração da absorção, aumento da potência e prolongamento do efeito; • Redução da toxicidade.

Contudo nem todos os sais são adequados para uso terapêutico, portanto o FDA, aprovou alguns ânions e cátions (orgânicos e metálicos) para tal uso.

• Ânions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato, fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato e outros. • Cátions orgânicos: benzatina, meglumina e procaína. • Cátions metálicos: alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.

2.3. Emprego / Uso dos fármacos.

• Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e hormônios); • Prevenção de doenças ou infeções (ex.: soros e vacinas);

Característica Estrutural dos Compostos Químicos

Conceito de Química Farmacêutica

• Controle de infecção (ex.: quimioterápicos); • Bloqueio temporário de uma função normal (ex.: anestésicos); • Correção de função orgânica desregulada:

^ Disfunção: cardiotônicos no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva; Hipofunção: hidrocortisona no tratamento de insuficiência supra-renal; Hiperfunção: metildopa em hipertensão arterial;

• Destoxificação do organismo (ex.: antídotos); • Agentes auxiliares de diagnóstico (ex.: radiopacos / contraste).

2.4. Ação Biológica. Na ação dos fármacos observa-se 03 fases:

• Fase farmacêutica (fase de exposição): ocorre desintegração da forma em que o fármaco é administrado. A fração da dose disponível para a absorção constitui medida da disponibilidade farmacêutica. • Fase farmacocinética: absorção, distribuição, biotransformação e excreção do fármaco. A fração da dose que chega à circulação geral é medida da disponibilidade biológica. • Fase farmacodinâmica: processo de interação do fármaco com seu receptor. Desta interação resulta um estímulo que, após um série de fenômenos químicos e bioquímicos, se traduz no efeito biológico.

2.6. Metabolismo / Biotransformação. É o conjunto de reações bioquímicas que os fármacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimáticos. Ex: Fármaco administrado Produto da metabolização Fenacetina (ativo) Acetoaminofeno (mais ativo). Prontosil (inativo) Sulfanilamida (ativo). Fenobarbital (ativo) Glicuramato (inativo). OBS: ( = Biotransformação). 2.6.1. Local de Biotransformação.

Os fármacos são biotransformados principalmente por enzimas microssomais no Fígado, que é o órgão central do metabolismo dos fármacos no corpo. Entretanto o metabolismo pode também ocorrer em outros locais, como: pele, pulmões, rins, plasma e mucosa intestinal. 2.6.2. Fases do metabolismo

Segundo Bordie o metabolismo dos fármacos tem como finalidade torná-los mais polares (menos lipossolúveis) para serem mais facilmente excretados pelos Rins, e para que não fiquem indefinidamente pelo organismo, causando, então, o surgimento de efeitos colaterais e tóxicos, ou seja, fisiologicamente, pode-se dizer que a biotransformação é um mecanismo de defesa do organismo, pois acelera a eliminação de substâncias estranhas do corpo. Fármaco Reações da Fase I Produto Intermediário Reações da Fase II Produto Final

Fase I: fármacos apolares são inativados ou tem sua polaridade aumentada através de reações de:

• Oxidação: desalogenação, desalquilação, desaminação, hidroxilação, etc..

• Redução: azorredução, nitrorredução, redução aldeídica ou cetônica; • Hidrólise: desaminação, desesterificação; • Retirada de grupos (alquílicos) apolares.

Fase II: compostos polares são inativados por processos de metilação, acilação ou conjugação com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos tóxico do que o produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado, oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado. 2.6.3. Indução e inibição do metabolismo.

• Indução Enzimática: Quando um fármaco acelera a biotransformação de outros fármacos e também acelera a sua própria

biotransformação, estimilando a síntese de enzimas microssômicas hepáticas. Ex: Barbitúricos, Anticonvulsivantes, Anestésicos gasosos, Hipoglicemiantes orais, Anti-inflamatórios e outros. Explica o surgimento da tolerância, quando da utilização de um fármaco por inteiro.

• Inibição Enzimática: É o inverso da indução, onde certos fármacos, por mecanismos diversos, inibem as enzimas que

metabolizam os fármacos, e deste modo prolongam seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da nor-adrenalina. 2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformação.

Internos constitucionais: peso corporal, fator genético, espécie, idade e sexo. Internos condicionais: temperatura corporal, estado nutricional, estado patológico, gravidez, etc. Externos: temperatura, umidade, luz, etc. Outros: via de administração, volume administrado, etc.

2.7. Interações A interação entre fármacos pode gerar os seguintes efeitos: ^ Aumento do efeito terapêutico desejado (Agonismo O Adição ou Sinergismo). S D iminuição ou anulação do efeito terapêutico desejado (Antagonismo). S Alteração da farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção), por interação com o outro fármaco, com o meio (pH) ou com estruturas protéicas. •S D esencadeamento de efeitos adversos (colaterais). Os anti-ácidos e o sulfato ferroso diminuem a absorção das tetraciclinas, formando quelatos com elas. 2.8. Reações Adversas / Efeitos Colaterais. O fármaco pode levar a efeitos benefícios, indesejáveis, tóxicos e morte. Paracelso que viveu de 1493 a 1541 já afirmava que "todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja veneno. A dose correta diferencia um veneno de um remédio.". Somente após a tragédia com a talidomida (mal formações fetais), é que a Organização Mundial de Saúde (OMS) e alguns governos se interessaram pelo assunto. Portanto atualmente sabe-se que nenhum fármaco é totalmente seguro, devendo-se considerar o controle de qualidade e ensaios de mutagenicidade, carcinogenicidade e teratogenicidade. 3. CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS Podem ser classificados quanto a:

Estrutura química (ácidos, álcoois, ésteres, amidas, etc.) Ação farmacológica (fármacos cardiovasculares, antiinflamatórios, etc.) Emprego / classe terapêutica (semelhante ao anterior) Mecanismo de ação a nível molecular (fármacos que atuam sobre enzimas, que suprimem a função

gênica, etc. — não são todos os mecanismos conhecidos) 4. NOMENCLATURA DE FÁRMACOS

• SIGLA.

• Nome químico. • Nome oficial, genérico, ou DCI (divulgado pela OMS). • Nome fantasia. • Sinônimos (mais de 01 nome oficial, por atualização de nomenclatura).

A inicial de todos os nomes sempre começam com letra minúscula exceto no caso do nome comercial. Estrutura Nomenclatura

• Sigla: AAS. • N. químico: ácido 2-acetoxibenzóico. • N. oficial: ácido acetilsalisílico. • N. fantasia: Aspirina®.

• N. químico: N-aceto--fr-aminofenol. • N. oficial: paracetamol. • N. fantasia: Tylenol®. • Sinônimo: acetaminofeno.

• N. químico: 1-fenil-2,3-dimetil-4-metilaminometanosulfonato de sódio-5-pirazolona. • N. oficial: dipirona sódica. • N. fantasia: Novalgina® e Anador®. • Sinônimo: metamizol sódico. • Obs: Pirazolona é o nome do anel principal, que é o núcleo fundamental do fármaco em questão.

6. ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS É a combinação de duas ou mais substâncias ativas numa mesma formulação. 6.1. Objetivos da associação.

• Potenciação de efeitos (por sinergismo). • Adição de efeitos (efeito aditivo). • Inibição de efeitos (por antagonismo).

6.2. Vantagens da associação.

• Mesmo efeito terapêutico com dose e RAM menores. Ex.: 50 mg/kg do fármaco A são necessários para produzir redução da pressão arterial. Associando-se 5 mg/kg do fármaco A + 5 mg/kg do fármaco B produzem o mesmo efeito e com menos reações adversas. • Alivívio de sintomas enquanto o fármaco principal exerce seu efeito. Ex. nas infecções respiratórias utiliza-se quimioterápico para curar e um analgésico, anti-histamínico e descongestionante para aliviar os sintomas. • Reduzir os índices de resistência antimicrobiana. • Promover profilaxia durante um tratamento com antimicrobiano. Ex.tetraciclina (antibiótico) + nistatina ou anfotericina B (antifúngicos) para tratar de certas infecções bacterianas. • Tratamentos urgentes, onde não há tempo de se identificar rapidamente o agente infectante.

• Combate à infecções múltiplas. Ex. infecção por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. • Quando a associação é mais barata e conveniente do que quando os fármacos são utilizados isoladamente.

6.3. Desvantagens da associação. • Não permitem flexibilidade de dose; • Nem sempre contêm os fármacos adequados ou a dose adequada; • Podem interferir com a identificação do agente etiológico; • Podem conduzir à diagnose descuidada e terapia inadequada; • Dificilmente é necessário mais de um fármaco para combater uma infecção ou corrigir uma disfunção orgânica; • Podem potencializar demasiadamente os efeitos de outro; • Podem antagonizar os efeitos de outro ou inibi-lo; • Podem promover o surgimento de resistência.

7. OUTROS CONCEITOS: 1. Medicamento Magistral - É aquele prescrito pelo médico e preparado para cada caso, com indicação de composição qualitativa e quantitativa, da forma farmacêutica, e da maneira de administração. 2. Medicamento Oficial - É aquele que fazparte da farmacopeia. 3. Medicamento Oficinal - É aquele que épreparado na farmácia, seguindo normas e doses estabelecidas por farmacopé'ias ou formulários e com uma designação uniforme. ex: Tintura de Iodo e Elixir parigórico. 4. Forma Farmacêuitica - É a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, é a forma de apresentação do medicamento (Ex: xarope, cápsula,, comprimido, infusões, supositórios, etc.). 5. Fórmula - Refere-se à composição do medicamento, ou seja, descreve quais fármacos e quais aditivos (adjuvantes) estão presentes num determinado medicamento. 6. Manipulação - Em farmacotécnica,, este termo significa o conjunto de operações usadas no "aviamento" ou execução da fórmula magistral 7. Alopatia - É o tratamento de doenças através da criação de condições incompatíveis com o estado patológico, ou antagonizando o agente causal 8. Homeopatia - É o tratamento de doenças através da administração de um agente que possa causar o mesmo sintoma de sua moléstia, quando administrado em um indivíduo sadio, ou seja, "o semelhante combate o semelhante". (As doses usadas na homeopatia são infinitesimalmente menores do que as usadas em alopatia). 9. Agonista - Substância endógena ou fármaco que interage com um biorreceptor específico, provocando uma resposta fisiológica ou farmacológica, respectivamente, típica do biorreceptor envolvido. 10. Antagonista - Fármaco ou composto-protótipo que apresenta efeitos fisiológicos ou farmacológicos opostos a um outro. Ao nível do biorreceptor, é a entidade química que bloqueia as respostas associadas ao agonista. 11. Alvo terapêutico - Sítio receptor eleito (enzima ou biorreceptor) com bases farmacológicas para a ação de um fármaco ou protótipo capaz de permitir um determinado efeito terapêutico. 12. Análogo - Um composto cuja estrutura química é relacionada a um outro, podendo manifestar respostas farmacológicas distintas. 13. Antípodas - Contrário, oposto. 14. Atividade inotrópica - Atividade relativa à contratibilidade de fibras musculares. 15. Atividade intrínseca - É a resposta máxima induzida por uma substância em relação a um composto de referência. 16. Atropoisomerismo - Tipo de isomerismo conformacional ou rotacional, sendo os isómeros, conformacionais ou rotacionais, isoláveis. 17. Biodisponibilidade - Termo que expressa a taxa ou concentração de fármaco que atinge a circulação sistêmica a partir do seu sítio de administração. 18. Biofase - Diversos compartimentos biológicos do organismo. 19. Bioligante - Substâncias endógenas e/ou exógenas capazes de interagirpor complementariedade estrutural com os biorreceptores (p.ex., hormônios, neurotransmissores, fármacos, etc.). 20. Biomacromolécula - Macromoléculas endógenas de natureza enzimática e/ou receptora.

21. Biorreceptor - Estrutura complexa, geralmente de natureza protéica, capaz de reconhecer estereoespecificamente um determinado ligante. 22. Citocromo P450 (CYP450) - Família de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas principalmente na primeira fase do metabolismo de fármacos. 23. Coeficiente de partição - Relação de solubilidade de uma substância em fase orgânica/aquosa. 24. Configuração absoluta - O arranjo espacial de átomos em uma molécula quiral que a diferencia de sua imagem especular. 25. Configuração relativa - O arranjo espacial de elemento estereogênico (centro, eixo ou plano) em relação a outro elemento estereogênico na mesma molécula. 26. Conformação bioativa - Conformação na qual um determinado composto interage, através de complementariedade molecular, com as biomacromoléculas endógenas. 27. Distômero - Enantiômero de um composto quiral que é menos potente para uma determinada propriedade farmacológica, em relação ao seu antípoda, podendo apresentar outras propriedades farmacológicas ausentes no antípoda, geralmente responsáveis por efeitos colaterais do emprego do racemato. 28. ED50 - Dose de fármaco necessária para atingir 50% do efeito farmacológico desejado. 29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligações químicas do tipo éster. 30. Eutômero - Enantiômero de um fármaco quiral que apresenta maior atividade do que o antípoda. 31. Farmacóforo ou grupamento farmacofórico - Éo conjunto de características eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessários ao melhorreconhecimento molecularpelo receptore, portanto, para o efeito farmacológico desejado. Farmacóforo não éuma molécula real,nem associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor. O farmacóforo pode ser considerado como a "parte" molecular essencial à atividade desejada. 32. IC50 - Concentração requerida para atingir 50% do efeito inibitório máximo. 33. Protótipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado que apresenta atividade farmacológica in vivo. 34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configuração espacial de átomos de sua imagem especular. 35. Racemato - Qualquermistura constituída pordois antípodas óticos, em proporção equimolecular - logo, oticamente inativa. 36. Tautomeria - Isomeria em que as substâncias têm fórmulas estruturais distintas e comportamentos químicos diferentes, mantendo-se sempre em equilíbrio. 37. Xenobiótico - Substância exógena que éabsorvida pelo organismo (p.ex., fármaco, aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 3-38 p. RANG, H.P et al. Farmacologia. 2.ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993. 595 p. SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

Aspectos Teóricos na Ação de Fármacos

1. RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR). Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser divididos em 02 grandes

classes: estruturalmente inespecíficos e estruturalmente específicos. 1.1. Fármacos Estruturalmente Inespecíficos. São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura química específica do

fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas. Admite-se que os fármacos estruturalmente inespecíficos atuam por um processo físico-químico pelas

seguintes razões: Atuam em doses relativamente elevadas; Embora apresentem estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, podem

provocar reação biológica semelhante; Pequenas alterações em sua estrutura química, não resultam em alterações acentuadas na ação

biológica. 1.2. Fármacos Estruturalmente Específicos. São aqueles cuja ação biológica decorre essencialmente de sua estrutura química tridimensional, que

deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles.

A prova de sua existência é que: São eficientes em concentrações menores do que os fármacos estruturalmente inespecíficos; Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e

orientação espacial) responsável pela ação biológica análoga que produzem; Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações significativas na atividade

farmacológica, obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz.

2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA 2.1. Parâmetros utilizados A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada matematicamente com a

resposta biológica que produzem é bastante antiga. Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biológica (RB) era função da estrutura química

(C). Isto é, RB=fC). Até 1960, entretanto, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer quantitativamente as relações

entre estrutura química e atividade biológica, por considerar-se demasiadamente complexa esta área de conhecimento.

Ultimamente, contudo, vários autores vêm tentando expressar as relações entre estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas, principalmente com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos e mais potentes.

Nessas equações entram determinados parâmetros que representam as propriedades físico-químicas dos fármacos e sua correlação com a atividade farmacológica. Tais parâmetros, cujo número já ultrapassou 40, podem ser agrupados em 04 famílias: solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéticos.

2.1.1. Parâmetros de Solubilidade. Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das macromoléculas,

ou seja a interação entre regiões hidrofóbicas do fármaco e do receptor. A atividade anestésica local de alguns ésteres estão diretamente relacionadas com a sua lipossolubilidade. A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de

partição em solventes polares e apolares.

Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos coeficientes de partição primeiramente para explicar a atividade de certos narcóticos e, mais tarde, dos anestésicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua ação biológica, à sua maior afinidade pelos lipídios, se fixando preponderantemente às células do sistema nervoso, ricas em lipídios.

Correlação melhor foi encontrada com o coeficiente de partição óleo/gás. Medindo a concentração alveolar mínima de vários anestésicos gerais necessária para produzir um efeito anestésico padrão. Eger e colaboradores verificaram que os anestésicos com alta lipossolubilidade são eficientes em concentrações alveolares baixas.

Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de eficiência, os seguintes:

-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H. Menos eficientes são os grupos:

-OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I. Além disso, a presença de ligações insaturadas, como as que existem em: -CH=CH- e -C=C-, coadjuva na

hidrofilicidade. Grupos, lipofílicos, hidrofóbicos ou apoiares, tornam lipossolúveis os compostos de que são constituintes.

Como exemplo temos: • Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos arilalquílicos e grupos de hidrocarbonetos policíclicos.

Determinados tipos de moléculas diminuem a tensão superficial concentrando-se e orientando-se numa

disposição definida na interface ou na superfície de uma solução, e a isso devem a sua ação biológica. Tais compostos, chamados tensoativos.

Os tensoativos apresentam duas regiões distintas: lipofílica e hidrofílica. Por esta razão recebem o nome de anfifílicos, do grego (ambos amigos).

Tensoativos Não-iônicos Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e lipofílicos, o que os torna dispersáveis em água. bastante empregados em preparações farmacêuticas para uso oral (até parenteral,às vezes) como solubilizzantes de fármacos insolúveis ou pouco solúveis em água.

Tensoativos Catiônicos O grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio quaternário e sufônio.

Desorganizam as membranas celulares e produzirem hemólise, tendo somente uso tópico como desinfetantes da pele ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos Aniônicos O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato, sufonato e fosfato.

Tensoativos Anfóteros Contêm 2 grupos hidrofílicos: um catiônico (sal de amina, nitrogênio quaternário) e outro aniônico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parâmetros Eletrônicos Empíricos Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas biológicas, a passagem dos fármacos através das

mesmas é facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta. Esta, passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco. Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociação ácida (pKa) do fármaco é

o valor de pH em que o fármaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. É um valor calculado a partir das equações de Henderson-Hasselbalch.

Ácidos fracos têm pKa alto e bases fracas têm pKa baixo. A atividade biológica de determinados ácidos e bases está diretamente relacionada com o seu grau de

ionização. Enquanto alguns agem na forma molecular (fenóis e ácidos carboxílicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amônio quaternário). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica. Os ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as bases são mais ativas em pH mais alto.

O aumento da ionização aumenta a hidrosolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqüentemente, dificulta sua absorção e passagem através das barreiras e membranas biológicas.

Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não-dissociadas (ionizadas), como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas (ionizadas).

Isso se dá porque a passagem de íons através da membrana celular é impedida por dois fatores: • A membrana celular é fosfolipoprotéica e eletricamente carregada, o que atrai ou repele os íons; • A hidratação dos íons aumenta os seus volumes, dificultando a difusão destes através dos poros e transportes ativos.

2.1.3. Parâmetros Eletrônicos Semi-Empíricos Relacionam-se com os elétrons n, visto que os mesmos por serem deslocalizados, condicionam a maioria

das propriedades físico-químicas das moléculas. 2.1.4. Parâmetros Estéricos Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molécula do composto matriz. 3. MÉTODOS DE ESTUDAR AS RELAÇÕES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLÓGICA (SAR). A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só, mas a todas as propriedades físico-

químicas da molécula. Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas entre estrutura química e

atividade biológica: • Método De Novo; • Método de Hansch; • Reconhecimento de padrão; • Análise de grupo; • Modelos de Química Quântica.

3.1. Método De Novo. Este método empírico baseia-se num modelo matemático aditivo em que se presume que um substituinte

determinado numa posição específica contribui aditiva e constantemente para a atividade biológica de uma molécula numa série de compostos quimicamente relacionados.

Ele é atraente quando não se dispõe de parâmetros físico-químicos e se deseja classificar quantitativamente as contribuições dos diversos grupos.

Diversos tipos de fármacos foram submetidos a esse método, com resultados relativamente satisfatórios: antineoplásicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas.

3.2. Método de Hansch. É um método mais perfeito do que o método De Novo. Baseia-se em parâmetros físico-químicos. Pois os

processos biológicos apresentam natureza físico-química. É o modelo de relação quantitativa entre estrutura e atividade, mais amplamente usado. Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Química Farmacêutica, com o objetivo de

correlacionar a estrutura química com as propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos, Hansch vem estudando dois processos muito complexos:

1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de ação; 2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores.

Hansch parte de uma substância química de ação biológica conhecida e compara a sua atividade com a de compostos de estrutura análoga, dela diferindo apenas nos grupos substituintes.

Determina os coeficientes de distribuição do composto matriz e dos seus derivados entre a água, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A diferença entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuição recebe o nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra n.

A equação de Hansch e suas variantes também têm sido empregadas para propor o mecanismo de ação de diversos tipos de fármacos e para planejar racionalmente novos fármacos.

3.3. Reconhecimento de Padrão Introduzido em 1972, a partir de informações acumuladas, se reconhecem padrões entre as propriedades

físico-químicas das moléculas de fármacos e suas atividades biológicas correspondentes. Assim, de um grupo de substâncias determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado.

Em geral, este método compreende as seguintes fases: • Definição e designação de atividade biológica a um grupo de fármacos (chamado grupo em

aprendizado) que foi usado para estabelecer o critério de atividade; • Criação de representações matemáticas das moléculas; • Seleção e aplicação dos métodos de reconhecimento de padrões; • Predição da atividade de um grupo de fármacos em ensaio (denominado grupo em ensaio); • Análise dos resultados. O método de reconhecimento de padrão está sendo utilizado por diversos autores no planejamento,

ensaio e desenvolvimento de substâncias biologicamente ativas. Diversas classes de fármacos já foram estudadas por este método: analgésicos, anticolinérgicos,

anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamínicos, antineoplásicos, antipsicóticos, hipnóticos, neurolépticos e sedativos. A taxa de predição correta tem sido da ordem de 80 a 85%.

3.4. Análise de Grupo. Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a análise de grupo constitui refinamento do método de

Hansch e pode ser empregada em conexão com ele. Consiste em juntar os possíveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez introduzidos na molécula

protótipo, forneçam a quantidade máxima de informações, com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relação estrutura atividade viável.

3.5. Modelos de Química Quântica. Utilizam-se de cálculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada a enorme quantidade de

parâmetros considerados. Os cálculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins: • Determinar as distâncias interatômicas e a densidade eletrônica em moléculas de interesse biológico; • Estudar a estereoquímica de macromoléculas e a conformação preferida de vários compostos

biologicamente ativos; • Fornecer explicação racional para as atividades de certos compostos e gerar hipóteses para o

mecanismo de ação, aos níveis molecular e eletrônico, de vários grupos de fármacos; • Propor topografia para os hipotéticos receptores de diversas classes de fármacos e deduzir

indiretamente como se daria a interação fármaco-receptor aos níveis molecular e eletrônico; • Planejar novos fármacos em bases racionais, e que sejam mais específicos e mais potentes. Dois dos índices muito usados em Química Farmacêutica são o HOMO e o LEMO, que medem a

capacidade, respectivamente, doadora de elétrons e aceptora de elétrons. Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de elétrons porque a propensão do

átomo ou da molécula para doar elétrons será mais forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor será a resistência para aceitar elétrons.

4. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECÍFICOS. 4.1. Efeitos gerais de grupamentos. A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende diretamente de seu tamanho,

forma e distribuição eletrônica.

A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada atividade biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um todo.

Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos de efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por 2 motivos:

• Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial;

• Modificar a intensidade de determinada ação biológica. Portanto, a atividade biológica requer atividade química ótima e propriedades físico-químicas ótimas. Nos grupos biofuncionais importa fazer distinção entre as partes essenciais e as partes acessórias. Onde

as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois são responsáveis pela interação com o receptor gerando o efeito farmacológico.

4.2. Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2). Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físico-químicas dos

fármacos em que estão presentes, influindo decisivamente nas atividades biológicas. Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e quimioterápicos. Alguns ésteres alquílicos conferem a molécula maior lipossolubilidade e atividade anestésica local. Amidas possuem atividade biológica de fármacos estruturalmente inespecíficos, contudo fazem pontes de

hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando atividade narcótica. As bases fortes apresentam reduzida atividade biológica. Entretanto, em aminas quaternárias ionizadas e

nas aminas primárias, secundárias e terciárias protonizadas, os grupos básicos, que são positivamente carregados, desempenham a função de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, são essenciais para atividade farmacológica.

4.3. Grupos Hidroxila (OH). Exercem 2 efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas (melhorando a

solubilidade do composto) e modificação da reatividade química (interação fármaco receptor). Inúmeros são os fármacos que, in vivo, sofrem hidroxilação, podendo gerar produtos: (a) menos ativos

que o fármaco matriz ou até inativos; (b) mais ativos que o fármaco matriz que, em alguns casos, não tem nenhuma atividade; (c) diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz.

4.4. Grupos Tiólico e Dissulfeto. Têm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reações de oxidação-redução

(atraído ao receptor por forças eletrostáticas e pontes de H); (b) adicionar-se a ligações duplas; (c) formar complexos não-dissociados com metais pesados (como ocorre na cisteína e na penicilamina); (d) formar complexos de adição com o anel piridínico de certas enzimas.

4.5. Grupo Nitro (NO2). Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-químicos, bioquímicos e

farmacológicos. Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica após sua redução via enzimática. Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b)

modificar de uma quelação preexistente; (c) modificar a polarização da molécula. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente, os compostos

nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos não-nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes.

A ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução à aminas, como na figura a seguir.

5. ASPECTOS ESTEREOQUÍMICOS DE FÁRMACOS 5.1. Complementaridade entre Fármaco e Receptor. Sendo o receptor provavelmente uma porção limitada de uma macromolécula, em geral de natureza

protéica, este apresentará estrutura específica, semi-rígida, não podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alterações conformacionais. Só assim se explica a necessidade dos fármacos estruturalmente específicos apresentarem, em muitos casos, conformação complementar à do receptor.

As substâncias químicas que manifestam atividade farmacológica semelhante contêm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espaço de maneira análoga.

Essa disposição estérica é, no caso dos fármacos estruturalmente específicos, de fundamental importância para a interação do fármaco com o receptor.

São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor quanto do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e, conseqüentemente, o surgimento do efeito farmacológico. Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco.

A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposição dos grupos constituintes de uma molécula no espaço, podem modificar profundamente a estabilidade do complexo fármacoreceptor.

A atividade dos fármacos depende de 3 fatores estruturais: • Estereoquímica da molécula; • Distância entre átomos ou grupos; • Distribuição e configuração eletrônicas. 5.2. Estereoquímica dos Fármacos A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros fornece a melhor prova da

existência de receptor. 5.3. Configuração Absoluta e Conformação Preferida. Admite-se que na interação fármaco-receptor as moléculas dos fármacos estão na sua conformação

preferida. Entretanto, isso não ocorre em todos os casos. Daí a razão do grande interesse em determinar não só a configuração absoluta, mas também a conformação preferida dos fármacos e outros compostos biologicamente ativos.

São várias as técnicas usadas para isso: difração de raios X, ressonância magnética nuclear (RMN), dispersão rotatória óptica, dicroísmo circular e cálculos de orbitais moleculares.

A conformação de um fármaco é estudada em 4 situações principais: • Molécula isolada; • Molécula no cristal; • Molécula em solução;

• Molécula no receptor. É evidente que os resultados obtidos pelo uso de métodos diferentes e considerando as moléculas em

situações diversas, freqüentemente não são concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordância é quase perfeita.

5.4. Isomeria Óptica. Isômeros ópticos, são substâncias de mesma estrutura química, contudo não superponíveis. São imagens

especulares um do outro. Não raro, os isômeros ópticos apresentam ação farmacológica em diferentes graus de intensidade.

Provavelmente relacionada com a diferença de afinidade. A potência do composto racêmico é equivalente à média das potências dos 2 enantiomorfos, sendo raro o

antagonismo entre eles. Por manifestarem, em geral, diferenças nas atividades biológicas, os isômeros ópticos têm sido muito

utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da interação fármaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores têm formulado teorias referentes a essa mesma interação e apresentado hipóteses relacionadas com a topografia da superfície receptora.

5.4. Isomeria Geométrica. Isômeros geométricos são esteroisômeros que têm estrutura igual, mas disposição espacial diferente de

átomos ou grupos. Entretanto, não constituem imagens especulares um do outro, como no caso dos isômeros ópticos.

A isomeria geométrica é determinada pela restrição à rotação dentro da molécula, seja por ligações duplas, seja por sistemas rígidos ou semi-rígidos. Podendo explicar a alta atividade estrogênica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o isômero CIS é inativo.

5.5. Distâncias Interatômicas. Em muitos casos as distâncias entre os grupos funcionais em determinados fármacos são críticas para

atividade biológica ótima. Isso constitui mais um indício de que tais fármacos são estereoespecíficos, isto é, a ação por eles

produzida resulta da complexação com receptores orgânicos. Quando os fármacos atuam como antagonistas metabólicos, a configuração e as distâncias interatômicas

se tornam de capital importância. O exemplo clássico é o das sulfas, que apresentam notável semelhança estrutural, mesmo em distâncias

interatômicas, com o ácido p-aminobenzóico, de que são antagonistas. As distâncias interatômicas foram invocadas para explicar o mecanismo de ação, ao nível molecular, de

diversos tipos de fármacos, tais como: agentes antiinflamatórios, antineoplásicos, hipnoanalgésicos e sulfas. Em vários tipos de fármacos, todavia, a distância interatômica ótima para a atividade biológica não

apresenta correspondência com as distâncias encontradas nas

proteínas. Isso talvez se deva à possibilidade de estas poderem adotar muitas conformações diferentes

dependendo do meio em que se encontrem. 5.6. Distribuição Eletrônica. A distribuição eletrônica num composto químico determina muitas propriedades físico-químicas, tais

como carga eletrônica, força de ligação, distâncias interatômicas, caráter da ligação, constantes de dissociação, espectros de absorção eletrônica, reatividade química e capacidade de formar complexos.

Determina, também, em grande parte, a ação biológica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuição eletrônica deu origem à Farmacologia Quântica.

6. RECEPTORES DE FARMACOS. 6.1. Conceito e considerações gerais. As provas experimentais indicam que os receptores são partes integrantes de determinadas

macromoléculas dos seres vivos, segmentos de proteínas, complexos lipoprotéicos (principalmente na membrana celular), centros alostéricos de enzimas e ácidos nucléicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal iônico, enzima, Proteína G ou ácido nucléico.

A hipótese da existência de receptores foi aventada em decorrência de três características notáveis da ação dos fármacos:

• Alta potência, onde são conhecidos fármacos que atuam em concentrações tão baixas como 10-9 a 10-

11M; • Especificidade química devido a existência de isômeros ópticos com diferenças de efeito. • Especificidade biológica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito acentuado sobre o músculo

cardíaco, mas possui ação mais fraca sobre o músculo estriado. Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional do complexo formado entre

a anidrase carbônica C humana e a acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando métodos de difração de raios X.

6.2. Receptor e Aceptor. Receptores são macromoléculas biológicas que interagem com substâncias endógenas (acetilcolina,

epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina). Aceptores são macromoléculas que interagem com substâncias exógenas, como certos fármacos e

venenos. Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores

por célula em nosso organismo. 6.3. Estrutura dos Receptores. O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez na maioria dos casos, de

aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que, às vezes, após sofrer alteração conformacional, é capaz de interagir com ele, via de regra na sua conformação preferida, para formar um complexo unido pelas diversas forças de ligação em jogo. Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um estímulo ou cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico.

6.4. Formas Ativa e Inativa. O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo, independentemente do fármaco estar

ligado a ele. Os fármacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa por

uma ou outra conformação. 6.5. Interação Fármaco Receptor. A complexação do fármaco com grupos químicos especiais do receptor, resulta numa seqüência de

alterações químicas ou conformacionais que causam ou inibem reações biológicas. A capacidade do fármaco de adaptar-se ao receptor depende das características estruturais,

configuracionais e conformacionais de ambos, fármaco e receptor. 6.5.1. Tipos de ligação. Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é importante conhecer as forças de

interação que os unem aos receptores. A determinação destas forças por métodos experimentais é muito difícil.

A tabela a seguir apresenta não só uma relação das forças responsáveis pela complexação fármaco-receptor como também expõe alguns exemplos típicos de seus efeitos.

Tipo de Ligação Energia da interação (kJ/mol) Exemplo Ligação covalente - 170 a - 460 Ligação iônica reforçada -40

Ligação iônica -20

Ligação íon-dipolo -4 a -30

Ligação dipolo-dipolo -4 a -30

Ligação de Hidrogênio -4 a -30 Transferência de carga -4 a -30

Interação hidrofóbica -4

Interação de van der Waals -2 a -4

Entre as moléculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relação análoga àquela que há

entre chave e fechadura, embora o fenômeno seja muito mais complexo.

R

R

A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos; onde na distância ótima forma-se a

ligação mais forte. A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição da energia livre. A quantidade de

energia livre assim desprendida, que se converte em outra forma de energia, será tanto maior quanto mais forte for a ligação.

Na formação de ligações covalentes há diminuição de 170 a 460 kJ/mol de energia livre, ao passo que nas interações de Van der Waals o desprendimento desta é só da ordem de 2 a 4 kJ/mol.

Quanto maior for a variação da energia livre, maior será a proporção de átomos na forma ligada. 6.5.2. Ligações fracas. Em geral, as ligações que se estabelecem entre o fármaco e o receptor são relativamente fracas: iônicas,

polares, pontes de hidrogênio, transferência de carga, hidrofóbicas, van der Waals. Em conseqüência, os efeitos produzidos são reversíveis, pois com o rompimento das ligações fármaco-receptor tem-se o fim do efeito farmacológico. Tal ligação é ideal para fármacos que atuem nos receptores de nosso organismo, pois sabemos que o efeito desejado terá um tempo limitado.

6.5.3. Ligações fortes. Há ocasiões, porém, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos fármacos sejam prolongados e até

irreversíveis, como no caso de quimioterápicos, que exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patogênicos e outras células estranhas ao nosso organismo. Tal interação com o receptor é feita por ligações covalentes.

Isso é verdade especialmente no caso de compostos que contêm anéis altamente tensos como epóxidos (epóxido de butadieno = agente antitumoral).

6.6. Topografia dos Receptores. Com o fim de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-receptor, têm-se feito tentativas

para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir indiretamente sua topografia. Entre os vários meios usados para isso sobressaem os seguintes:

1. Marcação covalente de grupos integrantes dos hipotéticos receptores, não raro com reagente radiativo,

2. Emprego de antimetabólitos que, por terem semelhança estrutural com metabólitos, são altamente específicos, e os dados com eles obtidos permitem a formulação de hipóteses sobre a superfície dos receptores.

3. Experiências com substâncias de estrutura rígida, cujo formato é tal que, possibilita encaixe perfeito com os hipotéticos receptores.

4. Estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica, verificando qual o efeito farmacológico da introdução de diferentes grupos substituintes na molécula de um composto biologicamente ativo, identificando o grupo mais favorável e especular sobre a presença de grupos complementares no receptor;

5. Cálculos de orbital molecular realizados para determinar a conformação preferida dos fármacos mais potentes e, assim, deduzir a posição de grupos complementares dos receptores.

6. Estudo cristalográfico de moléculas de substâncias biologicamente ativas que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar, todavia, que a conformação do fármaco no estado cristalino nem sempre é aquela do fármaco em solução; 7. Métodos físicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho, massas, RMN, espectroscopia de fluorescência, dentre outros.

Evidentemente, os mapas de receptores de fármacos assim obtidos, de que constam contornos

superficiais, distribuição de carga e, em alguns casos, até a presença de certos grupos químicos são apenas hipotéticos, estando sujeitos a alterações periódicas, à medida que novos conhecimentos vão sendo acumulados sobre este assunto tão complexo e ainda não suficientemente estudado.

6.7. Isolamento de Receptores. Diversas tentativas foram e estão sendo feitas para isolar os receptores de fármacos contudo, até o

momento, o êxito tem sido muito relativo. As dificuldades de separá-los das proteínas teciduais são grandes, pois durante o processo de extração as

forças que unem as duas entidades (fármaco e receptor) são rompidas. Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alteração na sua disposição espacial e na

distribuição de cargas naturais, fatores essenciais à sua interação com o fármaco. Apesar do grande terreno que já se percorreu no caminho de isolar e caracterizar os receptores

farmacológicos, ainda não se conhece a topografia exata e completa de nenhum. Isso não impediu, todavia, a formulação de hipóteses acerca de sua estrutura e estereoquímica.

Os mapas hipotéticos serviram a propósitos muito úteis, especialmente para a explicação racional de como os fármacos atuam e para o planejamento de novos fármacos potenciais.

Existem 2 métodos básicos para o isolamento de receptores: direto e indireto. 6.7.1. Método Direto. Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substâncias capazes de

ligar-se a eles de forma irreversível, por covalência, com posterior isolamento do complexo fármaco-receptor. O método direto apresenta a inconveniência de ser inespecífico, já que os grupos capazes de formar tal

ligação reagem não só com os grupos funcionais do receptor mas também com outros sítios. Um meio de reduzir ao mínimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolécula que contém o receptor e depois efetuar a marcação covalente.

6.7.2. Método Indireto. Consiste em identificar a macromolécula que contém o receptor mediante emprego de substâncias

capazes de se complexar com ele reversívelmente, por ligações fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolécula.

6.8. Modificação dos Receptores de Fármacos. Além das tentativas de isolar receptores, realizaram-se também trabalhos no sentido de modificar os

receptores in situ, mediante processos físicos e químicos. Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor. Entre os últimos, utilizaram-se alterações do pH, agentes quelantes, solventes de lipídios, enzimas,

desnaturantes de proteínas e reagentes tiólicos. 7. TEORIAS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS. A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas (nos fármacos estruturalmente

inespecíficos) ou diretamente de sua estrutura química tridimensional (nos fármacos estruturalmente específicos).

A respeito de como se daria tal interação e, portanto, sobre o modo de ação dos fármacos, surgiram várias teorias: da ocupação, da velocidade, do encaixe induzido e da perturbação macromolecular.

7.1. Teoria da ocupação Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacológico é diretamente

proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco. Tal número depende da concentração do fármaco no compartimento do receptor (local de ação) e do

número total de receptores por unidade de área ou volume. O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de receptores ocupados,

portanto, a ação máxima corresponde à ocupação de todos os receptores. Esta teoria apresenta várias incongruências, como: • Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a dose, não se observa a resposta

máxima. • Não consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas não causam os mesmos estímulos

que os agonistas, embora se liguem, aos mesmos receptores. Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências, foi proposto modificações

à teoria da ocupação, onde a interação fármaco-receptor compreende duas fases: (a) complexação do fármaco com o receptor; e (b) produção do efeito.

Portanto, para que um composto químico apresente atividade biológica é preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrínseca, que é a capacidade do complexo fármaco-receptor em produzir o efeito biológico.

Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca.

É importante ressaltar a diferença entre afinidade e especificidade. A afinidade de um fármaco pode ser pelo sistema adrenérgico, contudo o mesmo possui especificidade

somente para receptores P2-adrenérgicos e não para al, a2 e pi. Os agonistas são constituídos de moléculas pequenas contendo grupos polares (ex. epinefrina). Pode-se

transformar um agonista em um antagonista pela incorporação progressiva de grupos volumosos apolares (anéis aromáticos), que ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores em áreas acessórias, bloqueando a ação dos agonistas.

7.2. Teoria da Charneira. É um tipo de teoria de ocupação. Baseia-se na hipótese de que existem 2 centros no receptor

farmacológico: • Especifico ou crítico, que interage com os grupos farmacofóricos do agonista; • Inespecífico, ou não-crítico, que se complexa com grupos apolares do antagonista. Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro específico por ligações

reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também, firmemente por interações hidrofóbicas. A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do receptor. E como o antagonista

está ligado firmemente com o centro inespecífico do receptor, mesmo um excesso de agonista é incapaz de desalojá-lo daí.

7.3. Teoria da Velocidade. Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do receptor por parte de um

fármaco, pois a atividade farmacológica é função somente da velocidade de associação e dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores e não da formação do complexo fármacoreceptor. Cada associação constitui um quantum de estímulo para a reação biológica.

No caso de agonistas, as velocidades tanto de associação quanto de dissociação são rápidas (a última mais rápida que a primeira), com o que se produzem vários impulsos por unidade de tempo.

No caso de antagonistas, a velocidade de associação é rápida, mas a de dissociação é lenta, o que explica a sua ação farmacológica.

Em suma, os agonistas são caracterizados por velocidade de dissociação alta (e variável); os agonistas parciais, por velocidade intermediária; e os antagonistas, por velocidade baixa.

A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue explicar, ao nível molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro, estruturalmente análogo, como antagonista.

7.4. Teoria do Encaixe Induzido. Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não precisa ter necessariamente

topografia complementar à do substrato, pois adquire tal topografia somente após interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração conformacional.

Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido com a capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato.

Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos fármacos resulta da ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da mudança reversível na estrutura terciária das mesmas.

A alteração conformacional não se restringe só as proteínas, pois os fármacos, também apresentam estrutura flexível podendo sofrer mudança conformacional ao se aproximarem do local de ação ou do sítio receptor. Por isso, pode-se considerar a interação fármaco-receptor como um ajuste ou acomodação topográfica e eletrônica dinâmica.

7.5. Teoria da Perturbação Macromolecular. É muito semelhante à teoria do encaixe induzido, levando em conta a adaptabilidade conformacional na

interação do fármaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbação que podem ocorrer no complexo: 1. Perturbação conformacional específica (ou ordenamento específico), que condiciona a adsorção

de certas moléculas relacionadas com o substrato; este é o caso do agonista; 2. Perturbação conformacional inespecífica (ou desordenamento inespecífico), que pode servir para

acomodar outras classes de moléculas estranhas; neste caso trata-se de antagonista. Caso o fármaco apresente ambas as características, teremos um agonista ou antagonista parcial. Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos fenômenos que ocorrem com o

receptor ao nível molecular. 8. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS. Os fármacos, em sua vasta maioria, atuam ao nível molecular por um dos seguintes mecanismos: ativação

ou inibição de enzimas, supressão da função gênica, antagonismo metabólico, quelação, modificação da permeabilidade das membranas biológicas e ação inespecífica.

Vários fármacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. Há também inúmeros fármacos cujo mecanismo de ação pode ser classificado em duas ou mais das categorias.

8.1. Ativação de Enzimas. Os fármacos que podem fornecer íons que podem: (a) interagir com um inibidor da enzima e assim

impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformação e a carga no sentido de ativá-la.

8.2. Inibição de Enzimas. Pode ser reversível ou irreversível, dependendo do alvo que se quer alcançar (fisiológico ou estranho). Há 2 tipos principais de inibição: competitiva e não-competitiva. Na inibição competitiva, o fármaco compete com o substrato pelo mesmo sítio da enzima com a qual se

combina reversívelmente. Efetivamente, na presença de excesso de substrato o fármaco é deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo substrato;

Na inibição não-competitiva, o fármaco combina-se com a enzima ou com o complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num sítio diferente daquele ao qual o substrato é atraído. Portanto, após a ligação do inibidor à enzima, por maior que seja a concentração do substrato, ele jamais desloca o inibidor.

8.3. Inibição Alostérica. O antimetabólito é composto de estrutura química semelhante à de um dado metabólito e essa

característica de complementaridade permite que ele se combine com o centro ativo de uma enzima específica, interferindo na ligação enzima-substrato.

Este mecanismo é válido para as enzimas em geral, com exceção das ditas enzimas alostéricas, por terem um sítio ligante diferente do centro ativo, o centro alostérico.

Portanto, o inibidor alostérico não precisa apresentar nenhuma semelhança estrutural com o substrato, porque o centro alostérico e o centro catalítico estão situados em porções diferentes da enzima.

A interação do inibidor enzimático com o centro alostérico resulta em alteração conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato.

Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO (antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatórios), dentre muitos outros.

Alguns agentes atuam inibindo processos de biossíntese e metabolismo de neurotransmissores (serotonina), mediadores químicos (histamina) e constituintes da parede celular bacteriana (antimicrobianos).

8.4. Fármacos Supressores da Função Gênica. É grande a lista de fármacos que atuam como supressores da função gênica. Como representantes temos alguns fármacos dentro das seguintes classes: antimicrobianos, fungicidas,

anti-maláricos, tripanomicidas, esquistossomicidas, antineoplásicos e antivirais. Os fármacos supressores da função gênica podem atuar como: (a) inibidores da biossíntese dos ácidos

nucléicos; (b) inibidores da síntese protéica. Os inibidores da biossíntese dos ácidos nucléicos são poucos usados na terapêutica, devido sua alta

toxicidade, e interação tanto com os processos bioquímicos do parasito quanto do hospedeiro. A sulfonamida, um análogo estrutural do ácido p-amino-benzóico (pABA), essencial para a síntese de

ácido fólico (Folato) para as bactérias. E este último é necessário para a síntese dos precursores do DNA e RNA. A cloroquina, que complexa-se por intercalação entre pares de bases do DNA. Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epóxidos) complexam-se com os ácidos nucléicos por

aposição, formando uma ligação cruzada com os cordões adjacentes da hélice dupla do DNA. Os inibidores da síntese protéica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas) interferem com a

tradução da mensagem genética. Em ambos os casos o fármaco impede que o organismo patogênico sintetize estruturas protéicas

(enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou multiplicação. Ou ainda que passe a sintetizar proteínas anormais, às vezes tóxicas, e enzimas não-funcionais. Também é importante comentar que tais fármacos podem gerar mutações, tanto no parasita quanto no hospedeiro.

8.5. Antagonismo. É quando o efeito farmacológico de 02 fármacos é menor que o efeito dos fármacos isolados. Existem 05 tipos de antagonismo: farmacológico, fisiológico, funcional, metabólico e químico.

8.5.1. Antagonismo Farmacológico: Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este último reduz ou impede o efeito do causado pelo

primeiro (a nível do receptor), e pode ser de 02 tipos: competitivo e não competitivo.

8.5.2. Antagonismo Fisiológico: Ocorre entre 02 fármacos agonistas que tenham efeitos farmacológicos opostos que se equilibram, e por

isso, são denominados antagonistas verdadeiros. Ex: - Insulina X Glucagon. - Epinefrina X Acetilcolina. 8.5.3. Antagonismo Funcional: Ocorre entre 02 fármacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema enzimático, mas em sentidos

opostos no desencadeamento de uma dada resposta celular. Ex: - Histamina e Isoprenalina (no músculo liso dos brônquios). 8.5.4. Antagonismo Metabólico: O antagonista é um análogo estrutural do metabólito normal da célula e inibe a ação do metabólito

normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de metabólitos: hormônios, minerais e vitaminas. O antagonista que é um metabólito alterado, recebe o nome de antimetabólito, onde este pode ser de 02 tipos:

Antimetabólito Clássico: são os que apresentam nítida semelhança estrutural com os metabólitos

normais, e podem atuar como inibidores enzimáticos ou causar síntese letal (morte celular). Antimetabólito Não Clássico: são os que apresentam remota semelhança estrutural com os metabólitos

normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais, para impedir a formação do complexo enzima-substrato funcional.

8.5.5. Antagonismo Químico: O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e produzindo substâncias

tóxicas ou pouco tóxicas. Ex: - Cu++ e enzimas. 8.6. Agentes Quelantes. Agentes quelantes são as substâncias que possuem a propriedade de combinarse com um íon metálico

através da doação de pares de elétrons e assim formar compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros.

Três são os principais empregos de agentes quelantes em Química Farmacêutica: 1. Eliminação do microrganismo por quelação de metais essenciais a sua sobrevida (oxina capaz de

quelar o ferro); 2. Como antídotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais indesejáveis (íons metálicos) dos

organismos vivos; 3. Inibição de metais e enzimas metálicas para estudar suas funções em meios biológicos.

8.7. Ação inespecífica de fármacos. A ação dos fármacos estruturalmente inespecíficos, como alguns anestésicos gerais, não decorre de sua

interação com receptores específicos, mas resulta de suas propriedades físico-químicas. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988.

54-123 p. S ILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

Desenvolvimento de Fármacos 1. Fontes de Fármacos. Antigamente o tratamento das doenças consistia em uso de drogas de origem animal e vegetal, mas ainda

desconhecendo o modo de ação dessas substâncias. Para estabelecer uma relação entre doença, sintoma e as drogas, alguns estudiosos, como Paracelso

(1493 a 1541) pai da farmacoquímica ou iatroquímica e fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos da hepática, cuja forma é semelhante à do fígado, seriam úteis no tratamento de doenças hepáticas; o açafrão, por ter cor amarela, curaria a icterícia; as raízes vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de verônica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenças oculares; as folhas de ervacidreira, cordiformes ajudariam nas moléstias cardíacas; a mucosa do estômago de carneiro eliminaria as perturbações gástricas.

Tal doutrina embora fundada em crenças populares e na superstição, contribuiu, para o progresso das ciências médicas.

Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de determinadas plantas ou certos órgãos animais, o homem comprovou que as raízes do ruibarbo tinham ação purgativa; que a mandrágora possuía propriedades analgésicas; que o fígado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glândulas adrenais preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (café, chá-mate, noz, cola, guaraná, cacau) eram estimulantes do SNC.

Só com a descoberta de alcalóides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos fármacos recebeu grande impulso.

Até 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem natural: vegetal, animal e mineral.

A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem antibióticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações mínimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma busca intensiva de novos antibióticos, não só entre microrganismos, mas também entre vegetais e animais superiores. Essa investigação resultou na descoberta, isolamento e identificação de mais de 3.100 antibióticos, dos quais, entretanto, menos de cem são empregados na terapêutica, pois os outros são demasiadamente tóxicos.

Contudo, graças ao grande progresso da Química Orgânica, no arsenal terapêutico predominam atualmente os fármacos de origem sintética.

A síntese química vem contribuindo cada vez mais com novos fármacos, mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reações químicas e bioquímicas e dispor de eficientes e rápidos métodos analíticos e de identificação, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia, RMN e difração de raios X.

Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibióticos e vitaminas principalmente), de novos alcalóides e daqueles obtidos totalmente por síntese química, o arsenal terapêutico foi também enriquecido por muitos fármacos semi-sintéticos, introduzidos mediante modificação química de produtos vegetais, animais ou microbianos, como alcalóides, hormônios e antibióticos, respectivamente.

Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a fabricação de soros e vacinas. Atualmente possuímos aproximadamente 5.000.000 substâncias químicas, perfeitamente identificadas e

caracterizadas. A este número se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos. São de uso comum aproximadamente 63.000 substâncias químicas, das quais 4.000 são fármacos e 2.000

são aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 são aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotóxicos (também denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos agrícolas).

A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem sintética aumenta.

Hoje em dia, dos fármacos mais usados na terapêutica, 50% são de origem sintética, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5% de origem microbiana, 3,5% de origem semi-sintética, 3% são vacinas e 1% soros.

2. Custo e Local de Desenvolvimento de Fármacos. O arsenal terapêutico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado norte-americano, foram

introduzidos 971 fármacos novos, sendo estes os mais utilizados hoje em dia na terapêutica. Os países que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622 (64,0% do total); Suíça, com 68

(7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total); Alemanha, com 48 (4,9% do total); e França, com 27 (2,9% do total). O Brasil, infelizmente, não contribuiu, neste período, com nenhum fármaco novo.

A introdução de novos fármacos é atualmente muito onerosa. Na década passada custava 6.000.000 de

dólares na França e 8.000.000 na Inglaterra. Os Estados Unidos, vêm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde a introdução de cada

fármaco novo, desde a sua concepção até a comercialização, custou cerca de 60.000.000 de dólares. O motivo desse alto custo quando deve-se às dispendiosas fases compreendidas na gênese de um

medicamento, que leva em média 7 a 10 anos. Há ainda outras razões para a introdução de um novo fármaco na clínica médica ser tão cara. Uma delas é

o fato de ser cada vez mais difícil desenvolver novos fármacos. Em 1958, das 14.600 substâncias sintetizadas e ensaiadas como fármacos potenciais. 47 encontraram

emprego clínico. Hoje em dia, calcula-se que é necessário sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de 3.000 a 5.000

compostos químicos para que, desta triagem longa e onerosa, resulte 01 fármaco de uso terapêutico.

Nos últimos 20 anos, 90% dos novos fármacos foram desenvolvidos em indústrias, 9% nas universidades e

outras instituições acadêmicas e 1% nos laboratórios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das décadas anteriores, quando as universidades contribuíam com cerca de 50%.

3. Busca de Novos Fármacos. Com o objetivo de descobrir novos agentes terapêuticos úteis, muitas substâncias estão sendo

sintetizadas e testadas todos os anos. Calcula-se que até hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000 tuberculostáticos potenciais,

220.000 antimaláricos potenciais, 50.000 compostos organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais e, só nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplásicos potenciais.

O arsenal terapêutico está agora relativamente bem suprido com diversos tipos de fármacos, tais como

anti-histamínicos, antiespasmódicos, miorrelaxantes e barbitúricos. Por esta razão, novos fármacos pertencentes a um destes tipos atraem pouco interesse.

Por outro lado, devido à situação atual da terapêutica, grande esforço está sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplásicos, agentes cardiovasculares, fármacos para sistemas endocrinos e nervoso central.

4. Gênese de Fármacos. Os fármacos são introduzidos na terapêutica principalmente por um dos seguintes processos: acaso,

triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificação molecular de fármacos conhecidos e planejamento racional.

4.1. Acaso Alguns fármacos ou empregos novos de fármacos conhecidos foram descobertos em laboratório ou

clínica por farmacêuticos, químicos, médicos e outros pesquisadores por mero acidente. Foi a observação alerta que resultou, na introdução, da acetanilida e fenilbutazona como antipiréticos, da

penicilina como antibacteriano, do dissulfiram para o tratamento de alcoolismo crônico, da piperazina como anti-helmíntico, da imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida como diurético, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das sulfoniluréias como hipoglicemiantes por via oral, das benzodiazepinas (tais como clordiazepóxido) como ansiolíticos.

As propriedades antipiréticas da acetanilida foram descobertas por 2 médicos de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmácia que aviou sua prescrição: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou redução na sua temperatura elevada.

As atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética da fenilbutazona foram encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente solubilizante da aminofenazona. A ação antibacteriana da penicilina foi primeiramente notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactérias que estava contaminada por um fungo.

A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus conduziu ao desenvolvimento das sulfoniluréias, nova classe de agentes hipoglicemiantes por via oral.

A eficácia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmínticos. A ação anti-helmíntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismaré, farmacêutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949.

As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em 1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculostático esta descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO.

A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente observada por Stone e colaboradores, em 1955.

O benéfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por Kuhn, em 1958, durante uma investigação clínica de novos hipnóticos potenciais da classe de análogos da fenotiazina.

A clorotiazida foi produto inesperado da síntese orgânica planejada por Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbônica usado como diurético.

Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), não tiveram êxito, mas conduziram à clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e hidrotiazidas, duas novas classes de diuréticos administrados por via oral.

O clordiazepóxido, primeiro membro dos agentes ansiolíticos benzodiazepínicos, foi obtido por Sternbach

e colaboradores, os quais estavam empenhados num programa de pesquisa cujo propósito era preparar um composto químico diferente, tendo tipo diverso de ação.

Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como anticonvulsivantes. Na síntese planejada desta nova classe de substâncias surgiram dois resultados inesperados: a desidratação de o-acilaminoaldoximas ou cetoximas não forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-óxido, e a aminação por metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-óxido, não ocorreu como desejado resultando na expansão do anel, gerando o clordiazepóxido e cujas propriedades sedativas, miorrelaxantes e antíconvulsivantes semelhantes às dos barbitúricos são utilizadas para o alívio da tensão, apreensão, ansiedade, angústia e outros sintomas como neuroses.

4.2. Triagem Empírica. Neste processo de descobrir novos fármacos todas as substâncias químicas disponíveis são submetidas a

uma variedade de ensaios biológicos na esperança de que algumas manifestem atividade útil. É um método não muito recompensador, pois para ter-se um novo fármaco tem-se de submeter à

triagem 500.000 a 400.000.000 compostos químicos. Uma variante deste método é a triagem empírica racionalmente dirigida, a qual foi usada durante a II

Guerra Mundial para descobrir novos antimaláricos. Desde 1940, tão logo a comunidade científica ficou ciente da ação antibacteriana da penicilina, esta ampla triagem empírica em grande escala resultou na descoberta de muitas centenas de antibióticos, mas somente menos de 100 são usados em medicina humana ou veterinária.

Outro exemplo de triagem empírica racionalmente dirigida é o isolamento e identificação de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos fármacos são em si mesmos inativos, mas devem a sua ação aos metabólitos, como a acetanilida e fenacetina: estes 2 fármacos são metabolizados a paracetamol, que exerce a principal ação analgésica. Por esta razão o paracetamol foi introduzido na terapêutica, ao lado da acetanilida e fenacetina, há muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.

4.3. Extração de fontes naturais. Durante séculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de órgãos animais para o tratamento

de várias doenças. E devido aos bons efeitos produzidos por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada.

Diversos medicamentos como antibióticos, vitaminas e hormônios, resultaram da purificação de extratos (como alcalóides) e do isolamento e identificação de seus princípios ativos.

Cerca de 160 fármacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos índios norte americanos. Em 1960, 47% dos fármacos prescritos pelos médicos nos EUA provinham de fontes naturais, sendo, em

sua maioria, antibióticos. Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espécies vegetais e que somente cerca de

5% foram investigadas especificamente sob os aspectos químico e farmacológico, é de se esperar o aumento do arsenal terapêutico com novos fármacos de origem vegetal.

Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espécies vegetais brasileiras até hoje foram estudados somente alguns dos constituintes químicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituição química dos 99,6% restantes da flora nacional.

Os animais marinhos foram, até agora, pouco explorados como fontes potenciais de novos fármacos. Onde uma dada espécie de tubarão tem sido estudada como fonte de princípios ativos de interesse terapêutico.

4.4. Modificação molecular. Também denominado manipulação molecular, é o mais usado e, até agora, o mais recompensador. Constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Consiste em tomar uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como

modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congêneres, homólogos ou análogos estruturais do fármaco matriz.

Vantagens deste método: 1. Maior probabilidade dos congêneres, homólogos e análogos apresentarem propriedades

farmacológicas semelhantes às do protótipo do que aqueles selecionados ou sintetizados ao acaso; 2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores; 3. Síntese semelhante à do protótipo, com economia de tempo e dinheiro; 4. Os dados obtidos poderão elucidar a relação entre estrutura e atividade; 5. Emprego dos mesmos métodos de ensaios biológicos utilizados para o protótipo. Objetivos deste método: 1. descobrir o grupamento farmacofórico; 2. Obter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o protótipo em potência,

especificidade, duração de ação, facilidade de administração, estabilidade e custo de produção.

5. Processos Gerais. 02 processos gerais podem ser utilizados no método da modificação: • Simplificação molecular ou dissociação ou disjunção ou dissecção; • Associação molecular ou conjunção. 5.1. Simplificação molecular. Consiste na síntese e ensaio sistemáticos de análogos cada vez mais simples do composto matriz, tais

análogos são réplicas parciais ou do fármaco matriz ou protótipo. O fármaco matriz é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa. Como exemplos deste processo de simplificação temos a seguir:

5.2. Associação molecular. Consiste na síntese e ensaio de análogos cada vez mais complexos do composto matriz, tais análogos

incorporam determinadas características do composto matriz ou todas elas. Distinguem-se três tipos principais de associação:

• Adição molecular: associação de grupos diferentes mediante forças fracas (atração eletrostática e ponte de hidrogênio);

• Replicação molecular: associação de grupos idênticos através de ligação covalente. Se a associação for de 02 grupos, teremos duplicação molecular; se for de 03, triplicação molecular; e, assim sucessivamente, tem-se tetraplicação, pentaplicação e hexaplicação moleculares;

• Hibridação molecular: associação de grupos diferentes ou mistos através de ligação covalente.

6. Processos Especiais. Além dos 02 processos gerais, o método da modificação molecular utiliza diversos processos especiais,

agrupados em 02 classes: • Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula, por

processos como: fechamento ou abertura de anel; formação de homólogos mais baixos ou mais altos; introdução de ligações duplas; introdução de centros opticamente ativos; introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos;

• Alterações de propriedades físicas e químicas, incluindo estado eletrônico, pela da introdução, substituição ou modificação espacial de determinados grupos na molécula.

6.1. Fechamento ou abertura de anel Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestésicos locais sintéticos, estradiol e

dietilestilbestrol.

6.2. Formação de homólogos mais baixos ou mais altos Infelizmente, não é possível estabelecer regras rígidas para as propriedades farmacológicas de compostos

homólogos. Contudo, nas séries alcânicas e polimetilênicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, até atingir um máximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso é mais observado em fármacos estruturalmente inespecíficos (hipnóticos, anestésicos gerais, e desinfetantes), contudo também ocorre, raramente, em fármacos estruturalmente específicos (anestésicos locais);

6.3. Introdução de ligações duplas Pode originar um composto com atividade biológica diferente daquela apresentada pelo composto

saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a) modificação da estereoquímica do fármaco e (b) modificação das propriedades físico-químicas;

6.4. Introdução de centros opticamente ativos Modificando-se a estereoquímica da molécula do fármaco, pode-se alterar, às vezes drasticamente, sua

atividade farmacológica. Como exemplos, temos: • Os (-)-aminoácidos são ou insípidos ou amargos, mas os (+)-aminoácidos são doces; • A (+)-cortisona é ativa, contudo a (+)-cortisona é inativa. • Dos 4 isômeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo é ativa; • O ácido L-(-)-ascórbico possui propriedades antiescorbúticas, ao passo que o ácido (+)-ascórbico não; • D-(-)-isoprenalina é 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora que a L-(+)-isoprenalina; • A (+)-muscarina é 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina; 6.5. Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos apolares Geralmente é usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa. Na figura abaixo, observa-se

que a diferença entre agonistas e antagonistas é a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas.

Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes à P-lactamase. Sabe-se que as

penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel P-lactâmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ação catalítica da P-lactamase (antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstrução estérica a aproximação da enzima, tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

6.6. Substituição isostérica (Bioisosterismo) Grupos isostéricos e bioisostéricos são muito aplicados no planejamento de fármacos, para modificação

molecular de fármacos já conhecidos, ou no planejamento racional de antimetabólitos. Em 1919, Langmuir definiu isósteros como sendo compostos ou grupos de átomos que tem o mesmo

número e disposição de elétrons, como: N2 e CO, N2O e CO2, N3 e NCO-. Os isósteros caracterizam-se por propriedades físicas semelhantes. Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idéia de que com a adição de um átomo de

hidrogênio com o seu elétron solitário a outro átomo resulta no que se convencionou chamar pseudo-átomo. Algumas das propriedades físicas deste pseudo-átomo são análogas às do átomo que apresenta um elétron mais.

Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu isósteros como sendo "átomos, íons ou moléculas em que as camadas periféricas de elétrons podem ser consideradas idênticas".

Grupos e átomos com o mesmo número de elétrons periféricos:

4 5 6 7 8 N+ P S Cl ClH P+ As Se Br BrH S+ Sb Te I IH

As+ – PH SH SH2 Sb+ – – PH2 PH3

Atualmente, isósteros também são grupos que possuem configurações eletrônicas e estéricas

semelhantes, a despeito do número de elétrons compreendidos. É o caso dos seguintes grupos: • Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR); • Cetônico (CO), e sulfônico (SO2); • Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3). Por exemplo, a estrutura geral dos anti-histamínicos é a seguinte:

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos isósteros :O, NH ou CH2. Outro exemplo é o dos agentes anticolinérgicos, cuja fórmula geral é a mesma acima, contudo X pode ser

um dos seguintes grupos isósteros: -COO-, -CONH-, -COS-. Friedman introduziu o termo bioisósteros para significar "compostos que preenchem a mais ampla

definição de isósteros e que possuam o mesmo tipo de atividade biológica", mesmo que antagônica. Portanto, devem existir 2 tipos de isósteros: • Isósteros clássicos: os abrangidos na definição de Erlenmeyer, os representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes anelares como —S- e -CH=CH-; •

Isósteros não-clássicos: os que dão origem a um composto com disposição estérica e configuração eletrônica semelhantes às do composto matriz, como: HeF, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -PO(OH)NH2.

Isósteros clássicos

Monovalentes Bivalentes Trivalentes Átomos tetrassubstituídos Equivalentes anelares F, OH, NH2 CH3

Cl, SH, PH2 Br |

—O— —S—

—Se— —Te—

— N= —P— —As= —Sb= —CH=

=C= =Si= =N+= =P+= =As+= =Sb+=

—CH=CH— —S— —O—

—NH—

R1

XN

R2

R3

Isósteros não clássicos

—CO— —COOH —SO2NH2 H Estruturas anelares

—OH

—SO2— —SO3H —PO(OH)NH2 F Estrutura abertas

—NH2

Mesmo que não seja possível o isosterismo puro, os princípios do isosterismo e bioisosterismo são muito

empregados para modificar a estrutura de compostos biologicamente ativos. Mediante tal substituição obtêm-se não só produtos de ação idêntica à dos compostos que serviram de

modelo, mas também antagonistas. Podem ser citados vários exemplos de equivalentes de produtos naturais, para-metabólitos, para-

vitamínas, para-hormônios e miméticos, bem como seus antagonistas específicos, antimetabólitos, antivitaminas e anti-hormônios, obtidos aplicando-se o conceito de isosterismo.

Ultimamente, está sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em alguns fármacos. Os

resultados foram promissores em muitos casos, como nos derivados de colina, barbitúricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.

6.7. Mudança de posição ou orientação de certos grupos A posição de certos grupos é às vezes essencial para uma dada atividade biológica. Por exemplo, dos três

isômeros do ácido hidroxibenzóico somente o o-hidroxi é ativo, porque pode formar ponte de hidrogênio intramolecular e, deste modo, agir como quelante.

OC

O

Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades anti-

sépticas diferentes: o p-clorofenol é o mais ativo, em conseqüência da posição do átomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito indutivo negativo no sentido de realçar a acidez do fenol.

6.8. Introdução de grupamentos alquilantes Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ação prolongada aos fármacos devido à

formação de ligação covalente no local de ação (DNA ou enzimas). Eles são utilizados especialmente em agentes antineoplásicos.

Formam um íon carbônio, que pode sofrer ataque nucleofílico por parte de tióis, aminas, fosfatos e ácidos

carboxílicos.

6.9. Modificações para inibir ou promover estados eletrônicos diversos Determinados grupos químicos produzem 2 efeitos eletrônicos importantes: indutivos e conjugativos. Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades físicas, químicas e biológicas. 6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostáticos) Resultam de migrações eletrônicas ao longo de ligações simples, em virtude da atração exercida por

determinados grupos, em razão de sua eletronegatividade. Assim, os grupos que atraem elétrons mais fortemente que o hidrogênio exercem efeitos indutivos negativos (—I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que o hidrogênio manifestam efeitos indutivos positivos (+1).

Os grupos que exercem efeito —I são os aceptores de elétrons: • NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN; • -COOH, -COOR, -CHO, -COR; • -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR; • -CH=CH2, -CR=CR2, -C=CH. Os grupos que exercem efeito +I são doadores de elétrons: • -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-. De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, é possível dispor certos grupos ou átomos em ordem

decrescente de efeito —I ou em ordem crescente do efeito +I: • F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito —I. • Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I. Os efeitos conjugativos (ou de ressonância) devem-se à deslocalização e alta mobilidade dos elétrons nos

compostos que com ligações duplas conjugadas. Os grupos que aumentam a densidade eletrônica nos sistemas conjugados apresentam caráter +R e os

que diminuem tal densidade, caráter —R.

Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito -R e -I: • -NO2, -CN; • -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2; • -SO2R, -CF3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I: • -O, -S, -CH3, -CR3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I: • -F, -Cl, -Br, -I; • -OH, -OR, -OCOR; • -SH, -SR; • -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR. Os halogênios exercem 3 tipos principais de efeitos: estéricos, eletrônicos e obstrutivos. Os quais quando

inseridos em diversos fármacos geram compostos estruturalmente análogos com atividade biológica modificada. Exemplo do efeito obstrutivo é a halogenação na posição para dos anéis aromáticos de alguns fármacos

como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilação,nessa posição, seguida de conjugação com o ácido glicurônico.

7. Exploração de Efeitos Colaterais. Uma prática muito comum de descobrir novos fármacos consiste em explorar os efeitos colaterais de

fármacos conhecidos através de modificação molecular adequada. Vários exemplos indicam que este método é recompensador. A modificação molecular da atropina e de

seu óxido, escopolamina, para explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos fármacos: midriáticos, antiespasmódicos, antidiarréicos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e fármacos que atuam no SNC.

A observação de que o anti-histamínico prometazina produz efeitos sedativos sugeriu a modificação molecular deste fármaco visando a realçar tal propriedade. Isto originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicóticos fenotiazínicos.

O caso clássico, é o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que manifestaram outra atividade além da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram muitos novos fármacos: antibacterianos (sulfas), hansenostáticos (sulfonas), diuréticos (tiazidas), antidiabéticos (sulfoniluréias), antimaláricos (proguanila), anti-tireoideanos (tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).

8. Ensaio de Produtos Intermediários. Devido à sua semelhança estrutural com os produtos finais de uma síntese planejada de novos fármacos

potenciais, é aconselhável ensaiar os produtos intermediários. Seguindo-se este método, foram descobertos vários fármacos. Na síntese de tuberculostáticos, um

intermediário (a isoniazida) era mais ativo, que o produto final, sendo agora utilizada na clínica.

9. Análogos, Pró-Fármacos e Latenciação de Fármacos. Serão estudados em um capítulo especial. 10. Planejamento Racional de Fármacos. Consiste originalmente em uma série de programas postos em prática com o propósito de descobrir

novas substâncias químicas que possam ser usadas em medicina, quer para a cura ou prevenção de doença, quer para o restabelecimento da saúde física ou mental .

Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciação e pró-fármacos.

O grande sonho dos químicos farmacêuticos e dos farmacologistas, porém, tem sido obter fármacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto é, fármacos sob medida, que apresentem ação farmacológica específica.

Vários recursos têm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades de êxito, todavia, são escassas. Em geral, é preciso sintetizar e depois ensaiar milhares de novos compostos químicos antes que 01 chegue ao uso clínico.

Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de fármacos, devem possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatística para ter êxito.

Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos fármacos necessitam de conhecimentos profundos e modernos de várias áreas do conhecimento humano, principalmente as seguintes: Química, Bioquímica, Biologia (Clássica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e Farmacologia (Clássica, Molecular e Quântica).

Nas suas investigações, devem aplicar o método científico de trabalho e formular hipóteses válidas. Assim armados, têm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo. Em suma, o planejamento racional de fármacos consiste em utilizar os conhecimentos ora disponíveis,

mormente aqueles relacionados com: • Local e mecanismo de ação dos fármacos ao nível molecular; • SAR e QSAR; • Receptores de fármacos e topografia de receptores; • Modo de interação fármaco-receptor; • Efeitos farmacológicos de grupos químicos específicos; • Parâmetros físico-químicos relacionados com a atividade dos fármacos: hidrofóbicos, estéricos

e eletrônicos; • Diferenças citológicas, bioquímicas e outras, entre mamíferos e parasitos, quando se desenvolve novos

quimioterápicos. Lançando mão destes conhecimentos, nos últimos anos o arsenal terapêutico foi enriquecido com

diversos fármacos novos. 11. Inibidores de Enzimas. São fármacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funções específicas no organismo

humano e do parasita. Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas é a substituição isostérica em moléculas

de substratos das mesmas, tendo-se como exemplo: • Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da biossíntese da histamina; • Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do ácido úrico, responsável pela gota; • Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da depressão.

12. Antimetabólitos. São fármacos que, em razão de sua semelhança estrutural com metabólitos celulares normais, podem

substituí-los nos processos biológicos, mas não conseguem executar seu papel normal. Geralmente são planejados, por substituição isostérica de certos grupos químicos de metabólitos

essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a sulfanilamida.

A incorporação destes antimetabólitos nos processos biológicos de uma célula determina a morte da

mesma, daí o nome de síntese letal dado a este processo. Os grupos isostéricos utilizados para converter um metabólito em antimetabólito são chamados grupos

deceptores. Tais fármacos são classificados em antimetabólitos clássicos (metotrexato e aminopterina), com alta

semelhança ao metabólito original, e os não clássicos com remota semelhança com os metabólitos, tendo-se como exemplo destes temos os antimaláricos (pirimetamina e cicloguanila).

13. Agentes Alquilantes. Estes fármacos, usados na maioria como antineoplásicos, foram planejados para alquilar certos grupos

presentes nas macromoléculas de células cancerosas. Infelizmente, são destituídos de seletividade e, são tóxicos. 14. Antídotos. Alguns fármacos usados como antídotos resultaram do planejamento racional de compostos químicos. Outro exemplo é a pralidoxima, planejada para ser reativador da acetilcolinesterase inativada pelos

compostos organofosforados, segundo o mecanismo indicado na figura a seguir.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988.

54-123 p.

Latenciação de Fármacos 1. INTRODUÇÃO. Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com características físico-químicas,

organolépticas, farmacocinéticas, farmacológicas e toxicológicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicação clínica.

Para otimizar as características físico-químicas de um fármaco pode-se derivar certos grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis, mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da molécula. Tal estratégia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais como álcoois são convertidos em ésteres os quais podem ser rapidamente hidrolisados in vivo quimicamente ou enzimaticamente.

O processo existente para a superação dos problemas anteriormente referidos e para a busca de novos compostos químicos terapêuticos é a latenciação de fármacos, onde o termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou desenvolvida.

A latenciação de fármacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste na transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Entretanto, somente em meados da década de 70, quando pesquisadores começaram a localizar os alvos dos fármacos no organismo e compreender a farmacocinética dos mesmos é que o processo de latenciação tomou uma direção mais definida.

Tanto o fármaco latente quanto o análogo, possuem estruturas químicas similares, mas as propriedades biológicas desses compostos diferem à do fármaco matriz quanto a(o): atividade, potência, biodisponibilidade, síntese, espectro de ação, índice terapêutico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988).

Um análogo muitas vezes difere do fármaco protótipo em um só átomo ou em um grupo de átomos que geralmente sustentam o fármaco matriz Todavia, estruturalmente, o fármaco protótipo e o análogo possuem características farmacológicas próprias, oriundas de sua estrutura química (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).

Nos últimos anos a latenciação tornou-se uma das principais ferramentas no desenvolvimento de novos

quimioterápicos para o combate às maiores enfermidades na atualidade como o câncer e a SIDA. Muitas razões relacionadas ao fármaco matriz justificam a busca por novos fármacos latentes. São elas: 1. Inconvenientes farmacocinéticos; 2. Elevada toxicidade; 3. Baixa estabilidade química;

4. Solubilidade inapropriada; 5. Odor e paladar inconvenientes; 6. Dor no local da administração; 7. Formulação farmacêutica de difícil preparo. Os principais inconvenientes farmacocinéticos incluem: 1. A deficiência de biodisponibilidade oral (devido à polaridade e/ou solubilidade); 2. Insignificante distribuição específica no local de ação; 3. Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biológicas (mucosa gástrica, pele, córnea e

barreira hematoencefálica) que separam o fármaco de seu local de ação (BUNDGAARD, 1981). As formas latentes de fármacos podem ser divididas em pró-fármacos e fármacos-alvo. Em 1958 Albert definiu pró-fármacos como qualquer composto o qual sofre biotransformação antes de

exibir seus efeitos farmacológicos. Uma definição expandida, considera um pró-fármaco como um fármaco ativo, quimicamente

transformado em um derivado inativo, o qual é convertido no fármaco matriz dentro do organismo antes ou após alcançar seu local de ação por um ataque químico ou enzimático ou de ambos; (FIGURA 2).

Os pró-fármacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento, para permitir o

aprimoramento das propriedades do fármaco matriz, tais como: 1. Ser inativo ou menos ativo do que o fármaco matriz;

2. Sua síntese não deve ser significativamente mais expansiva do que a do fármaco matriz; 3. A ligação entre o fármaco matriz e o transportador deve ser desfeita "in vivo", por via química ou

enzimática; 4. O transportador não deve ser tóxico; 5. Possuir cinética adequada, assegurando níveis eficazes do fármaco no local de ação; 6. Possuir cinética adequada, minimizando tanto a biotransformação direta do fármaco matriz quanto

sua inativação. O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos

fármacos atuais, tais como: 1. Alterar a farmacocinética do fármaco in vivo, para melhorar sua absorção, distribuição,

biotransformação e excreção; 2. Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos; 3. Aumentar sua especificidade; 4. Melhorar sua duração de ação; 5. Melhorar sua solubilidade e estabilidade. A vantagem do desenvolvimento de pró-fármacos é a facilidade de obtenção de novos compostos, não

considerados "me too" e portanto, passível de patentes. Os principais grupos reversíveis utilizados no desenvolvimento de pró-fármacos estão listados em

KOROLKOVAS, 1988.

2. MACROMOLÉCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS. O uso de macromoléculas como transportadores é um dos sistemas baseados no princípio da latenciação

para diminuir toxicidade de um fármaco. A quimioterapia para tratamento do câncer é um bom exemplo desta aplicação devido à alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, são na sua maioria, desprovidos de seletividade.

Várias macromoléculas biológicas naturais e sintéticas têm sido empregadas como transportadores de agentes quimioterápicos, partindo-se do conhecimento de que as características anatômicas e fisiológicas dos tecidos tumorais são diferentes dos tecidos normais.

A estrutura anatômica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuição do fármaco no espaço intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade microvascular em relação ao vaso normal, permitindo, assim, a penetração de macromoléculas, (2) alta pressão intersticial, que pode retardar o extravasamento de macromoléculas e, (3) a falta de sistema linfático para drenagem, resultando em acúmulo de macromoléculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987; O'CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al, 1987, 1990).

Os transportadores poliméricos (macromoléculas) devem apresentar as seguintes características (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser, de preferência, biodegradável; (2) não apresentar toxicidade ou antigenicidade intrínseca; (3) não acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para ligação química; e (5) manter a atividade original do fármaco liberado até que este atinja o local de ação.

A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO 1 e FIGURA 3). QUADRO 1. Classificação de macromoléculas utilizadas como transportadores não específicos.

Macromoléculas naturais Proteínas (albumina, globulina); Polissacarídios (dextrano, quitina, quitosano, inulina); Ácidos nucléicos (DNA).

Macromoléculas sintéticas Ácidos poliamínicos (polilisina, ácido poliaspártico, ácido

poliglutâmico). Macromoléculas mistas

Copolímero de anidrido estireno de ácido maléico (SMA) Copolímero de anidrido éter divinil maléico (DIVEMA) Copolímero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) Polietilenoglicol (PEG), Álcool polivinílico (PVA).

Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores (1990 e 1991). Estes pesquisadores

desenvolveram micelas (FIGURA 4) poliméricas de doxorrubicina. Onde a doxorrubicina foi diretamente ligada ao polímero poli(etilenoglicol)-(ácido poli aspártico) através de ligação peptídica (aminogrupo do fármaco e grupo carboxílico do ácido aspártico da cadeia polimérica), conferindo caráter anfifílico ao conjugado.

FIGURA 3. Estrutura de alguns transportadores para pró-fármacos.

FIGURA 4. Representação de uma micela.

A micela obtida apresentou características hidrofóbicas internas "revestida", externamente, pela parte hidrofóbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se mais potente que o fármaco livre em relação à leucemia e tumores sólidos em camundongos.

A utilização de peptídios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e colaboradores (1980), com o intuito de diminuir a toxicidade de fármacos altamente tóxicos, como os antineoplásicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e colaboradores sintetizaram pró-fármacos peptídicos de doxorrubicina, planejados racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes pró-fármacos poderiam ser ativados localmente em razão dos elevados níveis de plasmina produzidos em certos tumores sólidos, através da ação de ativadores de plasminogênio associados ao tumor. Os resultados demostraram seletividade in vitro maior dos derivados peptídicos em relação ao fármaco de origem. Entretanto, os efeitos in vivo não foram satisfatórios, possivelmente por deficiência na transformação do pró-fármaco em sua forma ativa.

Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores (1984) prepararam diversos derivados de aminoácidos e peptídios de primaquina com atividade antimalárica e demostraram que estes derivados eram menos tóxicos que a primaquina. Os peptídios utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso dos antineoplásicos.

3. CLASSIFICAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS. Os pró-fármacos podem ser classificados como: • Bioprecursores; • Pró-fármacos clássicos; • Pró-fármacos mistos; • Pró-fármacos recíprocos; • Pró-fármacos dirigidos. 3.1. Bioprecursores. São fármacos latentes que não apresentam um transportador, pois são moléculas obtidas por

modificação molecular, que devem sofrer biotransformação (geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metabólito ativo.

O derivado N-alquilaminobenzofenona é exemplo de agente bioprecursor, pois é necessária a ciclização do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepínico correspondente {FIGURA 12) (GALL, 1976; LAHTI, 1976).

Cl FIGURA-12. Representação da ativação de bio-precursores de benzodiazepínicos 3.2. Pró-fármacos clássicos. Por si só são inativos ou menos ativos que o fármaco matriz, devendo sofrer hidrólise (química ou

enzimática) para liberar a porção ativa. São obtidos ligando-se o fármaco matriz a um transportador adequado (geralmente lipofílico) sendo

capaz de melhorar a atividade terapêutica, promovendo o aumento da biodisponibilidade, aumento da seletividade, redução da toxicidade e prolongamento da ação.

3.2.1. Pró-fármacos que promovem alterações na farmacocinética. Liao em 1999, sintetizou pró-fármacos sensíveis a estearase (FIGURA 13), obtendo aumentos

significativos na taxas de liberação.

FIGURA 13. Sistema de pró-fármacos sensíveis a esterase baseados na cumarina (LIAO, 1999). Apesar de já se utilizar a abordagem clássica de derivados lipofílicos de fármacos polares para melhorar

sua permeabilidade à membrana celular, também pode-se sintetizar pró-fármacos onde parte de sua molécula é constituída de um transportador (glicose, peptídio ou aminoácido) que facilitará a passagem do fármaco pela membrana.

Dentre estes transportadores, os peptídios são os alvos mais atraentes no planejamento de fármacos para diminuir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade oral (aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz, tais como ácido 5-aminossalicílico, budesonida, dapsona, fenitoína, hidrocortisona, levodopa, lorazepam, metronidazol, oxazepam e tetraciclina. Outros transportadores podem ser utizados com o objetivo de diminuir o metabolismo acelerado do fármaco.

No caso do 17-P-estradiol, a esterificação do grupo fenólico aumentou em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral (FIGURA 14) (PATEL, 1995).

Outro exemplo é o da captação cerebral do ácido 7-clorocinurenico e do ácido 5,7-diclorocinurenico

potentes antagonistas de receptor glicina-NMDA, que tiveram aumento significativo de sua captação cerebral por seus pró-fármacos de aminoácidos: L-4-chlorokynurenine e L-4,6-dichlorokynurenine (HAN & AMIDON, 2000).

Para melhorar a absorção oral dos bisfosfonatos, Aviva e colaboradores (2000) sintetizaram pró-fármacos de peptídios dos mesmos (FIGURA 15). Verificando alta afinidade destes pró-fármacos pelo tecido intestinal, além dos mesmos serem transportados de forma mais eficiente do que o fármaco matriz pelas células tipo Caco-2, sendo 3 vezes maior a biodisponibilidade oral dos pró-fármacos dipeptídicos de bisfosfonatos quando comparados ao fármaco matriz.

FIGURA 14. Pró-fármaco do 17-p-estradiol (PATEL, 1995).

FIGURA 15. Pró-fármacos dipeptídicos de bis-fosfonatos sintetizados por AVIVA et al (2000). Jarkko e colaboradores (2000) desenvolveram diversos pró-fármacos de naproxeno com a finalidade de

uso tópico, para tais ésteres metilpiperazinilaciloxialquil de ácido 2-(6-metóxi-2-naftil) propiônico (3c-f) (FIGURA 16). Tais compostos demonstraram alta hidrosolubilidade e lipofilicidade semelhante ao naproxeno em pH 5,0. Em pH 7,4 esses mesmos compostos foram significativamente mais lipofílicos que o naproxeno. Sendo o melhor pró-fármaco o

3c, com capacidade de permeabilidade cutânea de 4 e 1,5 vezes maior que o do naproxeno em pH 7,4 e 5,0 respectivamente. Portanto, Jarkko e colaboradores (2000) demonstram que a característica de solubilidade bifásica e a rápida hidrólise enzimática dos derivados metilpiperazinilaciloxialquil melhoram a permeabilidade cutânea (liberação) do naproxeno.

FIGURA 16. Pró-fármacos de naproxeno sintetizados por JARKKO et al (2000) 3.2.2. Pró-fármacos que auxiliam a farmacotécnica. Alguns fármacos apresentam problemas relacionados a solubilidade, como o metronidazol e o a-tocoferol

(vitamina E). Porém, um grupo de pesquisadores desenvolveu um pró-fármaco de metronidazol livremente solúvel em água para uso parenteral, o qual é convertido enzimaticamente no fármaco matriz por reações de hidrólise (FIGURA 17

.

FIGURA 17. Regeneração do metronidazol por biotrasnformação enzimática (CHO, 1982). Devido o a-tocoferol, ser praticamente insolúvel em água além de ser rapidamente oxidado pelo oxigênio

atmosférico (o que dificulta sua administração parenteral), Takata em 1995, sintetizou pró-fármacos os quais mostraram maior hidrosolubilidade (FIGURA 18).

FIGURA 18. Pró-fármacos de a-tocoferol sintetizados por TAKATA (1995) O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em preparações orais. Pesquisadores da

Parke-Davis descobriram, décadas atrás, que o fármaco tornava-se insípido quando transformado em éster palmitato (FIGURA 19). Observaram, também, que esterases intestinais eram as responsáveis pela liberação da porção ativa no organismo.

FIGURA 19. Palmitato de cloranfenicol (CHUNG & FERREIRA, 1999). 3.3. Pró-fármacos mistos. São aqueles com características de bioprecursores e de pró-fármacos clássicos, constituindo-se de uma

molécula biologicamente inerte que necessita sofrer diversas reações químicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentração do fármaco ativo em um sítio de ação específico.

Um dos melhores exemplos é o sistema denominado CDS (Chemical Delivery System), o qual utiliza transportadores de ação central para atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) (FIGURA 22), pois assim que atravessa, sofre primeiramente oxidação sendo acumulado no SNC e em seguida hidrólise, liberando a porção

ativa, diminuindo a concentração de fármaco matriz (ativo) no sistema periférico, diminuindo em conseqüência a toxicidade (FIGURA 23) (BREWSTER, 1994).

FIGURA 22. Representação da barreira hematoencefálica (BHE). Disponível em (www.arts.uwaterloo.

ca/~bfleming/psych261/image22.gif). Acesso em 25/02/2003.

FIGURA 23. Representação do Sistema CDS / SNC (Chemical Delivery System no

SNC). Disponível em Este sistema vem sendo usado para o planejamento de vários fármacos antivirais, principalmente aos

usados no tratamento da AIDS, como a zidovudina (AZT) (AZT-CDS) (FIGURA 24) e análogos da dideoxiadenosina, da encefalite provocada por herpes simplex, citomegalovirus e da ecefalite viral japonesa (LITTLE et al, 1990).

FIGURA 24. Pró-fármaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al, 1990). 3.4. Pró-fármacos Recíprocos. Caracterizam-se por seu transportador também possuir atividade terapêutica, ou seja, podemos ter um

pró-fármaco com atividades terapêuticas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ação diferentes ou iguais (KOROLKOVAS, 1988; SINGH, 1994).

Os pró-fármacos recíprocos não são tão recentes, já que vários compostos foram introduzidos na terapêutica antes do conhecimento de pró-fármaco propriamente dito. A sulfassalazina, é um bom exemplo, pois foi usada em 1942 para o tratamento de artrite reumatóide e atualmente é utilizada no tratamento de colite ulcerativa.

Este fármaco, após sofrer ação das azo-redutazes, libera sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos (FIGURA 25) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 25. Pró-fármaco recíproco de sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico (5- ASA) (CHUNG & FERREIRA, 1999). Após a descoberta de que o 5-ASA era o responsável pela atividade terapêutica da sulfassalazina, foram

desenvolvidos vários outros pró-fármacos derivados do mesmo, incluido o pró-fármaco recíproco de duas moléculas de 5-ASA, a olsalazina ÇFIGURA 26) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 26. Estrutura química do pró-fármaco olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999). Em 1983, Ferres sintetizou pró-fármacos recíprocos de antibióticos P-lactâmicos, como éster probenecida

da ampicilina, para prolongar os efeitos da ampicilina (B), usando a probenecida (A) (FIGURA 27) para bloquear sua secreção ativa nos túbulos renais.

FIGURA 27. Pró-fármaco recíproco de ampicilina (B) + probenecida (A) (FERRES, 1983). Em 1994, Singh ligou a ampicilina (A) a um inibidor da P-lactamase (sulbactam) (B) originando-se assim a

sultamicilina (FIGURA 28), para melhorar sua ação contra bacterias já resistentes (SINGH & SHARMA, 1994).

FIGURA 28. Pró-fármaco recíproco de ampicilina + inibidor da P-lactamase (sulbactam) (SINGH & SHARMA, 1994). Os pró-fármacos recíprocos de antiinflamatórios não esteroidais, podem reduzir seus efeitos colaterais

gástricos, permitindo seu uso crônico. Como exemplos pode-se citar os pró-fármacos de: (a) paracetamol + ácido acetilsalicílico, (b) paracetamol + tolmetina (FIGURA 29), (c) ibuprofeno + guaiacol, (d) salicilamida + ácido acetilsalicílico (FIGURA 30), (e) anidrido acetilsalicílico + outros (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 29. Pró-fármaco recíproco de tolmetina + paracetamol (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 30. Pró-fármaco recíproco de salicilamida + ácido acetilsalicílico (CHUNG & FERREIRA, 1999). 3.5. Pró-fármacos dirigidos. A liberação de fármacos sítio específica via pró-fármacos, tem gerado interesse considerável para

aumentar a potência e diminuir os efeitos colaterais de um fármaco (HAN & AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001). Esta classe consiste de fármacos latentes acoplados a um transportador específico para dados receptores

ou enzimas existentes no sítio de ação específico do fármaco, reduzindo sua ação inespecífica sobre outros órgãos e/ou tecidos.

Recentemente, com o avanço das técnicas de clonagem e de expressão controlada de genes em células de mamíferos, verificou-se a elucidação da natureza molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possível um planejamento racional de pró-fármacos dirigidos.

classificação de Áreas Limpas

Dúvidas e confusões têm acontecido quando se trata de terminologias e conceitos sobre classificação de áre-as limpas. Grau A, B, C, D, classe A, B, C, D, classe 100, 10 000, 100 000 ou ISO Classe 5, 7, 8? Como especificar as classes de uma área limpa? Qual a terminologia que deve ser utilizada?

Diversas normas, legislações e guias de GMP são normalmente utilizados para a classificação de áreas limpas. Estes documentos utilizam terminologias e con-ceitos diferentes para classificação de áreas limpas e possuem pequenas diferenças entre os limites máximos admissíveis.

Áreas classe 100, 10 000 e 100 000

A classificação de áreas limpas em classe 100, 10 000 e 100 000 foi comumente utilizada no Brasil, até a publica-ção da norma ISO 14644-1 em 1999. Esta classificação foi estabelecida pela U.S. Federal Standard 209 e a designação da classe era definida como o número má-ximo de partículas em suspensão no ar ≥ 0,5 mm por pé cúbico, permitido para uma sala limpa de uma determi-nada classe. Por exemplo, em uma sala classe 10 000, o número máximo de partículas ≥ 0,5 mm permitido seria de 10 000 partículas/ft3.

A FS 209 era uma norma americana e, nas suas primeiras versões, todas as unidades utilizadas eram as

unidades inglesas. Na revisão E, esta norma já apresen-tava, além das unidades inglesas, as unidades métricas correspondentes.

Em 2001 a FS 209-E foi cancelada e substituída pe-las partes 1 e 2 da norma ISO 14644.

O período de transição entre a classificação da área limpa conforme FS 209 e a classificação conforme a ISO 14644-1 não foi fácil para os usuários. Na classifica-ção estabelecida pela FS 209 era muito fácil lembrar o limite máximo permitido para partículas ≥ 0,5 mm por pé cúbico, pois este era a designação da classe. Na classi-ficação de áreas limpas estabelecida pela ISO, o número da classe está relacionado com partículas de 0,1 mm ao invés de 0,5 mm, como era na FS 209 (ver tabela 6). Era necessário fazer uma correlação entre as classes esta-belecidas pela FS 209 e as classes estabelecidas pela ISO 14644-1. Por exemplo, a ISO classe 5 é equivalente à classe 100, a ISO classe 7 é equivalente à classe 10 000 e assim por diante.

Em 2004, o FDA publicou o documento FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice. Este documento continua a utilizar a terminologia estabelecida pela FS 209 (classe 100, 10 000 e 100 000), mas já apre-senta uma tabela que faz correlação com a classificação ISO (ver tabela 1). Este documento também apresenta uma correlação com a EU GMP (EudraLex Volume 4 –

Tabela 1 – Classificação de ar conforme FDA

Classificação da Área Limpa

(partículas 0,5 mm/ft3)Designação

ISOPartículas/m3

≥ 0,5 mmAmostragem ativa do arNíveis de ação (UFC/m3)

Placas de sedimentaçãoNíveis de ação

(diâm. 90 mm; UFC/4 horas)100 5 3 520 1 1

1 000 6 35 200 7 310 000 7 352 000 10 5

100 000 8 3 520 000 100 50

EU Guidelines to Good Manufacturing Practice – Medi-cinal Products for Human and Veterinary Use – Annex 1 – Manufacture of Sterile Medicinal Products).

Com a publicação do documento do FDA, a desig-nação de classe 100, 10 000 e 100 000 continua sendo válida, apesar da FS 209 estar cancelada.

Conforme o documento do FDA, uma vez definida a classificação da sala limpa (100, 1 000, 10 000 ou 100 000), o limite de classe está automaticamente definido para: Partículas em suspensão no ar ≥ 0,5 mm; Partículas viáveis obtidas a partir da amostragem

ativa do ar e das placas de sedimentação.

O documento do FDA estabeleceu os limites somente para as partículas ≥ 0,5 mm. Os limites para as partícu-las ≥ 5,0 mm não foram estabelecidos pelo FDA.

Vale a pena ressaltar que quando falamos que uma sala é classe 10 000, por exemplo, para que a especifi-cação seja completa, precisamos completar com o estado ocupacional desta sala, ou seja, precisamos dizer que a sala é classe 10 000 em repouso ou em operação, pois o documento do FDA não especifica o estado ocupacional da sala, em se tratando de partículas em suspensão no ar.

Ao contrário das partículas em suspensão no ar, FDA estabelece que os níveis de ação para contaminação microbiológica, tanto para as amostragens ativas quanto para as amostragens passivas, são para as áreas em operação.

Áreas grau a, B, c ou D

A designação da área limpa em grau A, B, C ou D está baseada na EU GMP. A revisão vigente deste documento é de 2008. Para a classificação de áreas limpas, a EU GMP estabelece os limites para as partículas em suspen-são no ar, nos estados ocupacionais “em repouso” e “em operação” (ver tabela 2). A EU GMP também estabelece os limites para a contaminação microbiológica durante o monitoramento “em operação” (ver tabela 3).

Desta forma, quando falamos que uma determinada sala é de grau C, automaticamente os limites máximos para as partículas ≥ 0,5 mm e ≥ 5,0 mm estão definidos para esta sala, na condição “em repouso” e “em ope-ração”. Assim como para as partículas em suspensão no ar, os limites máximos admissíveis de contaminação microbiológica durante a operação também estão defi-nidos para cada grau de sala, tanto para a amostragem ativa do ar quanto para a amostragem passiva.

Vale a pena ressaltar que diferentemente do guia do FDA, a EU GMP também define os limites para as partí-culas ≥ 5,0 mm, além das partículas ≥ 0,5 mm.

As tabelas 2 e 3 são estabelecidas na EU GMP 2008.

Organização Mundial de Saúde (OMS ou WHO em inglês) adota o mesmo sistema da EU GMP para classi-ficação de áreas limpas, denominando as áreas limpas em graus A, D, C ou D.

Tabela 3 – Limites recomendados para monitoramento microbiológico de áreas limpas durante operação

GrauLimites recomendados para contaminação microbiológica

Amostra de arUFC/m3

Placas de sedimentação (diâm. 90 mm) UFC/4 horas

Placas de contato(diâm. 55 mm) UFC/placa

Teste de contato de luva5 dedos UFC/luva

A < 1 < 1 < 1 < 1B 10 5 5 5C 100 50 25 –D 200 100 50 –

Tabela 2 – Limites para partículas em suspensão no ar

Grau

Número máximo permitido de partículas por m3 igual ou maior que o tamanho especificadoEm repouso Em operação

≥ 0,5 mm ≥ 5 mm ≥ 0,5 mm ≥ 5 mmA 3 520 20 3 520 20

B 3 520 29 352 000 2 900C 352 000 2 900 3 520 000 29 000D 3 520 000 29 000 Não definido

Tabela 4 – Classificação de áreas limpas quanto a partículas em suspensão no arWHO(GMP)

EUA(209 E)

EUA(habitual)

ISO/ TC(209)

EU(GMP)

Grau A M 3.5 Classe 100 ISO 5 Grau A

Grau B M 3.5 Classe 100 ISO 5 Grau B

Grau C M 5.5 Classe 10 000 ISO 7 Grau C

Grau D M 6.5 Classe 100 000 ISO 8 Grau D

Tabela 5 – Classificação de ar conforme RDC 210

Grau

Número máximo permitido de partículas por m3 de arEm repouso Em operação

0,5-5,0 mm Acima de 5,0 mm 0,5-5,0 mm Acima de 5,0 mm

A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 Não definido

O documento da OMS (WHO TRS 902 – 2002 – Annex 6 – Good Manufacturing Practices for Sterile Products) apresenta duas tabelas, com limites para partículas em suspensão no ar e para contaminação microbiológica, similares às tabelas da EU GMP (tabelas 2 e 3), com di-ferença somente em alguns valores estabelecidos como limite. Esta diferença é devido às últimas revisões da EU GMP, ocorridas em 2003 e 2008, onde estes limites sofreram modificações.

O documento da OMS traz uma interessante tabela que faz uma correlação entre a classificação de áreas limpas conforme diversos documentos de referência, como mostra a tabela 4.

RDC 210 da ANVISA é o Regulamento Técnico das Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos vi-gente no país. A RDC 210 classifica as áreas limpas em grau A, B, C ou D, conforme as características da quali-dade do ar. A classificação de áreas limpas estabeleci-da na RDC 210 está baseada no documento técnico da OMS – WHO Technical Report Series, No. 902, 2002.

Conforme a RDC 210, quando falamos que uma sala é de grau A, B, C ou D, o número máximo de partículas em suspensão no ar permitido para as condições “em re-pouso” e “em operação” está claramente definido, como podemos ver na Tabela 5.

Apesar da RDC 210 ser baseada no documento da OMS, ela não apresenta a tabela com os limites máxi-mos admissíveis para contaminação microbiológica,

para cada grau de sala limpa, como o documento TRS-902 da OMS.

A RDC 210 está atualmente sendo revisada pela AN-VISA e, em 13 de janeiro de 2009, a ANVISA publicou a Consulta Pública nº 03 – Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Após a consolidação dos comentários, a CP-03 será publicada como uma RDC e esta nova RDC substituirá a RDC 210.

A CP-03 utiliza a mesma classificação de áreas lim-pas da EU GMP e os limites máximos admissíveis para as partículas em suspensão no ar e para contaminação microbiológica são os mesmos adotados pela EU GMP/ 2008 (tabelas 2 e 3 respectivamente). A diferença entre CP-03 e EU GMP está na terminologia para a designa-ção de áreas limpas: para a CP-03, as áreas limpas são de Classe A, B, C ou D ao invés de Grau A, B, C ou D.

Tanto a EU GMP quanto a CP-03 da ANVISA fazem referência à norma ISO 14644-1 para classificação de áreas limpas quanto a partículas em suspensão no ar.

classificação conforme iSo 14644-1 e nBr iSo 14644-1

A norma NBR ISO 14644-1 de 2005 – Salas limpas e ambientes controlados associados – Parte 1: Classifi-cação da limpeza do ar – é uma norma da ABNT equi-valente à norma ISO. É a tradução brasileira da norma

ISO 14644-1 de 1999.Diferentemente das resoluções da ANVISA e dos

guias de GMP publicados pelos diversos órgãos regu-latórios internacionais como FDA, EMEA, OMS, etc., a NBR ISO 14644-1 não é uma norma específica para as indústrias farmacêuticas. Ela é aplicável para salas lim-pas em geral, instaladas nas diversas indústrias como: farmacêutica, veterinária, microeletrônica, espacial, etc., e é utilizada para classificação das salas limpas quanto a partículas em suspensão no ar, ou seja, esta norma não trata de contaminação por microorganismos.

A NBR ISO 14644-1 estabelece 9 classes de limpeza do ar, de ISO Classe 1 a ISO Classe 9. A classificação

conforme a NBR ISO 14644-1 não define o estado de ocupação da sala. Ao especificar uma sala limpa con-forme esta norma é necessário completar com o estado ocupacional, ou seja, é necessário dizer que a sala é ISO Classe 7 em repouso, por exemplo. Para classifi-cação de uma sala limpa é importante também informar o tamanho de partícula de interesse, uma vez que esta norma estabelece vários tamanhos de partícula (ver ta-bela 6).

A Tabela 6 mostra a classificação conforme NBR ISO 14644-1.

Tabela 6 – Classes de limpeza do ar para partículas em suspensão

Número de classificação

ISO (N)

Limites máximos de concentração (partículas/m3 de ar) para partículas iguais ou maiores que os tamanhos considerados

0,1 mm 0,2 mm 0,3 mm 0,5 mm 1 mm 5 mm

ISO Classe 1 10 2ISO Classe 2 100 24 10 4ISO Classe 3 1 000 237 102 35 8ISO Classe 4 10 000 2 370 1 020 352 83ISO Classe 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29ISO Classe 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293ISO Classe 7 352 000 83 200 2 930ISO Classe 8 3 520 000 832 000 29 300ISO Classe 9 35 200 000 8 320 000 293 000

VALIDAÇÃO DE PROCESSO

Imprescindível para a vida do ser humano ao longo de sua história, o medicamento requer cuidados específicos em sua composição. Umas séries de normas estabelecidas em boa parte do mundo direcionam a fabricação dos MEDICAMENTOS para sua integridade e eficácia nos mais variados tipos de tratamento de saúde. Para estabelecer um alto padrão de qualidade na produção das medicações, a validação na indústria farmacêutica é um mecanismo pelo qual assegura que um sistema encontre-se em um grau capaz de fornecer de uma forma constante e consistente artigos medicamentosos, atendendo todas as especificações farmacêuticas.

CONCEITO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO

FDA (Guideline, 1987): Define validação de processo constitui evidência documentada que provê com alto grau de segurança, que um produto específico produzirá, consistentemente, produto que atenda suas especificações pré-estabelecidas e atributos de qualidade.

EMEA/CVMP/598/99: Define validação é o ato de demonstrar e documentar que um processo funciona de forma efetiva. A validação de processo consiste em garantir e fornecer evidências documentais de que o processo é capaz de produzir de forma consistente um produto final de acordo com a qualidade exigida.

RDC n. 210(2003): Define validação de processo como ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema, realmente conduza aos resultados esperados.

Em um primeiro momento tais definições parecem objetivas e claras, contudo algumas dúvidas surgem em uma leitura mais crítica. Como definir um alto grau de confiança? Os resultados esperados por quem, fabricante, consumidor final ou agência regulatória? Definições amplas são importantes para universalidade das aplicações, contudo, ao se criar um plano amplo demais se corre o risco de perder o foco e gerar dúvidas no que se refere à aplicação prática de um conceito. Uma resposta possível a questão da validação se encontra na própria RDC 210/03 no item 19.3.2 onde diz “Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a validação por si só, não melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle”. Tal definição então trás a tona que a validação em si não é um ferramenta de melhoria de processo, mas sim um indicador de que auxilia a melhoria.

PORQUE E QUANDO VALIDAR??

Toda ferramenta tem um objetivo em sua aplicação e não é diferente o caso da validação. Espera-se, em um objetivo mais primordial, assegurar que o processo esteja ocorrendo da maneira como foi planejado e objetivado. Esta visão, contudo, é por demais simplista e perde uma riqueza de informações que podem ser obtidas. Ao aplicar a validação em passos do processo, ou seja, validar individualmente cada etapa relevante de um processo, é possível se obter informações sobre a performance de cada setor envolvido, avaliar pontos críticos de controle e de melhoria, sugerir alterações em etapas do processo entre outras.

A validação na indústria farmacêutica gera as seguintes vantagens para empresas do setor:

• Redução de perdas no processo;

• Menor incidência de desvios; • Maior racionalização das atividades desenvolvidas; • Redução dos níveis dos estoques de segurança; • Criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de treinamento. E quando validar? • Após finalizar Fórmula, Processo e Especificações. • Antes ou Após pedido de Aprovação para Pedido de Medicamento Novo(preferível antes). • Melhor iniciar na fase de desenvolvimento do processo. • Transferência de local

TIPOS DE VALIDAÇÃO

Atualmente, podemos conduzir a validação de acordo com três diferentes abordagens: Uma delas se baseia em dados históricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. A primeira é conhecida como validação retrospectiva, enquanto as outras duas, como validação prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e validação concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema.

- Validação retrospectiva: Abordagem que toma como base de dados, o histórico de produção de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mínimo, nas informações de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informações existentes na empresa, suficientes para se atender às exigências legais e de registro. Deve se observar a total qualificação de equipamentos e instalações da empresa quando da fabricação do primeiro lote considerado neste intervalo.

- Validação Prospectiva: Conduzida antes do início da inserção de um produto na linha de produção e comercialização, seja ele novo ou produto já em linha que tenha sofrido modificações significativas no seu processo de fabricação, tais como; modificação de equipamentos, processo de fabricação, matérias-primas críticas ou dimensões de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento.

- Validação Concorrente: É realizada durante a rotina de produção. Aplica-se a produtos já a venda no mercado, mas que não possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validação retrospectiva.

Ainda há o caso da revalidação, que é a repetição de uma parte ou toda da validação baseado em:

-Mudanças propostas nas características físicas do P.A. ou excipientes, Mudanças em passos do processo, Mudanças de equipamentos, Mudança de local de fabricação ou Mudança de especificações.

- Revisão Anual: Tendências (dados de processo e laboratório); Estabilidade; Reclamações; Rejeições de lotes; Desvios.

- Sistema de Controle de Alterações (Change Control) Avaliar a mudança em termos de análise de impacto para determinar a necessidade e extensão da validação.

PRÉ-REQUISITOS PARA SE VALIDAR UM PROCESSO FARMACÊUTICO

PARÂMETROS CRÍTICOS NA VALIDAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS

É muito importante este item, pois um parâmetro não determinado pode ser uma impureza tóxica e causar a morte.

Parâmetros críticos importantes a serem analisados na validação de formas farmacêuticas:

FORMA FARMACÊUTICA

PARÂMETRO

Comprimidos e Cápsulas Duras

Tempo de desagregação, Taxa de dissolução, Teor em água, Uniformidade de massa/teor, Dureza e/ou Friabilidade,Contaminação microbiana

Emulsões pH, Viscosidade, Contaminação microbiana, Teor dos Conservantes, Tamanho médio e distribuição dos glóbulos da fase dispersa

Soluções Orais pH, Teor dos Conservantes, Contaminação microbiana, Uniformidade de massa, Uniformidade de Teor

Suspensões Orais Redispersibilidade, Propriedades reológicas, Tamanho médio e distribuição das partículas, pH, Teor dos Conservantes, Contamianção microbiana

Pós para Uso Oral Uniformidade de massa, Uniformidade de teor, Teor em água, Tempo de reconstituição

Preparações Parentéricas

pH, Esterilidade, Determinação de endotoxinas bacteriana ou de pirogénios,Contagem de partículas, Teor dos conservantes, Volume extraível

A VALIDAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

O profissional que trabalha na área de validação dentro de uma indústria farmacêutica, pode ser considerado como aquele de maior importância dentro da indústria, devendo estar capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a atenção da grande importância deste profissional faz com que se torne necessário entender o que é validação e qual é sua importância para a condução de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta farmacêutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado. Daí se pergunta; Porque validar um processo de fabricação, limpeza, método de análise ou sistema computacional que controle uma operação qualquer? O que determina esta necessidade? No caso da preparação de uma forma farmacêutica estéril, onde se detectou um fator de contaminação de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 será comercializada uma amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacêutico qualquer seja produzido de forma segura, eficaz e reprodutível, faz com se torne extremamente importante, validar não só seu processo de fabricação, mas também, todas as demais atividades que possam influenciar na qualidade final do mesmo. Assim sendo, como se pode definir o termo validação? Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validação seria a evidencia documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de forma consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade preestabelecidos. * Ou ainda; Somente uma documentação clara e evidente pode assegurar um alto nível de segurança a um processo específico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira constante e uniforme um produto com correspondência a suas especificações e características de qualidade. Que vantagem se obtém com a implantação de um programa de validação? • Redução de perdas no processo; • Menor incidência de desvios; • Maior racionalização das atividades desenvolvidas; • Redução dos níveis dos estoques de segurança; • Criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de treinamento. Atualmente, podemos conduzir a validação de acordo com três diferentes abordagens; - Validação Prospectiva: é conduzida antes do início da inserção de um produto na linha de produção e comercialização, seja ele novo ou produto já em linha que tenha sofrido modificações significativas no seu processo de fabricação, tais como; modificação de equipamentos, processo de fabricação, matérias-primas críticas ou dimensões de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento. - Validação retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histórico de produção de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mínimo, nas informações de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informações existentes na empresa, suficientes para se atender às exigências legais e de registro. Deve se observar a total qualificação de equipamentos e instalações da empresa quando da fabricação do primeiro lote considerado neste intervalo. - Validação Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuição do produto. Se aplica a produtos já a venda no mercado, mas que não possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validação retrospectiva.

A implementação do programa de validação dentro da indústria farmacêutica transcorrerá segundo as seguintes etapas: 1- Desenvolvimento do Plano mestre de validação e validação de projeto. 2- Etapa de pré-qualificação: - Definição das necessidades da empresa; - Seleção de fornecedores; - Inspeção de fornecedores; - Inspeção prévia da planta; - Comissionamento de equipamentos; - Definição das características do sistema. 3- Etapa de qualificação/ validação: - Qualificação de instalações; - Qualificação operacional (instalação, operação e performance); - Validação de processos. Sistema validado 4- Re-qualificação periódica e eventual revalidação. 1- PREPARAÇÃO DO PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO: A proposta deste documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validação da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilidades não só sobre estas atividades, como também, por todo o processo de validação propriamente dito. Este documento deverá incluir, no mínimo, os seguintes itens: • Aprovações e responsabilidades • Abrangências • Glossário de termos • Esboço preliminar do design da planta • Qualificação e especificação das matérias-primas • Descrição do processo • Divisão de áreas e suas classificações • Descrições dos serviços necessários • Descrição dos equipamentos • Sistemas automatizados • Arquivo do histórico dos equipamentos • Documentos de construção (system master file) • Protocolos necessários • POPs • Agenda do processo de validação • Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efl uente • Procedimentos analíticos e sua validação • Programa de calibração de equipamentos • .......... de treinamento • .......... de manutenção preventiva • .......... de controle de modificação • .......... de controle de documentos • Determinação do pessoal chave • Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, re latórios, NOPs e POPs É necessário considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE, quando se inicia a confecção do plano mestre de validação. Este deve conter ainda um índice que

enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossário de termos para que toda a equipe de validação tenha a perfeita compreensão da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive, glossários de termos de legislações vigentes relacionadas às BPFc.

Na página de aprovação do plano mestre de validação (PMV.), será necessária a participação das seguintes áreas:

Área Nome Assinatura Data Produção __/__/__

Engenharia __/__/__ Segurança __/__/__ Assuntos

regulatórios __/__/__

Gerencia de validação

__/__/__

Como exemplos de termos para um glossário do PMV temos: - Critério de aceitação: Nível de qualidade aceitável para um dado produto, lote ou unidade fabricada, assim como, seu critério ou nível de aprovação e rejeição. - Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas áreas, revêem mudanças atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado. - D value: O tempo necessário para a uma dada temperatura se reduzir o número de microrganismos a 90%. - Áreas críticas: Locais onde produtos são mais expostos ao ambiente, em especial produtos estéreis. - Variáveis críticas de processo: Etapas do processo de fabricação de maior importância para o produto em termosde sua qualidade. Áreas críticas podem possuir no máximo 100 000 partículas/m3 de ar que sejam maiores que 0.5 µm. Dependendo do tipo de produto fabricado, este valor pode ser muito menor. - Worst case (pior caso): Conjunto de condições localizadas em torno de limites máximos e mínimos nos quais existe a maior chance do processo não funcionar, quando comparado às condições ideias. Seguindo-se os itens necessários para a confecção do PMV, consideraremos a confecção dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser também denominada como design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram às boas normas de fabricação vigentes. Cada área produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrição e previsão dos serviços necessários para o bom desenvolvimento das atividades realizadas. Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;

-Filtros HEPA para áreas estéreis - classes 100 e 10 000 -Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30oC/ 60%UR para cápsulas gelatinosas duras. Outro aspecto a se abordar seria a qualificação dos fornecedores de matérias-primas. Neste ponto serão definidos os critérios de aceitação para cada material a ser utilizado na empresa, estipulando-se suas características e testes a serem realizados. Com materiais destinados à fabricação de sólidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de partícula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de análise devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condições ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopéias devem ter as mesmas como referências mínimas. Os certificados de análise devem ser de três diferentes lotes e o processo de fabricação e os principais subprodutos de síntese devem ser de conhecimento do comprador. Os fornecedores são obrigados a manter as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as especificações da empresa. A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matérias-primas e fornecimento tipo “just in time“ devem ser considerados. Na descrição do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinação de etapas críticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir da recepção de matéria-prima até a embalagem final. Diagramas de blocos deverão ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados. Na classificação de salas e áreas se considera as atividades a serem realizadas, número de pessoas envolvidas, grau de contaminação máximo permitido, determinando-se ainda, quais sistemas serão utilizados para este controle. Estes sistemas são classificados como serviços devendo englobar a produção de água (purificada ou para injetáveis), ar condicionado, exaustão, sistemas elétricos, vácuo, ar comprimido e sistemas de segurança.

Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de calibração e manutenção preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrônicos e informatizados presentes. A qualificação de projeto refere-se à avaliação prévia realizada antes da compra de um equipamento ou reforma / construção de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc. 2- ETAPA DE PRÉ-QUALIFICAÇÃO nesta etapa se realiza a revisão de todos os serviços, áreas de produção, fluxo de produção, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto às condições de produção, reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmação do programa de fornecimento previsto. Posteriormente será iniciada a confecção dos protocolos de validação. Nestes serão estabelecidos os sistemas a serem validados, contemplando, métodos de análise, fabricação, sistemas computadorizados e etc.... Todos os documentos associados aos protocolos deverão ser igualmente confeccionados. Na tabela abaixo são exemplificados os protocolos mínimos necessários para a implantação de um programa de validação (Tabela 1).

Tabela 1: Protocolos de validação a serem implement ados em um programa de validação:

Objetivo QI QO VP Fluxo S N N Gerador de luz S S N Ar condicionado S S N Água S S S Exaustão S S N Nitrogênio S S N Água fria S S N Vapor purificado S S N Vácuo de processo S N N Ar comprimido purificado

S S N

Ar comprimido de processo

S N N

Vácuo purificado S S N Vácuo de secagem S N N Sistemas computacionais

S S S

Processos de fabricação

S S S

Métodos analíticos N S S Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantação do protocolo. A empresa deve possuir um suporte analítico bastante versátil para a implantação do programa de validação. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validação de um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibração destes equipamentos. O treinamento dos funcionários deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histórico dos equipamentos existentes na empresa, contendo especificações, certificados, manuais, curvas de performance, ordem de compra, informações sobre o fornecedor devem ser organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validação. Em um protocolo de validação deve constar: • Objetivos • Responsabilidades • Etapas críticas do processo com os equipamentos uti lizados • Parâmetros a serem medidos e variações aceitas • Metodologia analítica para teste do sistema e crité rios de aceitação • Descrição detalhada do sistema e equipamentos • Aprovação / responsabilidades das áreas envolvidas

3- ETAPA DE QUALIFICAÇÃO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa será a qualificação das instalações. A planta produtiva e áreas de serviços é avaliada segundo sua adequação às BPFc, comparando-se a correspondência prática entre o projeto e sua execução, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produção e material balance, classificação ambiental, pressurização de área, e adequação de serviços e materiais de construção. Deverão ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar, avaliada a pressão diferencial das salas, a classificação das salas em repouso, a presença de todos os serviços necessários nas suas quantidades reais (vácuo, ar comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manutenção dos equipamentos, assim como a avaliação dos programas de manutenção em geral. Em resumo, nesta etapa se observa: - Limpeza e manutenção; - Adequação do espaço aos equipamentos e materiais a serem utilizados; - Adequação da área (classificação); - Controle de contaminação; - Sistemas computacionais e sua instalação; - Exame de toda a documentação; - Descartes de resíduos e possibilidade de manutenção; - Conferência da correspondência dos materiais e aparelhos às especificações do projeto; - Checagem dos aspectos de segurança EPC e EPI (equipamentos de proteção individuais e coletivos. Estando as instalações adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificação, a chamada qualificação operacional ou qualificação de equipam entos. Nesta etapa são verificadas as condições operacionais dos equipamentos utilizados na produção e seus sistemas de alarme e segurança. Para a qualificação de um equipamento temos:

Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produção do equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

✔ Definir as exigências básicas do projeto em termos simples; ✔ Especificar os parâmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas

especificações com o usuário final; ✔ Checar com o fabricante o controle de fabricação do equipamento e o registro / teste de

modificações críticas; ✔ Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste,

primeira etapa do comissionamento; ✔ Preparar relatório final de qualificação de design.

Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta

atividade tenha sido concluído. Este documento deve ser considerado como um documento que se atualiza constantemente, a cada nova informa ção obtida durante a validação. Sua validade média é de um ano. Nele deve constar além dos itens já citados:

✔ Lista preliminar de equipamentos a serem validados; ✔ Diagramas dos equipamentos; ✔ Dados dos locais de instalação; ✔ Agenda preliminar das adaptações dos serviços mecânicos e elétricos a serem realizados; ✔ Resumo das especificações dos equipamentos; ✔ Determinação das inter-relações entre diversas peças de um equipamento e diferentes

equipamentos de uma linha (family tree); ✔ Qualificação do fornecedor do equipamento (experiência, familiarização com a empresa e

confidencialidade). Nesta etapa se observa os conceitos básicos de BPEc e deve ser conduzida com a

participação da equipe de engenharia da empresa e o corpo técnico do fornecedor. Qualificação de instalação: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site

accetability test) – testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os componentes específicos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de rotação, vazão de água purificada etc... segundo suas especificações, assim como, se os mesmos se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manutenção limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na sua construção, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificação do aço inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para condução de WFI.

Esta etapa garante que o equipamento foi construído de acordo com a solicitação da empresa e instalado conforme a especificação do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos eletrônicos do equipamento e demais itens. È fundamental que haja a identificação do equipamento pelo uso de numeração seqüencial (TAG).

Procedimento para a qualificação de instalação:

� Cheque o número de série do equipamento antes de sua instalação; � Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado; � Cheque que se todos os acessórios e manuais foram enviados junto com o equipamento; � Verificar se toda a instalação foi realizada conforme projetado, inclusive a conexão com os

serviços necessários; � Instituir e iniciar a rotina de calibração; � Testes de IQ: � Confeccionar o módulo de qualificação das instalações do protocolo de validação. Nele deve

conter : ✔ Descrição do sistema; ✔ Esquemas eletrônicos e mecânicos; ✔ Manual do equipamento; ✔ Componentes; ✔ Lista dos instrumentos de medida; ✔ Relatórios técnicos dos fabricantes; ✔ Testes e checagens realizadas.

Qualificação operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento,

verificando se ele funciona conforme previsto antes do início das operações; avalia-se o funcionamento das várias partes do sistema de produção no intervalo de calibração. Como exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde temos limites máximos e mínimos de peso; verificação do real volume de um tanque. - Verificação de sistemas de alarmes e dispositivos de segurança: Temperaturas máximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositórios; variação da espessura de comprimidos e não enchimento de cápsulas; interrupção do funcionamento das hélices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa. - Verificação dos sistemas automáticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas; - Verificação de umidade relativa, temperatura, partículas por metro cúbico, pressurização e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado; - Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc … correspondem a realidade). Qualificação de performance: -Serão utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idênticas às reais. � Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original; � Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e pressão em sistemas de envase com líquidos

com água; � Abertura e fechamento de válvulas de um tanque e sua movimentação, quando carregado com

água; � Em alguns casos, quando o equipamento é muito simples, nesta etapa se observará apenas

requisitos de BPFc em relação aos mesmos , principalmente se estes são muito antigos. Algumas observações devem ser feitas; O nível de atenção dedicado ao equipamento ou acessório é proporcional a necessidade da empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo, sendo fundamental a implementação de um eficiente programa de calibração, manutenção preventiva. Em alguns casos estes serão os únicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validação será observada em equipamentos com sistemas eletrônicos ou computacionais. Cada aparelho ou linha de produção deve possuir um logbook para o registro de seu uso, produtividade, limpeza, calibração e manutenção. Uma linha de produção pode ter sua validação resumida da seguinte forma; 1- Definição do uso; 2- Definição das características técnicas; 3- Delineamento do desing do sistema; 4- Compra; 5- QI; 6-QO; 7-Qualificação performance.

Os seguintes documentos serão gerados nesta etapa: • Protocolo de validação • Desing dos equipamentos • Módulo de execução de teste • Relatório de validação • Procedimentos de utilização dos equipamentos • Documentação de treinamento sobre utilização dos eq uipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAÇÃO DE TANQUE DE PREPARO DE S OLUÇÃO 1 – Objetivo Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratório Tabajara, objetivando o atendimento das exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessários para que a qualificação de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte técnico confiável, sendo acompanhada de evidências documentadas dos trabalhos desenvolvidos. 2 - Abrangências Qualificação dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo máquinas de envase, dornas, etc., do Laboratório Tabajara. A qualificação de equipamentos será dividida em três etapas: instalação, operação e performance. As qualificações podem ser realizadas por equipamento, por áreas, contemplando os equipamentos em determinada área, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificação devem ser documentadas em cada estudo.

3 - Responsabilidades 10 Garantia da Qualidade

� Definir a abordagem para qualificação de equipamentos e sistemas conforme prioridades do programa de validação da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos);

� Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na qualificação de operação e / ou performance;

� Preparar junto ao setor responsável pelo equipamento em qualificação, os protocolos de validação e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificação (POP’s, Relatórios de validação, livros de registro, especificações técnicas, manuais, etc.);

� Responder por resultados inesperados; � Responsabilizar-se pela aprovação de toda a documentação produzida durante a

implantação do programa de validação; � Determinar a participação de pessoas de outros setores como colaboradores do programa

de validação. Controle de Qualidade

� Oferecer suporte técnico para análises e coordenação para as análises relacionadas às etapas de qualificação de operação e / ou performance;

� Realizar as devidas amostragens; � Realizar os testes físico-químicos necessários;

ELABORAÇÃO: VERIFICAÇÃO:

APROVAÇÃO :

Produção

� Garantir a coerência nos protocolos e relatórios de validação; � Auxiliar na execução de amostragens, quando necessário; � Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo; � Checar a qualificação, manutenção e calibração prévia, dos instrumentos e equipamentos.

Manutenção

� Dar suporte técnico para realização, verificação e aprovação das especificações, critérios de aceitação e resultados obtidos na qualificação;

� Manter os equipamentos em perfeito estado de conservação seguindo todas as determinações do programa de manutenção preventiva dos equipamentos.

� Co-executar com o setor produtivo a qualificação de instalação.

4- Guarda da Documentação � Todos os documentos originais durante a validação, ficam sob a responsabilidade do

executante da validação; � Os documentos concluídos serão arquivados na Garantia da Qualidade, após terem sido

devidamente aprovados. 5- Memorial descritivo de equipamento: 5.1- Especificações Funcional: tanque de aço inox destinado a preparação de anestésico local Tabajara antes de sua filtração esterilizante. 5.2 – Especificações técnicas: 1- No de TAG: 164 2- Material de construção: aço inoxidável AISI 304 3- Modelo: NC 4- Fabricante: Quiminox 5- Numero de serie: NC 6- Data de fabricação: NC 7- Localização: 4o Andar 8- Ativo fixo: 1794 9- Tensão de rede: 220 V 10- Tensão de comando: NC 11- Freqüência de rede: 60 Hz 12- Pressão de ar comprimido: 200 m3/h 13- Capacidade: 650 L 5.3 – Descrição de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento é ligado, acionando o funcionamento da agitação; o tanque é pressurizado com nitrogênio filtrado e a descarga de

produto é feita em válvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Após a remoção do produto, o tanque é limpo, desmontado e esterilizado. 5.4- Descrição do sistema / equipamento: tanque em aço inox 304, de capacidade de 650 L, provido de agitação mecânica impulsionada por motor elétrico. Contém 02 válvulas de diafragma (numeração 001 e 002), válvula de esfera 001, válvual de pressão 001 e manômetro para controle de pressão. Provido de tubulação para fornecimento de serviços, vapor, nitrogênio e ar comprimido. 5.5- Controle de modificações: qualquer alteração no equipamento somente poderá ser realizada com a aprovação da Coordenação de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta alteração impactará no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova qualificação. 5.6 – Qualificação de instalação. Data de realizaç ão ___/___/___ : Ponto observado Especificação Observado Conforme

( S ) ( N ) TANQUE DE MISTURA

Existe manual técnico do equipamento?

Presente Sim ( )

Existe certificado do material de construção do tanque ?

Aço Inox 316 Teste realizado positivo

( )

O Tanque consegue manter estanque o nitrogênio insuflado ?

Estanquedade Mantém a pressão no manômetro

( )

Havia certificado de calibração do manômetro

Calibrado Calibração vigente ( )

Foi realizado teste hidrostático? Não apresenta vazamentos no tanque

Tanque sem vazamentos

( )

O equipamento está identificado ? Número de TAG presente

TAG presente ( )

As superfícies externas do tanque são adequadas

Soldas decapadas e passivadas. Acabamento

Conforme ( )

O tanque possui capacidade 650 L 650 L Capacidade de 650 L na marca especificada

( )

Tampa do tanque Não deve apresentar sinais de corrosão nem danos que possam causar mal funcionamento

Conforme as especificações

( )

Vedação da tampa O silicone da tampa utilizado como vedação se encontra em bom estado

Conforme especificado

( )

As superfícies internas do tanque se encontram em bom estado

Soldas decapadas e passivadas. Acabamento polido

Conforme especificado

( )

Ponto observado Especificação Observado Conforme

( S ) ( N ) AGITADOR

11 O agitador está identificado? TAG presente OK ( )

Fabricante identificado? WEG OK ( ) Qual a potência do motor? 0,37 Kw OK ( ) Qual a rotação do motor? 1730 rpm OK ( ) Qual a tensão de alimentação elétrica?

220 V OK ( )

Qual a freqüência de funcionamento? 60 Hz OK ( ) Qual o material das hastes e hélices? Aço inox 316 OK ( ) Estado geral das hastes: Sem falhas e com fixação

perfeita. Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação

OK ( )

Estado geral das hélices: Sem falhas e com fixação perfeita. Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação

OK ( )

Ponto observado Especificação Observado Conforme ( S ) ( N )

VÁLVULA DE DIAFRAGMA 12 A válvula está identificado? TAG presente OK ( )

Funcionalidade: Entrada de vapor no tanque

NA NA

Fabricante da válvula: Sisto OK ( ) Qual o material da válvula? Aço inox 316 OK ( ) Qual o material da junta? Silicone OK ( ) Conexão 1 pol TC OK ( ) Estado geral da válvula: Não deve apresentar

falhas de conexão ou vazamentos

OK ( )

Ponto observado Especificação Observado Conforme ( S ) ( N )

VÁLVULA REGULADORA D E PRESSÃO 13 A válvula está identificado? TAG presente OK ( )

Funcionalidade: Regular a pressão de nitrogênio no tanque

NA NA

Fabricante da válvula: CKD OK ( ) Modelo da válvula R 1000-BG-NT série 1622 Qual o material da válvula? Aço inox 316 OK ( ) Ponto observado Especificação Observado Conforme

( S ) ( N ) MANÔMETRO

14 Componente está identificado? TAG presente OK ( )

Funcionalidade: Controlar a pressão de nitrogênio no tanque

NA NA

Fabricante do manômetro: Fambras OK ( ) Escala 0-11 Bar Há certificado de calibração? Presente e válido OK ( ) Estado geral da válvula: Não deve apresentar

falhas de fixação e não apresenta danos que possam causar mal funcionamento

OK ( )

Ponto observado Especificação Observado Conforme ( S ) ( N )

SEGURANÇA 15 O local possui dimensões

adequadas?

Sim OK ( )

A instalação do equipamento atende as condições de uso

Sim OK ( )

Todos os EPIs e EPCs necessários estavam presente no setor:

PPRA OK ( )

Existia POP de operação no setor Sim OK ( ) Existia registro de treinamento de pessoal no setor

Sim OK ( )

Ponto observado Especificação Observado Conforme ( S ) ( N )

UTILIDADES 16 As utilidades estão conectadas de

forma a facilitar a limpeza?

Sim OK ( )

O fornecimento de WFI está funcionando conforme previsto?

Sim OK ( )

O fornecimento de N2 está funcionando conforme previsto?

PPRA OK ( )

Ponto observado Especificação Observado Conforme

( S ) ( N ) UTILIDADES

O fornecimento de vapor puro está funcionando conforme previsto?

Sim OK ( )

Estado da pintura das tubulações Não deve apresentar falhas e pontos de corrosão; deve seguir padrão de cor

OK ( )

Limpeza externa Não deve apresentar sujidades na parte externa do componente

OK ( )

5.7 – Qualificação operacional/performance. Data d e realização ___/___/___ : Ponto observado Especificação Observado ( S ) ( N )

Conforme Corrida

TANQUE DE MISTURA O Tanque mantém a pressão de operação quando carregado ?

1,5 Bar por 5minutos Mantém a pressão no manômetro

( )

Foi observado algum vazamento de solução anestésica com o tanque pressurizado?

Não apresentarvazamentos no tanque

Tanque sem vazamentos

( )

Qual a rotação do motor durante a fabricação do produto?

1730 -1300rpm OK ( )

Qual a freqüência de funcionamento durante a fabricação do produto?

60 Hz OK ( )

VÁLVULA DE DIAFRAGMA 17 A válvula de vapor apresentava

vazamento de vapor durante sua

utilização?

Sem vazamentos OK ( )

A válvula abre e fecha com facilidade?

Conforme OK ( )

A vazão de vapor atende as necessidades para limpeza do tanque, cobrindo toda sua superfície interna?

Conforme OK ( )

Ponto observado Especificação Observado ( S ) ( N )

Conforme Corrida

VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO 18 A válvula de controle de pressão

de nitrogênio apresentava

vazamento durante sua

utilização?

Manutenção de pressão no manômetro com a entrada de nitrogênio no tanque fechada

OK ( )

A vazão de nitrogênio atende as necessidades para o funcionamento do tanque?

5,0 bar de pressão no manômetro

OK ( )

A válvula abre e fecha com facilidade?

Conforme OK ( )

A vazão da linha de WFI se encontra conforme especificado ?

OK ( )

5.8 – Programa de manutenção preventiva: O equipamento em qualificação se encontra dentro do programa de manutenção preventiva/corretiva da empresa, estando disponível todas as peças de manutenção necessárias para a boa condução do mesmo. 5.9 - Não conformidades observadas: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.10 - Observações: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5.11- Conclusões: ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 6 – Re-qualificação Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidação completa em casos de: � Alterações nos equipamentos; � Alterações de especificações técnicas, funcionais ou de desempenho; � Alterações de especificações do processo de fabricação; � Alterações de sistemas auxiliares. � Remanejamento dos Equipamentos. � Alterações de Lay Out. 8 - Bibliografia

� Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and Expanded, 1996;

� Plano Mestre de Validação Tabajara

A última etapa da validação da planta produtiva seria a validação de processo de fabricação. A validação do processo de fabricação pode ser conduzida por 03 diferentes abordagens. Uma delas se baseia em dados históricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. A primeira é conhecida como validação retrospectiva, enquanto as outras duas, como validação prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validação concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema. Validação retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalações e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:

� Processo estável e robusto; � Sem alteração por um período de tempo longo; � 20 lotes consecutivos (arbitrário); � Sem alteração de excipientes ou ativos; � Sem alteração de equipamentos; � Sem alteração de processo de fabricação.

A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparação do procedimento escrito contemplará as responsabilidades do grupo de validação, os produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação), a seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos, a periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder o “Follow up “ para achados inesperados e aprovações e a localização dos arquivos. O protocolo de validação deve conter:

� Dados coletados; � No de lotes estudados; � Tratamento estatístico; � Agenda de validação e data de aprovação.

Considerações gerais:

� Considerar informações do SAC; � Não observar rendimento como medida (soma de influências); � Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e variabilidade de

características das matérias-primas deve ser observado. Quando se iniciaram?

� Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo; � Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem

ser excluídos. Finaliza-se a validação, com a confecção do respectivo relatório de validação. Neste deve se calcular médias e desvios padrão de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes enquadram nas especificações do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes variáveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Média, desvio padrão e teste T). Validação concorrente

� Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária; � Preparar fluxograma de processo; � Determinar os pontos críticos e limites de especificação; � Acompanhar cada passo do processo – checagem de BPF; � Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; � Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificações; � O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária.

Validação prospectiva

Etapas iniciais: � Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do p rocesso. � Desing do processo: � Preparar diagrama de processo; Matriz de influência s; � Procedimentos experimentais; Protocolos. � Caracterização: � Identificar as variáveis críticas para cada etapa; � Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;

Verificação: � Ajustar o protocolo de validação; � Determinar as variações do processo em condições de operação; � Prepara documentos de transferência de processo; � Finalizar as especificações de processo;

� Correr 3 lotes pilotos; � Proceder a validação formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO 1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validação do processo de fabricação do produto aplicando-se para tal a abordagem de validação concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validação é fornecer evidências documentadas de que o processo de manipulação e embalagem está sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda especificações e atributos de qualidade pré determinadas em seu registro. 2. Abrangência: Este procedimento é aplicável ao processo de fabricação dos produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produção da Millet Roux. 3. Responsabilidades: Setor de Garantia de Qualidade: • Revisão do procedimento fabricação e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricação); • Revisão dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo; • Revisão de toda a documentação de qualidade relacionada ao processo de fabricação do

produto; • Estabelecer as etapas críticas, testes a serem realizados, limites de aceitação e estratégia de

amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricação do produto; • Checagem da prévia qualificação das matérias-primas, instalações e equipamentos utilizados

na fabricação do produto fabricado; • Checagem da prévia validação das metodologias analíticas utilizadas nos testes de desafio e

controle de qualidade do produto Fabricado; • Preparar o protocolo e o relatório de validação e os protocolos de change control referentes à

fabricação do produto Fabricado; • Estabelecer o programa de treinamento referente à certificação de operadores para a

fabricação produto Fabricado. Setor de Produção Farmacêutica: • Disponibilizar materiais, pessoal e utensílios necessários para a validação; • Disponibilizar logbooks e demais documentações de qualidade sob a guarda deste setor; • Coordenar a execução dos três lotes consecutivos, alvos do estudo de validação; • Auxiliar no estabelecimento dos critérios de aceitação; • Auxiliar na amostragem durante a fabricação do produto • Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados; • Aprovar o protocolo e o relatório de validação. Controle de Qualidade; • Realização das amostragens; • Realização dos testes físico-químicos e microbiológicos necessários; • Aprovação dos ensaios realizados durante a validação; • Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados; • Aprovar o protocolo e o relatório de validação.

Engenharia: • Supervisão do serviço de montagem e manutenção de equipamentos e utilidades utilizados na

fabricação do produto Fabricado; • Auxilio na checagem dos protocolos de qualificação de equipamentos e instalações; • Supervisão do programa de calibração de equipamentos de medição utilizados no processo de

fabricação produto Fabricado. 4. Considerações Preliminares: Todo esforço de validação aqui desenvolvido segue a abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validação concorrente PPO XX-23. É pré-requisito para a validação do processo de fabricação, a qualificação de todas matérias-primas, dos equipamentos utilizados na produção, das instalações onde este produto é fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utensílios e área e as metodologias analíticas empregadas na análise de produto final, intermediário e nos testes de desafio de processo. Os seguintes documentos são utilizados como base pa ra o desenvolvimento deste protocolo: � Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002; � As instalações devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003; � As matérias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002; � Os métodos analíticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003; � Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004; � A validação do processo de fabricação segundo a abordagem concorrente segue o protocolo

geral PPO XP-005; � Deve Ter sido observada a manutenção de todos os equipamentos de produção segundo o

PPO XP- 006; � Todos os instrumentos de medição utilizados para monitoração e teste do processo devem

estar calibrados por órgão credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007. Para a validação do processo de fabricação, serão utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final produzido deve atender às especificações farmacopéicas (quando o caso) ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas especificações ou não atenda os valores especificados como limites de aceitação no teste desafio de processo, deve-se fazer a alteração necessária no mesmo (emitir protocolo de controle de modificação) e outros três novos lotes devem ser testados para que o processo de validação seja considerado como concluído. 4.2 Revalidação: O processo deverá ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidação pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatístico, pela abordagem concorrente. Durante este período (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alterações. Devem ser confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidação de forma a se confirmar a adequabilidade do processo de fabricação. Determina a necessidade de revalidação e conseqüentemente a emissão de um protocolo de controle de modificação: � Substituição de matéria-prima ou fornecedor qualificado;

� Troca de equipamento utilizado no processo; � Alterações no procedimento de fabricação; � Alterações nas dimensões de lote; � Alterações do local onde o produto era fabricado; 4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatização proposta no Militar Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos. ABNT- Brasil, 1989. 5. Procedimento 5.1 Descrição do produto: 5.2 Avaliação de especificação e qualificação das matérias-primas utilizadas no processo. Todas as matérias-primas utilizadas no processo de fabricação do produto FABRICADO CREME CAPILAR tem suas especificações obtidas da Farmacopéia Européia 2000, Americana (USP 25) ou, em sua ausência, do Manual da CTFA.

Matéria Prima Especificação de Matéria Prima

Parâmetros críticos

Especificação completa

Matéria- prima USP Código 1XXXX-X FORNECEDOR QUALIFICADO S ( ) N ( )

Teor: XX% - PPO XX-01

5.3 Qualificação das instalações destinadas à fabri cação do Fabricado 60 mL: Checar a adequação da área destinada à fabricação do produto em termos das BPFs (Boas Práticas de Fabricação Vigentes), assim como de todos os serviços utilizados durante o processo.

Descrição

Serviços utilizados Classificação ambiental

Área Qualificada? S ( ) N ( )

PPO/Relatório N o :

Verificado por: Data:

Sala de Pesagem HVAC

Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe D ∆P= 15 Pa

S ( ) N ( ) PPO ____________

___/___/__

Boxe de Fluxo Laminar para pesagem de matérias-primas

HVAC

Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe A ∆P= NA

S ( ) N ( ) PPO ____________

___/___/__

Sala de Lavagem HVAC e PW

HVAC Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

PW Qualificada? S ( ) N ( )

PPO ____________

NC ∆P=NA

S ( ) N ( ) PPO ____________

___/___/__

Área de produção HVAC, PW e ar comprimido

HVAC Qualificado?

S ( ) N ( ) PPO ____________

PW Qualificada?

S ( ) N ( ) PPO ____________

Ar comp.

Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe D ∆P=15PA

S ( ) N ( ) PPO ____________

___/___/__

Descrição

Serviços utilizados Classificação ambiental

Área Qualificada? S ( ) N ( )

PPO/Relatório N o :

Verificado por: Data:

Sala de envase HVAC e Ar comprimido

HVAC Qualificado?

S ( ) N ( ) PPO ____________

Ar comp.

Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe D ∆P=NA

S ( ) N ( ) PPO ____________

___/___/__

5.4 Equipamentos acessórios e utensílios: Checar a identificação, o status de limpeza do equipamento ou utensílio (verificar se o processo de limpeza é validado) e se o equipamento foi qualificado. No caso de alguma não conformidade, registrar no campo de observações e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providências necessárias sejam tomadas

IDENTIFICAÇÃO AVALIAÇÃO Item

Descrição

TAG Calibrado em:

Próxima calibração:

Qualificação: S ( ) N ( ) PPO/Relatório N o :

Verificado por: Data:

01 Tanque cilíndrico Sans Souci 750 L com misturador em hélice Weg 10 Hp 3420 rpm 3F em aço inox 304

T2 ___/___/__

___/___/__

S ( ) N ( ) PPO ____________

___/___/__

02 03 04 05

Descrição do processo A manipulação dos produtos fabricados deve ser desc rita detalhadamente

apontando-se inclusive pontos críticos de controle e limites de aceitação:

5.5 Fluxograma de processo: A fabricação do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo: Legenda: As setas representam os testes que serão realizados para a validação do processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as matérias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliação da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricação de três lotes consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas críticas do processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variáveis críticas, um mínimo, um máximo e um valor intermediário, sendo o primeiro lote realizado com todos os parâmetros do desafio em seus valores mínimos, no segundo o valor intermediário e o terceiro no valor máximo. Todas as atividades de fabricação devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificações deve se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificações necessárias para o seu ajuste. 5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matérias-primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedência, procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibração das balanças e liberação pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada um dos três lotes consecutivos fabricados durante o esforço de validação. OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___

BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( ) PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N o : __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO N o : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N o : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO N o : __________

ESPECIFICADO ENCONTRADO Produto Código Quantidade a

pesar Quantidade

Pesada Conferido por: Laudo de análise

No

Verificado por: Data:

Observações:

5.7.2 Amostragem durante o processo: Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma d eve ser realizada. Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforço de validação devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratório de controle de qualidade para análise. 5.7.3 Checagem da adequação das instalações: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em relação à adequação das instalações utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo: OF Nº: ______ Peso do Lote: 1000 Kg Produto: Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___

Local Especificação Encontrado Laudo ou registro? (S) (N)

Verificado por: Data:

1- Almoxarifado de matérias - primas

Limpeza do local, ausência de sobras de MP e etiquetas de limpeza.

Conforme ( ) Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

( ) ( )

2- Sala de pesagem

Limpeza do local, ausência de sobras de MP e etiquetas de limpeza e pesagem. Qualificação da Instalação. Ambiente classe D.

Conforme ( ) Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

e PPO XP-002

( ) ( )

3- Sala de Lavagem

Limpeza da sala e organização do local. Ausência de utensílios e materiais estranhos ao

Conforme ( ) Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

( ) ( )

AMOSTRA PARA ANÁLISE

LOTE DESTINADO À VALIDAÇÃO DE PROCESSO PRODUTO:____________________________________ LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________ FASE:______________ PESO:___________________ VOLUME:_____________________________________

OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Fabricado 60 mL Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___

Local Especificação Encontrado Laudo ou registro? (S) (N)

Verificado por: Data:

1- Boxe de pesagem de fluxo laminar

Limpeza do local, ambiente classe A, qualificação da instalação e ausência de utensílios no local.

Conforme ( ) Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

e PPO XP-002

( ) ( )

5.7.4 Checagem da adequação dos equipamentos: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em relação à adequação dos equipamentos utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo: OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___

Equipamento Especificação Encontrado Laudo ou registro? (S) (N)

Verificado p or: Data:

Conforme ( ) Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

e PPO XP-022

( ) ( )

processo. 4- Sala de Fabricação

Limpeza da sala e organização do local. Qualificação da instalação. Ambiente classe D.

Conforme ( ) Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

e PPO XP-002

( ) ( )

5- Sala de envase

Limpeza da sala e organização do local. Qualificação da instalação. Ambiente classe D.

Conforme ( ) Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

e PPO XP-002

( ) ( )

5.7.5 Checagem do processo: neste etapa são avaliadas a reprodutibilidade do processo e a adequação do mesmo às Boas Práticas de Fabricação dos três lotes fabricados no esforço de validação. OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___ Etapa Parâmetro

observado Especificado Obtido Pontos críticos Realizado por:

Data:

Controle de processo;

Máquina:

Lote: Limite ideal: ±±±± 0.2% Início do envase: Final do envase:

Hora de coleta

P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10

Peso Médio: DPR: Maior peso: Menor peso: Densidade: Observações e ajustes de máquin a realizados:

5.7.6 Embalagem secundária: Especificações: O quadro abaixo lista as especifica ções das matérias-primas, material de embalagem e produto acabado relacionados à produção do produto. OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___

Material de Embalagem

Especificação Material de

Embalagem

Conforme

Cartucho

S ( ) N ( )

Cartucho

S ( ) N ( )

Cartucho S ( ) N ( )

Cartucho

S ( ) N ( )

Cartucho

S ( ) N ( )

Cartucho

S ( ) N ( )

Cartucho

S ( ) N ( )

Cartucho

S ( ) N ( )

Cartucho

S ( ) N ( )

5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundária: OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___

O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mínimo igual a 98% ?

Sim ___Não___

Se não, explique na seção de Comentários.

Todos os critérios de aceitação foram atingidos? Sim ___Não___

Se não, explique na seção de Comentários. Comentários:

Etapa de Fabricação

Parâmetro Parâmetro de processo Valor Obtido Passou / Falhou

Fechamento dos frascos

Pressão da rosqueadora 4,0 a 6,5 [kgf/cm2]

Colocação de Bula

Frasco sem bula

NA NA

Encartuchamento Cartuchos íntegros e fechados

NA NA

Rotulagem Velocidade da Linha NA

5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validação do processo, se o pessoal envolvido se encontra treinado/certificado ou não para a atividade a ser executada. OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Código: 10001 Lote :_____________ Data de Fabricação : ___/___/___

Colaborador Treinado para o processo

Existe registro? Verificado por: Data:

19 Roberto

Carlos

Montanha

Sadam

Osama Bin Laden

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricação do produto em questão se encontra apto em termos de carga biológica para a sua execução.

Sala/Área Especificação Encontrado Verificado por: Data:

20 Sala de

manipulação

1000 ufc/mL

21 Sala de

envase

10 000 ufc/mL

Sala embalagem secundária

NA

NA = Não se aplica; contagem feita por plaqueamento .

8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatório de validação, para cada processo específico, onde os dados acima tabelados são compilados e conclusões sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possíveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua re-validação são enumerados. 9. Relatório de validação: Deve constar no relatório de validação: ✔ Produto; ✔ Formulação; ✔ Lotes testados; ✔ Identificação dos equipamentos e áreas; ✔ Plano de amostragem; ✔ Método analítico utilizado; ✔ Procedimento de limpeza; ✔ Número de testes; ✔ Descrição completa da amostragem; ✔ Critério de aceitação utilizado e justificativa; ✔ Resultados obtidos; ✔ Tratamento estatístico e análise de resultados; ✔ Conclusão; conforme ou não; ✔ Recomendações; ✔ Assinaturas. 10. Aprovações: Protocolo de Validação XXX Aprovado CQ: ____________________________________ Data ___/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado GQ: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado Produção: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado Engenharia: ____________________________________ Data ____/____/____ 11. Glossário de Termos: Listar todos os termos técnicos utilizados relacionados ao processo de

fabricação a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informações e entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: São inseridos nesta seção PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo validado, os métodos de análise utilizados, protocolos de qualificação de instalações e equipamentos e matrizes de relatório de validação.

VALIDAÇÃO DE PROCESSO DE LIMPEZA: Busca contemplar a validação de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva não só para as áreas de produção como também para todos os equipamentos e utensílios utilizados. Serão sujeitos a validação os processo de limpeza empregado, não só para os equipamentos de produção (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produção (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matérias-primas e equipamentos de laboratório. Normalmente, o grau de atenção dispensado, assim como, o rigor nos critérios de aceitação serão proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questão na qualidade final do produto. A primeira consideração a ser feita seria: O QUE É LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO É O LIMPO???? A resposta a esta questão, aparentemente óbvia, mostra a complexidade do que seria a validação de um processo de limpeza e sua importância. A eficiente limpeza de um equipamento ou área poderá evitar problemas gravíssimos, como;

DIAZEPAM x

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validação dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoção total de todos os resíduos ou impurezas presentes até um nível “aceitável”. Este critério de aceitação deve ser determinado pela empresa em função das características de cada produto e de cada linha de produção. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questão, o tipo de produto nele processado e a possíveis interações deste com os agentes de limpeza. Logicamente, os critérios de limpeza serão notavelmente diferentes quando se trata da preparação de um shampoo em um reator de aço inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para injetáveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza: Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produção deverão ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminações que possam alterar a segurança, identidade, título, qualidade ou pureza de um produto farmacêutico, fazendo com que este não atenda requisitos oficiais e de estabilidade. Para se exemplificar a importância da validação de um processo de limpeza, em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza química e microbiólogica. Ao se iniciar o programa de validação de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este é conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar: • Protocolo de validação • Plano de validação • Responsabilidades • Documentação correlata • Detalhamento sobre os processos, equipamentos e mat eriais utilizados • Métodos analíticos e sua validação • Desvios em relação aos outros lotes precedentes • Programas de treinamento • Proteção dos equipamentos limpos

• Explicação racional dos limites de aceitação • Inspeção dos equipamentos limpos antes da validação • Prazo máximo de limpeza e etiquetagem • Registro e conservação dos documentos produzidos O programa de validação deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questão, existindo diferentes cenários a serem confrontados; -Produtos biotecnológicos -Fármacos -Formas farmacêuticas finais Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a conclusão do processo e o início da limpeza. Devem haver métodos específicos de análise para se adequar ao processo de validação, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Técnicas de amostragem específicas devem ser desenvolvidos para cada caso específico. A nível químico devemos analisar: -Resíduos de princípio ativo -Resíduos de excipientes -Produtos de degradação -Resíduos de detergente e ou sanitizantes A nível microbiológico devemos analisar: -Água -D value -Curva de descontaminação De forma similar ao que se observou para a validação de processos produtivos, a validação de um processo de limpeza se iniciará com a confecção do validation master plan. Neste documento, deverá constar: • Diagrama do fluxo de produção • Equipamentos a serem limpos • Análise crítica do processo de limpeza • Procedimento analítico utilizado e técnica de amost ragem • Formato do protocolo de validação de limpeza • Recursos envolvidos e qualificação do pessoal • Definição de critérios a serem aplicados para novos produtos • Protocolos de suporte ( recovery factor; níveis mic robiológicos e resíduos de detergente) Recovery factor: Parâmetro utilizado para se avaliar a eficiência do processo de amostragem; o cálculo do fator de recuperação deve ser realizado nos seguintes aspectos; -Parte do equipamento a testar -Tipo de material -Técnica de recuperação do resíduo Ainda deve ser ressaltado: O produto deverá ser recuperado com as mesmas técnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condições mais próximas o possível daquelas tidas como reais.

Esta determinação deverá ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade teórica para que se considere a técnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produção. Critérios de aceitação: Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou área, garantindo ainda que a presença de microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados. Estes critérios/limites de aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos: -Tipo de produção: Estéril, sólido, cosmético etc... . -Tipo de limpeza: Manual ou automática -Natureza do produto: Potência, toxicidade, solubilidade, alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitação, o procedimento de limpeza deve observar; -Nenhum resíduo deve ser detectado visualmente após a limpeza -A quantidade limite da substância deve ser detectável pelo método analítico proposto -Após sua finalização o método de limpeza deve garantir a completa remoção do agente de limpeza -não mais de 0,1% da dose normal terapêutica do produto fabricado poderá estar presente na dose máxima terapêutica do produto processado posteriormente após a limpeza Caso este critério não seja aplicável por alguma razão, temos: Não mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados após limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado. Caso se considere o uso do produto e sua via de administração teremos: Produtos de uso tópico: 0,1 - 0,01% Produtos de uso oral: 0,01-0,001% Produtos estéreis: 0,001- 0,0001% Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a área do equipamento utilizado. Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitação a chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote. Como são escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nesta escolha, serão escolhidos os produtos para os quais não serão utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado: -Política da empresa -Uso do método desenvolvido em produtos futuros -Solubilidade em água do produto -Afinidade com os excipientes -Solubilidade dos excipientes -Toxicidade -Restrições ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito tóxicos, como citostáticos e digitálicos, β-lactâmicos ou psicotrópicos, não deverão utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados. Todos os produtos tidos como insolúveis (1,0 mg/L) e muito pouco solúveis ( 1mg/100mL) serão alvos de validação. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substâncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendência a formar incrustações quando do uso de água para limpeza (precipitação do ativo). A ED 50 do produto deve ser outro parâmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parâmetro, seguido da solubilidade em água. PREPARAÇÃO DO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO: Neste documento, será descrito o processo a ser seguido quando da execução do procedimento de limpeza e todas as demais informações a ele correlacionadas; • Descrição do objetivo do trabalho • responsabilidades • Descrição do produto: Matriz Solubilidade em água Dados toxicolígicos e DL 50

Dose terapêutica mínima Posologia diária

• Desenvolvimento do critério de aceitação

• Descrição do processo de fabricação evidenciando-se os pontos críticos

• Descrição dos equipamentos contendo suas geometrias e superfície total

Equipamento superfície de contato total

(cm 2)

Material Local de limpeza NOP

Misturador 20.000 aço inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneirador mecânico

7.800 rede de teflon com suporte em

aço inox

sala de lavagem 04-12

Granulador Diosna

130.000 aço inox in place 04-04

Bomba dosador 650 aço inox setup room 04-20

• Determinar critérios de aceitação Best case Worst case – qual ativo deve ser monitorado; em ge ral o mais tóxico, menos solúvel em água e tivo na menor dosagem redução a 10 ppm • Tipo de amostragem Placebo Swab Imersão

• Método de análise utilizado e sua validação • Avaliação dos resultados e indicação das ações even tualmente necessárias • Conclusões e aprovação final do protocolo Observações gerais: produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradação a capacidade de catalisar o processo, devem receber atenção especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza não for eficiente depois do terceiro lote haverão problemas. Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizacão total.

Controle estatístico dos dados do controle de qualidade

O conceito de controle estatístico de qualidade foi introduzido na década de 1920 por Shewhart, que na época era o responsável pela inspeção de componentes para centrais telefônicas produzidas pela empresa americana Bell

Telephone. Desde aquela época e até o início da 2a Guerra Mundial, menos de 20 empresas americanas haviam adotado a idéia de Shewhart (1). Foi o Japão o primeiro país a adotar, em larga escala, os conceitos próprios do controle estatístico. Em pesquisa realizada em 1977, Saniga e Shirland verificaram que cerca de 70% das empresas americanas empregavam métodos de controle estatístico e ainda assim, utilizando apenas as técnicas mais simples, como a "amostragem simples" e o "gráfico da média" (2). Segundo pesquisa não oficial, realizada em 1990, cerca de 80% das empresas brasileiras não utilizavam a informática e 54% das empresas entrevistadas desconheciam totalmente o assunto. 1.2. Definições fundamentais

Universo - São todos os indivíduos de uma população1, entendendo-se por indivíduo um item de produção ou uma grandeza desse item; e por população todas as peças de um dado lote ou da produção anual, por exemplo. Amostra - É uma pequena porção do universo, tomada a partir de critérios pré-estabelecidos, na esperança de ser representativa daquele. Média - É a média aritmética dos diversos valores de uma amostra. Amplitude - É a diferença entre o maior e o menor valor atribuído a uma amostra. A amplitude é uma medida da dispersão dos diversos valores. Desvio padrão - É outra medida (mais precisa) da dispersão. Freqüência - É o número de medidas de igual valor numérico, numa amostra. Pode ser usada a freqüência absoluta ou relativa.

Outros termos que serão empregados ao longo deste texto terão sua definição quando da

primeira citação. 1.3. Objetivos

O controle estatístico é exercido com várias finalidades. Inicialmente há necessidade de ser mais bem entendido o significado da palavra "controle". O controle pode ser definido como uma atividade caracterizada pelo ajuntamento de certa quantidade de informações com o objetivo de compreender um determinado fenômeno. Aí, tem-se o controle analítico. A interpretação dessas informações à luz da Estatística denomina-se controle estatístico, e pode levar à decisão de se exercer influência sobre o fenômeno, visando alterações em seu comportamento. Ao conjunto de ações que alteram um fenômeno, dá-se o nome de controle operacional. Nesta monografia, toda a atenção será dirigida para o segundo tipo de controle, o Controle Estatístico, o qual pode ser: a) Controle Estatístico de Qualidade b) Controle Estatístico de Processo

O Controle Estatístico de Processo ou Controle Estatístico de Fabricação tem como objetivo acompanhar passo a passo o processo de fabricação de um determinado produto. Evidentemente,

essa atitude, por avaliar antes de se chegar ao produto final, tem uma componente preventiva e por isso mesmo tem um reflexo positivo sobre os custos de fabricação.

Controle Estatístico de Qualidade, numa indústria que realiza o Controle de Processo, tem um caráter mais de confirmação. Sua maior importância, portanto, decorre da utilização por parte do comprador do produto, com a finalidade dupla de garantir a preocupação do fornecedor em fabricar algo com boa qualidade e evitar eventuais problemas em seu próprio processamento em função de características indesejáveis no produto em questão.

Finalmente, o Controle Estatístico de Qualidade é utilizado com o objetivo de avaliar a

precisão e a exatidão com que estão sendo realizadas as diversas técnicas analíticas, de modo a garantir a confiabilidade dos dados experimentais, sob pena de ocorrerem falsas interpretações que conseqüentemente conduzem a decisões errôneas. Isso pode ocorrer em um Laboratório Industrial, mas também em qualquer outro laboratório, como por exemplo, um Laboratório de Análises Clínicas. Nesse caso particular, dá-se o nome de Controle de Qualidade Analítica. 1.4. Erros em Química Analítica 1.4.1. Precisão e exatidão Quando alguém se propõe a repetir várias vezes uma determinada medição, os resultados individuais não serão numericamente iguais, mas estarão dispersos dentro de um determinado intervalo. Entende-se por precisão o grau de dispersão de um conjunto de resultados de medição de uma mesma grandeza. Por outro lado, o valor verdadeiro da grandeza poderá (ou não) estar incluído nesse conjunto de resultados, ou seja, mesmo havendo uma grande precisão na medição, o resultado poderá ser bastante diferente do valor verdadeiro (real). Nesse caso, diz-se que a medição foi inexata. Portanto, exatidão pode ser entendida como o grau de aproximação entre a medição experimental e o valor real. A avaliação da precisão e da exatidão é o objetivo geral do controle de qualidade analítica. A Figura 1.1 exemplifica: o conjunto de dados (a) é preciso e inexato; o conjunto de dados (b) é impreciso e inexato e o conjunto de dados (c) é preciso e exato.

Figura 1.1 – Diferença entre precisão e exatidão.

1.4.1. Origem dos erros experimentais Os erros de medição (precisão e exatidão) podem agora ser mais bem discutidos. Os erros são classificados genericamente como erros indeterminados ou erros estatísticos, quando a sua ocorrência obedece a uma distribuição aleatória (ou estatística), como será visto mais adiante (Capítulo 2) e estão relacionados com a precisão do procedimento de medição. Os erros estatísticos não são dotados de sinal, isto é, tanto podem ser positivos, como negativos. Eles não podem ser evitados ou corrigidos, tão somente minimizados. Ao lado dos erros estatísticos, ocorrem outros, denominados erros determinados, que ao contrário dos primeiros, são dotados de sinal, ou seja, ou são positivos, ou são negativos. Os erros determinados podem ser quantificados e, portanto, corrigidos. Exemplo de um erro determinado, também denominado erro sistemático, é a leitura feita com um instrumento que não esteja devidamente calibrado. O resultado será sempre inferior (ou superior) ao valor real. O erro sistemático está relacionado com a exatidão da medição. Os erros sistemáticos podem ser de dois tipos: aditivos e proporcionais. Se no

decorrer de um procedimento analítico um material é submetido à lavagem com um volume fixo de água, a perda por solubilização, qualquer que seja a quantidade de precipitado, será constante. Essa perda é um erro aditivo. Por outro lado, numa titulação com uma solução cuja concentração indicada é diferente da real, a magnitude do erro dependerá do volume gasto na titulação, resultando em um erro proporcional. 1.4.2. Medições usadas em Química Analítica 1.4.2.1. Classificação Os métodos analíticos são de dois tipos:

a) métodos químicos (via úmida); b) métodos físico-químicos (instrumentais) Inerentes a cada método, os erros podem ser de dois tipos: a) do operador b) do instrumento O erro do operador aqui referido é o erro decorrente de características físicas do operador. Por exemplo, numa titulação a detecção do ponto de viragem é feita com auxílio do olho humano. Portanto, dependendo da acuidade visual do operador, esse ponto poderá ser observado com maior ou menor antecedência. Quanto aos erros dos instrumentos, serão discutidos aqui, especificamente, os erros de leitura, que estão relacionados com a precisão do instrumento.

Em qualquer medição que se faça fatalmente será cometido um erro, seja grande ou

pequeno, devido a limitações do instrumento, do método empregado, ou do próprio analista. Tomando-se como exemplo a medição de uma grandeza linear, a ser realizada com auxílio de uma régua (Figura 1.2.a) graduada em centímetros (menor divisão igual a 1 cm). Com ela se pode ler 87 cm. Com uma imagem ampliada dessa régua (e do objeto) poder-se-ia observar que o comprimento é ligeiramente maior que 87 cm. De fato, com uma outra régua (Figura 1.2.b), graduada em décimos de milímetro (0,1 mm), obter-se-ia, por exemplo, 87,2 mm, mas fazendo uma ampliação dessa nova situação poderia ser observado que o comprimento real é algo maior (ou menor) que 87,2 cm.

(a) (b)

Figura 1.2. Medição de uma grandeza linear. Na realidade, a leitura será sempre uma aproximação (ou arredondamento) do valor

verdadeiro, ou seja, uma estimativa do mesmo. Conseqüentemente, o último algarismo será sempre duvidoso. 1.4.2.2. Erro absoluto

O erro de um instrumento, como compreendido no parágrafo anterior, é igual à menor divisão de sua escala. Vale dizer que se trata aqui do erro máximo, total (isto é, indeterminados e determinados) e absoluto. Por outro lado, o erro relativo (agora não é propriamente do instrumento, mas da medição realizada com ele) é igual ao erro absoluto dividido pela grandeza da medida. No exemplo acima, o erro relativo da régua (a) é:

Para a medição realizada com a segunda régua (b) fica:

Pergunta: Por que o erro absoluto é multiplicado por 2 ? 1.4.2.3. Pesagem Numa pesagem, normalmente é preciso pesar inicialmente o recipiente e depois o conjunto (material + recipiente). Por diferença obtém-se o peso do material. Da teoria geral dos erros, sabemos que o erro absoluto total de um procedimento experimental é igual à soma dos erros individuais (de cada operação). Neste caso, o erro máximo relativo associado à pesagem de 10g de um material, com uma balança de 1g será:

2.1.4.4. Medição de volume Na medição de um volume o erro máximo é calculado do mesmo modo. Se o instrumento é uma pipeta graduada ou uma bureta, o erro absoluto será também multiplicado por dois. Excetuam-se, obviamente, as pipetas de uma marca, os balões volumétricos, etc. A Tabela 1.1 mostra o erro absoluto (εabs) de vários recipientes usados em medição de volume. O erro relativo é calculado dividindo-se o erro absoluto pelo volume medido.

Tabela 1.1 - Erro absoluto de vários recipientes.

RECIPIENTE CAP. (mL) εabs (mL)

Bureta 25 0,050

50 0,100

Pipeta volumétrica (1 marca)

1 0,010

2 0,020

5 0,014

10 0,019

25 0,031

50 0,037

Pipeta graduada 5 0,015

10 0,025

Balão volumétrico 25 0,050

50 0,075

100 0,120

250 0,180

500 0,350

1000 0,500

2. OPERAÇÕES COM NÚMEROS EXPERIMENTAIS 2.1. Generalidades

Como visto no capítulo anterior, a precisão de uma medição depende do instrumento empregado. Para que um resultado não seja expresso com um número que sugira uma precisão maior que a precisão real, alguns conhecimentos básicos devem ser considerados.

2.2. Regras de arredondamento

Quando é preciso fazer arredondamento em um resultado

numérico (ver seção seguinte), procede-se como a seguir:

I. Se o último algarismo for menor que 5, mantém-se o penúltimo algarismo; II. Se o último algarismo for maior que 5, acrescenta-se uma unidade ao penúltimo

algarismo; III. Se o último algarismo for igual a 5:

a) mantém-se o penúltimo se este for par, ou b) acrescenta-se uma unidade se este for ímpar.

OBS: Se o 5 a ser arredondado é proveniente de arredondamentos sucessivos, o procedimento da regra III.a só é válido se os algarismos seguintes ao 5 eram zeros. Se, entretanto, o algarismo 5 precedia algarismos diferentes de zero, deve ser obedecida a regra III.b. Exemplos:

2,324 ⌦ 2,32 2,478 ⌦ 2,48

3,725 ⌦ 3,72 3,715 ⌦ 3,72

2.3. Algarismos significativos

Quando um número representa um resultado experimental, fala-se em algarismos significativos. Algarismo significativo é todo e qualquer algarismo de um número, exceto os zeros anteriores ao primeiro algarismo natural (diferente de zero), os quais são usados apenas para indicar a posição da vírgula. Exemplos:

Número Algarismos

significativos No de algarismos

significativos

2,14 todos 3

0,013 1 e 3 2

20,710 todos 5

Para se operar com números experimentais, é preciso ter em

mente que:

a) O último algarismo é duvidoso; b) Após o último algarismo não se põem zeros; c) O número que possui o menor número de algarismos significativos é o

menos preciso. 2.4. Operações com números experimentais Soma ou subtração: arredondar eliminar

2,719 2,324 14,32 1,13 17,04 3,45

Observação: Os valores mais precisos devem ser arredondados até se igualarem ao de menor precisão. Multiplicação ou divisão:

3,137 X 7,2 = 3,14 X 7,2 = 22,608 ⌦ 23

15, 3 7 8 ÷ 2,4 = 15,4 ÷ 2,4 = 6,417 ⌦ 6,4 Obs.: Arredondam-se todos os números para ficarem com um algarismo significativo a mais que o de menor precisão. Ao final, arredonda-se o resultado para o mesmo número de algarismos significativos que o número de menor precisão. O exemplo a seguir ilustra o que foi discutido:

Para determinar o fator de uma solução de HCl 0,1M foi realizada uma titulação com 2,500 g (balança com sensibilidade de 0,001 g) de carbonato de sódio, empregando-se uma bureta de 50 mL (consultar a Tabela 1.1; página 7). Foram gastos 48,2 mL da solução. Existe mais de um modo de cálculo, mas todos resultam na seguinte divisão:

f = 48,2/47,171 = 1,0218 ⌦ 1,02

Esse exemplo mostra que o costume de representar f com quatro dígitos após a vírgula é totalmente errôneo. Caso a bureta empregada tivesse dois algarismos após a vírgula, seria então possível escrever um fator com quatro algarismos significativos, mas não necessariamente quatro algarismos significativos após a vírgula. 3. FUNDAMENTOS DA ESTATÍSTICA 3.1. Probabilidade Entende-se por probabilidade, no conceito clássico, a relação P = x/n, onde x é um número conhecido, igual ou inferior a n, que é finito, sendo x o número de eventos favoráveis, dentre n eventos quaisquer.

1 O número 47,12 é obtido a partir da estequiometria da reação.

Os eventos podem ser classificados em vários tipos:

a) Eventos equiprováveis são aqueles que possuem igual probabilidade de ocorrerem.

Exemplo 1: Ao ser lançada para o alto, uma moeda tem 50% de chance de cair com a cara para cima e 50% de chance de cair com a coroa para cima.

Exemplo 2: Ao se lançar um dado para o alto, cada face tem a mesma chance de cair virada para cima (1/6 ≅ 16,7%).

Exemplo 3: Ao se retirar uma carta de um baralho, a probabilidade de ser um ás é 4/52 = 7,7%.

b) Eventos com probabilidade condicional são aqueles em que a chance do segundo evento ocorrer depende da ocorrência do segundo evento.

Considere-se P+ a probabilidade de um evento positivo (cara, no exemplo anterior). É fácil observar que à medida que n cresce, P+ decresce.

Exemplo 4: No Exemplo 1 foi observado que ao se lançar uma moeda para o alto, há 50% de probabilidade de dar. Se, por hipótese, na primeira tentativa der cara, a probabilidade de dar de novo cara na segunda tentativa é menor, na terceira tentativa menor ainda, etc. Matematicamente expressamos como:

P = 1/2 X 1/2 = 1/4 = 0,25 = 25%

Em outras palavras:

+ -

Se n = 2, fica: P+ = 1 ou 25% : ++ - -

4 - + 1 2 1

Exemplo 5: A probabilidade de ser retirado um ás numa primeira tentativa é 4/52 (número de ases dividido pelo número total de cartas de um baralho) e a probabilidade de outro ás ser retirado na segunda tentativa é 4/52 x 3/51 = 0,45%. Neste caso, os ases são retirados sem reposição.

Exemplo 6: Se o primeiro ás voltasse para o baralho (experimento com reposição), o segundo evento seria do tipo independente e a probabilidade de ocorrer seria 4/52 x 4/52 = 0,59%.

c) Eventos independentes são aqueles que ocorrem de um modo totalmente independente.

Exemplo 7: No lançamento de dois dados, a probabilidade de se obter o 1 em um dado e o 5 no outro dado é o produto das duas probabilidades: 1/6 X 1/6 = 1/36 = 2,8%.

d) Eventos mutuamente exclusivos são assim denominados quando a realização de um exclui a realização do outro.

Exemplo 8: No lançamento de uma moeda, a probabilidade de se obter cara é 1/2 = 50% (ver Exemplo 1).

Exemplo 9: Em um lote de 100 peças existem 5 defeituosas. Ao se retirar uma peça, a probabilidade de se obter uma peça defeituosa é P1 = 5/100 = 5%. Logo, a probabilidade de se obter uma peça sem defeito é P2 = 95/100 = 95%. Observese que P1 + P2 = 100%.

3.2. Distribuição de Probabilidade Examinando a produção de um dia numa fábrica de veículos, os inspetores de qualidade encontraram os seguintes resultados:

No de defeitos por veículo (d) No de veículos (v)

1 42

2 9

3 5

4 3

5 1

15 60

O título da segunda coluna do quadro pode ser substituído pela expressão freqüência, com o significado atribuído na Seção 1.2 (página 2). Na última linha estão os totais. A partir desses dados pode ser construída a tabela de distribuição de probabilidades (os valores na segunda coluna correspondem à probabilidade de ocorrência de veículos com determinado número de defeitos; P = v/Σv):

No de defeitos por veículo (d) Probabilidade (P)

1 0,70

2 0,15

3 0,08

4 0,05

5 0,02

15 1,00

A construção dessa tabela implica em uma relação matemática entre o número de defeitos (valores da variável experimental) e os valores da outra variável (probabilidade). Essa relação pode ser traduzida através de uma função onde os valores di formam o domínio da função e os valores Pi o seu conjunto imagem. Quando a grandeza medida é uma variável contínua (ex.: uma massa ou a pureza de um produto), os valores do domínio da função apresentam uma distribuição contínua de probabilidade. Por outro lado, quando a grandeza pode assumir apenas alguns valores (como no exemplo acima: número de defeitos), diz-se que se trata de uma variável discreta. Nesse caso, os valores do domínio da função apresentam uma distribuição discreta de probabilidade. Tais distribuições discretas podem ser representadas por modelos matemáticos, do quais, como úteis para o Controle Estatístico, destacam-se a distribuição binomial, a distribuição de Poisson e a distribuição hipergeométrica. 3.3. Distribuição Binomial A distribuição binomial descreve um fenômeno do tipo eventos mutuamente exclusivos (Seção 3.1.d; página 12). Nesse caso, as restrições são:

a) O resultado do teste é dicotômico (sim ou não, cara ou coroa, sucesso ou insucesso, etc.); b) Os testes repetidos são independentes (um resultado não afeta os demais); c) A probabilidade de sucesso (P) e a de insucesso (Q) são constantes.

A equação que descreve a distribuição binomial é:

n! x Px = x!(n − x)!⋅ P ⋅Qn−x (eq. 3.1)

onde: x = número de eventos favoráveis ≤ n = número total de eventos. n! = 1 x 2 x 3 x ... x (n-1) x n P = probabilidade de algo ocorrer Q = probabilidade de algo não ocorrer = 1 – P

Exemplo 10: Recalcular o exemplo 4 (probabilidade de dar cara 2 vezes em 2 lançamentos de uma moeda) utilizando a equação 3.1.

Resposta: Nesse caso, x = 2, n = 2, P = 0,5 (pois P = Q e P + Q = 1). Resolvendo, fica:

2 2−2 Px = 2! ⋅⎛⎜2⎞⎟ ⋅⎛⎜1⎞⎟ = 0,25 = 25%

⎠ ⎝ 2⎠

Exemplo 11: Calcular a probabilidade de dar cara 5 vezes em 12 lançamentos de uma moeda.

Resposta: Nesse caso, x = 5, n = 12, P = 0,5. Resolvendo, fica:

5 12−5 Px = 12! ⋅⎛⎜1⎞⎟ ⋅⎛⎜1⎞⎟ = 0,18%

⎠ ⎝ 2⎠

Exemplo 12: Recalcular o Exemplo 3 com auxílio da equação 3.1. A probabilidade de ser selecionado um ás (x = 1) numa

única tentativa (n = 1) é:

1 1−1 Px = 1! ⋅⎛⎜ 4 ⎞⎟ ⋅⎛⎜ 48⎞⎟ = 0,077 = 7,7%

Exemplo 13: Calcular a probabilidade de ser selecionado, numa única tentativa (n = 1), o ás de espada (x = 1) será:

1 1−1 Px = 1! ⋅⎛⎜ 1 ⎞⎟ ⋅⎛⎜ 51⎞⎟ = 0,019=1,9%

1!(1−1)! ⎝52⎠ ⎝52⎠

Exemplo 14: Calcular se alguém desejar selecionar dois ases quaisquer (x = 2) em duas tentativas consecutivas (n = 2), a

probabilidade de isso ocorrer será: a) Primeira tentativa:

1 1−1 Px = 1! ⋅⎛⎜ 4 ⎞⎟ ⋅⎛⎜ 48⎞⎟ = 0,077 = 7,7%

1!(1−1)! ⎝52⎠ ⎝52⎠

b) Segunda tentativa: 1 1−1

Px = 1! ⋅⎛⎜ 3 ⎞⎟ ⋅⎛⎜ 48⎞⎟ = 0,059 = 5,9%

2 !(1−1)! ⎝52⎠ ⎝52⎠

1!(1−1)! ⎝51⎠ ⎝ 51⎠

Resultado: P = 0,077 X 0,059 = 0,0045 = 0,45% Como pode ser facilmente observado com base neste último exemplo, nos casos em que vários itens são retirados de um conjunto com n itens, sem reposição, a probabilidade de sucesso (o que quer que isso signifique) na retirada do n-ésimo item é dada por um somatório:

Px =∑x=n n! ⋅Px ⋅Qn−

x (eq. 3.2) x=0 x!(n− x)!

Futuramente (Capítulo 6) será discutida uma importante aplicação da distribuição binomial em Controle de Qualidade. 3.4. Distribuição de Poisson No lugar da distribuição binomial pode ser empregada a distribuição de Poisson, cuja expressão matemática é mostrada na equação 3.3. De fato, a distribuição de Poisson é aplicável a eventos raros, ou seja, é necessário um n muito grande para que se possa observar um sucesso. Portanto, a rigor, a distribuição de Poisson é uma aproximação da distribuição binomial (que por sua vez pode ser considerada uma aproximação da distribuição normal ou gaussiana; Seção 3.8).

x=a md

Px =∑d= 0 ( m d!) (eq. 3.3)

e .

A constante e da equação 3.3 vale 2,718.

3.5. Distribuição Hipergeométrica

A distribuição hipergeométrica é aplicada quando n/N > 0,1. Nesse caso, emprega-se a equação 3.4:

3.6. Probabilidade Estatística O conceito de probabilidade estatística é diferente do conceito clássico de probabilidade, o qual sugere, por exemplo, que em cada conjunto de treze tentativas de se selecionar um ás, uma (e somente uma) será favorável, com certeza. Entretanto, na primeira série de tentativas, poderão ser selecionados dois

( eq. 3.4)

onde:

( eq. 3.5)

ases; na segunda, talvez nenhum; etc. O valor médio, X, que é o número total de eventos favoráveis (obtenção de um ás), x, dividido pela quantidade de séries de

treze tentativas, n, não é necessariamente igual a 1/13; mas, no limite (n→∞ ), X é igual a 1/13, ou seja:

3.7. Erros Estatísticos Os erros estatísticos (ou indeterminados), já definidos na seção

1.4.1, são medidos como desvios do valor verdadeiro (μ):

di = μ−xi (eq. 3.6) onde xi representa genericamente os diversos valores individuais obtidos na medição de

μ, os quais, na ausência de erros determinados (ver seção 1.4.1), distribuem-se simetricamente em torno de μ. Não considerando a magnitude do desvio, observam-se alguns elementos do conjunto xi aos quais estão associados desvios positivos (di > 0), enquanto outros apresentam desvio negativo (di < 0). 3.8. Distribuição Gaussiana

Os modelos de distribuição vistos acima, são uma aproximação para a distribuição

Gaussiana dos erros estatísticos3. A distribuição Gaussiana é, portanto, o caso limite, quando n →∞. A Fig. 3.1 mostra a curva que representa a distribuição Gaussiana dos erros estatísticos. Sempre admitindo a inexistência de erros determinados, o valor de xi que tem maior freqüência (maior probabilidade de ocorrência) é igual a μ (valor verdadeiro) e os diversos valores de xi são distribuídos simetricamente em torno de μ. A distância do ponto de inflexão (a) ao máximo da curva, expressa em unidades de x, é o desvio padrão (σ), que é usado como medida da dispersão de xi e, portanto, da precisão. A eq. 3.7 é a expressão analítica da curva de distribuição, onde F(x) é a função de distribuição normal.

xo −(x−μ)2

P F e 2σ2 dx σ 2π∞ − (eq. 3.7) A função de probabilidades dessa curva (mede a freqüência –

f (z) = 1 e −z2 2 (eq. 3.8a) σ 2π

3 Na realidade, a distribuição normal é aplicável a variáveis contínuas, enquanto que as demais são aplicáveis a variáveis discretas.

os valores da ordenada) é:

2 2

2

) ( ) (

2

1 σ μ

σ π

− − =

x x e f

( eq. 3.8)

Fazendo σ

μ ( ) − =

x z , que corresponde a

uma simples mudança de escala, tem-se a distribuição normal reduzida (eq. 3.8a):

Figura 3.1 – Curva de distribuição Gaussiana.

∫ ≤ = = o o x x x ( ) ( ) 1

A curva da Fig. 3.1 tem as seguintes propriedades:

� μ é o valor de xi de maior freqüência e portanto:

Σx i

lim =μ (eq. 3.9)

n→∞ n

� Quanto maior for o desvio di , menor será a freqüência de xi ; � A curva é

simétrica, isto é:

a) O total de desvios positivos é igual ao total dos desvios negativos;

b) O total de desvios positivos de uma determinada magnitude é igual ao total de desvios negativos de mesma magnitude.

Figura 3.2a – Diferentes exatidões Figura 3.2b – Diferentes precisões

As Fig. 3.2.a e 3.2.b ilustram as duas principais aplicações da distribuição Gaussiana. Na

Fig. 3.2.a, sendo μ1 ≠μ2, conclui-se que as duas curvas referem-se a diferentes populações. Em termos práticos: a) se são dois métodos diferentes aplicados a uma mesma amostra, um dos métodos está dotado de erro sistemático, ou, mais genericamente, ambos estão dotados de erros sistemáticos de diferentes magnitudes; portanto, a exatidão de um é estatisticamente diferente da exatidão do outro; b) se é o mesmo método, aplicado a amostras diferentes, estas diferem em teor. Na Fig. 3.2.b, chega-se à conclusão inversa da anterior, em relação à exatidão. Por outro lado, os valores de σ sendo diferentes, a precisão não é a mesma, em cada caso, ou seja: um conjunto de valores (σ maior) é menos preciso que o outro. 3.9. Estimativa do Valor Médio

Foi dito anteriormente que o valor médio é igual a μ quando n tende para infinito (eq. 3.9), na ausência de erros sistemáticos. Entretanto, na prática, n é muito pequeno: normalmente efetuam-se duas a três medições em paralelo. Nessas condições, nem ao menos é possível traçar a curva, quanto mais aceitar que o valor médio seja igual a μ. Neste texto o valor médio será

representado por X. Assim:

X n

onde X é a média aritmética dos n valores de xi. Entretanto, X pode ser considerado uma estimativa de μ. Quando n é realmente muito pequeno, em vez

de X é empregada a mediana, M. É que no cálculo da média, todos os valores de xi são utilizados e nos casos onde n é muito pequeno, a influência dos valores extremos x1 e xn, que poderão estar dotados de erros muito grandes, é grande o

bastante para tornar X muito diferente de μ. Por outro lado, a mediana não sofre influência desses erros, posto que:

a) Se n é ímpar, M é o valor central; b) Quando n é par, M é a média aritmética dos dois valores centrais.

Uma diferença muito grande entre X e M indica a existência de erros grosseiros. Entretanto,

usando a mediana, algumas informações a respeito do fenômeno são perdidas. É por isso que, na medida em que n cresce, a eficiência de M

em relação a X decresce:

N 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ∞

Eficiência de M 1,00 0,74 0,84 0,70 0,78 0,68 0,74 0,67 0,72 0,64

O exemplo analisado a seguir mostra a importância da mediana.

Uma solução padrão contendo 10,025% de zinco foi analisada por um método titulométrico. Foram realizadas quatro medições, obtendo-se os resultados a seguir, à esquerda.

Foram calculadas a média (X), a mediana (M) e a amplitude (R), que é a diferença xn-x1.

Xi Xi

10,018 10,018

10,025 10,025

10,030 10,030

X= X’=

M = 10,028 M’= 10,028 R = 0,442 R’= 0,027

A diferença grande observada entre M e X pode ser atribuída a um erro grosseiro (consumo

da solução titulante após a viragem; valor realçado em amarelo). Foi realizada uma nova leitura, encontrando-se 10,045. Este valor entrou em substituição ao dado suspeito (10,460). Novos valores foram

10,460 10,133

calculados para X, M e R (dados da direita). Desta vez, a diferença entre X e M foi bem menor (o R também diminuiu bastante). 4. CONTROLE DE QUALIDADE ANALÍTICA 4.1. Introdução

A confiabilidade de uma análise é algo de extrema importância, independente de seu objetivo. No caso particular de seu uso como ferramenta (fonte de informação) para o Controle de um Processo Industrial, uma falha analítica pode levar à decisão de interferir no processo desnecessariamente, acarretando problemas de grandes proporções (grande prejuízo financeiro). Essa tomada de decisão (interferir no processo) precisa de informações bastante confiáveis. Procedimentos de laboratório confiáveis são o resultado de um trabalho que se costuma denominar de Controle de Qualidade Analítica. 4.2. Parâmetros e Testes Estatísticos

Para se realizar uma avaliação estatística de certo número de dados experimentais, torna-se necessário, preliminarmente realizar duas operações (na ordem indicada):

1o) Colocar os dados em ordem crescente numérica;

2o) Verificar se algum dos dados é dotado de erro grosseiro.

4.2.1. Eliminação de Erros Grosseiros. O Teste Q.

Na Seção 3.9 foi observado que uma diferença entre a média e a mediana pode indicar a existência de um erro grosseiro. Aplicação do teste Q para aqueles dados resultaria em rejeição do valor 10,460. O emprego do teste Q é realizado do seguinte modo: o valor de Q calculado é comparado com o tabelado, para um dado número de medições (n). Logicamente, os valores suspeitos são x1 e xn. Assim, calculam-se Q1 e Qn:

(eq. 4.1.a)

(eq. 4.1.b) Nas equações acima, R é a amplitude. Se Q1 ou Qn for maior que o

valor tabelado (Tab. 4.1), o dado correspondente (x1 ou xn) deve ser excluído. No exemplo em discussão, o valor de Qcalc = Qn = 0,973 e o Qtab (para n = 4) vale 0,941 (para P = 95%; ver obs. 3b na página 26). Nesta seção será abordado o emprego dos parâmetros estatísticos na avaliação de dados experimentais. O parâmetro mais conhecido é o desvio padrão (σ), que é calculado a partir da equação 4.2:

σ= (eq. 4.2)

onde di = |xi - μ| e n é o número de determinações paralelas. Como normalmente σ é desconhecido, o desvio padrão é substituído por sua estimativa, s:

(eq. 4.3)

n

d i 2

Portanto, a estimativa do desvio padrão é calculada a partir da estimativa do valor verdadeiro. O desvio padrão (ou a sua estimativa), empregado para avaliar precisão, é utilizado através do teste F (Seção 4.2.4).

Tab. 4.1 - Valores máximos de Q, para uso da eq. 4.1.

4.2.2. Intervalo de Confiança

Denomina-se intervalo de confiança a faixa compreendida entre μ + zσ e μ - zσ, estes denominados limites de confiança. Por exemplo, para z = 3, 99,73% dos valores de x estão no intervalo μ + 3σ (vide Tabela 4.2). Quando se

utiliza s em vez de σ e X em vez de μ, o coeficiente z é substituído por t. Para t = 3 (vide Tabela 4.3), exprimindo de outra forma o mesmo que foi dito para z,

há aproximadamente 99% de probabilidade de μ estar na faixa X + 3s, se foram realizadas 14 determinações. Se o número de determinações for reduzido para 4, a probabilidade cai para 95% e se n for igual a 3, P = 90 %, aproximadamente.

Tabela 4.2 - Valores da integral f (xi) = P (probabilidade de freqüência), para alguns valores de z,

onde: xi − μ z= σ

Z .0 .2 .4 .6 .8

0 0,0000 0,1585 0,3108 0,4515 0,5763

1 0,6827 0,7699 0,8385 0,8904 0,9281

2 0,9545 0,9722 0,9836 0,9907 0,9959

3 0,9973 - - - - OBS: Os algarismos das colunas correspondem ao segundo algarismo significativo de z. Exemplo: P = 0,9836 corresponde a z = 2,4. O Anexo 5 apresenta uma ampliação desta tabela. 4.2.3. Teste t

A principal e mais direta aplicação da distribuição Gaussiana foi desenvolvida em 1908, pelo químico inglês William Sealey Gosset (1876-1937), sob o pseudônimo de Student (estudante em inglês). O teste t é empregado para avaliação da exatidão de um procedimento analítico. O coeficiente t, definido na seção anterior, pode ser calculado, a partir dos dados experimentais, com auxílio das equações 4.4 ou 4.5. Como pode ser notado, a eq. 4.4 permite avaliar a

P(%) n - 1

90 95 99 3 0 ,886 0 ,941 ,988 0

4 ,679 0 ,765 0 ,889 0 5 ,557 0 0 ,642 0 ,760 6 ,482 0 ,560 0 ,698 0 7 ,434 0 ,507 0 ,637 0

8 ,330 0 ,390 0 ,550 0 9 ,275 0 0 ,320 0 ,490 10 0 ,230 0 ,270 0 ,435

exatidão com que X estima o valor de μ, posto que, com auxílio da Tabela 4.3,

pode ser verificado se a diferença X - μ é (ou não) maior que a permitida, para um dado valor de n. Em outras palavras, se t calculado (tcalc) é maior que t tabelado (ttab), deve-se concluir que

houve um desvio maior que o estatisticamente permitido. O valor de t tabelado é procurado na Tab. 4.3 para (n - 1). É sugerido ao leitor comparar esse tipo de interpretação com aquele empregado para o teste Q.

X −μ n (eq. 4.3) t = s

A eq. 4.5, por outro lado, permite avaliar duas médias. Utilizando

a Tab. 4.3 do mesmo modo que no caso anterior, é possível decidir se:

a) trata-se de amostras diferentes (em teor), ou não, quando é o mesmo método aplicado a duas amostras.

b) trata-se de métodos de diferente exatidão (ou não), quando são dois métodos aplicados à mesma amostra.

(eq. 4.5b)

Obs. 1 - Quando é utilizada a eq. 4.5a, procura-se na Tabela 4.3 o valor correspondente a 2n-2, onde n é o número de medições em paralelo realizadas com cada método.

Obs. 2 - Quando n é o mesmo, utiliza-se a eq. 4.5b; quando n é diferente, utiliza-se a eq. 4.5a.

Obs. 3 - Nos dois casos (eq 4.4 e eq. 4.5), a interpretação é feita do seguinte modo:

a) localiza-se t calculado na Tab. 4.3. b) observa-se4 que:

- se P ≥99% → a diferença é altamente significativa.

- se 95% ≤ P < 99% → a diferença é significativa (ainda).

4 Na prática é costume considerar apenas a coluna central (P = 95%). Neste caso, se tcalc > ttab, conclui-se que a diferença é significativa. Caso contrário (tcalc

ttab), a diferença não é significativa.

( eq. 4.5a) -2 n n

( n s ( n s -1) 1 1 -1) t

2 2 2

1 + +

n n

x x

2 1 2 1

2 1

+

− =

2 1

-1 n s s

t 2 2 +

= x x

1 2

2 1 −

- se P < 95% → a diferença é estatisticamente insignificante. William Sealey Gosset

William Sealey Gosset nasceu no dia 13 de junho de 1876 in Canterbury (Inglaterra) e foi educado em Winchester.

Estudou Química e Matemática e foi como químico que obteve um emprego em 1899 na Cervejaria Guinness em Dublin

(Escócia). Como parte de seu trabalho, ele tinha que resolver problemas de custo de fabricação e para tal, aproveitando

seus conhecimentos de matemática, inventou o teste t para amostras pequenas. Este e outros trabalhos estatísticos foram

publicados com o pseudônimo de Student, daí algumas pessoas referirem-se ao "teste do estudante". Um detalhe

interessante: um acidente de trânsito (ele bateu com o carro num poste) levou-o a um repouso forçado que durou três

meses, o que permitiu o desenvolvimento de seu trabalho sobre o teste t. Em 1935 Gosset foi transferido para uma recém

construída destilaria Guinness em Londres. Student morreu em 16 de outubro de 1937, em Beaconsfield (Inglaterra).

4.2.4. Teste F

O teste F, em contraposição ao teste t, é empregado para avaliação da precisão relativa de dois métodos analíticos. O parâmetro s é uma medida da precisão. Entretanto, o simples conhecimento do valor numérico de s é de pouco auxílio para o analista, enquanto que o cálculo de F, a partir da equação:

s2 A (eq. 4.6)

F= 2 sB onde sA > sB, permite avaliar a precisão relativa de A e B. O raciocínio é semelhante ao aplicado no teste t. Se o valor de F calculado for maior que o de F tabelado, (Tab. 4.4), para um dado número de determinações, é possível afirmar com 95% de segurança que o método A (maior valor de s) é menos preciso que B. Tabela 4.3 - Valores máximos de t para vários níveis de significância

n - 1

P(%)

90 95 99

1 6,314 12,706 63,657 2 2,920 4,303 9,925 3 2,353 3,182 5,841 4 2,132 2,776 4,608 5 2,015 2,571 4,032 6 1,943 2,447 3,707 7 1,895 2,365 3,499 8 1,860 2,306 3,355 9 1,833 2,262 3,250

10 1,812 2,228 3,169 11 1,796 2,201 3,106 12 1,782 2,179 3,055 13 1,771 2,160 3,012 14 1,761 2,145 2,977 15 1,753 2,131 2,947 16 1,746 2,120 2,921 17 1,740 2,110 2,891 18 1,734 2,101 2,878 19 1,729 2,093 2,861 20 1,725 2,086 2,845 25 1,708 2,060 2,787 30 1,697 2,042 2,750

∞ 1,645 1,960 2,576

Tabela 4.4 - Valores máximos de F, com 95 % de Probabilidade.

(n - 1) PARA O MÉTODO A (numerador) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

1 161 200 216 225 230 234 237 239 241 242 2 18,5 19 19,2 19,2 19,3 19,3 19,4 19,4 19,4 19 ,

4 3 10,1 8,6 9,9 9,1 9,0 8,9 8,8 8,8 8,8 8,8 4 7,7 6,9 6,6 6,4 6,3 6,2 6,1 6,1 6,0 6,0 5 6,6 5,8 5,4 5,2 5,1 5,0 4,9 4,8 4,8 4,8 6 6,0 5,1 4,8 4,5 4,4 4,3 4,2 4,2 4,1 4,1 7 5,6 4,7 4,4 4,1 4,0 3,9 3,6 3,7 3,6 3,6 8 5,3 4,5 4,1 3,8 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3 3,3 9 5,1 4,3 3,9 3,6 3,5 3,4 3,3 3,2 3,1 3,1 10 5,0 4,1 3,7 3,5 3,3 3,2 3,1 3,1 3,0 3,0

4.3. Estatística Simplificada

Foi visto anteriormente (Seção 3.9, p. 19) que quando n é muito

pequeno utiliza-se a mediana (M), em lugar da média, X, para se estimar o valor verdadeiro, μ. Nesses casos, é útil empregar-se a amplitude (R = xn-x1) para avaliação da precisão, em lugar do desvio padrão. Mais exatamente, a precisão é avaliada através da equação 4.7:

sR = Kn.R (eq. 4.7) onde sR é uma segunda estimativa do desvio padrão, Kn é uma constante que varia com n

(ver Tab. 4.5) e R é a amplitude (do inglês “Range”). A última coluna da Tabela 4.5 mostra a eficiência de sR na estimativa de σ. Na prática, a estatística simplificada é aplicada quando n ≤ 10.

Tabela 4.5 - Valores de Kn para uso da eq. 4.7.

2 0,8862 1,00

3 0,5908 0,99

4 0,4857 0,98

5 0,4299 0,96

6 0,3946 0,93

7 0,3698 0,91

8 0,3512 0,89

9 0,3367 0,87

10 0,3249 0,85

(*) eficiência de sR na estimativa de σ. 4.4. Métodos Gráficos e Numéricos 4.4.1. Gráficos de Calibração

Na Química Analítica, muitas vezes é determinada a concentração de um material em função de uma grandeza física ou físicoquímica, como pH, absorvância, condutividade elétrica ou térmica, etc. Nesses casos, emprega-se a relação C = f(x), onde C é a

n Kn eficiência*

concentração e x é a grandeza medida. Na maioria das vezes, essa relação pode ser representada graficamente. Se a relação não é linear, é preferível retificar a curva experimental. Tais gráficos são denominados “Curvas de Calibração”. Talvez o exemplo mais comum em laboratório seja a curva de calibração do termômetro de um aparelho para determinação do ponto de fusão (Figura 4.1). Este gráfico é construído registrando-se na abcissa o valor experimental, obtido com aquele termômetro, para o ponto de fusão de uma série de padrões (substâncias puras e que apresentam um ponto de fusão bem definido). Na ordenada é registrado o ponto de fusão “real”, obtido da literatura (de um “Handbook”, por exemplo). O ponto de fusão de um desconhecido é então “corrigido”, procurando-se na ordenada o valor correspondente àquele encontrado experimentalmente e selecionado na abcissa. Na construção de um gráfico, deve-se ter em conta que:

a) O número de pontos não deve ser muito pequeno, principalmente se não se tem certeza a

respeito da linearidade da correlação dos pontos, especialmente nas proximidades de um máximo (ou mínimo) ou de um ponto de inflexão (Seção 4.3.3). No caso de uma reta, serão suficientes 5 a 6 pontos.

b) Além do erro da leitura de x no instrumento, existem os erros na preparação dos padrões (ver Seções 5.3 e 5.5).

c) O gráfico mais legível é aquele cuja reta forma um ângulo de 45o com os eixos. Esse ângulo pode ser conseguido com uma adequada seleção das escalas.

d) A precisão na leitura do gráfico é limitada pelo papel: com um papel milimetrado, o erro absoluto é de 0,25 mm. É preciso, portanto, selecionar uma escala cuja precisão, em unidades de y (e de C), não seja maior (nem menor) que a real.

Figura 4.1 – Gráfico de calibração.

4.4.2. Interpolação e Extrapolação Gráficas e Numéricas

Num gráfico C = f (x), denomina-se interpolação a determinação de um valor dentro do intervalo conhecido (C1 < Cx < Cn), mas diferente de qualquer um dos valores de Ci utilizados na construção do gráfico. Nos casos onde a relação é linear, o erro na interpolação é mínimo, sendo função apenas dos erros citados na seção anterior. O leitor observa na Figura 4.1 como se realiza a interpolação gráfica.

Figura 4.2 – Comportamento da lei de Beer.

Ao contrário da interpolação, a extrapolação é a determinação de um valor de Ci maior que

Cn ou menor que C1. A extrapolação deve ser feita com maior precaução, posto que a suposta linearidade

pode estar sendo obedecida apenas no trecho C1 - Cn. Um exemplo disso é a curva de absorção colorimétrica com soluções concentradas (Fig. 4.2). Observa-se que acima de uma determinada concentração, a lei de Beer não é obedecida. Na interpolação (ou extrapolação) numérica, faz-se uso de uma tábua de logaritmos, ou mais simplesmente, da eq. 4.8 (ver Figura 4.3). A interpolação numérica é, evidentemente, mais precisa que a interpolação gráfica.

Figura 4.3 – Interpolação gráfica.

y’ = (y2 – y1)(x’ – x1)/(x2 – x1) + y1 (eq. 4.8) 4.4.3. Determinação do Ponto de Inflexão

Curvas com ponto de inflexão (Fig. 4.4) são comuns a vários fenômenos físicos e físico-químicos. A determinação do ponto de inflexão é importante em muitos casos, como na titulação potenciométrica. Numericamente, o ponto de inflexão é encontrado determinando-se a derivada segunda da equação correspondente e igualando-a a zero.

Figura 4.4 – Curva com ponto de inflexão.

Graficamente, o ponto de inflexão é determinado traçando-se uma tangente à curva ou,

mais simplesmente, uma reta como se vê na Fig. 4.4, onde as áreas A e A’ são iguais. Alguns instrumentos, como o espectrômetro de ressonância magnética nuclear, fazem essa operação automaticamente. Com esses instrumentos, numa primeira corrida é traçada a curva “a” (Fig. 4.5), sendo a curva “b” traçada numa segunda corrida. Como a curva “b” é a integral de “a”, a altura do patamar (h) é uma medida da área relativa do “pico” (curva “a”). Uma perpendicular passando pelo máximo da curva “a” corta a curva “b” pelo seu ponto de inflexão.

Figura 4.5 – Ponto de inflexão.

4.5. Regressão Linear

Como foi visto, o emprego de gráficos é muitas vezes bastante útil. Também foi visto que cinco pontos são suficientes para se construir uma reta. Entretanto, devido aos erros estatísticos, dificilmente os cinco pontos estarão, todos, exatamente sobre esta reta. É necessário, portanto, procurar a

melhor reta, que é a reta que, simultaneamente, corresponde a um desvio mínimo de cada ponto. Mais exatamente, o trabalho consiste em procurar uma reta que corresponda a um valor mínimo para a soma dos quadrados dos desvios. É o método dos mínimos quadrados. Quando não é exigida uma alta precisão, esta tarefa pode ser realizada graficamente, como mostra a Figura 4.6. Procura-se a metade da distância entre o ponto 1 e o ponto 2 (marca-se a); procura-se a metade da distância entre a e o ponto 3 (marca-se b); etc. A última marca é representada por um X e é um dos pontos da reta. Repete-se a operação no sentido contrário, até o outro ponto X. A melhor reta passa por esses dois pontos X.

Figura 4.6 – Método gráfico dos mínimos quadrados.

O método numérico é mais preciso e consiste em resolver um sistema de equações, onde a

e b são coeficientes da equação de regressão (a melhor reta chama-se reta de regressão e este procedimento é denominado Regressão Linear). A equação da reta é:

y = a +b.x

onde:

b = (Σx Σy - nΣx.y)/[(Σx)2 - nΣx2] (eq. 4.9a) a = ({ Σy - bΣx) / n (eq. 4.9b) Para facilitar os cálculos, é construído o Quadro 4.1.

Quadro 4.1 - Ordenação dos dados para aplicação do método dos mínimos quadrados.

Ponto no x y x*y x2

1 x1 y1 x1.y1 x12

2 x2 y2 x2.y2 x22

••• ••• ••• ••• •••

••• ••• ••• ••• •••

••• ••• ••• ••• •••

N xn yn xn.yn xn2

Totais Σxi Σyi Σ(xi.yi) Σxi2

Se a equação y = a + bx representa a relação entre um resultado experimental (x) e o valor

verdadeiro (y), a regressão linear permite verificar a existência de erros sistemáticos, identificando-os e quantificando-os.

Em conclusão, a regressão linear elimina automaticamente os erros estatísticos (através do

método dos mínimos quadrados) e mede os erros sistemáticos aditivos (coeficiente linear, a) e os erros proporcionais (coeficiente angular, b). Para fins práticos, é usual estabelecer que:

a) se a < 0 + 0,04 não existe erro aditivo e b) se b < 1 + 0,04 não existe erro proporcional. Coeficiente de regressão

A correlação entre dois grupos de dados pode ser direta (quando ambos crescem numa proporção direta), ou inversa, quando, aumentando um deles, ocorre diminuição do outro (são inversamente proporcionais). É possível também avaliar quantitativamente o grau (ou intensidade) da correlação. Para tanto, calcula-se o coeficiente de regressão (também conhecido como índice de correlação ou coeficiente de correlação). O coeficiente de regressão (r ) é calculado com auxílio da equação (4.10):

nΣx.y - i i ΣxiΣyi

r = 2 (eq. 4.10)

{[ n Σx -(Σx) ][nΣyi - (Σ y) ]} Evidentemente, é possível aproveitar o quadro proposto para o cálculo dos coeficientes da

reta de regressão, bastando acrescentar uma coluna contendo os valores de yi2.

Se o valor de r for negativo, tem-se uma correlação inversa e se r for positivo, tem-se uma

correlação direta. Entende-se por uma boa correlação aquela cujo valor de r se aproxima da unidade (+1 ou –1). A intensidade de uma correlação pode ser avaliada pelo valor absoluto de r, conforme mostrado no Quadro 4.2.

Quadro 4.2 – Comparação entre r e grau de correlação.

Valor de r Interpretação até 0,19 insignificante

0,20 a 0,39 fraca 0,40 a 0,69 moderada 0,70 a 0,89 forte 0,90 a 1,00 muito forte

Esses valores são bastante arbitrários, servindo apenas como uma orientação inicial. De

fato, o valor de r também depende de n. O quadro 4.3 apresenta valores críticos para r. Dentro desse critério, se encontrado, por exemplo, r = 0,60 para um experimento realizado de modo a construir uma reta com dez pontos, isso deve ser interpretado como correspondendo a uma correlação fraca. Mas na realidade tudo vai depender do fenômeno em estudo e do objetivo do estudo. Por exemplo, em cromatografia é muito comum um coeficiente de regressão superior a 0,99. Assim, um resultado inferior (por exemplo, r = 0,97), certamente indicará algum problema no instrumento ou talvez algum erro na preparação das amostras ou ainda que não se esteja operando na faixa linear do equipamento (ver Figura 4.2, na página 29 e o próximo parágrafo).

O coeficiente de regressão somente deve ser considerado quando se tratar, de fato, de um

comportamento linear. Mais ainda: alguns fenômenos somente apresentam um comportamento linear em uma faixa finita de valores. Em espectrofotometria e em cromatografia, por exemplo, acima de uma determinada concentração, a relação desta com a leitura do instrumento foge da linearidade. Nesse caso, é útil o cálculo do coeficiente de regressão para verificar quando termina a linearidade. Caso contrário, amostras com concentrações mais altas seriam quantificadas erroneamente (seria encontrada uma concentração menor que a real), resultando em um erro grosseiro.

Quadro 4.3 – Valores Críticos do Coeficiente de Correlação r

Número de pares de dados (x,y)

Valor Crítico de r

5 0,88

6 0,82

7 0,76

8 0,71

9 0,67

10 0,64

11 0,61

12 0,58

O Anexo 7 discute alguns softwares que podem desenhar esses e outros tipos de gráficos, os quais calculam automaticamente os coeficientes da equação e o coeficiente de correlação. 4.5. Número Ideal de Medições

Um número muito pequeno de medições pode conduzir a erros excessivamente grandes. Por outro lado, um número muito grande de medições exigirá um tempo de análise maior que o necessário, sem, contudo, trazer vantagens concretas em termos de exatidão e/ou precisão. A cada método analítico corresponde um número ideal de medições em paralelo. Quando um método novo vai ser empregado, o analista deve inicialmente verificar qual é esse número, o que pode ser feito com auxílio das equações 4.11a e 4.11b.

t.sR 100Δ

Δ = (eq. 4.11a) e L = (eq. 4.11b)

μ

O exemplo mostrado a seguir ilustra o raciocínio a ser empregado. Duas amostras foram

analisadas com 8 repetições, calculando-se5 a segunda estimativa do desvio padrão (sR; eq. 4.7). Os dados são organizados no Quadro 4.2, para facilitar a interpretação. Na última coluna é indicada a diferença entre o valor de L atual e o da linha anterior. No momento em que a diferença (vale dizer, a diminuição na dispersão dos valores, ou ainda o aumento na precisão) fica (a critério do analista) desprezível, este adota o número anterior como sendo o número ideal de medições. No caso da amostra A, este número é 3, enquanto que no caso B vale 2; conclui-se daí que o número ideal de medições depende, dentre vários fatores, da concentração da amostra.

AMOSTRA A 1,04 1,03 0,98 1,02 0,96 1,02 1,03 1,05 AMOSTRA B 15,10 14,90 14,95 15,05 14,94 15,02 14,97 14,99

sAR = 0,029 e sB

R = 0,065

5 O valor de t é obtido da Tabela 4.3, para cada valor de n.

n

Quadro 4.2 - Determinação do número ideal de medições.

n √n t amostra A: μ = 1% amostra B: μ = 15% Δ L Diferença Δ L Diferença

2 1,414 12,706 0,260 26,0 - 0,584 3,9 - 3 1,732 4,303 0,072 7,2 18,8 0,161 1,1 2,8 4 2,000 3,182 0,046 4,6 2,6 0,103 0,7 0,4 5 2,236 2,776 0,036 3,6 1,0 0,081 0,5 0,2 6 2,449 2,571 0,030 3,0 0,6 0,068 0,4 0,1

A Figura 4.7 mostra a diminuição do erro com o número de repetições.

4.6. Diferença Máxima Permitida entre duas Medições

A diferença máxima permitida entre duas medições em paralelo, para um dado método, é determinada realizando-se um número m de grupos de medições. Os grupos podem ser de dois (pares), três ou mais. A partir da amplitude das

medições de cada grupo, Ri, é calculada a amplitude média, R, pela equação 4.12.

1

R = ΣRi (eq. 4.12) m A diferença entre duas medições pode ser aceitável, ou não, a depender do desvio padrão

previamente avaliado a partir de um grande número de medições realizadas com uma solução padrão. A relação

Rmáx = a.σ (eq. 4.13.a)

onde a é encontrado na Tabela 4.6, na prática não é utilizada porque não se conhece o valor de σ. Entretanto, σ pode ser estimado a partir de sua segunda estimativa (sR; eq. 4.7). Fazendo b = a.Kn , fica:

Rmáx = b.R (eq. 4.13.b)

Para a determinação de Rmáx, o analista tem que utilizar uma solução padrão (ou mesmo uma amostra), tomando muitas alíquotas, agrupá-las e analisar cada grupo. De posse dos dados, é só

Número ideal de repetições

0

1 0 ,

, 0 2

, 3 0 , 4 0

0 , 5

6 0 ,

0 , 7

4 0 2 6 8

número de repetições

conc 1% conc 15%

Figura 4.7 – Variação do erro em função do número de repetições.

calcular a amplitude em cada grupo, Ri e em seguida, a partir da equação 4.12, calcular a média das amplitudes. Depois, basta aplicar a eq. 4.13.b. Ao analisar uma amostra qualquer, não será necessário realizar uma terceira medição, caso a diferença entre as duas primeiras seja igual ou menor que Rmáx.

Tabela 4.6 - Valores de a e de b para vários valores de n, com P = 95%.

n a b

2 2,77 2,46

3 3,31 1,96

4 3,63 1,76

5 3,86 1,66

4.7. Avaliação Estatística de um Método Analítico

Inicialmente torna-se necessário definir o que se entende por “Método Analítico”: um conjunto de operações efetuadas com o objetivo de determinar uma característica (normalmente física ou química) de um dado material. Por essa definição, o “erro global do método”, que é o somatório dos erros de todas as operações, pode variar grandemente, de um laboratório para outro, ao contrário do que se costuma apregoar. O exemplo mostrado a seguir, não pretendendo (nem conseguiria!) mostrar todos os fatores que contribuem para o erro global, visa, mais exatamente, discutir a forma de abordar a questão.

A determinação do teor de álcool etílico produzido na fermentação alcoólica é importante, numa destilaria de álcool, pois permite quantificar o rendimento e a eficiência do processo fermentativo. A prática usual é a seguinte:

a) SOLUÇÃO PADRÃO: 0,5 % (v/v) de álcool etílico em água destilada (essa

concentração foi escolhida considerando que o teor, em geral, varia entre 4 % e 7 % e por permitir o uso de pipeta volumétrica, mais precisa que graduada; ver seção 2.1). A concentração é 0,5% em vez de 5 % porque a amostra vai ser diluída na proporção de 1:10, pelas razões expostas a seguir;

b) AMOSTRA: diluem-se em água (em balão de 100 mL) 10 mL do vinho (mosto

fermentado), previamente centrifugado e filtrado (ou então destilado). Essa diluição é necessária pelas seguintes razões:

1) o erro na medição do volume de uma solução mais concentrada é proporcionalmente

maior; 2) o gás carbônico dissolvido no vinho forma bolhas que provocam erro na medição do

volume; c) ANÁLISE CROMATOGRÁFICA: a solução padrão e a amostra são injetadas em um

cromatógrafo a gás, dotado de um detector de ionização de chama. DISCUSSÃO: Observa-se que aparentemente existem 4 operações: preparação da solução padrão, preparação da amostra e análise de cada uma das soluções. Na realidade se têm aqui quatro etapas. Analisando detalhadamente cada etapa, é possível reconhecer que cada uma envolve mais de uma operação.

A etapa intitulada “preparação da solução padrão” exige a medição de um volume (5 mL) de álcool etílico em uma pipeta volumétrica. Aqui surgem dois erros: e1 = erro de medição do volume na pipeta (5 mL)6;

e2 = erro na medição prévia da pureza do álcool etílico. Observe-se ainda que essa medição

é feita com auxílio de um densímetro (e3) e de um termômetro (e4), num determinado laboratório, enquanto que outro utiliza álcool etílico anidro (e ignora o erro e5 devido ao fato de um álcool anidro ainda conter 0,1 - 0,2 % de água) e um terceiro laboratório, por exemplo, poderia medir a pureza com auxílio de um cromatógrafo ou um densímetro digital (e6 ou e6’). Assim, e2 = e3 + e4 ou e2 = e5 ou e2 = e6 ou ainda e2 = e6’, lembrando que e6 pode (deve) ser um somatório tão grande quanto o do caso em discussão.

Ainda nessa primeira etapa ocorrem mais três erros: e7 = aferição do balão de 100 mL. Aliás, mesmo num único laboratório, a capacidade de

um balão pode não ser exatamente igual à de um outro, aparentemente idêntico. Acrescente-se aqui o erro de aferição da pipeta.

e8 = medição de uma alíquota de 10 mL (além da aferição da pipeta).

e9 = diluição da primeira solução, em outro balão de 100 mL, para se chegar à concentração desejada (0,5 %). Observe que e9 = e7.

PRIMEIRA PERGUNTA: Que aconteceria se fosse medido um volume de 0,5 mL, de modo a diminuir o número de operações?

Na segunda etapa têm-se 4 operações: 1a) Centrifugação, onde pode haver alguma perda de álcool por evaporação. Como avaliar esse erro (e10)

? 2a) Filtração, onde também pode haver evaporação (e11). 3a) Medição de uma alíquota de 10 mL, quando o operador comete um erro igual a e8. 4a) Diluição da amostra (1:10): nessa operação, o analista comete um erro igual a e9.

A terceira etapa (injeção da solução padrão), além de envolver mais de uma operação, é onde mais facilmente o resultado pode diferir entre dois laboratórios:

• Com auxílio de uma microseringa, o analista mede 5 microlitros, injetando-os no cromatógrafo (e12).

• A temperatura de análise, as vazões dos três gases utilizados no equipamento e o estado de uso do detector são apenas alguns dos fatores que influem no resultado (e13).

• O sinal gerado no detector é registrado, sob a forma de um pico (fig. 4.5, p. 30).

6 O erro absoluto de instrumentos de medição podem ser encontrados na Tabela 1.1 ou deduzidos do próprio texto (Capítulo 1)

Existem várias técnicas para a medição da área desse pico, a qual conduz ao resultado final. Evidentemente, cada técnica conduz também a um erro (e14), de tamanho diferente em cada caso. Na quarta e última etapa (injeção da amostra), equivalente à terceira, surgem os erros e15 = e12, e16 = e13 e e17 = e14.

Examinando mais atentamente, é possível encontrar-se outras fontes de erro. É possível

também quantificar a todos e, somando-os, encontrar o erro global. O leitor é convidado a quantificar o maior número desses erros, bem como a responder à . . . SEGUNDA PERGUNTA: Como minimizar o erro analítico ?

Para responder completamente, bem como não omitir nenhuma fonte de erro, ao relacioná-las durante a avaliação de uma metodologia analítica, evidentemente é necessário (é primordial!) conhecer profundamente toda a fundamentação teórica (além de todos os detalhes experimentais) do método em estudo. Uma vez relacionadas todas as fontes de erro, o passo seguinte é realizar um determinado número de experimentos (ver Seções 5.1 e 5.2), em um dado conjunto de condições, para depois alterar uma variável de cada vez, repetindo após cada alteração, o mesmo número de medições. EXEMPLO: Os conjuntos de dados A e B apresentados abaixo se referem a duas situações diferentes: em

A, o volume injetado (ver erro e12 da terceira etapa do exemplo anterior) foi de 5 μL e em B, foi de 3 μL. O valor de F é calculado a partir da eq. 4.6.

A B 17,3 17,0 17,4 17,2 17,4 17,6 17,5 17,8

X = 17,4 17,4

R = 0,2 0,8 sR = 0,097 0,389

F(s) = 19,85 F(sR) = 16,06

Ftab = 9,9

Como n é muito pequeno (4), pode-se pensar em utilizar sR no lugar de s. Os valores de F, em qualquer caso, são maiores que o valor tabelado (Tab. 4.4). Assim, qualquer que seja o critério a empregar, pode ser afirmado, com bastante segurança, que a injeção de 3 μL provoca um erro que é, estatisticamente, maior que no outro caso (injeção de 5 μL). Agindo assim em relação a todas as demais variáveis do procedimento analítico, é possível quantificar o erro associado e ao mesmo tempo estabelecer a norma que permitirá a minimização do erro global.

4.8. Avaliação Estatística de uma Amostra

Objetivos:

• Definição da técnica de amostragem; • Definição do tamanho da amostra; • Definição dos procedimentos para um eventual tratamento da amostra.

Ao tomar várias amostras de um dado lote, procede-se à análise das mesmas, com o número de repetições previamente definido (Seção 4.5). Aplicação do teste t confirmará imediatamente se as amostras são todas elas estatisticamente iguais ou não. Em caso afirmativo, concluir-se-á que sua homogeneidade simplifica a tarefa de amostragem. Em caso contrário, a amostra será objeto de avaliação quanto à melhor maneira de garantir a sua homogeneização. A Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) tem normas em relação ao assunto. A avaliação da eficiência da técnica de homogeneização é feita exatamente como a verificação da homogeneidade natural da amostra. O tamanho da amostra (n) é bastante variável, em função de (ATENÇÃO! TAMANHO É DIFERENTE DE QUANTIDADE): - grau de homogeneidade da amostra; - tipo de amostra (peça, líquido, etc); - rigor exigido na avaliação.

Existem vários critérios para definição do tamanho da amostra, os quais serão estudados com mais detalhes em capítulos subseqüentes. Idealmente, a amostra não sofre tratamento, pois qualquer que seja este tratamento, sempre haverá probabilidade de ser alterada alguma característica (conferir o exemplo da seção anterior). Além disso, ao se diluir (ou concentrar) uma amostra, acrescenta-se uma operação e conseqüentemente um erro. EXEMPLO: Seja a amostra uma solução contendo 10 % do material em análise. Foram tomadas 5 alíquotas de 10 mL e diluídas em balão de 100 mL. Cada solução resultante foi analisada com 5 repetições. Os resultados, apresentados no quadro abaixo, mostram que ao erro de medição (e1 = 0,2 %) foi incorporado o erro de diluição7 (e2 = 0,3 %):

O erro médio das medições é 0,2 %. As médias das alíquotas são 10,00; 10,10; 9,87; 10,32

e 9,75. Sua média geral é 10,01. O erro médio global, portanto, é de 0,5 %. .5. Avaliação Estatística na Preparação de Soluções

Essa avaliação será ilustrada com a preparação de uma solução contendo 1 μg/L, dispondo-se de uma balança analítica (s = 0,0001g). Evidentemente, existem inúmeras maneiras de se preparar essa solução. Serão aqui consideradas apenas três delas:

a) Pesagem de 1 mg (e1) seguida de uma diluição em 100 mL (e2), tomada de uma alíquota de 1 mL

(e3) e outra diluição em 100 mL (e4 = e2);

b) Pesagem de 1 g (e1), seguida de uma diluição em 1000 mL (e2) e dois pares de tomadas de alíquotas de 1 mL (e3 e e5)/diluição em 1000 mL (e4 e e6);

c) Pesagem de 100 mg (e1), diluição em 1000 mL (e2), tomada de alíquota de 1 mL (e3), diluição em 1000 mL (e4), tomada de alíquota de 10 mL (e5) e diluição em 1000 mL (e6).

Os erros máximos permitidos estão tabelados:

7 Soma do erro de pipetagem com o erro do balão volumétrico (ver Tabela 1.1, página 7).

técnica e1 e2 e3 e4 e5 e6 etotal

a 20 0,12 1 0,12 - - 21,24

b 0,02 0,05 1 0,05 1 0,05 2,17

c 0,2 0,05 1 0,05 0,19 0,05 1,54

Observe-se que no caso (a) o erro de pesagem predomina (94,16% do erro total), ao

contrário do caso (b), onde predomina o erro de diluição (99,08% do total). No caso (c) há uma minimização de ambos, conseguindo-se com isso, um erro total mais baixo. Se o analista preparasse três soluções por meio de cada técnica e procedesse a sua análise em duplicata, encontraria, por exemplo, os resultados abaixo, que confirmariam a afirmação acima.

Técnica

solução 1 solução 2 solução 3

X1 X 2 X X 1 X 2 X X1 X2 X

a 0,809 0,811 0,810 0,968 0,970 0,969 1,161 1,161 1,162

b 1,023 1,021 1,022 1,005 1,007 1,006 0,971 0,969 0,970

c 1,012 1,009 1,010 0,986 0,983 0,984 0,988 0,991 0,990

Xa = 0,980; Ra = 0,352; sa = 0,1763; saR = 0,208

Xb = 0,999; Rb = 0,052; sb = 0,0266; sbR = 0,031 Xc = 0,995;

Aplicando o teste F, fica:

Rc = 0,026; c sc =

0,0136; s

R = 0,015

com s:

com sR:

a ⇒ F1 = 43,76 a ⇒ F1 = 45 , 06 b b

a ⇒ F2 = 163,53 a

⇒ F2 =192,27 c c

b ⇒ F3 = 3,74 b ⇒ F3 = 4 , 27 c c

Ftab = 19

Os cálculos mostram que apenas entre (b) e (c) existe uma boa concordância, em termos de

precisão (exatamente as técnicas de melhor precisão). Aplicação do teste t (usando s ou sR e eq. 4.5b), leva à conclusão que as três técnicas são exatas (ttab = 4,3): ta = 0,20; tb = 0,06; tc = 0,64 4.10. Confiabilidade Analítica

O conceito de limite de confiança (p. 23) implica na aceitação de uma ocorrência inevitável dos erros estatísticos. Todo o trabalho do analista consiste em utilizar uma metodologia que minimize esse erro. A confiabilidade da análise é demonstrada através da forma com que é representado o resultado. Para segurança do laboratório, é aconselhável a auto-avaliação permanente do trabalho na sua rotina (Controle

de Qualidade Analítica). Essa avaliação normalmente é efetuada com auxílio de uma ferramenta simples, mas poderosa e eficiente: o gráfico de controle (Capítulo 5). 4.11. A Expressão do Resultado Analítico

Para explicitar o grau de confiabilidade em uma análise, é

necessário indicar os limites de confiança. Na prática, no lugar da expressão X + 3σ, é comum definir os limites a partir da amplitude. Assim, um resultado Re é representado como:

Re = X ± R/2

De acordo com esse procedimento, o conjunto de dados A do exemplo apresentado na

página 40 deve ser expresso como 17,4 + 0,1. Do mesmo modo, o conjunto de dados B deve ser expresso como 17,4 + 0,4. Entretanto, caso o método tenha sido submetido a uma avaliação estatística completa, recomenda-se o uso da expressão geral (t.Kn.R / n em vez de R).

Re = X ± t. K n . R

ou Re =M ± t . K n . R

n n 4.12. Laboratórios de Referência

Grandes empresas, proprietárias de inúmeros laboratórios, como a Petrobrás, e consórcios de empresas, como as do Sistema Eletrobrás, costumam avaliar as diversas unidades de controle a partir de um Laboratório Central (CENPES, no caso da Petrobrás), denominado Laboratório de Referência, ou através de uma Comissão Técnica (como no caso do Sistema Eletrobrás). O órgão avaliador distribui periodicamente amostras padronizadas, que são analisadas pelas unidades sob controle. Através de uma avaliação estatística, as unidades recebem pontuação quanto ao seu desempenho: exatidão, precisão, capacidade (ver Seção 5.6), etc.

Resolução - RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que

lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto no. 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea “b”, § 1º do Regimento Interno aprovado pela Portaria no. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunião realizada em 30 de julho de 2003,

considerando a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976; considerando o Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977; considerando a Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999;

considerando a necessidade de atualizar as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos, com o objetivo de acompanhamento do desenvolvimento de novas tecnologias, nos últimos anos, e a relevância de documentos nacionais e internacionais a respeito do tema;

considerando as recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS), sobre

Certificação de Qualidade de Produtos Farmacêuticos, objeto do comércio internacional;

considerando a necessidade de padronizar as ações de Vigilância Sanitária;

adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua

publicação: Art. 1° Determinar a todos os estabelecimentos fabricantes de medicamentos, o

cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Técnico das Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos, conforme ao Anexo I da presente Resolução .

Art. 2° Instituir e aprovar a Classificação e Critérios de Avaliação dos itens constantes do

Roteiro de Inspeção para Empresas Fabricantes de Medicamentos, com base no risco potencial de qualidade e segurança, inerentes aos processos produtivos de medicamentos, conforme Anexo II desta Resolução.

Art. 3° Instituir como norma de inspeção para fins da verificação do cumprimento das Boas

Práticas de Fabricação de Medicamentos, para os órgãos de vigilância sanitária do Sistema Único de Saúde, o Roteiro de Inspeção para Empresas Fabricantes de Medicamentos, conforme Anexo III desta Resolução.

Art. 4° As empresas fabricantes de medicamentos devem proceder auto-inspeções,

conforme o Regulamento Técnico das Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos e o Roteiro de Inspeção em Indústria Farmacêutica, previstos nesta Resolução, como parte das medidas necessárias à implementação das mesmas.

melissa.silva
Retângulo
melissa.silva
Retângulo
melissa.silva
Retângulo

Parágrafo único. Os relatórios de auto-inspeções, de que trata este artigo, devem estar disponíveis, para serem entregues e/ou enviados imediatamente aos órgãos de fiscalização, sempre que solicitados por estes, formalmente.

Art. 5° Fica revogada a Resolução - RDC nº 134, de 13 de julho de 2001. Art. 6° Fica revogada os Anexos A, B, I e L da Portaria - nº 500, de 9 de outubro de 1997. Art. 7° As atualizações desta Resolução, com vistas ao acompanhamento do

desenvolvimento de novas tecnologias, no setor farmacêutico, devem ser aprovadas pela Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, e publicadas em Diário Oficial da União.

Art. 8° A inobservância ou desobediência ao disposto na presente Resolução configura

infração de natureza sanitária, na forma da Lei n ° 6437, de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator às penalidades previstas nesse diploma legal.

Art. 9° Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.

CLÁUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

ANEXO I

REGULAMENTO TÉCNICO DAS BOAS PRÁTICAS PARA A FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Índice

A. CONSIDERAÇÕES GERAIS

1. Glossário

B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricação de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais.

1. Garantia da Qualidade

2. Boas Práticas de Fabricação para Medicamentos (BPF)

3. Controle de Qualidade

4. Sanitização e Higiene

5. Validação

6. Reclamações

7. Recolhimento de Produtos

8. Contrato de Fabricação e/ou de Análise

9. Auto-Inspeção e Auditoria da Qualidade

9.1 Equipe de auto-inspeção

9.2 Freqüência de auto-inspeção

9.3 Relatório de auto-inspeção

9.4 Ações de acompanhamento

9.5 Auditoria da qualidade

9.6 Auditoria de fornecedores

10. Pessoal

10.1 Generalidades

10.2 Pessoal Principal

10.3 Treinamento

10.4 Saúde, Higiene, Vestuário e Conduta

11. Instalações

11.1 Generalidades

11.2 Áreas auxiliares

11.3 Áreas de armazenamento

11.4 Área de pesagem

11.5 Área de produção

11.6 Área de controle de qualidade

12. Equipamentos

13. Materiais

13.1 Generalidades

13.2 Matérias-primas

13.3 Materiais de embalagem

13.4 Produtos intermediários e produtos a granel

13.5 Produtos terminados

13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos

13.7 Produtos recolhidos

13.8 Produtos devolvidos

13.9 Reagentes e meios de cultura

13.10 Padrões de referência

13.11 Materiais residuais

13.12 Materiais diversos

14. Documentação

14.1 Aspectos gerais

14.2 Rótulos

14.3 Especificações e procedimentos de ensaio de controle de qualidade

14.4 Especificações para matérias-primas e materiais de embalagem

14.5 Especificações para produtos intermediários e produtos a granel

14.6 Especificações para produtos terminados

14.7 Fórmula mestra / Fórmula padrão

14.8 Instruções de embalagem

14.9 Registros dos lotes de produção

14.10 Registros de embalagem dos lotes

14.11 Procedimentos Operacionais Padrão –POPs e seus registros

B. SEGUNDA PARTE: Boas Práticas na Produção e Controle de Qualidade 15. Boas práticas de produção

15.1 Aspectos Gerais

15.2 Prevenção de contaminação cruzada e de contaminação bacteriana na produção. 15.3 Operações de produção: produtos intermediários e a granel

15.4 Operações de embalagem

16. Boas práticas de controle de qualidade

16.1 Controle de matérias-primas, de produtos intermediários, a granel e terminados 16.2 Ensaios necessários

16.3 Controle em processo

16.4 Produtos terminados

16.5 Revisão dos registros de produção

16.6 Estudo de estabilidade

C. TERCEIRA PARTE: Diretrizes Suplementares

17. Produtos estéreis

17.1 Aspectos gerais

17.2 Produção de produtos estéreis

17.3 Produtos com esterilização final

17.4 Produtos esterilizados por filtração

17.5 Produtos estéreis preparados a partir de matérias-primas estéreis, em condições assépticas 17.6 Pessoal

17.7 Instalações

17.8 Equipamentos

17.9 Sanitização

17.10 Produção

17.11 Esterilização

17.12 Esterilização por calor

17.13 Esterilização por calor úmido

17.14 Esterilização por calor seco

17.15 Esterilização por radiação

17.16 Esterilização por óxido de etileno

17.17 Filtração de medicamentos que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais 17.18 Finalização das etapas de fabricação

17.19 Controle de qualidade

18. Produtos biológicos

18.1 Alcance

18.2 Glossário

18.3 Considerações gerais

18.4 Pessoal

18.5 Instalações e Equipamentos

18.6 Produção

18.7 Rotulagem

18.8 Registros de lote

18.9 Garantia da Qualidade

18.10 Controle de Qualidade

18.11 Instalações para os animais

19. Validação dos processos de fabricação

19.1 Alcance

19.2 Glossário

19.3 Considerações gerais

19.4 Tipos de validação de processo

19.5 Pré-requisitos para a validação de um processo produtivo

19.6 Abordagens

19.7 Organização

19.8 Escopo de um programa de validação de processo

19.9 Plano Mestre de Validação

A. CONSIDERAÇÕES GERAIS Os medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes licenciados, detentores de Autorização para Fabricação, que tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades Sanitárias Nacionais competentes. Este Regulamento de Boas Práticas de Fabricação (BPF), deve ser tomado como referência na inspeção de instalações da fábrica, dos processos de produção e controle de qualidade e como material de treinamento dos inspetores na área de medicamentos, assim como, no treinamento de profissionais responsáveis pelo processo de produção e de Controle de qualidade nas indústrias. As BPF são aplicáveis a todas as operações envolvidas na fabricação de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clínicos. As Boas Práticas de Fabricação (BPF) descritas neste documento são passíveis de atualização contínua, de forma a acompanhar a evolução de novas tecnologias. Podem ser adaptadas ações alternativas de forma a atender necessidades específicas de determinado produto, desde que essas sejam validadas para garantir a qualidade do produto. As BPF não abrangem aspectos ligados à segurança do pessoal envolvido no processo de fabricação; tais aspectos são regulamentados por legislação especifica. Entretanto, o fabricante deve garantir a segurança de seus trabalhadores. Este documento está dividido em três partes:

B. Primeira Parte: "Gerenciamento da Qualidade na Fabricação de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais" sintetiza os conceitos gerais de Garantia da Qualidade, bem como os principais componentes e subsistemas das BPF, determina as responsabilidades da administração superior, do gerenciamento de produção e do Controle de qualidade, dentre os quais incluem-se higiene, validação, auto-inspeção, pessoal, instalações, equipamentos, materiais e documentação. C. Segunda Parte: "Boas Práticas na Produção e no Controle de qualidade", que serve como guia das ações a serem tomadas separadamente pelas pessoas responsáveis pela produção e pelo Controle de qualidade na implementação dos princípios gerais de Garantia da Qualidade. D. Terceira Parte: Contém as diretrizes suplementares para a fabricação de medicamentos estéreis, produtos biológicos e validação, porém, não é uma seção concluída, porque prevê a inclusão de outros temas, como por exemplo, os referentes a fitoterápicos e ingredientes ativos farmacêuticos (APIs). 1. Glossário As definições apresentadas abaixo se aplicam aos termos utilizados neste Regulamento. Elas podem ter significados diferentes em outros contextos. Ajuste Operação destinada a fazer com que um instrumento de medição tenha desempenho compatível com o seu uso. Área Espaço físico delimitado, onde são realizadas operações sobre condições ambientais específicas. Área limpa Área com controle ambiental definido em termos de contaminação por partículas viáveis e não viáveis, projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, geração e retenção de contaminantes em seu interior. Antecâmara Espaço fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas ou mais áreas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas. A antecâmara é projetada de forma a ser utilizada por pessoas ou materiais. Amostra de referência Amostra de matérias-primas e de produtos terminados conservados pelo fabricante, devidamente identificada, por um período definido após a data de vencimento do produto terminado. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro das unidades requeridas para efetuar todas as análises previstas em compêndios oficiais. Amostra representativa Quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo amostrado, tomada para fins de análise para liberação do lote. Certificação Verificação, mediante inspeção sanitária, do cumprimento integral das Boas Práticas de Fabricação em determinada linha de produção em funcionamento, por forma farmacêutica. Calibração Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidas por padrões. Certificado de registro do produto Documento legal emitido pela Autoridade Sanitária competente, no qual consta a formulação qualitativa e quantitativa do produto incluindo detalhes sobre embalagem, rotulagem e prazo de validade. Certificado de Boas Práticas de Fabricação Documento legal emitido pela Autoridade Sanitária competente, atestando que determinada linha de produção da empresa cumpre com os requisitos de Boas Praticas de Fabricação. Concentração Quantidade de substância(s) ativa(s) ou inativa(s) em determinada unidade de massa ou volume do produto. Contaminação-cruzada

Contaminação de determinada matéria-prima, produto intermediário, produto a granel ou produto terminado com outra matéria-prima, produto intermediário, produto a granel ou produto terminado, durante o processo de produção. Controle em processo Verificações realizadas durante a produção, a fim de monitorar e, se necessário, ajustar o processo de forma a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificações. O controle do ambiente ou dos equipamentos pode também ser considerado parte integrante do controle em processo. Componente Qualquer substância ou material a ser utilizado na fabricação de um produto farmacêutico. Desvio de qualidade Afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo. Edificação Conjunto de instalações arquiteturais que contém as áreas, instalações e recursos auxiliares. Embalagem Todas as operações, incluindo o envase e a rotulagem, pelas quais o produto a granel deve passar a fim de tornar-se produto terminado. Normalmente, o envase estéril não é considerado parte do processo de embalagem, embora o produto a granel esteja contido no envase primário. Especificação Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base da avaliação da qualidade. Fabricação Todas as operações que incluem a aquisição de materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem, expedição de produtos terminados e os controles relacionados. Fabricante Detentor da Autorização de Funcionamento para fabricação de medicamentos, expedida pelo órgão competente do Ministério da Saúde, conforme previsto na legislação sanitária vigente. Fórmula-mestra/Fórmula-padrão Documento ou grupo de documentos que especificam as matérias-primas e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a descrição dos procedimentos e precauções necessárias para a produção de determinada quantidade de produto terminado. Além disso, fornece instruções sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo. Instalação Espaço físico delimitado acrescido das máquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos. Lote Quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem ou produto terminado fabricado em um único processo ou série de processos, cuja característica essencial é a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricação contínua, o lote corresponde a uma fração definida da produção. Algumas vezes é necessário dividir o lote em sub-lotes que posteriormente serão misturados para formar um lote homogêneo final. Matéria-prima Qualquer substância ativa ou inativa, com especificação definida, utilizada na produção de medicamentos. Material de embalagem Qualquer material, empregado no processo de embalagem de determinado produto farmacêutico. Medicamento Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. Número do lote Combinação definida de números e/ou letras que identificam um determinado lote. Ordem de produção Documento de referência para a produção de um lote de medicamento, que contemple as informações da fórmula mestre/fórmula padrão. Pessoa Autorizada

Profissional habilitado na área de medicamentos, designado pela empresa, responsável pela liberação dos lotes de produtos terminados para sua distribuição e venda. Potência Atividade terapêutica do produto farmacêutico conforme indicado por ensaios de laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos e controlado adequadamente. Prazo de Validade Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidas pelo mesmo. Procedimento Operacional Padrão (POP) Procedimentos escritos e autorizados que dão instruções detalhadas para a realização de operações específicas na produção de produto farmacêutico e outras atividades de natureza geral. Processo Conjunto de procedimentos para realização de determinada operação, obedecendo a técnicas, normas e especificações. Produção Todas as operações envolvidas no preparo de determinado produto farmacêutico, desde o recebimento dos materiais do almoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a obtenção do produto terminado. Produto a granel Qualquer produto que tenha passado por todas as etapas de produção, sem incluir o processo de embalagem. Os injetáveis na sua embalagem primária são considerados produto a granel. Produto devolvido Produto terminado, comercializado e expedido, devolvido ao fabricante. Produto intermediário Produto parcialmente processado, que deve sofrer subseqüentes etapas de produção. Produto terminado Produto que tenha passado por todas as etapas de produção, incluindo rotulagem e embalagem final. Programa de Controle Médico de Saúde Ocupacional: Objetivo de promoção e preservação da saúde do conjunto dos trabalhadores. É a parte integrante do conjunto mais amplo de iniciativas da empresa no campo da saúde dos trabalhadores. Deverá considerar as questões incidentes sobre o indivíduo e a coletividade de trabalhadores, privilegiando o instrumental clínico-epidemiológico na abordagem da relação entre sua saúde e o trabalho. Deverá ter caráter de prevenção, rastreamento e diagnóstico precoce dos agravos à saúde relacionados ao trabalho, inclusive de natureza subclínica, além da constatação da existência de casos de doenças profissionais ou danos irreversíveis à saúde dos trabalhadores. Qualificação Operações documentadas de acordo com um plano de testes pré-determinados e critérios de aceitação definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instalações estejam adequados ao uso pretendido. Quarentena Retenção temporária de matéria-prima, material de embalagem, produtos intermediários, a granel ou terminados, enquanto aguardam decisão de liberação, rejeição ou reprocessamento. Reanálise Análise realizada em matéria-prima, previamente analisada e aprovada, para confirmar a manutenção das especificações estabelecidas pelo fabricante, dentro do seu prazo de validade. Reconciliação Procedimento que tem como objetivo fazer uma comparação nas diferentes etapas de produção de um lote de produto, entre a quantidade real de produção e a quantidade teórica estabelecida. Recuperação Incorporação total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade comprovada, a outro lote, em uma etapa definida da produção. Registro de lote

Conjunto de documentos relacionados à fabricação de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produção e registram todas as operações relacionadas à qualidade do lote. Reprocessamento Retrabalho de todo ou de parte de um lote de produto fora de um ou mais parâmetros de qualidade estabelecidos, a partir de uma etapa definida de produção, de forma que sua qualidade possa tornar-se aceitável através de uma ou mais operações adicionais. O reprocessamento deve ser previamente autorizado e realizado de acordo com procedimentos aprovados. Sistema Padrão regulado de atividades e técnicas interativas reunidas para formar um todo organizado. Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV) Soluções em base aquosa, estéreis, apirogênicas, acondicionadas em recipiente único de 100 ml ou mais, com esterilização final. Inclui-se nesta definição as soluções para administração endovenosa, soluções para irrigação e soluções para diálise peritoneal. Substância ativa Qualquer substância que apresente atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, alivio, tratamento ou prevenção de doenças, ou afete qualquer função do organismo humano. Validação Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricação de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais. O gerenciamento da qualidade é o aspecto da função de gerenciamento que determina e implementa a "Política da Qualidade”, ou seja, as intenções e direções globais relativas à qualidade, formalmente expressa e autorizada pela administração superior da empresa. Os elementos básicos do gerenciamento da qualidade são: - uma infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos e os recursos; - ações sistemáticas e precisas para assegurar que determinado produto (ou serviço) satisfaça as exigências quanto à sua qualidade. A totalidade dessas ações é chamada "Garantia da Qualidade". Dentro de uma organização, a Garantia da Qualidade serve como ferramenta de gerenciamento. Em situações contratuais, a Garantia da Qualidade serve também para gerar confiança no fornecedor. Na fabricação e no fornecimento de medicamentos, o termo "Garantia da Qualidade" engloba elementos tais como a estrutura organizacional, os processos e os procedimentos. Os conceitos de Garantia da Qualidade, de BPF e de Controle de Qualidade são aspectos inter-relacionados do gerenciamento da qualidade. Estão descritos neste Regulamento de forma que sejam enfatizadas as suas relações e a fundamental importância para a fabricação de medicamentos. 1. Garantia da Qualidade 1.1 "Garantia da Qualidade" é a totalidade das providências tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados para os fins propostos. Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto, que não estão contemplados na finalidade deste Regulamento. 1.2 Um sistema apropriado da Garantia da Qualidade, aplicado à fabricação de medicamentos, deve assegurar que: (a) os medicamentos sejam projetados e desenvolvidos considerando a necessidade do cumprimento das BPF e outros requisitos como Boas Práticas de Laboratório (BPL) e Boas Práticas Clínicas (BPC); (b) as operações de produção e controle estejam claramente especificadas por escrito e as exigências de BPF cumpridas; (c) as responsabilidades gerenciais estejam claramente especificadas na descrição de cargos e funções;

(d) sejam tomadas providências quanto à fabricação, suprimento e utilização correta das matérias-primas e materiais de embalagem; (e) sejam realizados todos os controles nas matérias-primas, produtos intermediários, produtos a granel, bem como outros controles em processo, calibrações e validações; (f) o produto terminado seja corretamente processado e conferido, segundo procedimentos definidos; (g) os medicamentos não sejam expedidos antes que as pessoas autorizadas tenham certificado que cada lote de produção foi produzido e controlado de acordo com os requisitos do registro e outros regulamentos relevantes à produção, controle e liberação de produtos farmacêuticos; (h) sejam fornecidas instruções e tomadas as providências necessárias para garantir que os medicamentos sejam armazenados pelo fabricante, distribuídos e subseqüentemente manuseados, de forma que a qualidade dos mesmos seja mantida por todo o prazo de validade; (i) haja procedimento de auto-inspeção e/ou auditoria interna de qualidade que avalie regularmente a efetividade e a aplicação do sistema de Garantia da Qualidade. 1.3 O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados, assegurando que estes são adequados aos fins aos quais se destinam, cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e não colocam os pacientes em risco por apresentar segurança, qualidade ou eficácia inadequadas. O cumprimento deste objetivo é responsabilidade da administração superior da empresa e exige a participação e o compromisso dos funcionários nos diversos departamentos e em todos os níveis da organização, das empresas fornecedoras e dos distribuidores. Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confiável, deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado e corretamente implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve estar totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. Todas as partes do sistema de Garantia da Qualidade devem estar constituídas por pessoal competente e habilitado, além de possuir espaço, equipamentos e instalações suficientes e adequadas. 2. Boas Práticas de Fabricação para Medicamentos (BPF) 2.1 Boas Práticas de Fabricação é a parte da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos são consistentemente produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF está dirigido primeiramente à diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados através da realização de ensaios nos produtos terminados. Os riscos são constituídos essencialmente por: contaminação-cruzada, contaminação por partículas e troca ou mistura de produto. 2.2. As BPF determinam que: (a) todos os processos de fabricação devem ser claramente definidos e sistematicamente revisados em função da experiência adquirida. Além disso, devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos, dentro dos padrões de qualidade exigidos, atendendo às respectivas especificações; (b) as etapas críticas dos processos de fabricação e quaisquer modificações significativas devem ser sistematicamente validadas; (c) as áreas de produção devem ser providas de toda a infra-estrutura necessária, o que inclui: pessoal qualificado e devidamente treinado; espaço e instalações adequadas; equipamentos e serviços adequados; materiais, recipientes e rótulos corretos; procedimentos e instruções aprovadas; armazenamento e transporte adequados; instalações, equipamentos e pessoal qualificado, para controle em processo; (d) as instruções e os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara, inequívoca e serem aplicáveis de forma específica às instalações utilizadas; (e) os operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os procedimentos; (f) devem ser feitos registros (manualmente e/ou através de instrumentos de registro) durante a produção para demonstrar que todas as etapas constantes nos procedimentos e instruções foram seguidas e que a quantidade e a qualidade do produto obtido estão em conformidade com o esperado. Quaisquer desvios significativos devem ser registrados e investigados;

(g) os registros referentes à fabricação e distribuição, que possibilitam o rastreamento completo de um lote, sejam arquivados de maneira organizada e de fácil acesso; (h) o armazenamento adequado e a distribuição dos produtos devem minimizar qualquer risco à sua qualidade; (i) esteja implantado um sistema capaz de recolher qualquer lote, após sua venda ou fornecimento; (j) as reclamações sobre produtos comercializados devem ser examinadas, registradas e as causas dos desvios de qualidade, investigadas e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relação aos produtos com desvio de qualidade e adotadas as providências no sentido de prevenir reincidências. 3. Controle de Qualidade 3.1 O controle de qualidade é a parte das BPF referente à amostragem, especificações, ensaios, procedimentos de organização, documentação e procedimentos de liberação que asseguram que os ensaios necessários e relevantes sejam executados e que os materiais não são liberados para uso, nem os produtos liberados para venda ou fornecimento, até que a qualidade dos mesmos seja julgada satisfatória. O controle de qualidade não deve limitar-se às operações laboratoriais, deve estar envolvido em todas as decisões relacionadas à qualidade do produto. 3.2 Todos os detentores de Autorização de Funcionamento para fabricar medicamentos devem ter um Controle de Qualidade. A independência do controle de qualidade em relação à produção é fundamental. O controle de qualidade deve ser independente dos demais departamentos e deve estar sob direção de pessoa qualificada e com experiência na área, que tenha a sua disposição um ou vários laboratórios de controle. Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as atividades do controle de qualidade sejam efetiva e confiavelmente realizadas. Os requisitos mínimos para o controle de qualidade são os seguintes: (a) instalações e equipamentos adequados, pessoal treinado e procedimentos operacionais aprovados devem estar disponíveis para que possam ser realizadas a amostragem, inspeção e ensaios das matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, produtos a granel e produtos terminados e, quando necessário, para o monitoramento das condições ambientais das áreas; (b) as amostragens de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, produtos a granel e produtos terminados devem ser realizadas por métodos aprovados e por pessoal qualificado; (c) os métodos de análise devem ser validados; (d) os registros devem ser feitos (manualmente e/ou através de instrumentos de registro), de modo a demonstrar que todos os procedimentos de amostragem, inspeções e ensaios requeridos, tenham sido realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados e documentados; (e) os produtos terminados devem conter insumos, que atendam à composição quantitativa e qualitativa descrita no registro do produto; as substâncias devem apresentar a pureza exigida, estarem acondicionadas em recipientes adequados, corretamente rotulados. (f) devem ser registrados os resultados obtidos na inspeção e os ensaios de controle dos materiais, dos produtos intermediários, a granel e terminados, quanto ao atendimento das especificações. A avaliação dos lotes de produtos deve incluir a revisão e a avaliação da documentação de produção, bem como, a avaliação dos desvios aos procedimentos específicos; (g) nenhum lote de produto pode ser liberado para expedição antes de ser aprovado pela pessoa autorizada que deve indicar que o mesmo está em conformidade com suas especificações; (h) amostras suficientes das matérias-primas e dos produtos terminados devem ser retiradas, a fim de que, se necessário, possam ser feitos exames futuros do produto; as amostras retidas de produto terminado devem ser mantidas em suas embalagens finais, nas condições de armazenamento estabelecidas, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente grandes; 3.3 O controle de qualidade tem ainda outras atribuições, tais como: estabelecer, validar e implementar seus procedimentos para avaliar, manter e armazenar os padrões de referência das substâncias ativas utilizadas; assegurar a correta rotulagem dos recipientes de materiais e produtos; garantir que a estabilidade das substâncias ativas e dos produtos seja monitorada; participar da investigação de reclamações relacionadas à qualidade do produto e participar no

monitoramento ambiental. Todas estas operações devem ser realizadas de acordo com Procedimentos Operacionais Padrão (POP) aprovados e, quando necessário, registradas. 3.4 A avaliação dos produtos terminados deve englobar todos os fatores relevantes, incluindo as condições de produção, os resultados do controle em processo, os documentos de fabricação, o cumprimento das especificações do produto terminado e o exame da embalagem final. 3.5 O pessoal do Controle de Qualidade da empresa deve ter acesso às áreas de produção para realizar as atividades de amostragem e investigações, conforme apropriado. 4.Sanitização e Higiene 4.1 A produção de medicamentos exige um alto nível de sanitização e higiene que deve ser observado em todos os procedimentos de fabricação. As atividades de sanitização e higiene devem abranger pessoal, instalações, equipamentos e aparelhos, materiais de produção e recipientes, produtos para limpeza e desinfecção e qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de contaminação para o produto. As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas através de um amplo programa de sanitização e higiene. 5.Validação 5.1 Os estudos de validação constituem parte essencial das BPF e devem, portanto ser conduzidos de acordo com protocolos pré-definidos. Deve ser mantido relatório escrito com o resumo dos resultados obtidos e as conclusões. Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validação e devem sofrer revalidações periódicas, para que seja assegurado que os mesmos permaneçam capazes de atingir os resultados planejados. Atenção especial deve ser dada à validação dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos de limpeza. 5.2 Os processos considerados críticos devem ser validados, concorrente, prospectiva e/ou retrospectivamente. 5.3 Quando houver alterações na fórmula-mestra/fórmula-padrão ou um novo método de preparação for introduzido aos processos normais de fabricação, deve demonstrar-se por validação, a adequação do novo método aos processos de rotina estabelecidos. O processo definido mediante a utilização dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-se capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padrões de qualidade exigidos. 5.4 Devem também ser validados os processos de fabricação que tiveram quaisquer modificações significativas, incluindo qualquer mudança de equipamento ou de materiais que possa afetar a qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo. 6. Reclamações 6.1 Todas as reclamações e demais informações referentes a produtos com possíveis desvios de qualidade, devem ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos escritos. 6.2 Deve ser designada pessoa responsável pelo recebimento das reclamações e pelas medidas a serem adotadas. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliá-la em sua função. Se a pessoa designada não for o Responsável Técnico do produto o mesmo deve ser informado. 6.3 Em caso de reclamação de possíveis desvios de qualidade de um produto, devem ser adotados procedimentos escritos que descrevam as ações a serem adotadas, incluindo a necessidade de realizar um provável recolhimento. 6.4 Qualquer reclamação referente a desvio de qualidade em determinado produto deve ser registrada, juntamente com todos os detalhes no registro do lote e, em seguida, ser completamente investigada. A pessoa responsável pelo Controle de qualidade deve ser envolvida no estudo do desvio em questão. 6.5 Se for detectado um desvio de qualidade em algum lote do produto, ou se houver suspeita de possibilidade de desvio em determinado lote, deve ser levada em consideração a possibilidade de que outros lotes apresentem o mesmo problema e portanto, os mesmos devem ser verificados. Outros lotes que contiverem produto reprocessado do lote com desvio, devem ser especialmente investigados. 6.6 Quando necessário, devem ser adotadas providências adequadas de acompanhamento após a investigação e a avaliação da reclamação, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto.

6.7 Todas as decisões e medidas tomadas como resultado de determinada reclamação devem ser registradas e citadas nos registros do lote correspondente. 6.8 Os registros de reclamações devem ser regularmente revisados com a finalidade de detectar qualquer indicio de problemas específicos ou recorrentes, que exijam maior atenção e possam justificar o recolhimento dos produtos comercializados. 6.9 As autoridades sanitárias competentes devem ser informadas pelo fabricante quando for detectado qualquer desvio significativo de qualidade no processo de fabricação, deterioração de produto, ou quando estiver sendo investigado problema sério com a qualidade de algum produto. 7. Recolhimento de Produtos 7.1 Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado os produtos que apresentem desvios de qualidade ou que estejam sob suspeita. 7.2 Deve ser designada uma pessoa responsável pelas medidas a serem adotadas e pela coordenação do recolhimento do produto no mercado. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliá-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de urgência necessário. Normalmente, essa pessoa não deve pertencer ao órgão de venda e comercialização e se não for o Responsável Técnico do produto, deve o mesmo, ser informado de qualquer ação efetuada. 7.3 Devem existir procedimentos escritos, regularmente conferidos e atualizados, para proceder a qualquer atividade de recolhimento. As operações de recolhimento do produto no mercado devem ser imediatas, iniciando-se preferencialmente pelos hospitais e farmácias. Devem ser previstos procedimentos que contemplem o destino dos produtos recolhidos, que tenham sido desviados da cadeia de, transporte e/ou distribuição. 7.4 Todas as autoridades sanitárias competentes dos países para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas sobre qualquer intenção de recolhimento de produto que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade. 7.5 Os registros sobre a distribuição do lote que apresente ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados à disposição da pessoa responsável pelo recolhimento. Os registros devem conter informações suficientes sobre os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informações sobre os compradores que tenham recebido amostras para realização de ensaios clínicos e amostras médicas, para que o produto em questão seja efetivamente retirado do mercado. 7.6 O progresso do processo de recolhimento deve ser registrado, incluindo a reconciliação entre as quantidades distribuídas e as quantidades resgatadas do produto em questão, bem como o relatório final. 7.7 As efetividades das atividades relativas ao recolhimento devem ser avaliadas periodicamente. 7.8 Deve ser incluída instrução indicando as condições de armazenamento dos produtos retirados do mercado, que devem ser mantidos em segurança, em áreas separadas, enquanto aguardam decisão sobre seu destino. 8. Contrato de Fabricação e/ou de Análise 8.1 O contrato de fabricação e/ou de análise deve ser mutuamente acordado e controlado entre as partes, de modo a evitar equívocos que possam resultar em um processo, produto ou análise de qualidade insatisfatória. Deve ser firmado um contrato escrito entre o contratante e o contratado, que estabeleça claramente as atribuições de cada parte. O contrato deve estabelecer o procedimento mediante o qual a pessoa autorizada deve exercer as suas responsabilidades, quanto à liberação de cada lote de produto para venda ou quanto à emissão de certificado de análise. 8.2 Todas as condições estabelecidas no contrato de fabricação e/ou de análise, devem incluir qualquer mudança proposta nos procedimentos técnicos que devem estar de acordo com o registro do respectivo produto. 8.3 O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de fabricação e/ou de análise do produto com todas as atividades técnicas a ambos relacionadas. 8.4 O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria nas instalações do contratado. 8.5 Em caso de contratação de análise, a aprovação final para a liberação do produto terminado para comercialização, deve ser dada pela Pessoa autorizada do contratante.

8.6 O contratante é responsável pela avaliação da qualificação do contratado para realizar os serviços contratados. Além disso, deve ser assegurado, através do contrato firmado, que os princípios das BPF descritos neste Regulamento sejam cumpridos. 8.7 O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações necessárias para que o mesmo realize as operações contratadas de acordo com o registro do produto bem como, quaisquer outras exigências legais. O contratante deve assegurar que o contratado seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, serviço ou ensaios, que coloquem em risco suas instalações, seus equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos. 8.8 O contratante deve garantir que todos os produtos processados e materiais entregues pelo contratado, cumpram com suas especificações ou que o produto tenha sido liberado pela Pessoa Autorizada. 8.9 O contratado deve possuir instalações, equipamentos e conhecimentos adequados, além de experiência e pessoal qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado pelo contratante. A contratação de fabricação somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorização de Funcionamento e Licença Sanitária. 8.10 O contratado não pode repassar para terceiros os serviços previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente tal modificação do contrato. Os acordos firmados entre o contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informações analíticas e de informações sobre a fabricação, da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e o contratado. 8.11 O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado para o contratante. 8.12 O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar as responsabilidades das respectivas partes quanto à fabricação e ao controle do produto. Aspectos técnicos do contrato devem ser redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necessários em tecnologia farmacêutica, análise de controle de qualidade e BPF. Todas as provi dências relativas à produção e análise devem estar em conformidade com o registro do produto e devem ser acordadas por ambas as partes. 8.13 O contrato deve especificar o meio pelo qual a Pessoa Autorizada garanta que cada lote seja fabricado de acordo com o Registro do Produto. 8.14 O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela aquisição, ensaio de controle e liberação dos materiais, pela produção e pela realização dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim como, a responsabilidade pela amostragem e realização das análises. 8.15 O contrato deve estabelecer que os registros de fabricação, os registros analíticos e as amostras de referência devem ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposição. 8.16 O contrato deve estabelecer que os registros de distribuição devem ser mantidos pelo contratante. 8.17 O contrato deve prever as ações a serem adotadas quando houver reprovação de matérias-primas, produtos intermediários, granel e terminados. 9. Auto-Inspeção e Auditoria da Qualidade O objetivo da auto-inspeção é avaliar o cumprimento das BPF pelo fabricante em todos os aspectos da produção e do Controle de qualidade. O programa de auto-inspeção deve ser projetado de forma a detectar quaisquer deficiências na implementação das BPF e de recomendar as ações corretivas necessárias. A auto-inspeção deve ser realizada rotineiramente, nos casos de recolhimento de produtos ou de reprovações repetidas. A equipe responsável pela auto-inspeção deve estar constituída de profissionais que possam avaliar com objetividade o cumprimento das BPF. Todas as recomendações sobre medidas corretivas devem ser implementadas. Os procedimentos para a realização da auto-inspeção devem ser documentados e também possuir um programa efetivo de acompanhamento. Devem ser elaborados procedimentos escritos sobre a auto-inspeção, a fim de que haja uma padronização mínima e uniforme das exigências. Esses procedimentos devem englobar, pelo menos os seguintes aspectos: (a) pessoal; (b) instalações; (c) manutenção de prédios e equipamentos;

(d) armazenamento de matéria-prima, material de embalagem e produto terminado; (e) equipamentos; (f) produção e controle em processo; (g) controle de qualidade; (h) documentação; (i) sanitização e higiene; (j) programas de validação e revalidação; (k) calibração de instrumentos e de sistemas de medidas; (l) procedimentos de recolhimento de produto do mercado; (m) gerenciamento de reclamações; (n) controle de rótulos; (o) descarte de resíduos. (p) resultados das auto-inspeções anteriores e quaisquer ações corretivas adotadas; 9.1 Equipe de auto-inspeção 9.1.1 A gerência da Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe para conduzir a auto-inspeção, formada por profissionais qualificados e peritos em suas próprias áreas de atuação e familiarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais da própria empresa ou especialistas externos. 9.2 Freqüência de auto-inspeção 9.2.1 A freqüência das auto-inspeções deve ser, no mínimo, anual. 9.3 Relatório de auto-inspeção 9.3.1 Deve ser feito um relatório após o término da auto-inspeção, que deve conter: (a) os resultados da auto-inspeção; (b) avaliações e conclusões; (c) as ações corretivas recomendadas. 9.4 Ações de acompanhamento 9.4.1 A Gerência da Empresa e da Garantia da Qualidade devem avaliar o relatório da auto-inspeção, quanto as ações corretivas recomendadas, se necessárias. 9.4.2 A verificação do cumprimento das ações corretivas, recomendadas no relatório de Auto-Inspeção, deve constar de um relatório especifico. 9.5 Auditoria da qualidade 9.5.1 A complementação da auto-inspeção com auditorias da qualidade pode ser necessária. A auditoria da qualidade consiste no exame e na avaliação de todo ou parte de determinado sistema de qualidade, com o objetivo específico de aperfeiçoá-lo. Em geral, é realizada por especialistas externos, independentes, ou por equipe designada pela gerência para tal finalidade. Além disso, as auditorias podem ser estendidas aos fornecedores e aos contratados. 9.6 Auditoria de fornecedores 9.6.1 A Garantia da Qualidade deve responsabilizar-se, juntamente com os departamentos envolvidos na fabricação, pela qualificação dos fornecedores de matérias-primas e de materiais de embalagem, para que atendam às especificações estabelecidas. 9.6.2 Antes que os fornecedores sejam aprovados e incluídos nas lista de fornecedores da empresa, os mesmos devem ser avaliados, quando for o caso, por meio de auditorias, com vistas a verificação do cumprimento das BPF. 10. Pessoal 10.1. Generalidades 10.1.1 O estabelecimento e a manutenção de um sistema de Garantia da Qualidade e a fabricação de medicamentos, dependem das pessoas que os realizam. Por essa razão, deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as atividades, pelas quais o fabricante é responsável. Todas as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos escritos e ser claramente compreendidas por todos os envolvidos. 10.1.2 O fabricante deve ter um número suficiente de pessoas qualificadas. As responsabilidades atribuídas a cada funcionário não devem ser tão extensas de modo a colocar a qualidade do produto em risco. 10.1.3 A empresa deve ter um organograma. Todos os funcionários em situações de responsabilidade devem ter suas atribuições específicas escritas e autoridade suficiente para desempenhá-las. Suas atribuições podem ser delegadas a substitutos designados, que tenham o

nível de qualificação satisfatório. Não pode haver falta ou sobreposição nas responsabilidades do pessoal no que se refere à aplicação das BPF. 10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF e receber treinamento inicial e contínuo, incluindo instruções de higiene de acordo com a necessidade. Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção dos padrões de qualidade. 10.1.5 Devem ser tomadas providências no sentido de evitar a entrada de pessoas não autorizadas nas áreas de produção, armazenamento e Controle de qualidade. As pessoas que não trabalham nestas áreas não devem utilizá-las como passagem. 10.2 Pessoal Principal 10.2.1 Todo profissional na atividade de fabricação de medicamentos que ocupa postos principais na empresa e tem poder de decisão. O pessoal principal inclui o responsável pela produção, o responsável pela Garantia da Qualidade, o responsável pelo controle de qualidade, o responsável pela vendas e distribuição e o responsável técnico. Os responsáveis pela produção e Controle de qualidade devem ser independentes um do outro. 10.2.2 Os postos principais devem ser ocupados por pessoas que trabalhem em tempo integral na empresa. Em empresas de grande porte, pode haver necessidade de delegar algumas funções, entretanto, a responsabilidade não pode ser delegada. 10.2.3 Os responsáveis pelos departamentos de produção, de controle e de Garantia da Qualidade dos medicamentos, devem possuir as qualificações de escolaridade previstas pela legislação vigente e experiência prática. 10.2.4 Os responsáveis pela produção, Controle e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades relativas à qualidade, tais como: (a) autorização dos procedimentos e documentos, inclusive suas atualizações; (b) monitoramento e o controle do ambiente de fabricação; (c) higiene; (d) validação de processo e a calibração de instrumentos analíticos; (e) treinamento, incluindo a aplicação dos princípios de garantia da qualidade; (f) aprovação e o monitoramento de fornecedores de materiais; (g) aprovação e o monitoramento dos fabricantes contratados; (h) especificações e o monitoramento das condições de armazenamento de materiais e produtos; (i) arquivo de documentos/ registros; (j) monitoramento do cumprimento das BPF; (k) inspeção, investigação e amostragem, de modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto. 10.2.5 O responsável pela produção detém geralmente as seguintes responsabilidades: (a) assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com os procedimentos apropriados, com a qualidade exigida; (b) aprovar as instruções relativas às operações de produção, inclusive os controles em processo, e assegurar a estrita implementação das mesmas; (c) assegurar que os registros de produção sejam avaliados e assinados por pessoal designado, antes que sejam colocados à disposição do controle de qualidade; (d) verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos; (e) assegurar que as validações dos processos, as calibrações e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatórios estejam disponíveis; (f) assegurar que seja realizado treinamento inicial e contínuo do pessoal da área de produção e que o mesmo seja adequado às necessidades. 10.2.6 O responsável pelo Controle de qualidade possui as seguintes responsabilidades: (a) aprovar ou rejeitar as matérias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermediários, a granel e terminados; (b) avaliar os registros dos lotes; (c) assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessários; (d) aprovar as instruções para amostragem, as especificações, os métodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade; (e) aprovar e monitorar as análises realizadas, previstas em contrato; (f) verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos ;

(g) assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos procedimentos analíticos e calibração dos equipamentos de controle; (h) assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal da área de Controle de qualidade, de acordo com as necessidades do setor. 10.3 Treinamento 10.3.1 O fabricante deve mediante um programa escrito e definido, treinar as pessoas envolvidas nas áreas de produção, nos laboratórios de controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto. 10.3.2 Além de treinamento básico sobre a teoria e a prática das BPF, o pessoal recentemente contratado deve participar do programa de integração e receber treinamento apropriado quanto às suas atribuições e ser treinado e avaliado continuamente. Os programas de treinamento devem ser colocados a disposição de todo pessoal, bem como aprovados pelos responsáveis da produção, do controle de qualidade e da Garantia da Qualidade, sendo mantidos registros. 10.3.3 O pessoal que trabalha em áreas limpas, em áreas onde há risco de contaminação, onde são manipulados materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes, devem receber treinamento específico. 10.3.4 O conceito de Garantia da Qualidade e todas as medidas capazes de melhorar sua compreensão e sua implementação devem ser amplamente discutidos durante o treinamento. 10.4 Saúde, Higiene, Vestuário e Conduta 10.4.1 Todo o pessoal deve ser submetido a exames de saúde para admissão e posteriormente a exames periódicos, necessários às atividades desempenhadas, de acordo com procedimentos estabelecidos. 10.4.2 Todo o pessoal deve ser treinado nas práticas de higiene pessoal. Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricação devem cumprir com as normas de higiene; particularmente, devem ser instruídas a lavarem suas mãos antes de entrarem nas áreas de produção. Para que isto seja obedecido, devem ser afixados sinais instrutivos que devem ser observados. 10.4.3 As pessoas com suspeita ou confirmação de enfermidade ou lesão exposta que possa afetar de forma adversa a qualidade dos produtos, não podem manusear matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários e a granel ou produtos terminados até que sua condição de saúde não represente risco ao produto. 10.4.4 Todos os funcionários devem ser instruídos e incentivados a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condiçã0, relativas à produção, ao equipamento ou ao pessoal, que considerem que possam interferir adversamente nos produtos. 10.4.5 Deve ser evitado o contato direto entre as mãos do operador e as matérias-primas, os materiais de embalagem primários, os produtos intermediários e a granel. 10.4.6 Para que seja assegurada a proteção do produto contra contaminação, os funcionários devem vestir roupas limpas e apropriadas a cada área de produção. Os uniformes, se forem reutilizáveis, devem ser guardados em ambientes fechados, até que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados ou esterilizados. 10.4.7 Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos escritos. A lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa. 10.4.8 Para que seja assegurada a proteção dos funcionários, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteção Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI) de acordo com as atividades desenvolvidas. 10.4.9 É proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais nas áreas de produção, do laboratório de controle de qualidade e de armazenamento ou em quaisquer outras áreas em que tais ações possam influir adversamente na qualidade do produto. 10.4.10 Os procedimentos de higiene pessoal, inclusive o uso de roupas apropriadas, devem ser utilizados por todas as pessoas que entrarem nas áreas de produção. 10.4.11 Visitantes e pessoas não treinadas, devem ser proibidas de entrarem nas áreas de produção. Se isso for inevitável, essas pessoas devem ser antecipadamente orientadas sobre a higiene pessoal e o uso de vestimentas apropriadas e devem ser acompanhadas por profissional designado. 11. Instalações

11.1 Generalidades 11.1.1 As instalações devem ser localizadas, projetadas, construídas, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas às operações a serem executadas. Seu projeto deve minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manutenção, de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos produtos. 11.1.2 As instalações devem possuir ambientes que quando considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operações de fabricação, apresentem risco mínimo de contaminação dos materiais ou produtos neles manipulados. 11.1.3 As instalações utilizadas na fabricação de medicamentos devem ser projetadas e construídas de forma a possibilitar a limpeza adequada. 11.1.4 As instalações devem ser mantidas em bom estado de conservação, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que as operações de manutenção e reparo não representem qualquer risco à qualidade dos produtos. 11.1.5 O fornecimento de energia elétrica, iluminação, ar acondicionado (temperatura e umidade) e ventilação, devem ser apropriados, de modo a não afetar direta ou indiretamente, os medicamentos durante os processos de fabricação e armazenamento ou o funcionamento adequado dos equipamentos. 11.1.6 As instalações devem ser projetadas e equipadas de forma a permitirem a máxima proteção contra a entrada de insetos e outros animais. 11.2. Áreas auxiliares 11.2.1 As salas de descanso e refeitório devem ser separadas das demais áreas. 11.2.2 Os vestiários, lavatórios e os sanitários devem ser de fácil acesso e apropriados para o número de usuários. Os sanitários não devem ter comunicação direta com as áreas de produção e armazenamento. 11.2.3 As áreas de manutenção devem estar situadas em locais separados das áreas de produção. Se as ferramentas e peças de reposição, são mantidas nas áreas de produção, as mesmas devem estar em salas ou armários reservados para este fim. 11.2.4 O biotério deve ser isolado das demais áreas, possuir entrada separada e sistema de ventilação exclusivo. 11.3. Áreas de armazenamento 11.3.1 As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente para possibilitar o estoque ordenado de várias categorias de materiais e produtos: matérias-primas; materiais de embalagem; produtos intermediários; a granel e produtos terminados, em sua condição de quarentena, aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido. 11.3.2 As áreas de armazenamento devem ser projetadas de forma que assegurem condições ideais de estocagem. Devem ser limpas, secas e mantidas em temperaturas compatíveis com os materiais armazenados. Quando forem exigidas condições especiais de armazenamento, temperatura e umidade, tais condições devem ser providenciadas, verificadas, monitoradas e registradas. 11.3.3 Nas áreas de recepção e expedição os materiais devem ser protegidos das variações climáticas. As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes de serem estocados. 11.3.4 Os produtos em quarentena devem estar em área restrita e separada na área de armazenamento. Essa área deve ser claramente demarcada e o acesso às mesmas somente pode ser efetuado por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena física deve oferecer a mesma segurança, garantindo sua liberação para comercialização. 11.3.5 Deve haver uma área separada para a coleta de amostras das matérias-primas. Se a amostragem for feita na área de armazenamento, a mesma deve ser realizada em ambiente específico para essa finalidade, de forma que não haja possibilidade de contaminação microbiológica e/ou contaminação cruzada. 11.3.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados ou recolhidos deve ser efetuado em área separada e identificada. 11.3.7 Os materiais altamente ativos, substâncias que apresentam riscos de dependência, incêndio ou explosão e outras substâncias perigosas devem ser estocados em áreas seguras e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislação especifica vigente.

11.3.8 O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios, devendo ser manuseado por pessoal designado, seguindo procedimentos definidos e escritos. 11.4. Área de pesagem 11.4.1 As áreas destinadas à pesagem das matérias-primas podem estar localizadas no almoxarifado ou na área de produção, devendo as mesmas serem projetadas e separadas para esse fim, possuindo sistema de exaustão independente e adequado, que evite a ocorrência de contaminação cruzada. 11.5. Área de produção 11.5.1 Para minimizar a probabilidade de ocorrência de contaminação cruzada, devem existir instalações exclusivas e separadas para a produção de determinados medicamentos como preparações biológicas (microrganismos vivos), hormônios e substâncias citotóxicas. É recomendável a existência de edifícios separados para substâncias altamente sensibilizantes (penicilina, cefalosporina e seus respectivos derivados). 11.5.2 A produção de determinados medicamentos, como alguns antibióticos e produtos altamente ativos, não deve ser realizada nas mesmas instalações. Em casos excepcionais, como sinistros (incêndio, inundação, etc) ou situações de emergência (guerra, etc.), o princípio do trabalho em campanha nas mesmas instalações pode ser conduzido, desde que sejam tomadas todas as precauções específicas e conduzidas as validações necessárias. 11.5.3 As instalações físicas devem estar dispostas, segundo o fluxo operacional continuo, de forma a permitir que a produção corresponda à seqüência das operações de produção e aos níveis exigidos de limpeza. 11.5.4 As áreas de produção e de armazenamento devem permitir o posicionamento lógico e ordenado dos equipamentos e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes medicamentos ou seus componentes e a evitar a ocorrência de contaminação cruzada e diminuir o risco de omissão ou aplicação errônea de qualquer etapa de fabricação ou controle. 11.5.5 Nas áreas onde as matérias-primas, os materiais de embalagem primários, os produtos intermediários ou a granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies interiores (paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável lavável e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fácil limpeza, permitindo a desinfecção e não devendo liberar partículas. 11.5.6 As tubulações, luminárias, pontos de ventilação e outras instalações devem ser projetadas e instaladas de modo a facilitar a limpeza. Sempre que possível o acesso para manutenção deve estar localizado externamente as áreas de produção. 11.5.7 Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar os refluxos de líquidos ou gás e mantidos fechados. Sempre que possível, deve ser evitada a instalação de canaletes abertos. Se necessários, devem ser rasos para facilitar a limpeza e a desinfecção. 11.5.8 As áreas de produção devem possuir sistema de ventilação efetivo, com unidades de controle de ar incluindo o controle de temperatura e, quando necessário, de umidade e filtração apropriados aos produtos nela manipulados, às operações realizadas e às condições do ambiente. Essas áreas devem ser regularmente monitoradas durante o período de produção e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificações da área. 11.5.9 As instalações físicas para a embalagem dos medicamentos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrência de misturas ou contaminações cruzadas. 11.5.10 As áreas de produção devem ser iluminadas, de acordo com a necessidade de cada operação, especialmente nos locais onde for realizado o controle visual na linha de produção. 11.6 Área de Controle de qualidade 11.6.1 Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados das áreas de produção. As áreas onde forem realizados os ensaios microbiológicos, biológicos ou com radioisótopos devem ser independentes e separadas e contar com instalações independentes, especialmente o sistema de ar. 11.6.2 Os laboratórios de controle devem ser projetados de forma a facilitar as operações neles realizadas. Devem dispor de espaço suficiente para evitar a ocorrência de misturas e de contaminação cruzada. Além disso, deve haver espaço suficiente e adequado para o

armazenamento de amostras de referência, padrões de referência e documentação dos registros dos lotes. 11.6.3 O laboratório deve ser projetado considerando a utilização de materiais de construção adequados e deve possuir sistema de ar para prevenir a formação de vapores nocivos. 11.6.4 Pode ser necessária a utilização de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores externos. 12.Equipamentos 12.1 Os equipamentos devem ser projetados, construídos, adaptados, instalados, localizados e mantidos de forma a facilitar as operações a serem realizadas. O projeto e a localização dos equipamentos devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manutenção adequadas de maneira a evitar a contaminação cruzada, acúmulo de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir negativamente na qualidade dos produtos. 12.2 As tubulações fixas destinadas à condução de fluídos, devem ser devidamente identificadas, conforme legislação vigente e quando aplicável, a direção do fluxo deve ser indicada. Quando se tratar de gases e líquidos perigosos, devem ser empregados conexões ou adaptadores que não sejam trocados entre si. 12.3 Todos os instrumentos utilizados devem ser devidamente identificados. 12.4 As balanças e instrumentos de medida das áreas de produção e de controle de qualidade, devem ter a capacidade e a precisão requerida e devem ser periodicamente calibrados. 12.5 Os instrumentos e os equipamentos do laboratório de controle devem ser adequados aos procedimentos de análises previstos e em número suficiente ao volume das operações. 12.6 Os equipamentos utilizados na produção não devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. As partes destes equipamentos em contato direto com o produto não devem ser reativas, aditivas ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto. 12.7 Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos não devem constituir fonte de contaminação 12.8 Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das áreas de produção e do controle de qualidade, se possível, caso contrário, deve estar devidamente identificado. Materiais 13.1 Generalidades 13.1.1 Todos os materiais e produtos devem ser postos em quarentena imediatamente após o recebimento ou produção, até que sejam liberados pelo controle de qualidade, para uso ou distribuição. 13.1.2 Todos os materiais e produtos devem ser armazenados sob condições apropriadas de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo fabricante. A separação dos lotes e a rotatividade do estoque devem obedecer à regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS). 13.2 Matérias- primas 13.2.1 A aquisição das matérias-primas deve ser realizada por funcionários qualificados e treinados. 13.2.2 As matérias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores qualificados e incluídos na lista de fornecedores da empresa, preferencialmente, diretamente do produtor. As especificações estabelecidas pelo fabricante relativas às matérias-primas devem ser discutidas com os fornecedores. Todos os aspectos da produção e do controle das matérias-primas, o processo de aquisição, o manuseio, a rotulagem e as exigências referentes à embalagem, assim como os procedimentos de reclamação e reprovação, devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores. 13.2.3. Para cada entrega de recipientes com matéria-prima, devem ser verificadas a integridade das embalagens recebidas e do lacre e a correspondência entre o pedido, a nota de entrega do fornecedor e os rótulos do produto, que devem estar no corpo do recipiente. 13.2.4 Todas as matérias primas recebidas devem ser verificadas de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com o pedido. As embalagens devem ser limpas externamente e, quando necessário, rotuladas com os dados correspondentes. 13.2.5 As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matéria-prima devem ser registrados e relatados ao departamento de controle de qualidade devendo ser investigados.

13.2.6 Se uma única remessa de matéria-prima contiver lotes distintos, cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem e ensaios de liberação. 13.2.7 As matérias-primas colocadas na área de armazenamento devem estar adequadamente identificadas. Os rótulos devem conter, pelo menos, as seguintes informações: (a) nome da matéria-prima e o respectivo código interno de referência, caso a empresa tenha estabelecido o sistema; (b) número do lote atribuído pelo produtor/fornecedor e o número dado pela empresa quando do recebimento; (c) situação da matéria-prima no armazenamento (em quarentena, em análise, aprovado, reprovado, devolvido); (d) data de fabricação, o prazo de validade e quando aplicável, a data de reanálise; (e) produtor, origem e procedência da matéria-prima. 13.2.8 É permitida a identificação por sistema eletrônico validado. Neste caso, não é necessário constar do rótulo todas as informações acima descritas. 13.2.9 Devem ser utilizados procedimentos que garantam a identificação do conteúdo de cada recipiente de matéria-prima. Os recipientes dos quais tenham sido retiradas amostras, devem ser identificados. 13.2.10 Somente as matérias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro dos respectivos prazos de validade devem ser utilizadas. 13.2.11 As matérias-primas devem ser fracionadas somente por funcionários designados, de acordo com procedimentos escritos. As matérias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas, em recipientes limpos e corretamente identificados. 13.2.12 As matérias-primas fracionadas, assim como seus respectivos pesos ou volumes, devem ser conferidos por outro funcionário e a conferência registrada. 13.2.13 As matérias-primas fracionadas para cada lote de produção devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal. 13.3 Materiais de embalagem 13.3.1 A aquisição, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primários, secundários e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matérias primas. 13.3.2 Os materiais impressos devem ser estocados em condições seguras, para que a possibilidade de acesso não autorizado seja evitada. Os rótulos e os demais materiais impressos reprovados devem ser guardados e transportados, de forma segura e devidamente identificados, antes de serem destruídos. Deve haver registro da destruição dos materiais impressos. 13.3.3 Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve receber um número específico de referência ou marca de identificação. 13.3.4 Os materiais impressos, de embalagens primárias ou secundárias, desatualizados e obsoletos devem ser destruídos e esse procedimento deve ser registrado. 13.3.5 Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser conferidos em relação à quantidade, identidade e conformidade com as instruções de embalagem, no momento em que forem entregues. 13.4 Produtos intermediários e produtos a granel 13.4.1 Os produtos intermediários e os produtos a granel devem ser mantidos sob condições especificas determinadas para cada produto. 13.4.2 Os produtos intermediários e os produtos a granel adquiridos, devem ser manuseados no recebimento como se fossem matérias-primas. 13.5 Produtos terminados 13.5.1 A introdução da totalidade ou de parte de lotes anteriores produzidos que atendam aos padrões de qualidade exigidos, a outro lote do mesmo produto, em determinado estágio da fabricação, deve ser previamente autorizada e realizada de acordo com procedimentos definidos, após a avaliação dos riscos envolvidos, inclusive qualquer possível efeito sobre o prazo de validade. O processo deve ser registrado. 13.5.2 Os produtos terminados devem ser mantidos em quarentena até que sejam finalmente liberados pelo controle de qualidade. Em seguida, devem ser armazenados como estoque disponível, de acordo com as condições estabelecidas pelo fabricante. 13.6 Materiais e produtos reprovados e devolvidos

13.6.1 Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados como tal e armazenados separadamente, em áreas restritas. Podem ser devolvidos aos fornecedores, reprocessados ou destruídos. A ação adotada deve ser aprovada por Pessoa Autorizada e devidamente registrada. 13.6.2 O reprocessamento de produtos reprovados somente pode ser permitido se a qualidade do produto terminado não for afetada, se as especificações forem atendidas e se a operação for realizada de acordo com procedimentos autorizados e definidos após a avaliação dos riscos envolvidos. Deve ser mantido registro do reprocessamento. Qualquer lote reprocessado deve receber identificação que permita sua rastreabilidade. 13.6.3 O Controle de Qualidade deve realizar ensaios adicionais para qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou ao qual tenha sido incorporado determinado produto recuperado. 13.7 Produtos recolhidos 13.7.1 Os produtos recolhidos do mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em área segura, até que seja definido seu destino. A decisão final deve ser tomada mais rápido possível. 13.8 Produtos devolvidos 13.8.1 Os produtos devolvidos pelo mercado devem ser identificados e armazenados separadamente em área segura até que seja definido seu destino. Somente podem ser considerados para revenda, re-embalados ou incorporados em outro granel de um lote subseqüente, após terem sido criticamente avaliados pelo Controle de qualidade, de acordo com procedimentos escritos. A natureza do produto, assim como quaisquer condições especiais de armazenamento exigidas, suas condições, seu histórico e, o tempo decorrido desde sua expedição até a devolução, deve ser levado em consideração na referida avaliação. 13.8.2 Quando surgir qualquer dúvida quanto à qualidade do produto, este não deve ser considerado adequado para ser incorporado ou reutilizado, entretanto, se possível, pode ser efetuado um reprocessamento químico para recuperação da substância ativa. Toda ação deve ser devidamente registrada. 13.9 Reagentes e meios de cultura 13.9.1 Todos os reagentes e meios de cultura devem ser registrados ao serem recebidos ou preparados. 13.9.2 Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos escritos e apropriadamente rotulados. O rótulo deve indicar a concentração, a data de preparo, o fator de padronização, o prazo de validade, a data em que se deve fazer nova padronização e as condições de armazenamento. O rótulo deve ser assinado e datado pela pessoa que preparou o reagente. 13.9.3 Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles negativos, para que seja verificada a adequação dos meios de cultura. O tamanho do inóculo utilizado nos controles positivos deve ser apropriado à sensibilidade exigida. 13.10 Padrões de referência 13.10.1 Os padrões de referência podem estar disponíveis sob a forma de padrões oficiais de referência As referências secundárias, referências de trabalho, preparadas pelo produtor devem ser conferidas e liberadas e em seguida guardadas da mesma forma que os padrões oficiais.Além disso, devem ser mantidas sob responsabilidade de pessoa designada para tal, em área segura. 13.10.2 Os padrões oficiais de referência somente devem ser utilizados para os fins descritos na monografia. 13.10.3 Os padrões secundários ou de trabalho podem ser conferidos mediante ensaios de verificações apropriados, a intervalos regulares, de forma a assegurar a padronização. Todos os padrões de referência secundários devem ser baseados em padrões de referências oficiais. 13.10.4 Todos os padrões de referência devem ser guardados e utilizados de maneira que não tenham sua qualidade afetada. 13.11 Materiais residuais 13.11.1 Devem ser tomadas providências quanto à guarda apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. As substâncias tóxicas devem ser guardadas em locais de acesso restrito. Os materiais inflamáveis devem ser guardados em locais separados e projetados para esse fim, conforme exigido pela legislação vigente.

13.11.2 O material residual não deve ser acumulado. Ele deve ser coletado em recipientes adequados, em local especifico, devendo ser eliminado de forma segura e sanitária, a intervalos regulares e freqüentes. 13.12 Materiais diversos 13.12.1 Não deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas, agentes fumigantes e materiais sanitizantes contaminem os equipamentos, as matérias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em processo ou os produtos terminados. Documentação A documentação constitui parte essencial do sistema de Garantia da Qualidade e, deve estar relacionada com todos os aspectos das BPF. Tem como objetivo definir as especificações de todos os materiais e os métodos de fabricação e controle, a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricação saiba decidir o que fazer e quando fazê-lo. Além disso, tem a finalidade de garantir que a Pessoa Autorizada tenha todas as informações necessárias para decidir se libera ou não determinado lote de medicamento para venda, além de possibilitar um rastreamento que permita a investigação da história de qualquer lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos os documentos podem ser reunidos em uma única pasta, ou permanecerem separados, facilmente disponíveis, constituindo o registro do lote de fabricação. 14.1 Aspectos Gerais 14.1.1 Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribuídos somente à pessoas designadas. Eles devem atender a todas as etapas de fabricação, autorizadas pelo registro. 14.1.2 Os documentos originais devem ser aprovados, assinados e datados pela pessoa designada. Nenhum documento deve ser modificado sem autorização prévia. 14.1.3 O conteúdo dos documentos não pode ser ambíguo: o título, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de forma clara, precisa e correta. Além disso, devem ser dispostos de forma ordenada e serem de fácil verificação. Os documentos reproduzidos devem ser legíveis e ter garantida a sua fidelidade em relação ao original. 14.1.4 Os documentos devem ser regularmente revistos e atualizados. Quando determinado documento for revisto, deve haver um sistema que impeça o uso inadvertido da versão substituída. 14.1.5 Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem ser claros, legíveis e indeléveis. Deve ser deixado espaço suficiente para cada entrada de dados. 14.1.6 Toda alteração efetuada em qualquer documento deve ser assinada e datada, a alteração deve possibilitar a leitura da informação original. Quando for o caso, deve ser registrado o motivo da alteração. 14.1.7 Deve ser mantido registro de todas as ações efetuadas ou terminadas, de tal forma que todas as atividades significativas referentes a fabricação de medicamentos, possam ser rastreadas Todos os registros, incluindo os referentes aos Procedimentos Operacionais Padrão (POP) devem ser retidos por, pelo menos, um ano após o vencimento do prazo de validade do produto terminado. 14.1.8 Os dados podem ser registrados através de sistema de processamento eletrônico ou por meios fotográficos ou outros meios confiáveis As fórmulas mestras/fórmulas padrões e os Procedimentos Operacionais Padrão –POPs relativos ao sistema em uso, devem estar disponíveis, assim como a exatidão dos dados registrados conferidos Se o registro dos dados for feito através de processamento eletrônico, somente pessoas designadas podem modificar os dados contidos nos computadores. Deve haver registro das alterações realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou outros meios. A entrada de dados considerados críticos deve ser conferida por outra pessoa designada. Os registros eletrônicos dos dados dos lotes, devem ser protegidos por transferência de cópias em fita magnética, microfilme, impressão em papel ou outros meios. É particularmente importante que, durante o período de retenção, os dados estejam prontamente disponíveis. 14.2 Rótulos 14.2.1 A identificação afixada nos recipientes, nos equipamentos, nas instalações e nos produtos deve ser clara, sem ambigüidade e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessários, podendo ser utilizados além do texto, cores diferenciadas, indicando sua condição (exemplo: em quarentena, aprovado, reprovado, limpo). 14.2.2 Todos os produtos terminados devem ser identificados por rótulo, conforme exigido pela legislação sanitária vigente.

14.2.3 Os rótulos dos padrões de referência e documentos que os acompanhem, devem indicar a concentração, a data de fabricação e prazo de validade, a data em que o lacre foi aberto e as condições de armazenamento, quando necessário. 14.3 Especificações e procedimentos de ensaio de controle de qualidade 14.3.1 Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos no documento devem ser validados considerando as instalações e os equipamentos disponíveis, antes de serem adotados rotineiramente. 14.3.2 Todas as especificações devem estar devidamente autorizadas e datadas, em relação aos ensaios de identificação, do teor, da pureza e da qualidade, das matérias-primas, dos materiais de embalagem e dos produtos terminados. Além disso, devem ser realizados ensaios nos produtos intermediários e no produto a granel. Devem existir especificações relacionadas à água, aos solventes e aos reagentes (ácidos e bases) utilizados na produção. 14.3.3 Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados e mantidos pelo Controle de Qualidade e estarem disponíveis nas unidades responsáveis pela execução dos ensaios. 14.3.4 Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações para que sejam atualizadas conforme às novas edições da farmacopéia nacional, ou outros compêndios oficiais. 14.3.5 As farmacopéias, os padrões de referência, as referências de espectrometria e outros materiais de referência necessários devem estar à disposição no laboratório de controle de qualidade. 14.4 Especificações para matérias-primas e materiais de embalagem 14.4.1 As especificações das matérias-primas, dos materiais de embalagem primária e dos materiais impressos, devem possuir uma descrição, incluindo, no mínimo: (a) nome e o código interno de referência; (b) referência se existir, da monografia farmacopéica; e (c) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação. 14.4.2 Dependendo da prática adotada pela empresa, podem ser adicionados outros dados às especificações, tais como: (a) identificação do fornecedor e o produtor original dos materiais; (b) modelo do material impresso; (c) orientações sobre a amostragem, os ensaios de qualidade e a referência utilizada nos procedimentos de controle; (d) condições de armazenamento e as precauções; (e) período máximo de armazenamento antes que seja realizado novo exame. 14.4.3 Os materiais de embalagem devem atender às especificações, dando ênfase à compatibilidade dos mesmos com o produto farmacêutico que contêm. O material deve ser examinado com relação a defeitos físicos visíveis e críticos, bem como quanto às especificações requeridas. 14.4.4 Os documentos com a descrição dos procedimentos de ensaio de controle devem indicar a freqüência com que devem ser feitos novos ensaios de cada matéria-prima. 14.5 Especificações para produtos intermediários e produtos a granel 14.5.1 As especificações dos produtos intermediários e a granel devem estar disponíveis sempre que estes materiais forem adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermediários tiverem de ser utilizados na avaliação do produto final. As especificações devem ser compatíveis com as especificações relativas às matérias-primas ou aos produtos terminados. 14.6 Especificações para os produtos terminados 14.6.1 As especificações devem incluir: (a) nome genérico do produto e marca ou denominação comercial, quando for o caso; (b) nome(s) do(s) princípio(s) ativo(s) com suas respectivas DCB ou DCI; (c) fórmula ou referencia à mesma; (d) forma farmacêutica e detalhes de embalagem; (e) referências utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle; (f) requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites de aceitação; (g) condições e precauções a serem tomadas no armazenamento, quando for o caso; (h) prazo de validade. 14.7 Fórmula mestra / Fórmula padrão

14.7.1 Deve existir uma fórmula mestra/padrão autorizada para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado. 14.7.2 A fórmula mestra/padrão deve incluir: (a) o nome do produto com o código de referência relativo à sua especificação; (b) descrição da forma farmacêutica, concentração do produto e tamanho do lote; (c) lista de todas as matérias-primas a serem utilizadas (com suas respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando o nome genérico e referência que são exclusivos para cada material. Deve ser feita menção a qualquer substância que possa desaparecer no decorrer do processo; (d) declaração do rendimento final esperado, com os limites aceitáveis, e dos rendimentos intermediários, quando for o caso; (e) indicação do local de processamento e dos equipamentos a serem utilizados; (f) os métodos (ou referência aos mesmos) a serem utilizados no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente após mudança de produto), montagem, calibração e esterilização; (g) instruções detalhadas das etapas a serem seguidas na produção (verificação dos materiais, pré- tratamentos, a seqüência da adição de materiais, tempos de mistura, temperaturas); (h) instruções relativas a quaisquer controles em processo com seus limites de aceitação; (i) exigências relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condições especiais de armazenamento; (j) quaisquer precauções especiais a serem observadas. 14.8 Instruções de embalagem 14.8.1 Deve haver instruções autorizadas quanto ao processo de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem. Estas instruções devem incluir os seguintes dados: nome do produto; (b) descrição de sua forma farmacêutica, sua concentração e via de aplicação, quando for o caso; (c) dimensões da embalagem, expressam em termos numéricos, o peso ou volume do produto contido no recipiente final; (d) listagem completa de todo material de embalagem necessário para um tamanho de lote padrão, incluindo as quantidades, os tamanhos e os tipos, com o código ou número de referência relativo às especificações de cada material; (e) amostragem ou reprodução dos materiais utilizados no processo de embalagem, indicando o local onde tenham sido impressos ou gravados, o número do lote e sua data de vencimento; (f) precauções especiais devem ser observadas, como o exame cuidadoso dos equipamentos e da área onde se realizará a embalagem, a fim de garantir a ausência de materiais impressos de produtos anteriores nas linhas de embalagem; (g) descrição das operações de embalagem, e dos equipamentos a serem utilizados: (h) detalhes dos controles em processo, juntamente com as instruções para a amostragem e os limites de aceitação. 14.9 Registros dos lotes de produção 14.9.1 Deve ser mantido registro da produção de cada lote. Esses registros devem se basear na fórmula mestra/padrão aprovada e em uso, evitando erros de transcrição. 14.9.2 Antes de iniciar um processo de produção, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho estão livres de produtos anteriormente produzidos, assim como os documentos e materiais necessários para o processo planejado. Além disso, deve ser verificado se os equipamentos estão limpos e adequados para uso. As verificações desses itens devem ser registradas. 14.9.3 Durante o processo de produção, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação e, devidamente assinadas e datadas pelas pessoas responsáveis pela realização de cada etapa, ratificada pelo supervisor da área. Os registros dos lotes de produção devem conter pelo menos as seguintes informações: nome do produto; (b) número do lote que estiver sendo fabricado; c) datas e horários do início e de término das principais etapas intermediárias de produção; (d) nome da pessoa responsável por cada etapa da produção;

(e) identificação do(s) operador(es) das diferentes etapas de produção e, quando apropriado, da (s) pessoa (s) que verifica (m) cada uma dessas operações (f) número dos lotes e/ou o número de controle analítico e a quantidade de cada matéria prima utilizada, incluindo o número de lote e a quantidade de qualquer material devolvido ou reprocessado que tenha sido adicionado; (g) qualquer operação ou evento relevante observado na produção e, os principais equipamentos utilizados; (h) controles em processo realizados, a identificação da (s) pessoa (s) que os tenha (m) executado e os resultados obtidos; (i) quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produção (rendimento), juntamente com os comentários ou explicações sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado; (j) observações sobre problemas especiais, incluindo detalhes como a autorização assinada para cada alteração da fórmula de fabricação ou instruções de produção. 14.10 Registros de embalagem dos lotes 14.10.1 Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte de lote, de acordo com as instruções de embalagem. Os registros devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrição. 14.10.2 Antes que qualquer processo seja iniciado, deve ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho estão isentos de produtos e de documentos utilizados anteriormente, se os equipamentos estão limpos e são adequados para uso. A verificação destes aspectos deve ser registrada. 14.10.3 Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas devem ser registradas, datadas e assinadas pelos responsáveis e pelo supervisor da área, contemplando o tempo inicial e o final de execução de cada operação. Os registros dos lotes de fabricação devem conter : (a) nome do produto, o número do lote do produto a granel e a quantidade a ser embalada, bem como o número de lote do produto terminado, a quantidade planejada de produto final, a quantidade real obtida e a reconciliação; (b) data(s) e o horário(s) das operações de embalagem; (c) nome da pessoa responsável pela operação de embalagem; (d) identificação dos operadores nas principais etapas; (e) verificações feitas quanto à identificação e à conformidade com as instruções para embalagem, incluindo os resultados dos controles em processo; (f) detalhes das operações de embalagem, incluindo referências aos equipamentos, às linhas de embalagens utilizadas e, quando necessário, as instruções e registros relativos ao armazenamento dos produtos não embalados; (g) amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, contendo o número de lote, a data de fabricação, quando aplicável, o prazo de validade e qualquer impressão adicional; (h) observações sobre quaisquer problemas especiais, incluindo detalhes acerca de qualquer desvio das instruções fornecidas quanto ao processo de embalagem, com a autorização escrita da pessoa designada; (i) as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o número de referência ou identificação e dos produtos a granel entregues para serem embalados, utilizados, destruídos ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que possa ser feita uma reconciliação correta. 14.11 Procedimentos Operacionais Padrão –POPs e seus registros 14.11.1 Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão e registros sobre o recebimento de matérias-primas e dos materiais de embalagem . 14.11.1.1 Dentre os registros feitos no recebimento, devem estar incluídos : (a) nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes; (b) denominação interna e/ou código do material; (c) data de recebimento; (d) nome do fornecedor e do fabricante; (e) número de referência ou o número de lote atribuído pelo fabricante; (f) quantidade total e o número de recipientes recebidos; (g) número atribuído ao lote após o recebimento;

(h) qualquer comentário relevante (o estado dos recipientes, por exemplo). 14.11.2 Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão para a identificação interna dos produtos armazenados em quarentena e liberados (matérias-primas, materiais de embalagem e outros materiais). 14.11.3 Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão para cada instrumento ou equipamento, os quais devem estar disponíveis próximos aos respectivos equipamentos e instrumentos. 14.11.4.Deve haver Procedimentos Operacionais Padrão relativos à amostragem e que especifiquem as pessoas designadas a coletar amostras. 14.11.4.1 As instruções relativas à amostragem devem incluir: (a) método e plano de amostragem; (b) equipamento a ser utilizado; (c) quaisquer precauções a serem observadas no sentido de evitar que haja contaminação do material ou qualquer deterioração em sua qualidade; (d) a quantidade de amostra (s ) a ser retirada; (e) instruções quanto à necessidade de qualquer subdivisão da amostra; (f) tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras, bem como se o procedimento de amostragem deve ser realizado em condições assépticas ou não; (g) quaisquer precauções específicas a serem observadas, especialmente em relação à amostragem de materiais estéreis ou nocivos; 14.11.5 Deve haver um Procedimento Operacional Padrão que descreva os detalhes do sistema de numeração de lotes, com o objetivo de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel ou acabado seja identificado com um número de lote específico. 14.11.5.1 Os Procedimentos Operacionais Padrão relativos a numeração de lotes que forem aplicados às etapas de embalagem devem estar relacionados uns aos outros. 14.11.5.2 O Procedimento Operacional Padrão relativo à numeração dos lotes deve garantir que não sejam reutilizados os mesmos números de lote, o que também se aplica ao reprocessamento. 14.11.5.3 A atribuição de um número de lote deve ser imediatamente registrada. O registro deve incluir a data em que o referido número tenha sido atribuído, a identificação do produto e o tamanho do lote. 14.11.6 Deve haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de controle realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas de fabricação, descrevendo os métodos e os equipamentos a serem utilizados. Os ensaios realizados devem ser registrados. 14.11.6.1 Os registros de análise devem incluir, pelo menos, os seguintes dados: (a) nome do material ou do produto e, quando for o caso a forma farmacêutica; (b) número do lote e, quando for o caso, o fabricante e/ou fornecedor; (c) referências para procedimentos de análise; (d) resultados analíticos, incluindo observações, cálculos, referências utilizadas e as especificações (limites); (e) data em que são realizados os ensaios; (f) identificação das pessoas que tenham realizado os ensaios; (g) identificação das pessoas que tenham conferido os ensaios e os cálculos; (h) declaração de aprovação ou reprovação (ou outra decisão), datada e assinada pela pessoa responsável. 14.11.7 Devem estar disponíveis procedimentos escritos quanto a aprovação ou reprovação de materiais e produtos e, particularmente, quanto à liberação para venda do produto terminado através da pessoa autorizada. 14.11.8 Devem ser mantidos registros sobre a distribuição de cada lote de determinado produto, a fim de facilitar o recolhimento dos mesmos, se necessário. 14.11.9 Devem estar disponíveis Procedimentos Operacionais Padrão e registros das ações desenvolvidas para as atividades de fabricação e quando apropriado, das conclusões dos seguintes aspectos: montagem e validação de equipamento; aparelhos analíticos e calibração; manutenção, limpeza e sanitização; dados pessoais, inclusive qualificação, treinamento, vestuário e higiene; monitoramento ambiental;

controle de pragas; reclamações; recolhimento; devoluções; 14.11.10. Os livros de registros diários devem ser mantidos junto aos principais equipamentos, e devem registrar sua utilização, validação, calibração, manutenção, limpeza ou operações de reparo, inclusive as datas e a identificação da pessoa que os tenha realizado. 14.11.11. O registro do uso dos equipamentos, assim como as áreas onde os produtos estiverem sendo processados deve ser feito em ordem cronológica. 14.11.12 Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades relacionadas à sanitização e que descrevam com detalhes os cronogramas, os métodos, os equipamentos e os materiais de limpeza a serem utilizados, bem como as instalações a serem limpas. Os procedimentos descritos devem ser cumpridos. B.- SEGUNDA PARTE: Boas Práticas na Produção e Controle de Qualidade 15. Boas práticas de produção As operações de produção devem seguir Procedimentos Operacionais Padrão –POPs claramente definidos e aprovados, em conformidade com o Relatório Técnico aprovado quando da concessão do registro junto ao órgão sanitário competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padrões de qualidade exigidos. 15.1 Aspectos Gerais 15.1.1 Todo o manuseio de materiais e de produtos, tais como: recebimento, quarentena, amostragem, armazenamento, suprimento, processamento, rotulagem, e embalagem deve ser realizado de acordo com os procedimentos e instruções estabelecidos e registrados. 15.1.2 Qualquer desvio das instruções ou dos procedimentos deve ser evitado. Caso ocorram desvios, os mesmos devem ser aprovados por escrito por pessoa designada para tal, com a participação da Garantia da Qualidade. 15.1.3.Devem ser realizadas conferências quanto ao procedimento e reconciliação, de forma a assegurar que não haja discrepância além dos limites aceitáveis. 15.1.4 As operações realizadas em produtos distintos não devem ser executadas de forma simultânea ou consecutiva na mesma sala, a não ser que se comprove ausência de risco de mistura ou de contaminação cruzada. 15.1.5 Durante todo o tempo de produção, os materiais, recipientes com produtos, os equipamentos principais e as salas utilizadas devem estar devidamente identificadas, constando o produto ou o material que está sendo processado, sua concentração (quando aplicável), e o número do lote. Quando necessário, a indicação deve também mencionar o estágio de produção. 15.1.6 O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado. 15.1.7 Os produtos não farmacêuticos, não devem ser produzidos em áreas ou com equipamentos destinados à produção de medicamentos. 15.1.8 Os controles em processo são, na maioria das vezes, realizados na área de produção. Eles não devem representar qualquer risco à qualidade do produto. 15.2 Prevenção de contaminação cruzada e de contaminação microbiana na produção 15.2.1 Quando forem utilizados materiais e produtos em pó, devem ser tomadas precauções especiais no sentido de que sejam evitadas a formação e a disseminação de partículas. 15.2.2 A contaminação de uma matéria-prima ou de determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. O risco de contaminação cruzada acidental decorre da liberação descontrolada de pós, gases, vapores, aerossóis, ou organismos provenientes dos materiais e produtos em processo, de resíduos nos equipamentos, da introdução de insetos, da roupa dos operadores e de sua pele, etc. A significância desse risco varia com o tipo de contaminante e do produto que foi contaminado. 15.2.3 Dentre os contaminantes mais perigosos, estão os materiais altamente sensibilizadores, os preparados biológicos com organismos vivos, determinados hormônios, substâncias citotóxicas e outros materiais altamente ativos. Os produtos cuja contaminação pode ocasionar maiores danos aos usuários são aqueles administrados por via parenteral ou aplicados em ferimentos abertos, assim como, os produtos administrados em grandes doses e/ou por longos períodos de tempo. 15.2.4 A ocorrência de contaminação cruzada deve ser evitada através de técnicas apropriadas ou de medidas organizacionais, tais como:

(a) produção em instalações exclusivas e separadas (que podem ser necessárias para produtos como vacinas, preparados bacteriológicos vivos), edifícios separados (penicilâmicos e cefalosporínicos), em campanha (separação no tempo) no caso da ocorrência de sinistros (incêndio, inundação, etc) e em situações de emergência (guerra, etc), nesse caso acompanhadas de processos de limpeza e descontaminação, devidamente validados; (b) utilização de antecâmaras, com diferenciais de pressão de ar; (c) redução ao mínimo do risco de contaminação causada pela recirculação ou reentrada de ar não tratado ou insuficientemente tratado; (d) utilização de roupas protetoras nas áreas onde estejam sendo processados produtos que apresentem risco de contaminação cruzada; (e) utilização de procedimentos validados de limpeza e de descontaminação; (f) utilização de um “sistema fechado de produção”; (g) ensaios de resíduos; (h) utilização de rótulos indicando o estado de limpeza nos equipamentos. 15.2.5 Deve ser verificada periodicamente a eficácia das medidas adotadas para prevenir a contaminação cruzada. Essa verificação deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padrão. 15.2.6 As áreas de produção onde estiverem sendo processados produtos susceptíveis a contaminação por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente. 15.3 Operações de produção: produtos intermediários e a granel 15.3.1 Antes que qualquer operação de produção seja iniciada, devem ser adotadas as providências necessárias para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos e livres de qualquer matéria-prima, produtos, resíduos de produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários para a nova operação a ser iniciada. 15.3.2 Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser realizados e registrados. 15.3.3 Devem ser adotados procedimentos destinados a detectar falhas nos equipamentos ou instalações (por exemplo, água, gás). Os equipamentos defeituosos devem ser identificados como tal e não utilizados até que seus defeitos sejam corrigidos. Os equipamentos utilizados na produção devem ser limpos de acordo com os procedimentos estabelecidos. 15.3.4 Os recipientes utilizados no processo de envase devem ser previamente limpos e esterilizados, quando for caso. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes. 15.3.5 Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser investigado e registrado. 15.3.6 Deve ser assegurado que a tubulação ou outros equipamentos utilizados para o transporte de produtos de uma área para outra estejam conectados de forma correta. 15.3.7 As tubulações utilizadas no transporte de água para injetáveis e purificada devem ser limpas e descontaminadas, segundo procedimentos escritos que determinem os limites da contaminação microbiana e as medidas a serem adotadas. 15.3.8 Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medidas, pesagens, registros e controles devem ser submetidos a manutenção e a calibração a intervalos pré-estabelecidos e os registros de tais operações devem ser mantidos. Para assegurar um funcionamento satisfatório, os instrumentos devem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analíticos. As datas de calibração, manutenção e de quando devem ser feitas as futuras calibrações, devem estar claramente estabelecidas e registradas. 15.3.9 As operações de reparo e manutenção não devem representar risco à qualidade dos produtos. 15.4 Operações de embalagem 15.4.1 Na programação das operações de embalagem deve ser dada atenção especial aos procedimentos que minimizam a ocorrência de risco de contaminação cruzada, de misturas ou de substituições. Produtos diferentes não devem ser embalados próximos uns dos outros, a menos que haja separação física ou sejam aplicados controles eletrônicos. 15.4.2 Antes das operações de embalagem serem iniciadas, devem ser adotadas medidas no sentido de garantir que as áreas de trabalho, as linhas de embalagem, as máquinas de impressão e os demais equipamentos estejam limpos e liberados de quaisquer produtos ou materiais anteriormente utilizados e que não sejam mais necessários para a nova operação a ser iniciada. A

liberação da linha de embalagem deve ser feita mediante uma inspeção apropriada e ser registrada. 15.4.3 O nome e o número de lote do produto em processo deve ser exibido em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem. 15.4.4 As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas pela etapa de rotulagem. Se isto não for possível, devem ser aplicados procedimentos apropriados para assegurar que não ocorram misturas ou erros de rotulagem. 15.4.5 Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operações de impressão, feitas separadamente ou no decorrer do processo de embalagem. Deve ser dada maior atenção às impressões manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares. 15.4.6 A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial, quando forem utilizados rótulos avulsos ou quando forem feitas grandes quantidades de impressão fora da linha de embalagem, bem como quando forem adotadas operações de embalagem manual. A conferência de todos os rótulos dentro da linha de embalagem mediante a utilização de controles eletrônicos pode ser útil para que seja evitada a ocorrência de misturas. Porém, devem ser feitas conferências para saber se os leitores eletrônicos de códigos, os contadores de rótulos e instrumentos similares estão operando corretamente. 15.4.7 As informações impressas e gravadas em relevo nos materiais de embalagem devem ser nítidas e resistentes ao desgaste e adulteração. 15.4.8 A inspeção em linha do produto durante a embalagem deve incluir, pelo menos, as seguintes verificações: (a) aspecto geral das embalagens; (b) se as embalagens estão completas; (c) se estão sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem corretos; (d) se as impressões realizadas estão corretas; (e) o funcionamento correto dos monitores da linha de embalagem. 15.4.9 As amostras retiradas para a inspeção em linha não devem retornar ao processo de embalagem, sem a devida avaliação. 15.4.10 Os produtos envolvidos em ocorrências anormais durante o procedimento de embalagem, somente devem ser reintroduzidos ao mesmo, após serem submetidos à inspeção, investigação e aprovação por pessoa designada. Deve ser mantido registro detalhado dessa operação. 15.4.11 Qualquer discrepância, significativa ou incomum, observada durante a reconciliação da quantidade do produto a granel, dos materiais de embalagem impressos e o número de unidades embaladas, deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes de ser liberado o lote do produto. 15.4.12 Após a conclusão de cada operação, todos os materiais de embalagem codificado com o número de lote que não forem utilizados devem ser destruídos, devendo o processo de destruição ser registrado. Para que os materiais impressos não codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser seguidos procedimentos escritos. 16. Boas práticas de controle de qualidade O Controle de qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios necessários e essenciais sejam executados e que os materiais não sejam liberados para uso, nem os produtos terminados liberados para venda ou fornecimento, até que sua qualidade tenha sido julgada satisfatória. O Controle de qualidade não deve resumir-se às operações laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do produto. A independência do controle de qualidade em relação a produção é considerada fundamental. 16.1 Controle das matérias-primas, dos produtos intermediários, a granel e terminados 16.1.1 Todos os ensaios devem seguir as instruções estabelecidas pelos procedimentos escritos e aprovadas para cada material ou produto. O resultado deve ser verificado pelo supervisor antes que os materiais ou produtos sejam liberados ou reprovados. 16.1.2 As amostras devem ser retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados e serem representativas do lote.

16.1.3 A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou outros efeitos adversos sobre a qualidade do produto amostrado. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados após a amostragem. 16.1.4 Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações ou misturas do material que está sendo amostrado. Todos os equipamentos utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os materiais devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes podem requerer precauções especiais. 16.1.5 Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessário, esterilizados antes e após cada uso e guardados separadamente dos demais equipamentos laboratoriais. 16.1.6 Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações: (a) nome do material amostrado; (b) número do lote; (c) número do recipiente amostrado; (d) assinatura da pessoa que coletou a amostra; e (e) data em que a amostra foi colhida. 16.2 Ensaios necessários 16.2.1 Matérias-primas e materiais de embalagem 16.2.1.1 Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o responsável pelo Controle de qualidade deve garantir que os mesmos sejam testados quanto à conformidade com as especificações de identificação, potência, pureza e outros parâmetros de qualidade. 16.2.1.2 Devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de cada recipiente de matéria-prima. No caso de produtores de SPGV, deve ser realizado o teste de identificação do conteúdo em uma amostra estatística dos excipientes, desde que o fornecedor seja qualificado. 16.2.1.3 Cada lote de material impresso a ser utilizado no processo de embalagem deve ser examinado após o recebimento. 16.2.1.4 O fabricante pode aceitar o certificado de análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida através da validação periódica dos resultados apresentados e através de auditorias às suas instalações o que não exclui a necessidade da realização do teste de identidade. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e sua autenticidade assegurada. Devem conter as seguintes informações: (a) identificação do fornecedor, assinatura do funcionário responsável (b) nome e número de lote do material testado; (c) descrição das especificações e dos métodos utilizados; e (d) descrição dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados. 16.3 Controle em processo 16.3.1 Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte do registro dos lotes. 16.4 Produtos terminados 16.4.1 Antes de serem liberados os lotes de produtos farmacêuticos deve ser assegurado, mediante ensaios laboratoriais, sua conformidade com as especificações estabelecidas. 16.4.2 Os produtos que não atenderem às especificações estabelecidas, devem ser reprovados. Se viável, podem ser reprocessados. Porém, os produtos reprocessados devem atender a todas as especificações e critérios de qualidade antes de serem aprovados e liberados. 16.5 Revisão dos registros de produção 16.5.1 Os registros de produção e de controle devem ser revisados. Se determinado lote não atender às especificações ou apresentar qualquer divergência deve ser investigado. Se necessário, a investigação deve ser estendida aos demais lotes do mesmo produto ou de outros produtos que possam ter vinculação com o desvio detectado. Deve haver registro da investigação, o qual deve conter a conclusão a que se chegou e as ações de acompanhamento necessárias. 16.5.2 A amostra retida de cada lote de produto terminado deve ser mantida por, pelo menos, 12 (doze) meses após a data de vencimento do seu prazo de validade, exceto para Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no mínimo, 30 (trinta) dias após o vencimento do prazo de validade. Em geral, os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob as condições recomendadas. Se o

produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser guardadas em recipientes menores com as mesmas características e armazenadas sob as condições recomendadas. 16.5.3 As amostras de substâncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano após o vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem. Amostras de outras matérias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e água, devem ser retidas pelo período mínimo de dois anos, se assim permitirem os respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da matéria-prima. As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas reanálises completas. 16.6 Estudo de estabilidade 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário, das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel. 16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de vencimento e as especificações quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condições de armazenamento. 16.6.3 Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos: (a) descrição completa do produto envolvido no estudo; (b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos ensaios de potência, de pureza e as características físicas, bem como as evidências documentadas de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade do produto; (c) previsão quanto a inclusão de um número suficiente de lotes; (d) cronograma de ensaio para cada produto; (e) instruções sobre condições especiais de armazenamento; (f) instruções quanto à retenção adequada de amostras; e (g) um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação e as conclusões do estudo. 16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercialização e deve ser repetidos após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem, etc. C.- TERCEIRA PARTE: Diretrizes suplementares 17. Produtos estéreis As diretrizes aqui apresentadas não substituem nenhuma seção da primeira ou da segunda parte, mas reforçam pontos específicos sobre a fabricação de preparados estéreis, a fim de minimizar os riscos de contaminação por partículas viáveis ou não viáveis ou por substâncias pirogênicas. 17.1 Considerações gerais 17.1.1 A produção de preparações estéreis deve ser feita em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita através de câmaras de passagem. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiência comprovada. 17.1.2 As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais (tais como: recipientes e tampas), no preparo do produto, no enchimento e na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da área limpa. 17.1.3 As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas, segundo as características exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D (ver Tabela 1). TABELA 1 Sistema de classificação do ar para a produção de produtos estéreis a

Em descanso Em operação

Número máximo permitido de partículas/m3

Número máximo permitido de partículas/m3

Grau

0,5-5,0 µm Acima de 5,0 µm

0,5-5,0 µm Acima de 5,0 µm

A* 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 Não definido Não definido

a Fonte: WHO Technical Report Series, No. 902, 2002 17.1.4.Para obter o ar com as características exigidas, devem ser utilizados métodos específicos e ser observado que: (a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homogênea de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso de fluxo horizontal. A precisão da velocidade do fluxo de ar depende do tipo de equipamento; (b) para que os graus B, C e D sejam alcançados, o número de trocas totais do ar da área, geralmente deve ser superior a 20 trocas por hora, em uma sala com padrão apropriado de fluxo de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air); (c) para que a determinação de baixa contaminação do ar seja confiável, o tamanho das amostras de ar deve ser grande e suficiente. (d) Os diferentes sistemas de classificação de partículas no ar para áreas limpas estão apresentados na Tabela 2. (e) Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade à classificação de ar no ponto de envase, durante esta operação, devido a formação de partículas/gotículas provenientes do próprio produto. 17.1.5 Cada operação de produção requer um nível determinado de pureza do ar para que sejam minimizados os riscos de contaminação por partículas ou de microrganismos nos produtos ou materiais que estiverem sendo manipulados. Os níveis de partículas e de microrganismos apresentados na Tabela 1 devem ser mantidos nos arredores imediatos do produto, sempre que ele estiver exposto ao ambiente. Estas condições devem também ser respeitadas em todas as áreas circundantes. 17.1.6 Se, por qualquer motivo, as condições do ar na área de trabalho não forem mantidas de acordo com as condições pré-estabelecidas, deve ser realizado procedimento de limpeza/sanitização para se atingir as condições adequadas. 17.1.7 A utilização da tecnologia de barreira absoluta (sistemas fechados) e de sistemas automatizados para minimizar a intervenção humana nas áreas de produção pode trazer vantagens à manutenção da esterilidade dos produtos fabricados. Quando forem utilizadas tais técnicas, as recomendações quanto à qualidade do ar e seu monitoramento devem ser aplicadas e feita a interpretação apropriada dos termos "local de trabalho" e "ambiente". 17.2.Produção de produtos estéreis 17.2.1.As operações de produção estão aqui divididas em três categorias; Primeira - quando o produto é envasado e fechado em seu recipiente primário e em seguida esterilizado; Segunda - quando o produto é esterilizado através de filtração e envasado em recipientes previamente esterilizados; Terceira - quando o produto não pode ser esterilizado por filtração nem por esterilização final e conseqüentemente tenha que ser produzido a partir de matérias-primas estéreis e envasado de forma asséptica em recipientes previamente esterilizados. 17.2.2 Os graus de cada área de produção são especificados nos item 17.3, 17.4 e 17.5 e devem ser selecionados pelo fabricante com base no tipo de produto e nas validações correspondentes. 17.3 Produtos com esterilização final 17.3.1 Em geral, as soluções devem ser preparadas em áreas que apresentem grau C, para que haja baixa contagem inicial de microorganismos e de partículas, criando assim, condições adequadas para a filtração e esterilização imediata. O preparo de soluções pode ser realizado em ambientes de grau D, caso sejam tomadas medidas adicionais no sentido de minimizar a contaminação, tal como a utilização de recipientes fechados.

17.3.2 No caso das soluções parenterais, o envase deve ser feito sob um fluxo laminar de ar (grau A), instalado em uma área de grau C. O preparo de outros produtos estéreis, isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau C, antes da esterilização final. 17.4 Produtos esterilizados por filtração 17.4.1 O manuseio das matérias-primas e o preparo de soluções devem ser feitos em áreas com grau C. Se forem tomadas medidas adicionais para minimizar a contaminação, tal como o uso de recipientes fechados antes da filtração, essas atividades podem ser realizadas em ambiente de grau D. Após a filtração estéril, o produto deve ser manuseado em área de grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente. 17.5 Produtos estéreis preparados a partir de matérias-primas estéreis, em condições assépticas 17.5.1 O manuseio de matérias-primas e todo processamento adicional devem ser feitos em áreas com grau A ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente. 17.6 Pessoal 17.6.1 Durante o desenvolvimento dos processos assépticos, é fundamental que o mínimo de pessoal necessário permaneça nas áreas limpas. Se possível, as inspeções e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas áreas. 17.6.2 Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção) que desenvolva atividades nessas áreas deve receber treinamento regular em disciplinas relevantes à produção de produtos estéreis, incluindo referência a questões de higiene pessoal e a conceitos básicos de microbiologia. Caso seja necessário o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido treinamento (ou seja, pessoas contratadas para construção ou para fazer manutenção), devem ser tomados cuidados específicos quanto à supervisão das mesmas. 17.6.3 Os funcionários que estiverem participando de atividades relacionadas à produção de produtos em substrato de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles utilizados no processo de fabricação em curso, não devem entrar nas áreas de produção de produtos estéreis, a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminação previamente estabelecidos. 17.6.4 A adoção de altos padrões de higiene pessoal e de limpeza é essencial. As pessoas envolvidas na fabricação de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior, qualquer alteração de sua condição de saúde, que possa contribuir na disseminação de contaminantes. É conveniente a realização de exames periódicos de saúde. As ações a serem tomadas com relação às pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiológicos indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal. 17.6.5 As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro das áreas limpas. As pessoas que entrarem nos vestiários destas áreas já devem estar com os uniformes padrões da fábrica. Os processos de troca de roupa e de higienização devem seguir procedimentos escritos. 17.6.6 A roupa e sua qualidade devem ser adaptadas ao processo e ao local de trabalho. Além disso, deve ser vestida de forma a proteger o produto de contaminações. 17.6.7 Os relógios de pulso e as jóias não devem ser usados nas áreas limpas, bem como, produtos cosméticos. 17.6.8 As roupas utilizadas devem ser apropriadas à classificação da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado : Grau D: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas protetoras e sapatos próprios para a área ou protetores de calçados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar qualquer contaminação proveniente das áreas externas. Grau C: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados sapatos próprios para a área ou protetores de calçados. Grau B: Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba, a borda inferior do mesmo deve ser colocada para dentro da vestimenta. Deve ser usada máscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, além de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo de quem a esteja utilizando.

17.6.9 Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas do grau B e C devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sessão de trabalho. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operações, assim como as máscaras e luvas trocadas a cada sessão de trabalho. 17.6.10 As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas e limpas, de forma a evitar a liberação de contaminantes nas áreas onde vão ser utilizadas. É conveniente, contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa. Roupas danificadas pelo uso, podem aumentar o risco de liberação de partículas. As operações de limpeza e esterilização devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão –POPs. 17.7 Instalações 17.7.1Todas as instalações, sempre que possível, devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecessária do pessoal de supervisão e de controle. As áreas de grau B devem ser projetadas de forma tal que todas as operações possam ser observadas do lado de fora. 17.7.2 Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfetantes, quando for o caso. 17.7.3 Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza, nas áreas limpas não devem existir superfícies que não possam ser limpas. As instalações devem ter o mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos. As portas devem ser construídas, de forma a evitarem superfícies que não possam ser limpas; as portas corrediças não devem ser utilizadas. 17.7.4 Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação proveniente do espaço acima dos mesmos. 17.7.5 As tubulações e dutos devem ser instalados de forma que não criem espaços de difícil limpeza. 17.7.6 As pias e os ralos sempre que possível, devem ser evitados e não devem existir nas áreas onde estiverem sendo realizadas operações assépticas. Quando precisarem ser instaladas, devem ser projetadas, localizadas e mantidas de modo a minimizarem os riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões eficientes, fáceis de serem limpos e que sejam adequados para evitarem refluxo de ar e líquidos. As canaletas no solo, caso presentes, devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas a ralos externos de modo que a introdução de contaminantes microbianos seja evitada. 17.7.7 Os vestiários das áreas limpas, devem ser projetados sob a forma de antecâmaras fechadas e utilizados de modo a permitir a separação de diferentes estágios de mudanças de roupa, minimizando, assim, a contaminação microbiana e de partículas oriundas das roupas protetoras. Além disso, os vestiários devem ser insuflados, de modo eficaz com ar filtrado. A utilização de vestiários separados de entrada e de saída das áreas limpas pode ser necessária em algumas ocasiões. As instalações destinadas a higienização das mãos, devem ser localizadas somente nos vestiários, nunca nos lugares onde se efetuam operações assépticas. 17.7.8 As duas portas das antecâmaras não podem estar simultaneamente abertas, devendo haver um sistema que o impeça. Deve existir um sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situação indicada. 17.8 Equipamentos 17.8.1 As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva da área em relação às zonas circundantes. A ventilação deve ser eficiente e adequada às condições exigidas. Especial atenção deve ser dada as zonas de maior risco, onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos. 17.8.2 Pode ser necessário que as diversas recomendações relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de pressão sejam modificadas no caso de ser necessário a contenção de materiais patogênicos, altamente tóxicos, radioativos ou materiais com vírus vivos ou bacterianos. 17.8.3 Em alguns processos, pode ser necessária a utilização de instalações destinadas a descontaminação e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa. 17.8.4 Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui risco de contaminação. Deve ser assegurado que o mesmo não permita a disseminação de partículas originadas das pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção de maior risco.

17.8.5 Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência de falhas no sistema de ventilação. Além disso, deve ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas onde tal diferença for importante. As diferenças de pressão devem ser registradas. 17.8.6 O acesso desnecessário de materiais e pessoas às áreas criticas (grau B e C), deve ser evitado. Quando necessário deve ser realizado através de barreiras físicas. 17.8.7 Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que interliguem áreas limpas de grau B às áreas que apresentem grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um túnel esterilizador). 17.8.8 Os equipamentos utilizados na produção de produtos estéreis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados por vapor, por calor seco ou por outro método. 17.8.9 Sempre que for possível, a disposição dos equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que as operações de manutenção e de reparo possam ser feitas pelo lado de fora das áreas limpas. Os equipamentos que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser novamente esterilizados depois de serem remontados. 17.8.10 Quando a manutenção dos equipamentos for feita dentro de áreas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas também limpas/desinfetadas. Se os padrões de limpeza exigidos e/ou de assepsia das áreas não tiverem sido mantidos durante o serviço de manutenção, as áreas devem ser desinfetadas, para que a produção seja reiniciada. 17.8.11 Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtração de ar e os sistemas de produção de água, devem ser submetidos a um plano de manutenções periódicas, validação e monitoramento. A aprovação do uso dos equipamentos deve ser documentada, após o serviço de manutenção. 17.8.12 As instalações a serem utilizadas na produção de água purificada e de qualidade injetável devem ser projetadas e mantidas de forma a assegurar a produção confiável de água, de qualidade apropriada. O sistema não deve ser operado além de sua capacidade instalada. A água purificada e de qualidade injetável deve ser produzida, estocada e distribuída, segundo procedimentos que assegurem a manutenção de suas características, evitando a proliferação de microrganismos. 17.9 Sanitização 17.9.1 A sanitização das áreas limpas constitui um aspecto particularmente importante. Essas áreas devem ser limpas e sanitizadas freqüentemente de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia da Qualidade. Quando forem utilizados desinfetantes, deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freqüentes. Periodicamente deve ser feito o monitoramento dos desinfetantes usados, de forma a comprovar que não está havendo desenvolvimento de microrganismos resistentes. Tendo em vista, a limitada eficácia da radiação ultravioleta esta não deve ser utilizada como substituto nas operações de desinfeção químicas. 17.9.2 Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para detectar possível contaminação microbiana; as diluições devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e não devem ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas. Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados. 17.9.3 A fumigação das áreas limpas pode ser útil para reduzir a contaminação microbiana em locais inacessíveis. 17.9.4 As condições das áreas limpas devem ser monitoradas a intervalos pré-estabelecidos durante as operações de produção, através de contagem de partículas viáveis no ar e nas superfícies (microbiológico). Quando forem desenvolvidas operações assépticas, o monitoramento deve ser realizado com maior freqüência de modo a assegurar que o ambiente esteja dentro das especificações. 17.9.5 Os resultados do monitoramento devem ser levados em consideração no momento em que os lotes forem avaliados para sua aprovação. A qualidade do ar em relação ao número de partículas também deve ser regularmente avaliada. Em determinados momentos, quando não houver operações de produção (após a manutenção, processos de validação, de limpeza ou fumigação) pode haver necessidade de monitoramento adicional. 17.10 Produção 17.10.1 Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a contaminação durante todas as etapas de produção.

17.10.2 Os produtos de origem microbiológica com organismos vivos não podem ser produzidos ou envasados nas áreas utilizadas para a produção de outros medicamentos. Por outro lado, vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos podem ser envasadas, após sua inativação nas mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os procedimentos de inativação e limpeza sejam validados. 17.10.3 A utilização de meios de cultura que favorecem o crescimento microbiano em ensaios para simular operações assépticas (enchimentos com meios estéreis) constitui um procedimento importante na validação de um processo de envase asséptico. Esses ensaios devem ter as seguintes características: (a) devem simular da forma mais fiel possível as operações reais, levando em consideração fatores tais como: a complexidade das operações, o número de pessoas envolvidas na operação e o tempo de duração do envase; (b) o (s) meio (s) selecionado(s) deve(m) ser capaz(es) de promover o crescimento de um grande espectro de microorganismos, incluindo aqueles prováveis de serem encontrados no ambiente em que o processo de enchimento é realizado; (c) devem incluir um número suficiente de unidades de produção para conferir um elevado grau de segurança em detectar níveis mais baixos de contaminação. Recomenda-se a inclusão de pelo menos 3.000 unidades de produção em cada ensaio de enchimento com caldo nutriente. O percentual ideal de crescimento é 0%; e nunca deve ser superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contaminação deve ser investigada; (d) os enchimentos com meios de cultura devem ser repetidos a intervalos regulares e sempre que houver alteração significativa nas instalações, nos equipamentos ou no processo, deve ser feita nova validação. 17.10.4 Deve ser tomado cuidado para que os processos de validação, não influam negativamente nos processos de produção. 17.10.5 As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as mínimas possíveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas operações assépticas. O movimento das pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar um desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos. 17.10.6 As especificações das matérias-primas devem incluir também exigências quanto à qualidade microbiana. A contaminação microbiana das matérias-primas deve ser mínima, devendo a biocarga ser monitorada antes da esterilização. 17.10.7 A presença de recipientes e materiais que gerem partículas nas áreas limpas deve ser reduzida ao mínimo e evitadas completamente quando estiver sendo realizado um trabalho asséptico. 17.10.8 Após o processo final de limpeza ou de esterilização, o manuseio dos componentes, de recipientes, de produtos a granel e de equipamentos deve ser efetuado de tal modo que não se contaminem novamente. Deve ser identificada adequadamente cada etapa do processamento dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos. 17.10.9 O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilização dos componentes, dos recipientes de produtos a granel e dos equipamentos, bem como, o intervalo entre a esterilização e o uso, deve ser o menor possível e estar submetido a um limite de tempo apropriado às condições de armazenamento. 17.10.10 O tempo entre o início do preparo de uma determinada solução e sua esterilização ou filtração através de filtro de retenção de bactérias, deve ser o menor possível. Deve ser estabelecido um tempo máximo permitido para cada produto, que leve em consideração sua composição e o método de armazenamento recomendado. 17.10.11 Todo gás destinado a auxiliar no processo de filtração ou envase de soluções deve passar através de filtro esterilizante. 17.10.12 A contaminação microbiológica de produtos (biocarga) deve ser mínima antes do processo de esterilização. Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação antes da esterilização, que esteja relacionado com a eficiência do método que vai ser usado e com o risco de contaminação por substâncias pirogênicas. 17.10.13 Todas as soluções, especialmente as soluções parenterais de grande volume devem ser filtradas, por filtros esterilizantes, se possível imediatamente antes do seu processo de enchimento.

17.10.14 Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes selados, os orifícios compensadores de pressão devem estar protegidos com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem de microrganismos. 17.10.15 Os componentes, os recipientes de produtos a granel, os equipamentos e/ou quaisquer outros artigos necessários na área limpa, onde estiverem sendo desenvolvidas atividades assépticas, devem ser esterilizados e, sempre que possível, através de esterilizadores de dupla porta embutidos na parede. Outros procedimentos utilizados com o fim de não introdução de contaminantes na área limpa, podem ser aceitos em algumas circunstâncias (por exemplo, invólucro triplo). 17.10.16 Qualquer procedimento novo de fabricação deve ser validado para comprovação de sua eficácia. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos equipamentos. 17.10.17 As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de água e a água tratada devem ser monitorados regularmente, quanto à presença de contaminantes químicos e microbianos e, quando for o caso, deve também ser feito o controle para endotoxinas (contaminação biológica), a fim de que a água atenda às especificações apropriadas para seu uso. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e das medidas adotadas. 17.11 Esterilização 17.11.1 A esterilização pode ser feita mediante a aplicação de calor seco ou úmido, agentes gasosos, por filtração esterilizante com subseqüente enchimento asséptico dos recipientes finais estéreis, ou através de irradiação com radiações ionizantes. Cada método tem suas aplicações e limitações particulares. Quando for possível e praticável, a escolha do método deve ser a esterilização por calor. 17.11.2 Todos os processos de esterilização devem ser validados. O processo de esterilização deve corresponder ao declarado no relatório técnico do Registro do Produto . 17.11.3 Antes que qualquer processo de esterilização seja adotado, deve ser comprovada a sua eficácia e sua adequabilidade, no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização desejada em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. Essa validação deve ser repetida em intervalos periódicos, pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido feitas mudanças significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. Os resultados devem ser registrados. 17.11.4 Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas como um método adicional de monitoramento dos processos de esterilização. Se forem utilizados, devem ser tomadas precauções estritas para evitar a transferência de contaminação microbiana a partir dos mesmos. 17.11.5 Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que não o foram. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material ou do produto, seu número de lote e a indicação se foram ou não esterilizados. Quando apropriado, podem ser utilizados indicadores tais como fita de autoclave, para indicar se determinado lote foi ou não submetido ao processo de esterilização. Porém, estes tipos de indicadores não fornecem informações confiáveis que provem que o lote foi de fato esterilizado. 17.12 Esterilização por calor 17.12.1 Cada ciclo de esterilização por calor deve ser registrado com equipamentos apropriados, com confiabilidade e precisão adequados, (por exemplo: um gráfico de tempo/temperatura com escala suficientemente ampla). A temperatura deve ser registrada a partir de uma sonda instalada no ponto mais frio da câmara de esterilização, ponto este, determinado durante o processo de validação. O sistema de registro adotado para o ciclo de esterilização deve fazer parte da documentação do lote. Podem também ser utilizados indicadores químicos e biológicos, não devendo os mesmos porém substituir os controles físicos. 17.12.2 Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga atinja a temperatura necessária, antes que sejam iniciadas as medições do tempo de esterilização. Esse tempo deve ser determinado para cada tipo de carga a ser processada. 17.12.3 Após a fase de temperatura máxima do ciclo de esterilização por calor, devem ser tomadas as precauções necessárias para impedir a contaminação da carga esterilizada, durante a fase de resfriamento.

17.12.4 Nenhum fluído ou gás utilizado na fase de resfriamento pode estar em contato com o produto esterilizado, a menos que seja demonstrado que, qualquer recipiente que apresente furos ou micro-furos não será aprovado para uso. 17.13 Esterilização por calor úmido 17.13.1 A esterilização por calor úmido é indicada no caso de materiais permeáveis ao vapor de água e a soluções aquosas. A temperatura e a pressão devem ser utilizadas para monitorar o processo. A sonda do registrador de temperatura deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo de esterilização deve ser rotineiramente verificada, por comparação com os valores obtidos no gráfico. No caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da câmara de esterilização, também é necessário registrar a temperatura dessa posição, durante todo o processo de esterilização. Quando uma fase de vácuo faz parte do ciclo de esterilização, devem ser feitos controles periódicos da hermeticidade da câmara. 17.13.2 Os materiais a serem esterilizados (quando não são produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais que permitam a remoção de ar e a penetração de vapor e ainda que evitem a recontaminação após a esterilização. Todas as partes da carga da autoclave devem estar em contato com o vapor saturado ou com a água, à temperatura exigida e durante todo o tempo estipulado. 17.13.3 Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização seja de qualidade adequada ao processo e que não contenha aditivos em quantidades que possam causar contaminação do produto ou do equipamento. 17.14 Esterilização por calor seco 17.14.1 O processo de esterilização por calor seco deve incluir a circulação forçada de ar dentro da câmara de esterilização e a manutenção de pressão positiva, a fim de evitar a entrada de ar não estéril. Se for inserido ar dentro da câmara, este deve ser filtrado através de filtro esterilizante. Quando o processo de esterilização por calor seco for também utilizado para remoção de pirogênios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas, como parte da validação. 17.15 Esterilização por radiação 17.15.1 A esterilização por radiação é utilizada principalmente com materiais e produtos sensíveis ao calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem são sensíveis à radiação. Portanto, esse método somente deve ser aplicado quando não há efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente. A radiação ultravioleta não é um método aceitável de esterilização. 17.15.2 Se a esterilização por radiação for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade de garantir que as exigências previstas no contrato sejam cumpridas e que o processo de esterilização seja validado. 17.15.3 Durante o processo de esterilização as doses de radiação utilizadas devem ser medidas. Com esse propósito, devem ser utilizados dosímetros que sejam independentes da quantidade de dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiação recebidas pelo produto. Os dosímetros devem ser incluídos na carga em número suficientes e tão próximos uns dos outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro na câmara de radiação. Quando forem utilizados dosímetros plásticos, devem ser usados dentro do limite de tempo estabelecido após suas calibrações. Igualmente as leituras dos valores devem ser feitas tão próximas quanto possível da incidência da radiação. Os indicadores biológicos somente podem ser utilizados como meio de controle adicional. 17.15.4 Discos coloridos sensíveis à radiação podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas à radiação, daquelas que não o foram; os mesmos não podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade. Toda a informação obtida durante o processo deve ser registrada na documentação do lote. 17.15.5 Os métodos de validação dos processos utilizados devem assegurar que os efeitos das variações da densidade do material das embalagens foram considerados. 17.15.5 Os procedimentos para a manipulação dos materiais devem assegurar que não há possibilidade de se misturar os produtos irradiados com os não irradiados. Cada embalagem deve ter um indicador sensível às radiações que identifique aquelas que foram irradiadas. 17.15.6 A dose de radiação total deve ser aplicada por um período de tempo pré- estabelecido. 17.16 Esterilização por óxido de etileno

17.16.1 O método de esterilização utilizando óxido de etileno só deve ser usado quando nenhum outro método for viável. Durante a validação do processo, deve ser comprovado que não há efeitos nocivos para o produto e que o tempo de ventilação é suficiente para que os resíduos do gás e dos produtos reativos estejam abaixo do limite definido como aceitável para o produto. 17.16.2 É essencial o contato direto entre o gás e as células microbianas. A natureza e a quantidade dos materiais de embalagem podem afetar significativamente o processo. 17.16.3 Antes de serem submetidos à ação do gás, os materiais devem alcançar e manter o equilíbrio com a temperatura e a umidade exigidas pelo processo. O tempo utilizado nesse processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior à esterilização. 17.16.4 Cada ciclo de esterilização deve ser monitorado com indicadores biológicos adequados, deve ser utilizado um número apropriado dos mesmos, distribuídos por toda a carga. A informação assim obtida deve fazer parte da documentação do lote. 17.16.5 Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados conforme as instruções do fabricante e seus desempenhos devem ser conferidos através de controles positivos. 17.16.6 Para cada ciclo de esterilização, devem ser mantidos registros do tempo do ciclo de esterilização, da pressão, da temperatura e da umidade dentro da câmara durante o processo e da concentração do gás. A pressão e a temperatura devem ser registradas em gráfico durante todo o ciclo. Os registros devem fazer parte da documentação do lote. 17.16.7 Após a esterilização, a carga deve ser armazenada de forma controlada, sob condições de ventilação, para que a presença de gás residual e de produtos reativos decaia aos níveis aceitáveis. Este processo deve ser validado. 17.17 Filtração de medicamentos que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais 17.17.1 Sempre que possível, os produtos devem ser esterilizados nos recipientes finais, preferencialmente por esterilização por calor úmido. Determinadas soluções e líquidos que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, através de filtros estéreis, que possuam tamanho de poros de 0,22 µm (ou menos) ou que tenham propriedades semelhantes, para a retenção de microrganismos. Deve ser considerados a possibilidade de se complementar o processo de filtração com algumas fases de aquecimento. 17.17.2 Não devem ser utilizados filtros que soltem fibras. A utilização de filtros de amianto deve ser absolutamente excluída. 17.17.3 A integridade do filtro deve ser conferida através de um método apropriado (como exemplo, aplicação do ensaio de “ponto de bolha” ), antes da sua utilização e imediatamente após sua utilização. O tempo gasto para filtrar um volume conhecido de uma determinada solução e a diferença de pressão utilizada deve ser determinados durante a validação do processo. Quaisquer diferenças significativas em relação aos parâmetros estabelecidos devem ser registradas e investigados. Os resultados destas verificações devem ser anotados na documentação do lote. 17.17.4 O filtro não deve afetar o produto, removendo seus ingredientes ativos ou acrescentando outras substâncias. 17.18 Finalização das etapas de fabricação 17.18.1 Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados, devidamente validados. Amostras devem ser controladas em relação a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. No caso de recipientes fechados à vácuo, as amostras devem ser controladas para verificar a manutenção do vácuo conforme período de tempo pré determinado. 17.18.2 Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem ser inspecionados individualmente. Se a inspeção for visual, deve ser feita sob condições, adequadas e controladas, de luz e de contraste. Os operadores destinados a este trabalho devem ser submetidos a exames de acuidade visual periódicos, considerando as lentes corretivas, se for o caso e ter intervalos de descanso freqüentes no período de trabalho. Se forem utilizados outros métodos de inspeção, o processo deve ser validado e a confiabilidade do equipamento deve ser verificada periodicamente. 17.19 Controle de qualidade 17.19.1 As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote, devendo ser dada atenção especial nas partes do lote que representam maior risco de contaminação, como por exemplo:

(a) produtos que tenham passado por processo de enchimento asséptico - as amostras devem incluir os recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho; (b) produtos que tenham sido esterilizados pelo calor na sua embalagem final - as amostras devem incluir embalagens das zonas potencialmente mais frias da carga. 17.19.2 O ensaio de esterilidade aplicado ao produto final deve ser considerado como a última de uma série de medidas de controle, através da qual é garantida a esterilidade. O resultado do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condições ambientais e os registros relativos à fabricação do lote. 17.19.3 Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade, não podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo ser for realizada uma investigação do tipo de microrganismo encontrado e dos registros sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, e o resultado desta investigação demonstre que o teste inicial não era válido. 17.19.4 No caso de produtos injetáveis, deve ser controlada a presença de endotoxinas na água utilizada, nos produtos intermediários e terminados, utilizando um método farmacopéico que tenha sido validado para cada tipo de produto. 18. Produtos biológicos 18.1 Alcance 18.1.1 O objetivo deste capítulo é complementar as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos", reforçando os pontos específicos sobre a fabricação de produtos biológicos. 18.1.2 Os procedimentos regulamentares necessários para o controle de produtos biológicos são, em grande parte, determinados pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricação utilizadas. Os procedimentos de fabricação contidos neste Regulamento incluem: crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas; extração de princípios ativos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal ou vegetal (alergênicos); técnica de DNA recombinante (rDNA); técnica de hibridoma; multiplicação de microrganismos em embriões ou em órgãos de animais. 18.1.3 Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias incluem antígenos, vacinas, hormônios, citocinas, enzimas, derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterólogos), produtos de biotecnologia e anticorpos monoclonais 18.2 Glossário As definições apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento, os quais podem apresentar significados diferentes, em outros contextos. Área limpa Área com controle ambiental definido em termos de contaminação por partículas viáveis ou não viáveis, projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução, geração e retenção de contaminantes em seu interior. Banco de Células de Fabricação (BCF) Ampolas contendo células, obtidas a partir de uma ampola de Célula Semente, conservadas a temperatura menor ou igual a –70 0 C, utilizadas para a produção de Cultivos Celulares. Célula Semente Ampolas contendo células de origem animal, de procedência conhecida, conservadas a temperatura menor ou igual a –70 0 C. Coleta Individual Suspensão de microorganismos obtida a partir de um Inóculo de Produção que tenha sido inoculada e coletada em um único ciclo de produção. Cultivo Celular de Produção Suspensão de células, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Banco de Células de Fabricação, que tenha sido inoculada e coletada em um único ciclo de produção. Inóculo de Produção Suspensão de microorganismos, de composição uniforme, obtida a partir de uma ou mais ampolas do Lote-Secundário.

Lote-semente Ampolas contendo microorganismos preservados, de composição uniforme, obtida a partir de uma cepa preservada e de procedência conhecida. Lote-secundário (Trabalho) Ampolas contendo microorganismos preservados, de composição uniforme, obtido a partir de um Lote-semente. Registro de lote Conjunto de documentos relacionados à fabricação de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem os procedimentos de produção e registram todas as operações relacionadas à qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberação do Lote. 18.3 Considerações gerais 18.3.1 A fabricação de produtos biológicos deve ser feita de acordo com os princípios básicos das Boas Práticas de Fabricação (BPF). Em conseqüência, os pontos tratados neste capítulo são considerados complementares às normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produção e controle de qualidade de medicamentos biológicos. 18.3.2 A forma como se produzem, inspecionam e administram os produtos biológicos tornam necessárias certas precauções especiais. Ao contrário dos medicamentos quimicamente definidos, que normalmente são fabricados e controlados por técnicas químicas e físicas reprodutíveis, os produtos biológicos são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais biológicos nem sempre reproduzíveis. 18.3.3 Os processos de produção de biológicos têm uma variabilidade intrínseca e portanto, a degradação e a natureza dos subprodutos não são constantes. Por esta razão, na fabricação de produtos biológicos é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produção. 18.3.4 O controle de qualidade dos produtos biológicos quase sempre implica no emprego de técnicas biológicas que têm uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas. O controle durante o processo adquire grande importância na produção dos produtos biológicos, porque certos desvios de qualidade não são detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados no produto terminado. 18.3.5 Este Regulamento não estabelece normas detalhadas para classes específicas de produtos biológicos e, por conseguinte, deve-se considerar a orientação pertinente contida nas Normas de Produção e Controle de Qualidade específica para cada produto, quando existentes. 18.4 Pessoal 18.4.1 A fabricação de medicamentos biológicos deve ser dirigida por pessoa que domine as técnicas de fabricação e que conheça os princípios científicos nos quais se fundamentam essas técnicas. O quadro de pessoal deve incluir especialistas com formação específica para os produtos produzidos nas instalações. 18.4.2 Deve-se selecionar cuidadosamente o pessoal que trabalha em áreas limpas, para assegurar o cumprimento dos requerimentos das Boas Práticas de Fabricação. Os funcionários selecionados não devem apresentar qualquer distúrbio de saúde que possa comprometer a integridade do produto. 18.4.3 O pessoal deve cumprir rigorosamente com os procedimentos de limpeza e higiene pessoal. 18.4.4 O pessoal deve ser orientado para informar qualquer distúrbio de saúde (diarréia, tosse, resfriados, pele contaminada, feridas e febre de origem desconhecida) que possa provocar contaminação de microrganismos no ambiente de trabalho, diferente aos utilizados na produção. 18.4.5 Devem ser realizados exames médicos de admissão e periódicos no pessoal para detectar qualquer distúrbio de saúde. 18.4.6 Toda alteração do estado de saúde que possa afetar a qualidade do produto implica na exclusão da pessoa das áreas de produção. 18.4.7 Quando se trabalha em áreas limpas, devem estar presentes somente os mínimos de pessoas necessários. Na medida do possível, os procedimentos de inspeção e controle devem ser realizados externamente a essas áreas. 18.4.8 Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para instalações onde se trabalha com outros produtos ou

organismos, a menos que, se apliquem medidas de descontaminação definidas, inclusive a troca de uniforme e calçados. 18.4.9 Não devem entrar nas áreas de produção pessoas estranhas exceto para fins específicos e, em último caso, devem estar vestidas com roupas apropriadas e esterilizadas. 18.4.10 O pessoal designado para a produção deve ser distinto do pessoal responsável pelo cuidados dos animais. 18.4.11 Para garantir a qualidade dos produtos fabricados, o pessoal deve ser treinado nas Boas Práticas de Fabricação e ter formação e conhecimentos das áreas específicas, de acordo com o produto fabricado. 18.4.12 Devem existir registros dos treinamentos. Os programas de treinamentos devem ser avaliados periodicamente para comprovação de sua eficácia. 18.4.13 Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produção deve ser imunizado com vacinas específicas e, quando necessário, submetido a provas periódicas para detecção de sinais de doenças infecto-contagiosas. 18.4.14 Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas de produção deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente monitorado por exames médicos periódicos. 18.4.15 No caso da fabricação de derivados de sangue ou de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite B. 18.5 Instalações e Equipamentos 18.5.1 Como princípio geral, as instalações devem estar localizadas, projetadas, construídas, adaptadas e conservadas para adequarem-se às operações que nelas se realizam. As áreas utilizadas na produção, os laboratórios de controle de qualidade e todas as demais áreas (inclusive aquelas destinadas aos animais utilizados para a fabricação de produtos biológicos) devem ser projetadas de maneira a reunir as melhores condições de higiene e proteção contra pó, insetos e roedores e construídas com materiais apropriados para o fim ao qual se destinam. 18.5.2 As superfícies internas (paredes, piso e teto) devem ser lisas sem rachaduras; não devem soltar material e devem ser de fácil limpeza e desinfecção. 18.5.3 Deve-se evitar os ralos nas áreas de produção para eliminação de resíduos, a menos que sejam necessários, e quando existirem, estes devem possuir sifões de fácil limpeza e desinfecção, com válvulas para evitar o contra fluxo. 18.5.4 Nas áreas limpas não deve haver ralos. 18.5.5 Se existir canalete para escoamento de líquidos, no piso, o mesmo deve ser aberto, com pouca profundidade, de fácil limpeza, e estar conectado à drenagem, de modo a evitar a entrada de contaminantes na área. 18.5.6 Não devem ser instalados lavatórios em áreas limpas classes A, B e C. Os lavatórios instalados em outras áreas limpas devem ser de material de fácil limpeza, como aço inoxidável. 18.5.7 Devem ser tomados cuidados especiais para evitar a contaminação do sistema de eliminação de resíduos, com efluentes perigosos. 18.5.8 Deve-se evitar a disseminação pelo ar, dos microrganismos patógenos manipulados na produção. 18.5.9 Deve-se evitar a contaminação do produto por outros microorganismos e substâncias, inclusive os provenientes do pessoal envolvido no processo de produção. 18.5.10 A iluminação, calefação, ventilação e, quando necessário, o sistema de ar condicionado, devem ser projetados para manter a temperatura e a umidade relativa do ar nas condições apropriadas para cada produto; reduzir ao mínimo a contaminação e deve-se também levar em consideração o conforto do pessoal que trabalha com vestimenta protetora. 18.5.11 Os edifícios devem estar em boas condições de conservação e devem ser inspecionados com regularidade para identificar a necessidade de efetuar os reparos. 18.5.12 Deve-se tomar cuidados especiais para assegurar que as operações de reparo ou manutenção dos edifícios não afetem os produtos. 18.5.13 As instalações devem proporcionar espaço suficiente para que as operações sejam realizadas de forma segura e permitir a continuidade e eficiência do trabalho. 18.5.14.Todos os edifícios e demais áreas devem estar em condições satisfatórias de limpeza e higiene em tempo integral. 18.5.15 As áreas utilizadas no trabalho com tecidos animais e microrganismos não utilizados no processo de produção, assim como, onde são realizados os ensaios com animais ou

microrganismos, devem ser separadas das instalações utilizadas na produção de produtos biológicos estéreis, com sistemas de ventilação independente e pessoal distinto. 18.5.16 Nas áreas utilizadas para a produção de produtos em campanha, o projeto das instalações e a disposição dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitização rigorosas após a produção, e quando necessário, a descontaminação eficaz através de esterilização e/ou fumigação. Todos os processos utilizados devem ser validados. 18.5.17 O lote semente e o banco de célula, utilizados na fabricação de produtos biológicos devem ser armazenados separados de outros materiais. O acesso a tais materiais deve ser restrito a pessoal autorizada. 18.5.18 Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos e com procedimentos que assegurem a manutenção da pureza das culturas, bem como, proteja o operador da contaminação com o referido microrganismo. 18.5.19 Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos, toxóides, extratos de bactérias, inclusive os preparados pelas técnicas de DNA recombinante, podem, uma vez inativados, ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros produtos biológicos estéreis, desde que se tomem medidas adequadas de descontaminação após o envase, incluindo, limpeza e esterilização. Todos os processos utilizados devem ser validados. 18.5.20 Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados devem ser manipulados em instalações exclusivas para este grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação. Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium tetani, devem ser utilizadas instalações isoladas e destinadas exclusivamente, para cada um desses produtos. 18.5.21 Quando em uma instalação ou conjunto de instalações se realizam preparações de microrganismos esporulados para produção em campanha, deve ser produzido somente um produto de cada vez. 18.5.22 A fabricação de produtos derivados do sangue ou plasma humanos, deve-se realizar em instalações e equipamentos destinados exclusivamente para esse propósito. 18.5.23 Todos os recipientes que contêm substâncias biológicas, de qualquer etapa de produção, devem estar identificados com etiquetas firmemente aderidas. 18.5.24 A contaminação cruzada deve ser evitada através da adoção de qualquer uma das seguintes medidas ou de todas elas: 18.5.24.1 realizar a produção e o envase em áreas específicas; 18.5.24.2 evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo tempo; a menos que estejam efetivamente em áreas fisicamente separadas; 18.5.24.3 transferir os materiais biológicos com segurança; 18.5.24.4 trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas diferentes, 18.5.24.5.limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos; 18.5.24.6 tomar precauções contra os riscos de contaminação causados pela recirculação do ar no ambiente limpo ou pelo retorno acidental do ar eliminado; 18.5.24.7 utilizar "sistemas fechados" na produção; 18.5.24.8 evitar a formação de aerossóis (principalmente por centrifugação e misturas); 18.5.24.9 proibir a entrada de amostras patológicas nas áreas utilizadas para a produção de substâncias biológicas; 18.5.24.10 utilizar recipientes esterilizados e, quando necessário, recipientes despirogenizados. 18.5.25 A preparação de produtos estéreis deve ser realizada em área limpa com pressão positiva de ar. Porém, todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados com pressão negativa de ar, em locais especialmente reservados para esse propósito, de acordo com as normas de isolamento para o produto em questão. 18.5.26 As áreas onde se manipulam microorganismos patógenos devem ter sistema exclusivo de circulação do ar. O ar deve ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento e eficiência devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados devem ser incinerados após o descarte. 18.5.27 Quando forem utilizados na produção de produtos microorganismos patógenos, a área de produção deve possuir sistemas específicos de descontaminação dos efluentes,

18.5.28 As tubulações, válvulas e filtros de ventilação dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza e esterilização. As válvulas dos recipientes de fermentação devem ser esterilizáveis e apropriadas para o uso. 18.5.29 Pode-se conservar nas áreas de produção pequenas quantidades de substâncias a serem utilizadas durante o processo de produção, desde que não sejam devolvidas ao almoxarifado. 18.5.30 As matérias-primas em pó, utilizadas na preparação de meios de cultura, tampões, etc., devem ser manipuladas fora das áreas limpas e de purificação, visando reduzir ao mínimo a contaminação do produto com partículas. 18.6 Produção 18.6.1 Em todas as operações de fabricação devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão (POP), devidamente atualizados. 18.6.2 As especificações das matérias-primas devem incluir detalhes, tais como: fabricante, procedência, processo de produção e análises de controle de qualidade realizado. A liberação das matérias-primas para uso na produção está condicionada a sua prévia aprovação pelo controle de qualidade da empresa. 18.6.3 O meio de cultura deve ser adicionado ao tanque de fermentação ou a outro recipiente sob condições controladas para evitar contaminação. Deve-se ter cuidado para assegurar que os recipientes estejam corretamente conectados durante a transferência do meio de cultura. 18.6.4 Se possível, os meios de cultura devem ser esterilizados ”in situ”. 18.6.5 Se possível, devem ser utilizados filtros estéreis instalados e esterilizados em linha, para a adição de gazes, meios de culturas, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes, etc., aos recipientes de fermentação. 18.6.6 O processo de esterilização deve ser validado. 18.6.7 Quando for realizado um processo de inativação durante a produção, devem ser tomadas medidas para evitar o risco de contaminação cruzadas entre os produtos ativos e inativos. 18.6.8 A coluna de cromatografia utilizada na produção de produtos biológicos, deve ser dedicada à purificação de um único produto, devendo ser esterilizada ou sanitizada após cada ciclo de processo. Deve-se definir a vida útil da resina utilizada e o método de sua esterilização e/ou sanitização utilizado. Deve-se estabelecer limites máximos de carga microbiana e de endotoxinas da coluna. 18.6.9 Na produção de Hemoderivados, o plasma humano utilizado como matéria-prima, deve ser proveniente de unidades de sangue total e/ou de plasmaférese que tenham sido submetidas, individualmente aos controles sorológicos obrigatórios estabelecidos pelas Normas Nacionais. Cada unidade de plasma testado deve ser não reagente aos controles sorológicos realizados. 18.7 Rotulagem 18.7.1 Todos os produtos devem ser claramente identificados. Os rótulos utilizados devem manter-se bem aderidos ao corpo dos recipientes, quaisquer que sejam as condições de armazenamento. Se o recipiente de envase definitivo não permitir a colocação de um rótulo, este deve ser acondicionado em uma embalagem rotulada. 18.8 Registros de lote 18.8.1 Os registros dos lotes, devem fornecer os dados completos do histórico de fabricação de cada lote e mostrar que estes foram produzidos, envasados e controlados de acordo com os procedimentos aprovados. 18.8.2 Deve existir uma ordem de produção para cada tamanho de lote, que seja cópia fiel da fórmula padrão/mestre. 18.8.3 Todos os dados necessários para o acompanhamento das diferentes etapas do processo de produção e dos testes de controle de qualidade de cada lote devem ser registrados. 18.8.4 O registro de cada lote de produto fabricado devem ser mantidos pelo fabricante por, no mínimo, dois anos após o vencimento do prazo de validade do lote. 18.9 Garantia da qualidade 18.9.1 A Garantia da Qualidade e/ou o Controle de Qualidade têm as seguintes responsabilidades, entre outras: 18.9.1.1 Aprovar os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) para cada processo de produção e de controle de qualidade; 18.9.1.2 assegurar que as amostras utilizadas nos testes estejam identificadas e acondicionadas de modo a manterem sua integridade;

18.9.1.3 assegurar que sejam realizados monitoramentos constantes das condições ambientais; 18.9.1.4 assegurar o perfeito funcionamento dos equipamentos e instrumentos utilizados nas etapas de produção e controle de qualidade; 18.9.1.5 avaliar e aprovar matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e acabado; 18.9.1.6 assegurar as condições adequadas de armazenamento de matérias primas, produtos intermediários e terminados; 18.9.1.7 determinar a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário, das matérias-primas, produtos intermediários e a granel; 18.9.1.8 estabelecer prazo de validade para cada produto em função das condições específicas de estabilidade; 18.9.1.9 estabelecer as especificações dos materiais, os procedimentos de produção e controle de qualidade e a data de suas revisões. 18.10 Controle de qualidade 18.10.1 O Controle de Qualidade deve ser independente da produção. 18.10.2 O Controle de Qualidade deve ter área e equipamentos necessários e suficientes para operar como uma unidade completa, com áreas apropriadas para arquivar documentos, manter amostras de referência e realizar os testes de controle de qualidade. 18.10.3 Os ensaios de controle de qualidade, que não podem ser realizados no produto terminado, devem ser realizados em uma etapa definida da produção. 18.10.4 Determinadas etapas de produção devem ser monitoradas e registradas continuamente, pelo controle de qualidade, durante o processo de produção. 18.10.5 Deve-se ter especial cuidado nos procedimentos de controle de qualidade quando se utilizam linhagens de células contínuas para a obtenção de produto biológico. 18.11 Instalações para os animais 18.11.1.Os animais empregados na produção e no controle de qualidade devem ser alojados em instalações independentes das demais áreas da empresa, com sistemas independentes de ventilação. 18.11.2.O projeto das instalações e os materiais de construção utilizados devem permitir a manutenção das áreas em condições higiênicas e possuir proteção contra entrada de insetos e de outros animais. 18.11.3.O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas de uso exclusivo da área. 18.11.4.As instalações para o cuidado dos animais devem incluir área de isolamento para a quarentena de animais que ingressam e área para armazenar os alimentos 18.11.5.A área de inoculação dos animais deve ser distinta daquela destinada à realização de necropsia. 18.11.6.Deve existir instalação para a desinfecção das gaiolas, se possível, esterilização com vapor. 18.11.7.É necessário controlar e registrar o estado de saúde dos animais utilizados. 18.11.8.São necessárias precauções especiais quando se utilizam macacos na produção ou no controle de qualidade. 18.11.9.Os dejetos e cadáveres de animais devem ser eliminados com segurança, descontaminados por esterilização e, se possível, incinerados. 19. Validação dos Processos de Fabricação 19.1. Alcance 19.1.1 O objetivo deste capítulo é estabelecer os princípios e conceitos dos procedimentos de validação de forma complementar as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos”, reforçando os pontos específicos sobre validação dos processos de fabricação de medicamentos. 19.1.2 Validação é um ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação, ou sistema realmente conduza aos resultados esperados. 19.1.3 A validação dos processos é um requerimento adicional as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos”, portanto, é de aplicação geral para todos os medicamentos. 19.1.4 Qualquer procedimento diferente dos princípios gerais descritos neste capítulo não é reconhecido, a menos que, seja demonstrada sua validade.

19.1.5 O cumprimento das "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos” requer a validação dos processos de produção, como também, a validação de qualquer alteração ou mudança introduzida nos processos produtivos, que possam afetar a qualidade do produto. 19.1.6 Deve-se realizar a validação de todos os processos de fabricação e atividades de suporte, incluindo as operações de limpeza. 19.1.7 A validação dos procedimentos analíticos tem por objetivo demonstrar que os métodos de ensaios utilizados apresentam resultados que permitem avaliar objetivamente a qualidade dos medicamentos, conforme os parâmetros especificados. Cada novo procedimento analítico deve ser validado. 19.1.7 Os equipamentos, instrumentos e vidrarias utilizados nos ensaios analíticos devem estar qualificados e ou certificados. Os instrumentos de medição usados para esta qualificação, devem estar calibrados. 19.2.- Glossário As definições apresentadas abaixo se aplicam aos termos usados neste Regulamento. Os mesmos podem apresentar significados diferentes, em outros contextos. Calibração Conjunto de operações que estabelecem, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material de medida, comparados àqueles obtidos com um padrão de referência, correspondente. Critério de aceitação Critério que estabelece os limites de aceitação das especificações de matérias-primas, produto ou processos/sistemas, necessários para se tomar a decisão de aceitar ou não, em relação a determinado plano de amostragem, quando aplicável. Especificações Documento descrevendo em detalhes os requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base da avaliação da qualidade. Plano Mestre de Validação (PMV) Planejamento de todas as atividades de validação com os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades definidos. Processo de Produção Produção de medicamentos a partir de matérias-primas definidas, em processo único ou em seqüência de processos, envolvendo as instalações, pessoal, documentação e ambiente. Protocolo de Validação Documento da empresa específico para cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na validação, incluindo os critérios de aceitação para a aprovação de um processo de produção ou de parte do mesmo. Qualificação de equipamentos (QE) Conjunto de operações que estabelece sob condições especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medição devem estar calibrados. Qualificação de instalação (QI) Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que a instalação dos equipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e medidas e áreas de produção; na fabricação de medicamentos, foram selecionados adequadamente e encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especificações estabelecidas. Qualificação operacional (QO) Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, que o sistema ou sub-sistema apresenta desempenho conforme previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes, devem ser identificados e calibrados antes de serem usados. Relatório de validação Documento no qual encontram-se reunidos os registros, resultados e avaliação de um processo ou sistema de validação concluído. Revalidação

Repetição do processo de validação aprovado, que fornece a garantia de que as mudanças introduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudanças dos procedimentos, ou repetição periódica realizada a intervalos programados, não afetam adversamente as características do processo nem a qualidade do produto. Testes de escolha / pior caso Uma condição ou conjunto de condições abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunstâncias, dentro das especificações dos Procedimentos Operacionais Padrão, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do produto ou do processo, quando comparadas com as condições ideais. Validação Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema, realmente conduz aos resultados esperados. 19.3.- Considerações gerais 19.3.1 A validação é parte integrante da Garantia da Qualidade. A validação, envolve o estudo sistemático das instalações, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham suas funções de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operação validada assegura a produção de lotes uniformes que atendem às especificações requeridas. 19.3.2 Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a validação por si só, não melhora os processos. Ela apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido e que se encontra sob controle. 19.3.3 Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser concluídas com uma fase de validação, isto inclui, especialmente, a fabricação de produtos sob pesquisa clínica e quando for iniciada a produção em escala industrial de produtos desenvolvidos em plantas piloto. 19.3.4 As validações realizadas durante a fase de desenvolvimento dos produtos, não garantem que todos os processos produtivos tenham sido adequadamente validados. Em conseqüência, a validação deve ser discutida dentro de um contexto mais amplo, como uma atividade iniciada durante o desenvolvimento e que, continua até o estágio da produção industrial. 19.3.5 Os processos de validação requerem a colaboração mútua de todos os setores envolvidos tais como: desenvolvimento, produção, engenharia, manutenção, garantia da qualidade e controle de qualidade. 19.3.5 A validação permite: 19.3.5.1 Aperfeiçoar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle. 19.3.5.2 Diminuir os riscos de desvio de qualidade. 19.3.5.3 Diminuir os riscos da não conformidade aos requisitos estabelecidos. 19.3.5.4 Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no produto terminado. 19.4 Tipos de validação de processo 19.4.1 Validação prospectiva A validação prospectiva é um ato documentado, baseado na execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda não operacionalizado, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. 19.4.1.1 A validação prospectiva é realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto, através da análise dos riscos do processo de fabricação, o qual é detalhado em passos individuais; estes, por sua vez, são definidos com base na experiência passada para determinar se os mesmos podem ocasionar situações críticas. 19.4.1.2 Devem ser identificados os pontos críticos, avaliados quanto a sua probabilidade e extensão, e suas causas pesquisadas. Os planos de pesquisa, são definidos, estabelecendo as prioridades e sua avaliação final. 19.4.1.3 Se, ao final do processo de validação, os resultados são aceitáveis, o processo é satisfatório. Se os resultados forem insatisfatórios deve-se buscar modificação no processo até que o mesmo apresente resultados aceitáveis. Esta forma de validação é essencial para limitar o risco de erros que ocorrem em escala de produção industrial. 19.4.2 Validação concorrente ou simultânea

A validação concorrente é realizada durante a produção de rotina. Este método somente é eficaz caso no estágio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produção industrial devem ser monitorados da forma mais abrangente possível. A natureza e as especificações dos testes subseqüentes em processo e finais estão baseados na avaliação dos resultados do referido monitoramento. 19.4.2.1 A validação concorrente, junto com uma análise de tendência incluindo os estudos de estabilidade, deve ser realizada com a extensão adequada ao longo da vida do produto. 19.4.3 Validação retrospectiva Validação retrospectiva é um ato documentado, baseado na revisão e análise de registros históricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. 19.4.3.1 A validação retrospectiva envolve a verificação da experiência passada de produção, assumindo-se que a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados; a referida experiência e os resultados dos testes de controle em processo e final são avaliados. As dificuldades e defeitos registrados na produção são analisados para determinar os limites dos parâmetros do processo. Pode ser realizada uma análise de tendência para determinar a extensão na qual os parâmetros do processo encontram-se dentro da faixa permissível. 19.4.3.2 Obviamente, a qualificação retrospectiva não é uma medição da garantia da qualidade em si própria, e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Somente pode ser considerada em circunstâncias especiais, p. ex., quando os requisitos de validação são estabelecidos pela primeira vez dentro da empresa. Neste caso a validação retrospectiva pode ser útil para estabelecer as prioridades do programa de validação. Caso os resultados da validação retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo não tem necessidade de atenção imediata e pode ser validado de acordo com a programação normal. 19.4.4 Revalidação A revalidação é necessária para assegurar que as mudanças intencionais ou não, no processo de produção, equipamentos e no ambiente, não afetam adversamente as características do processo e qualidade do produto. A revalidação pode ser dividida em duas amplas categorias: 19.4.4.1.- Revalidação após qualquer mudança que pode alterar a qualidade do produto. 19.4.4.1.1 A revalidação deve ser realizada por ocasião da introdução de quaisquer mudanças que afetem a fabricação e/ou o procedimento padrão, com influência sobre as características de desempenho estabelecidas para o produto. 19.4.4.1.2 Cada mudança de matéria-prima, material de embalagem, processo de fabricação, equipamento, controles em processo, áreas de fabricação e utilidades (água, vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de validação da empresa, que decide se a mesma é suficientemente significativa para justificar a revalidação e, sua abrangência. 19.4.4.1.3 A revalidação após as mudanças pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizados durante a validação original, incluindo os testes em processo e àqueles referentes aos equipamentos. Algumas mudanças típicas que requerem revalidação: Da matéria-prima: mudanças das propriedades físicas como: densidade, viscosidade, granulometria e tipo de cristal, que podem afetar adversamente o processo ou o produto. Do material de embalagem: qualquer mudança do procedimento de embalagem que possa afetar a estabilidade do produto, por exemplo, substituição do material de envase de plástico por vidro. Do processo: qualquer mudança que pode afetar os passos subseqüentes do processo e a qualidade do produto, por exemplo, tempo de mistura, temperatura de secagem e processo de resfriamento. Do equipamento, incluindo instrumentos de medição: qualquer substituição, reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como o produto; Na área de produção e utilidades: qualquer substituição, reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como o produto, por exemplo: o reparo e manutenção do sistema de ventilação podem mudar as condições ambientais e em conseqüência, pode ser necessária sua revalidação, principalmente na fabricação de produtos estéreis. Quando são detectados desvios durante uma auto-inspeção ou auditoria, ou durante a análise contínua da tendência dos dados de processo. 19.4.4.2 Revalidação periódica:

As mudanças do processo podem ocorrer gradualmente, mesmo quando operadores experientes trabalham corretamente, de acordo com métodos estabelecidos. De forma semelhante, o desgaste do equipamento também pode causar mudanças graduais. A revalidação em intervalos programados é recomendável, inclusive em caso onde não tenham sido efetuadas mudanças, considerando os desgaste dos equipamentos e possíveis erros humanos. 19.4.4.2.1 A decisão de implementar a revalidação periódica deve estar baseada principalmente na revisão de dados históricos, gerados durante os testes em processo e do produto terminado, após a última validação, tendo por objetivo verificar se o processo se encontra sob controle. Durante a revisão dos referidos dados históricos, deve ser avaliada qualquer tendência dos dados coletados. 19.4.4.2.2 Em alguns processos produtivos, os seguintes pontos devem ser verificados por ocasião da revalidação: 19.4.4.2.2.1 Se ocorreram qualquer mudança da fórmula, procedimentos, tamanho do lote, etc. Em caso positivo, se foi avaliado seu impacto sobre o produto. 19.4.4.2.2.2 Se as calibrações foram realizadas de acordo com a programação estabelecida. 19.4.4.2.2.3 Se a manutenção preventiva foi realizada de acordo com a programação estabelecida. 19.4.4.2.2.4 Se os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) foram adequadamente atualizados. 19.4.4.2.2.5 Se os POPs foram implementados. 19.4.4.2.2.6 Se foram realizados os programas de limpeza e higiene. 19.4.4.2.2.7 Se foi realizada qualquer mudança dos métodos analíticos de controle. 19.5 Pré-requisitos para a validação de um processo produtivo 19.5.1 Antes de iniciar a validação do processo, os equipamentos utilizados na produção e os instrumentos de controle, como também a formulação deve ser qualificada. A formulação do medicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no estágio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pré-formulação, estudos sobre a compatibilidade dos princípios ativos e excipientes, assim como do produto terminado e material de embalagem, estudos de estabilidade, etc. 19.5.2 Outros aspectos da produção devem ser validados, incluindo as utilidades (água, ar, nitrogênio, energia elétrica, etc.) além das operações de suporte, como limpeza e sanitização de equipamentos e instalações. O treinamento adequado e motivação do pessoal são pré-requisitos para uma validação bem sucedida. 19.6 Abordagens 19.6 Existem duas abordagens básicas para a validação do processo: 19.6.1. A abordagem experimental, que é aplicável às validações prospectiva e concorrente: 19.6.1.1.- Teste abrangente do produto. 19.6.1.1 Uma das formas mais práticas de validação de processo, principalmente para produtos não estéreis, é o teste final do produto com extensão maior do que a requerida pelo controle de qualidade de rotina. Pode envolver amostragem abrangente, muito além da usada para controle de qualidade de rotina e de testes de acordo com as especificações normais de controle de qualidade, e freqüentemente apenas para alguns parâmetros. Desta forma, por exemplo, podem ser pesadas algumas centenas de comprimidos por lote para determinar a uniformidade da dose. A seguir, os resultados são tratados estatisticamente para verificar a normalidade da distribuição e para determinar o desvio padrão do peso médio. Os limites de confiança para os resultados individuais e para a homogeneidade do lote também são estimados. É fornecida ampla segurança de que as amostras coletadas de forma aleatória atendem os requisitos da regulamentação caso os limites de confiabilidade se encontrem dentro das especificações dos compêndios. 19.6.1.1.2 De forma semelhante, amostragem e testes abrangentes podem ser realizados em relação a quaisquer requisitos de qualidade. Adicionalmente, os estágios intermediários podem ser validados da mesma forma, amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar os estágios de mistura ou granulação na produção de comprimidos de baixa dose, usando-se o teste de uniformidade do conteúdo. A partícula não visível, em preparações parenteral, pode ser detectada através de dispositivos eletrônicos. 19.6.1.2. Simulação das condições do processo. 19.6.1.2.1 As características de simulação do processo são usadas principalmente para validar o enchimento asséptico dos produtos parenterais que não podem ser esterilizados em sua forma final. Isto envolve o enchimento de ampolas ou frascos-ampola com meio de cultura sob condições

normais, seguido de incubação e controle do crescimento microbiano, o número de ampolas ou frascos-ampola contaminados deve ser inferior a 0,1% 19.6.1.3. Condições de escolha / pior caso. 19.6.1.3.1 A escolha do procedimento a validar deve priorizar as atividades relacionadas à capacidade do processo, por ex., a capacidade do processo pode operar sem dificuldades quando os parâmetros se aproximam de limites aceitáveis. O uso de faixas de aceitação para a qualidade das matérias-primas em lotes experimentais pode tornar possível estimar a extensão na qual o processo ainda continua sendo capaz de produzir um produto final que atende às especificações. 19.6.1.4. Controle dos parâmetros do processo. 19.6.1.4.1 Os parâmetros físicos do processo são monitorados em corridas normais de produção para se obter informação adicional sobre o processo e sua confiabilidade. Dispositivos adicionais sensíveis à temperatura, instalados em uma autoclave ou em uma estufa de esterilização/despirogenização, permitem realizar um estudo detalhado sobre a distribuição do calor para diversas cargas. Deve-se efetuar medições de penetração de calor para os produtos injetáveis de maior viscosidade ou com volumes superiores a 5 ml. O equipamento para compressão e produção de comprimidos equipados com células sensíveis à pressão é útil para a coleta de dados estatísticos sobre a uniformidade da compressão, e, portanto, sobre a uniformidade do peso. 19.6.2 Abordagem baseada na análise dos dados históricos 19.6.2.1 Na abordagem baseada na análise dos dados históricos não são realizadas experiências de validação retrospectiva mas, ao contrário, todos os dados históricos disponíveis referentes a um número de lotes são combinados e analisados em conjunto. Caso a produção esteja sendo desenvolvida sem dificuldades durante o período precedente à validação, os dados dos testes em processo e dos testes finais do produto devem ser compilados e avaliados estatisticamente. Os resultados, incluindo os estudos de capacidade do processo, análise de tendência, etc., indicam se o processo se encontra sob controle ou não. 19.6.2.2 Podem ser usados os resultados e os registros de controle de qualidade e de processo, para a validação retrospectiva. Uma revisão cuidadosa dos gráficos permite estimar a confiabilidade do processo. Um processo pode ser considerado confiável se os dados registrados encontram-se dentro dos limites de controle e a variabilidade dos resultados individuais se encontra estável. 19.6.2.3 Adicionalmente, a informação sobre problemas relacionados ao produto também é analisada. A confiabilidade do processo é demonstrada se, durante um tempo considerável, não há rejeições, reclamações, devoluções, reações adversas imprevistas, etc. O processo pode ser certificado como validado retrospectivamente se os resultados das análises estatísticas são satisfatórios, sendo documentada a ausência de desvio de qualidade. Porém, deve ser enfatizado que esta abordagem não é aplicável a fabricação de produtos estéreis. 19.6.3 Exemplo de prioridades para um programa de validação de processo produtivo Tabela 1

Tipo de processo Requisitos de validação

Processo Novo Todo novo processo deve ser validado antes de ser aprovado para produção de rotina.

Processo rotineiro para a produção de produto Estéril

Todos os processos que afetam a esterilidade e o ambiente de fabricação devem ser validados; especialmente o processo de esterilização.

Produção rotineira para a produção de produto Não Estéril

Comprimidos de baixa dose e cápsulas contendo substâncias altamente ativas: validação da mistura e granulação em relação à uniformidade do conteúdo.

produto Não Estéril Outros comprimidos e cápsulas: validação da operação de compressão dos comprimidos e enchimento das cápsulas em relação à uniformidade do peso.

19.6.4 Pode ser notado que, uma vez preparados os gráficos de controle dos lotes anteriores, os mesmos se tornam uma ferramenta potente para o gerenciamento prospectivo da qualidade. Os dados para os novos lotes são registrados sobre os mesmos gráficos e, para cada resultado que se encontra fora dos limites de controle, é procurada a razão deste desvio e uma vez encontrada deve ser eliminada. Aplicando-se esta abordagem, de forma consistente durante determinado período de tempo, o processo pode ser considerado satisfatório. 19.7 Organização 19.7.1 No Organograma da empresa devem estar estabelecidas as responsabilidades para as atividades de validação. Para esta finalidade, a Diretoria da empresa, deve definir uma pessoa responsável pelas atividades de validação (chefe da validação), que institui um grupo de validação (equipe, comitê). Este grupo deve ter representantes de todos os principais setores: Desenvolvimento, Produção, Engenharia, Manutenção, Garantia e Controle de qualidade. A composição do grupo deve ser renovada periodicamente, para proporcionar a oportunidade a outras pessoas de contribuírem com novas idéias e para que as mesmas ganhem experiência. O grupo prepara um programa de validação definindo suas prioridades, a programação, os recursos necessários, etc. O programa deve ser revisado e aprovado pelos setores envolvidos. A revisão final e aprovação são de responsabilidade do chefe de validação. 19.8 Escopo de um programa de validação de processo As prioridades sugeridas para um programa de validação estão relacionadas na Tabela 1. Para novos processos, recomenda-se que os 03 (três) primeiros lotes de produção industrial não sejam liberados da quarentena após sua aprovação pelo controle de qualidade, até que a validação tenha sido concluída, os resultados apresentados e revisados e o processo aprovado. 19.9 Plano Mestre de Validação O Plano Mestre de Validação de um processo específico, deve conter, no mínimo, os seguintes tópicos: 1. Objetivo (e os requisitos prévios). 2. Apresentação da totalidade do processo e dos sub-processos, fluxograma, pontos críticos / riscos. 3. Estrutura organizacional das atividades de validação 4. Motivo para inclusão ou exclusão de determinada validação 5. Sistema de rastreabilidade para referências e revisões 6. Treinamentos necessários para o programa de validação 7. Tipo de validação definido para cada sistema ou processo 8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas 9. Referência cruzada a outros documentos O Plano Mestre de Validação deve incluir a validação dos procedimentos de limpeza e dos métodos analíticos.

ANEXO II

Classificação e Critérios de Avaliação para os Itens do Roteiro de Inspeção para as Empresas Fabricantes de Medicamentos O critério estabelecido para a classificação está baseado no risco potencial inerente a cada item em relação à qualidade e segurança do produto e a segurança do trabalhador em sua interação com os produtos e processos durante a fabricação. IMPRESCINDÍVEL - I Considera-se item IMPRESCINDÍVEL aquele que atende às recomendações de Boas Práticas de Fabricação, que pode influir em grau crítico na qualidade ou segurança dos produtos e na segurança dos trabalhadores em sua interação com os produtos e processos durante a fabricação. Define-se por SIM ou NÃO NECESSÁRIO - N

Considera-se item NECESSÁRIO aquele que atende às recomendações das Boas Práticas de Fabricação, que pode influir em grau menos crítico na qualidade ou segurança dos produtos e na segurança dos trabalhadores em sua interação com os produtos e processos durante a fabricação. Define-se por SIM ou NÃO O item NECESSÁRIO, não cumprido em uma inspeção, consequentemente, será classificado como IMPRESCINDÍVEL nas inspeções seguintes. RECOMENDÁVEL - R Considera-se RECOMENDÁVEL aquele que atende às recomendações de Boas Práticas de Fabricação que pode influir em grau não crítico na qualidade ou segurança dos produtos e na segurança dos trabalhadores em sua interação com os produtos e processos durante a fabricação. Define-se por SIM ou NÃO. O item RECOMENDÁVEL, não cumprido em uma inspeção, consequentemente, será classificado como NECESSÁRIO nas inspeções seguintes. Não obstante, nunca será tratado como IMPRESCINDÍVEL. INFORMATIVO - INF Considera-se como item INFORMATIVO aquele que apresenta uma informação descritiva, que não afeta a qualidade e a segurança dos produtos e a segurança dos trabalhadores em sua interação com os produtos e processos durante a fabricação. Poderá ser respondido opcionalmente por SIM ou NÃO, ou sob forma descritiva.

ANEXO III Roteiro de Inspeção para Empresas Fabricantes de Medicamentos

1.- ADMINISTRAÇÃO E INFORMAÇÕES GERAIS

A empresa deverá apresentar os documentos comprobatórios que sejam solicitados. Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

1.1 INF Qual é a razão social da empresa?__________________________ 1.1.1 INF CNPJ:______________________

EndereçoRua/Avenida: ________________________________________

N0 _____________, Complemento: __________________________ Bairro: _____________________ Município: __________________

INF UF: _________________ CEP: ________________ Telefone: ________________________________________________

Fax: ______________________________________________________

1.1.2

E:mail: ____________________________________________________

1.2 INF Período da inspeção: ____/____/____ a ______/_____/_____ 1.2.1 INF Motivo da inspeção: __________________________________________ 1.3 INF Data da última inspeção: ____/____/____ 1.3.1 INF Motivo da última inspeção: ____________________________________

1.4 INF Possui Certificado de Boas Práticas de Fabricação?

1.4.1 INF Data de Emissão do certificado ____/___/___

1.5 INF Nome do responsável técnico __________________________________

1.6 I O farmacêutico responsável está presente?

1.7 I Existe prova de sua inscrição no órgão competente?

1.8 N A empresa apresentou organograma?

1.9 I

A empresa possui Autorização de Funcionamento concedida pelo Órgão competente do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária?

1.9.1 INF Número: ________________________________________________

1.9.2 INF Atividades autorizadas: ð Armazenar ð Embalar ð Distribuir ð Exportar ð Importar

ð Fabricar ð Produzir ð Transportar ð Reembalar ð Extrair ð Expedir ð Fracionar ð Sintetizar ð Transformar ð Purificar

1.10 I

A empresa possui Autorização de Funcionamento Especial concedida pelo Órgão competente do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária?

1.10.1 INF Número: _____________________ Atividades autorizadas: ð Armazenar ð Embalar ð Distribuir ð Exportar ð Importar

1.10.2 INF

ð Fabricar ð Produzir ð Transportar ð Reembalar ð Extrair

ð Expedir ð Fracionar ð Sintetizar ð Transformar ð Purificar ð Manipular

1.11 I

A escrituração e os balanços das substâncias sujeitas a regime de controle especial são feitos obedecendo a Legislação Sanitária vigente?

1.12 I

As perdas decorrentes dos processos de fabricação de produtos sujeitos ao regime de controle especial estão devidamente escrituradas?

1.13 I A empresa possui Licença de Funcionamento/Alvará Sanitário do Órgão local?

1.13.1 INF Número:_______________________ 1.14 A empresa possui autorização dos Órgãos competentes para: 1.14.1 N Proteção ambiental?

1.14.2 N Segurança das instalações (corpo de bombeiros)?

1.14.3 N A empresa responsável pelo transporte de matérias primas e/ou produtos acabados

possui autorização de funcionamento para essa atividade junto ao Órgão Sanitário competente?

1.15 N Foram apresentadas as plantas dos edifícios?

1.15.1 INF Qual é a superfície do terreno? _______________ m2 1.15.2 INF Qual é a área total construída?_____________________m2 1.15.3 INF De quantos edifícios está composta a planta? ______________________ 1.16 INF Existe restaurante / refeitório na empresa?

1.17 N Existe um Programa de Saúde Ocupacional atualizado e devidamente assinado pelo médico responsável?

1.18 N Foi apresentada a relação de produtos de propriedade da empresa, que estão em comercialização e a dos que não estão?

1.18.1 I Todos esses produtos estão devidamente registrados no Órgão Sanitário Nacional competente?

1.19 INF Qual é a capacidade instalada de produção da empresa por linha/forma farmacêutica? (Anexar documentação)

1.20 R Foi apresentada planta baixa atualizada e aprovada pelo Órgão Sanitário compete?

1.21 R Os fluxos de pessoal e materiais estão indicados na planta baixa atualizada e aprovada pelo Órgão Sanitário competente?

1.22 INF A empresa contrata serviços de terceiros para a produção de seus produtos?

1.22.1 INF Quais são os produtos e etapas terceirizadas? _____________________ ___________________________________________________________

1.22.2 INF Quais são as empresas contratadas?___________________________

1.22.3 N Os contratos de terceirização foram protocolados para avaliação do Órgão Sanitário competente?

1.22.4 INF A empresa contrata serviços de terceiros para a produção de produtos sujeitos a regime especial de controle?

1.22.4.1 INF Quais são as empresas contratadas?___________________________

1.23 INF A empresa contrata serviços de terceiros para a análise de matérias-primas e/ou produtos?

1.23.1 INF Quais são as empresas contratadas?___________________________

1.23.2 N Quais são os ensaios efetuados? ________________________________

1.23.3 N

Os contratos de terceirização de análise de matérias-primas e/ou produtos foram protocolados para avaliação do Órgão Sanitário competente?

1.24 INF A empresa importa matéria-prima? 1.25 INF A empresa importa produto intermediário? 1.26 INF A empresa importa produto a granel? 1.27 INF A empresa importa produto terminado?

1.28 R A empresa apresentou a relação dos produtos (intermediário, a granel, terminados) importados?

1.29 INF A(s) linha(s) onde são fabricados os produtos importados já foi(foram) certificadas pelo Órgão Sanitário competente do Brasil?

1.29.1 N Em caso negativo, a empresa já solicitou a inspeção para o Órgão Sanitário competente do Brasil?

1.30 INF A empresa exporta produto terminado?

1.30.1 R A empresa apresentou a relação dos produtos terminados exportados?

1.31 INF

A empresa exerce atividades relativas a industrialização de produtos de natureza ou finalidades diferentes sujeitos à Autorização de Órgão Sanitário competente?

1.31.1 INF Especificar Produtos.__________________________________________

1.32 N A empresa produziu 03 (três) lotes piloto de produtos registrados de acordo com a legislação vigente?

1.32.1 INF Qual foi o destino desses lotes? 1.32.2 N Existem registros?

2.- INSTALAÇÕES 2.1- Condições gerais

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

2.1.1 INF Existem fontes de poluição ou contaminação ambiental próxima a empresa?

2.1.2 R As vias de acesso estão pavimentadas?

2.1.3 N Os arredores dos edifícios estão limpos?

2.1.4 R

Quanto ao aspecto externo, o (s) edifício (s) apresenta (m) boa conservação (isento de rachaduras, infiltrações, etc.)

2.1.5 N É feito tratamento dos efluentes?

2.1.5.1 INF Qual(is) o(s) tratamento(s) utilizado(s)? __________________________

2.1.5.2 N Existem registros?

2.1.6 N

As instalações são construídas de forma a permitir a proteção contra a entrada de insetos e outros animais?

2.1.6.1 N Existe um programa de prevenção e combate aos mesmos?

2.2. Instalações auxiliares Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

2.2.1 Vestiários e Sanitários

2.2.1.1 R Existem vestiários em quantidade suficiente?

2.2.1.1.1 N Estão em condições higiênicas apropriadas?

2.2.1.2 R Existem sanitários em quantidade suficiente?

2.2.1.2.1

N Estão em condições higiênicas satisfatórias e providas de água fria e/ou quente, sabonete e toalhas descartáveis ou secadores?

2.2.1.2.2 N O acesso aos sanitários é

independente nas áreas de produção e almoxarifado?

2.2.2 Manutenção/Utilidades

2.2.2.1 INF As áreas de manutenção estão

separadas fisicamente das áreas de produção?

2.2.2.2 INF Existe área específica para equipamento gerador de vapor?

2.2.2.2.1 INF É produzido vapor industrial? 2.2.2.2.2 INF É produzido vapor puro?

2.2.2.3 INF Existe área para equipamento compressor de ar comprimido?

2.2.2.4 INF Existe área específica para os equipamentos de produção de água purificada?

2.2.2.5 INF Existe área específica para os equipamentos de produção de água para injetável?

2.2.2.6 INF Existe área específica para os equipamentos de ar condicionado?

2.2.2.7 INF Existe central de captação de pós oriundos do sistema de exaustão?

2.2.2.8 N Existe gerador de energia elétrica para casos de emergência, se necessário?

2.2.2.9 N

As tubulações de água, vapor, gás, ar comprimido e eletricidade estão devidamente identificados?

2.2.3 Biotérios de criação

2.2.3.1 N As instalações do biotério de criação são independentes das demais instalações?

2.2.3.2 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

2.2.3.2.1 N Existem registros das operações críticas definidas nos respectivos POPs?

2.2.3.3 N As condições higiênicas são apropriadas?

2.2.3.4 N Existem sanitários e vestiários separados para o pessoal que trabalha com os animais?

2.2.3.4.1 N As condições higiênicas são apropriadas?

2.2.3.5 INF Quais são as espécies de animais criados? ______________________

2.2.3.6 INF É conhecida a origem dos animais?

2.2.3.7 INF A área de criação é suficiente para acomodar as várias espécies de animais utilizados?

2.2.3.8 N

O sistema de ventilação e/ou ar condicionado do biotério de criação é independente das demais instalações da empresa?

2.2.3.9 N A iluminação é suficiente?

2.2.3.10 N Existe área de quarentena para os animais?

2.2.3.11 N Existe sala para animais inoculados?

2.2.3.12 N

Existe sala para desinfecção e secagem das caixas, gaiolas, comedouros e demais materiais necessários?

2.2.3.13 N Existe local apropriado para armazenamento de material, alimentos e leitos dos animais?

2.2.3.14 N Está estabelecido em POP o tratamento de dejetos e cadáveres de animais?

2.2.3.14.1 N Existe local apropriado para o armazenamento de dejetos e cadáveres de animais?

2.2.3.15 N Existe profissional habilitado responsável pelo Biotério?

3.- ALMOXARIFADOS / MATERIAIS E PRODUTOS 3.1.-Condições gerais

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

3.1.1 N Os pisos, paredes e tetos são apropriados às atividades desenvolvidas na área?

3.1.1.1 N Estão em bom estado de conservação?

3.1.1.2 N São de fácil limpeza? 3.1.1.3 N Estão limpos?

3.1.2 N Existe proteção contra a entrada de roedores, insetos, aves e outros animais?

3.1.2.1 N Existe um sistema de combate aos mesmos?

3.1.2.2 INF Quem é o responsável pela execução? __________________________

3.1.2.3 INF Foi constatado indício da presença de roedores, insetos, aves ou outros animais?

3.1.4 R A iluminação é apropriada?

3.1.5 INF Há necessidade de controlar a umidade e a temperatura nos almoxarifados?

3.1.5.1 N Se existir essa necessidade, há aparelhos que controlem a umidade e temperatura?

3.1.5.2 N Existem registros?

3.1.6 N

A temperatura e umidade estão condizentes com os parâmetros estabelecidos para os materiais e produtos armazenados?

3.1.6.1 N

No caso de desvios em relação aos parâmetros estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

3.1.6.2 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

3.1.6.3 N Existem registros? 3.1.7 INF Há necessidade de câmara fria? 3.1.7.1 I Existe câmara fria? 3.1.7.1.1 N A temperatura é controlada? 3.1.7.1.2 N Existem registros de temperatura?

3.1.7.1.3 R

Existe sistema de alarme que alerta a ocorrência de desvios em relação à temperatura programada da câmara fria?

3.1.7.1.4 INF Qual a temperatura registrada no momento da inspeção? ______0C

3.2.- Condições específicas

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

3.2.1 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

3.2.1.1 N Existem registros das operações críticas definidas nos respectivos POPs?

3.2.2 N Os funcionários estão uniformizados?

3.2.2.1 N Os uniformes estão limpos e em boas condições?

3.2.3 N As balanças são verificadas regularmente e calibradas periodicamente?

3.2.3.1 INF Com que freqüência às balanças são verificadas?_________________ 3.2.3.1.1 N Existem registros?

3.2.3.1.2 N A verificação é feita com pesos padrão devidamente calibrados?

3.2.3.2 INF Com que freqüência às balanças são calibradas? ______________ 3.2.3.2.1 N Existem registros?

3.2.4 N

A disposição do armazenamento é correta e racional, com intuito de preservar a integridade e a identidade dos materiais e produtos?

3.2.5 Existe uma área/sistema que delimite ou restrinja o uso dos materiais/produtos respeitando-se o “status” previamente definido para:

3.2.5.1 N Quarentena? 3.2.5.2 N Aprovado? 3.2.5.3 N Reprovado? 3.2.6 Existem áreas/ sistemas para a guarda dos materiais: 3.2.6.1 N Matérias-primas? 3.2.6.2 N Material de embalagem? 3.2.6.3 N Produtos intermediários? 3.2.6.4 N Produtos a granel? 3.2.6.5 N Produtos terminados?

3.2.7 Existe local exclusivo com dispositivo que ofereça segurança para guarda de substâncias e produtos sujeitos ao regime de controle especial:

3.2.7.1 I Matéria primas? 3.2.7.2 I Produto a granel? 3.2.7.3 I Produto terminado?

3.2.8 N

O sistema de registro e controle de armazenamento dos produtos intermediários e a granel inclui o tempo máximo de estocagem permitido antes de sua embalagem?

3.2.9 N

O sistema de registro e controle da expedição observa a correspondente relação seqüencial de lotes e prazo de validade?

3.2.10 N Todos os materiais e produtos armazenados estão dentro do prazo de validade?

3.2.11 N

Existe área separada, segura e identificada para armazenamento dos materiais e/ou produtos vencidos enquanto aguardam seu destino final?

3.2.11.1 N Estes materiais e/ou produtos são posteriormente destruídos?

3.2.11.2 N Existem registros?

3.2.12 N Existe um sistema para o controle do estoque?

3.2.12.1 INF Qual?____________________________________________________

3.2.12.2 N

Caso sejam utilizados sistemas informatizados para gerenciamento de materiais e produtos, a empresa comprova a segurança do sistema?

3.2.13 INF São realizados inventários periódicos? 3.2.13.1 N Existem registros?

3.2.14 R

Os materiais e produtos armazenados encontram-se isolados do piso e afastados das paredes, para facilitar a limpeza e conservação?

3.3.- Recepção e armazenamento de matérias-primas Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

3.3.1 N A área ocupada é condizente com o volume das operações?

3.3.2 N

Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

3.3.2.1 N Existem registros das operações críticas definidas nos respectivos POPs?

3.3.3 N

As matérias-primas estão identificadas corretamente pelo seu fabricante/fornecedor?

3.3.3.1 N

O rótulo ou etiqueta de identificação está devidamente aderida ao corpo do recipiente que a contém?

3.3.4 N

Quando do seu recebimento, cada lote de matéria-prima recebe um número de registro?

3.3.4.1 N

O número de registro é utilizado para identificar a matéria-prima até o final de sua utilização?

3.3.5 N

O rótulo ou etiqueta emitida pela empresa permite a identificação correta, a visualização ou controle por sistema eletrônico do status das matérias-primas?

3.3.5.1 N Está devidamente aderida ao corpo do recipiente que a contém?

3.3.6 N

Antes de sua liberação pelo Controle de Qualidade, a matéria-prima permanece em quarentena e devidamente identificada como tal?

3.3.6.1 N

No caso de estoques controlados por sistema informatizado, o uso de matérias-primas em quarentena é bloqueado até estarem liberadas pela pessoa autorizada?

3.3.7 N

Uma matéria-prima já aprovada e identificada como tal é transferida para a área/sistema correspondente?

3.3.8 I

As matérias-primas somente são utilizadas após a liberação pelo controle de qualidade?

3.3.9 N O prazo de validade está indicado no rótulo?

3.3.10 N

Existe um programa de reanálise das matérias-primas em estoque respeitando o prazo de validade estabelecido pelo fabricante das mesmas?

3.3.10.1 N Quando necessário, está indicado no rótulo/sistema à data de reanálise?

3.3.11 N Existe um programa para Qualificação de Fornecedores?

3.3.11.1 N Os fornecedores das substâncias ativas estão qualificados?

N

3.3.11.2 N Existem critérios definidos para o monitoramento do programa?

3.3.12 O programa inclui:

3.3.12.1 INF Avaliação do histórico de fornecimento?

3.3.12.2 INF Avaliação preliminar através de questionário?

3.3.12.3 INF Auditorias de qualidade?

3.3.13 N As matérias-primas reprovadas são devidamente identificadas e segregadas?

3.4.- Recepção e Armazenamento de materiais de embalagem Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

3.4.1 N A área ocupada é condizente com o volume das operações?

3.4.2 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

3.4.2.1 N Existem registros das operações críticas definidas nos respectivos POPs?

3.4.3 N Os materiais de embalagem estão identificados corretamente pelo seu fabricante/fornecedor?

3.4.4 N Quando do seu recebimento, os materiais de embalagem recebem número de registro?

3.4.4.1 N

O número de registro é utilizado para identificar os materiais de embalagem até o final de sua utilização?

3.4.5 N

O rótulo ou etiqueta emitida pela empresa permite a identificação correta e a visualização do status (reprovado,

quarentena e aprovado) dos materiais de embalagem?

3.4.6 N

Todos os lotes dos materiais são amostrados pelo Controle de Qualidade, de acordo com sistemas estatísticos apropriados e confiáveis?

3.4.7 N

A quantidade de material amostrado está de acordo com procedimento de amostragem estabelecido?

3.4.8 N

Antes de sua liberação pelo Controle de Qualidade, o material de embalagem permanece em quarentena e devidamente identificado como tal?

3.4.9 N

Um material já aprovado e identificado como tal é transferido para a área/sistema correspondente?

3.4.10 N Os materiais reprovados estão devidamente identificados e segregados?

3.4.11 R Os materiais considerados antigos ou obsoletos são destruídos?

3.4.11.1 N Existem registros?

3.4.12 N Existe dentro do Almoxarifado, setor trancado e com acesso restrito para material impresso?

3.4.12.1 N A permissão de ingresso à área é somente para pessoas autorizadas?

3.5.- Recepção e armazenamento de produtos intermediários e a granel

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A 3.5.1 Existe uma área para o armazenamento de produtos: 3.5.1.1 N Intermediários? 3.5.1.2 N A granel?

3.5.2 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

3.5.2.1 N Existem registros das operações críticas definidas nos respectivos POPs?

3.5.3 Existem procedimentos definidos para o recebimento e armazenamento de produtos intermediários e a granel:

3.5.3.1 N Produzidos localmente? 3.5.3.2 I Importados?

3.5.4 I

Existem depósitos ou instalações trancados, com acesso restrito, para produtos intermediários e a granel de produtos sujeitos a regime especial de controle?

3.5.5 N O sistema de registro e controle das expedições de produtos intermediários e a

granel observa a correspondente relação seqüencial de lotes e o prazo máximo de armazenamento estabelecido para cada produto?

3.5.6 N O armazenamento de produtos intermediários e a granel é realizado com a

devida ordem e segurança, evitando possíveis misturas no seu controle e expedição, assim como acidentes no seu manuseio?

3.5.7 N

Antes de sua liberação pelo Controle de Qualidade, os produtos intermediários e a granel permanecem em quarentena e devidamente identificados como tal?

3.6.- Recepção e armazenamento de produtos terminados Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

3.6.1 N Existe uma área para o armazenamento de produtos terminados?

3.6.2 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

3.6.2.1 N Existem registros das operações críticas definidas nos respectivos POPs?

3.6.3 N

O sistema de registro e controle das expedições de produto terminado observa a correspondente relação seqüencial de lotes e prazo de validade?

3.6.4 N

O armazenamento é realizado com a devida ordem e segurança, evitando possíveis misturas no seu controle e expedição, assim como acidentes no seu manuseio?

3.6.5 N

Antes de sua liberação pelo Controle de Qualidade, os produtos terminados permanecem em quarentena e devidamente identificados como tais?

3.6.5.1 N

Caso sejam utilizados sistemas informatizados para gerenciamento de produtos, a empresa comprova a segurança do sistema?

3.6.6 N Os produtos estão empilhados com segurança?

3.6.7 I

Existem depósitos ou instalações trancados, com acesso restrito, para produtos sujeitos a regime especial de controle?

3.6.8 N

A empresa possui procedimentos em relação aos produtos com prazos de validade próximos ao vencimento?

3.6.8.1 N Esses procedimentos são cumpridos?

3.6.8.2 N Existem registros?

3.6.9 N

A empresa possui registros de distribuição dos produtos que permitam o rastreamento do(s) cliente(s) da distribuição primária?

3.6.9.1 N

Todos os clientes da distribuição primária estão devidamente autorizados pelo Órgão Sanitário competente?

3.7. Área de amostragem de matérias-primas Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

3.7.1 N Existe uma sala específica para amostragem de matérias-primas?

3.7.2 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos ?

3.7.2.1 N Existem registros das operações críticas definidas nos respectivos POPs?

3.7.3 N Os funcionários estão uniformizados?

3.7.3.1 N Os uniformes estão limpos?

3.7.4 N Quando necessário utilizam equipamentos de proteção individual?

3.7.5 N As instalações possuem condições apropriadas de higiene?

3.7.6 R Se necessário, a área possui controle de temperatura e umidade relativa?

3.7.6.1 N Existem registros?

3.7.7 N

No caso de desvios em relação aos parâmetros estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

3.7.7.1 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

3.7.7.2 N Existem registros?

3.7.8 INF Há necessidade de equipamentos de medição de diferencial de pressão?

3.7.8.1 N Caso necessário, existe? 3.7.8.2 N Existem registros?

3.7.9 INF São amostradas matérias-primas estéreis?

3.7.9.1 N A amostragem é realizada sob Fluxo Laminar instalado em área classificada?

3.7.9.2 N O Fluxo Laminar e a área estão qualificados?

3.7.9.3 N Existem registros?

3.7.10 N Os instrumentos e utensílios usados na coleta de amostras são apropriados?

3.7.10.1 N

Os instrumentos e utensílios, que entram em contato com as matérias-primas, são limpos e/ou esterilizados, antes e após cada uso?

3.7.10.2 N Estão identificados com relação a sua situação de limpeza?

3.7.11 N Os recipientes amostrados estão identificados?

3.7.12 O teste de identificação do conteúdo dos recipientes das substâncias ativas é realizado:

3.7.12.1 N Em todos os recipientes?

3.7.12.2 N

Em uma amostra estatística, no caso de produtores de SPGV, desde que o fornecedor seja qualificado?

3.7.13 N

É realizado teste de identificação do conteúdo em uma amostra estatística dos excipientes?

3.7.14 N Os recipientes contendo as amostras são identificados e fechados após a amostragem?

4.- RECLAMAÇÃO Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

4.1 NN Existe pessoa designada pelo recebimento das reclamações?

4.2 NN

Existem POPs para a avaliação e medidas a serem adotadas em caso de reclamações?

4.3 N Existe uma pessoa responsável pela decisão e medidas a serem adotadas?

4.4 NN Qualquer reclamação é registrada e completamente avaliada/ investigada?

4.5 N O responsável pelo Controle de Qualidade é envolvido na investigação da reclamação?

4.6 N

São tomadas providências de acompanhamento após a investigação e a avaliação da reclamação, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto?

4.7 N

O resultado da investigação é registrado ou citado no registro do lote do produto correspondente?

4.8 R Existem dados estatísticos das causas das reclamações?

5. – DEVOLUÇÃO Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

5.1 N Existe área delimitada ou restrita para o armazenamento de produtos devolvidos?

5.2 N Existe pessoa designada pelo recebimento das devoluções?

5.3 N

Existem POPs para o recebimento, armazenamento e investigação das causas de devoluções de produtos?

5.4 N Os produtos devolvidos estão devidamente identificados como tal?

5.5 N

Os produtos devolvidos são inspecionados e/ou analisados antes de ser definido seu destino final?

5.6 N

Após a inspeção e/ou análise dos produtos devolvidos são tomadas medidas cabíveis, incluindo a possibilidade de recolhimento do produto?

5.7 N

Existem registros dos resultados da inspeção e/ou análise dos produtos devolvidos incluindo os destinos finais?

6. – RECOLHIMENTO Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

6.1 N

Existe área separada, segura e identificada para armazenamento dos produtos recolhidos do mercado enquanto aguardam seu destino final?

6.1.1 N Os produtos recolhidos do mercado estão devidamente identificados como tal?

6.2 N

A empresa possui um sistema operacional, devidamente estruturado, para o recolhimento de produtos com desvio de qualidade do mercado?

6.3 N Existem POPs para o recolhimento de produtos?

6.3.1 N

A empresa estabelece e mantém sistemática que garanta a correta aplicação desses procedimentos?

6.4 I

Os registros correspondentes aos distribuidores permitem a rastreabilidade dos produtos visando seu efetivo recolhimento?

6.5 I

No caso de recolhimento, por desvio de qualidade, as autoridades sanitárias competentes são imediatamente informadas?

6.6 N

Existe pessoa responsável designada para a coordenação e execução desses procedimentos?

6.7 N

Se a pessoa designada não pertencer ao Controle de Qualidade e não for o Responsável Técnico, os mesmos são informados das operações efetuadas?

6.8 N

São tomadas providências imediatas para o recolhimento do produto em todo o território no qual foi distribuído?

6.9 N

São mantidos registros do recolhimento de produtos do mercado, incluindo a investigação de suas causas?

6.10 N

As informações disponíveis permitem determinar o percentual de recolhimento do produto expedido?

6.11 N Existem relatórios sobre o destino dos produtos recolhidos do mercado?

7.- SISTEMAS E INSTALAÇÕES DE ÁGUA 7.1.- Água potável

Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A 7.1.1 Qual a procedência da água utilizada na empresa: 7.1.1.1 INF Rede Pública? 7.1.1.2 INF Poço Artesiano?

7.1.2 INF A empresa possui reservatório de água?

7.1.3 INF Antes de a água ser armazenada é feito algum tratamento?

7.1.3.1 INF Qual? ____________________________________________

7.1.4 N É feita a limpeza dos reservatórios de água?

7.1.4.1 INF Qual a freqüência?_________________________________________

7.1.4.2 N Existem registros?

7.1.4.3 R Existem POPs para a limpeza dos reservatórios de água?

7.1.5 INF

Os parâmetros de controle da água potável estão de acordo com os limites estabelecidos pela legislação vigente?

7.1.6 N São feitos testes físico-químicos da água potável?

7.1.6.1 INF Quais? __________________________________________________

7.1.6.2 INF Com que freqüência? _______________________________________

7.1.6.3 N Existem registros?

7.1.7 N São feitos testes microbiológicos da água potável?

7.1.7.1 INF Com que freqüência? _______________________________________

7.1.7.2 N Existem registros?

7.1.8 N

Periodicamente são colhidas amostras de água em diversos pontos da fábrica, inclusive nos bebedouros, para efetuar a contagem microbiana?

7.1.8.1 N Existem registros?

7.1.8.2 N

No caso de resultados acima dos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

7.1.8.2.1 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

7.1.8.2.2 N Existem registros? 7.2.- Água purificada

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

7.2.1 N

A indústria possui um sistema para produção de Água Purificada, que atenda às especificações definidas nas Farmacopéias adotadas pelo Ministério da Saúde?

7.2.1.1 INF Método de obtenção de água purificada: _______________________ 7.2.1.2 INF Tipo de equipamento; ______________________________________

7.2.1.2.1 INF Qual é a capacidade em litros/hora? ____________m3 ; _______ Litros

7.2.1.3 N Existe pessoal capacitado para operar o sistema?

7.2.2 R

Existe um diagrama atualizado do sistema de produção e distribuição da água purificada, incluindo os componentes do sistema, pontos de amostragem e pontos de uso?

7.2.3 INF A água que abastece o sistema de água purificada é tratada?

7.2.3.1 INF Como? _________________________________________________

7.2.4 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

7.2.5 INF Existe depósito para água purificada? 7.2.5.1 INF Qual é a capacidade? ____________m3 ; ________________ Litros 7.2.5.2 INF Por quanto tempo permanece armazenada? _____________/horas

7.2.5.3 INF Existe sistema de recirculação da água purificada?

7.2.6 N Existe algum tratamento para evitar a contaminação microbiológica?

7.2.6.1 INF Qual?____________________________________________________

7.2.7 N Existem instrumentos em linha para monitorar parâmetros da qualidade da água?

7.2.7.1 INF Quais? __________________________________________________ 7.2.8 N São feitos testes físico-químicos? 7.2.8.1 INF Quais? _________________________________________________ 7.2.8.2 INF Com que freqüência? ______________________________________ 7.2.8.3 N Existem registros? 7.2.9 N São feitos testes microbiológicos?

7.2.9.1 INF Com que freqüência? ______________________________________ 7.2.9.2 N Existem registros?

7.2.10 N Em caso de resultados acima dos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

7.2.10.1 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

7.2.10.2 N Existem registros?

7.2.11 INF Qual o material utilizado na confecção das linhas de distribuição da água purificada?

7.2.12 INF A água produzida é utilizada como matéria-prima para produtos não estéreis?

7.2.13 N Existe procedimento para a liberação da água utilizada na produção?

7.2.13.1 N Existem registros?

7.2.14 INF A água produzida é utilizada como fonte de alimentação para sistema de produção de água para Injetáveis?

7.2.15 N É feita a sanitização do sistema? 7.2.15.1 INF Qual a freqüência?________________________________________ 7.2.15.2 N Existem registros?

7.2.16 N É feita manutenção preventiva nos equipamentos do sistema?

7.2.16.1 INF Com que freqüência?________________________ _______________ 7.2.16.2 N Existem registros? 7.2.17 R Existem meios filtrantes no sistema? 7.2.17.1 INF Quais? __________________________________________________

7.2.18 N Existem registros de troca dos meios filtrantes?

7.2.19 N É feita sanitização dos meios filtrantes? 7.2.19.1 INF Com que freqüência? ______________________________________ 7.2.19.2 N Existem registros?

7.2.20 N Os instrumentos de medição e/ou controle instalados em linha estão calibrados?

7.2.21 INF Existe unidade de UV instalada no sistema?

7.2.21.1 N Existem registros de troca das lâmpadas da unidade de UV?

7.2.22 N Existem registros da regeneração das resinas de troca iônica?

7.2.23 N O sistema de produção de Água Purificada está validado?

7.2.24 INF Qual o período de testes de avaliação estabelecido no protocolo aprovado? ________________________________________

7.2.25 N

Os resultados dos testes conduzidos durante a validação atenderam aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

7.2.26 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

7.2.27 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

7.2.27.1 INF Qual?____________________________________________________

7.2.27.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

7.3.- Água para injetáveis Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

7.3.1 I A indústria possui um sistema para produção de Água para Injetáveis segundo processos

estabelecidos pelas edições vigentes da Farmacopéia Européia ou Farmacopéia dos Estados Unidos da América do Norte?

7.3.1.1 INF Método de obtenção de água para injetável: _____________________

7.3.1.2 INF Tipo de equipamento: _______________________________________

7.3.1.2.1 INF Qual é a capacidade em litros/hora? _________m3 ; __________Litros

7.3.2 I A água produzida é utilizada como matéria-prima para produtos estéreis?

7.3.3 N Existe pessoal capacitado para operar o sistema?

7.3.4 N Todas as atividades executadas nesta área atendem aos POPs previamente definidos?

7.3.5 INF Existe depósito de água para Injetáveis?

7.3.5.1 INF Qual é a capacidade do depósito? _________m3 ; ____________Litros

7.3.5.2 INF Qual é o material utilizado na construção do depósito?

7.3.5.3 INF Por quanto tempo a água é armazenada? _____________horas

7.3.5.4 INF Temperatura de armazenamento: _____________ºC

7.3.6 INF Existe um sistema de circulação fechado (looping)?

7.3.6.1 N

O material utilizado na tubulação nas linhas de distribuição garante o grau de pureza de água e o nível de contaminação microbiana especificado?

7.3.6.1.1 INF Qual é o material?

7.3.6.2 N As bombas de circulação são sanitárias?

7.3.6.3 N As válvulas existentes no circuito são sanitárias?

7.3.7 INF Caso não exista sistema de circulação fechada, como é feito o transporte da água para injetáveis? ____________________________

7.3.8 Existem no sistema aparelhos para medir: 7.3.8.1 INF Temperatura? 7.3.8.2 INF pH?

7.3.8.3 INF Condutividade? 7.3.8.4 INF Carbono orgânico total (TCO)? 7.3.9 Existem registros de: 7.3.9.1 N pH? 7.3.9.2 N Condutividade? 7.3.9.3 N Carbono orgânico total? 7.3.10 INF Existe algum tipo de filtro no sistema?

7.3.10.1 INF Qual? ___________________________________________________

7.3.10.2 N Existem registros de troca dos meios filtrantes?

7.3.10.3 N É feita a sanitização dos meios filtrantes?

7.3.10.3.1 INF Com que freqüência? ______________________________________

7.3.10.3.2 N Existem registros? 7.3.11 N São feitos testes físico-químicos?

7.3.11.1 INF Quais? __________________________________________________

7.3.11.2 INF Com que freqüência?_______________________________________

7.3.11.3 N Existem registros? 7.3.12 N São feitos testes microbiológicos?

7.3.12.1 INF Com que freqüência? ______________________________________

7.3.12.2 N Existem registros? 7.3.13 N São feitos testes de endotoxinas?

7.3.13.1 INF Com que freqüência?______________________________________

7.3.13.2 N Existem registros?

7.3.14 N Em caso de resultados acima dos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

7.3.14.1 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

7.3.14.2 N Existem registros?

7.3.15 N Existe procedimento para a liberação da água utilizada na produção?

7.3.15.1 N Existem registros?

7.3.16 N O sistema de produção de água para injetáveis é sanitizado?

7.3.16.1 INF Com que freqüência?______________________________________

7.3.16.2 N Existem registros?

7.3.17 N É feita manutenção preventiva nos equipamentos do sistema?

7.3.17.1 INF Com que freqüência? _______________________________________

7.3.17.2 N Existem registros?

7.3.18 N O sistema de produção de Água para Injetáveis está validado?

7.2.19 INF Qual o período de testes de avaliação estabelecido no protocolo aprovado? ________________________________________

7.2.20 N

Os resultados dos testes conduzidos durante a validação atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

7.3.21 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

7.3.22 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

7.3.22.1 INF Qual? ___________________________________________________

7.3.22.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.- PRODUÇÃO 8.1. Condições gerais

Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

8.1.1 N Existe um planejamento de produção?

8.1.2 I Existem Fórmulas Padrão/Mestre autorizadas para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado?

8.1.3 I

A Ordem de Produção para cada lote de produto é baseada fielmente nas instruções estabelecidas pela Fórmula Mestra/Padrão?

8.1.4 I São mantidos registros de todos os lotes produzidos?

8.1.5 N As áreas de produção são condizentes com o volume de operações?

8.1.6 N

O projeto das áreas produtivas possibilita a efetiva limpeza e manutenção, de modo a evitar a contaminação cruzada ou qualquer efeito adverso sobre a qualidade dos produtos?

8.1.7 N

As operações de manutenção e reparo de equipamentos nas áreas produtivas são executadas de modo a evitar qualquer risco aos produtos?

8.1.8 N

As instalações são construídas de forma a permitir a proteção contra a entrada de insetos e outros animais?

8.1.9 N

Quando necessário, existem instrumentos para controle de temperatura, umidade e diferencial de pressão entre as áreas?

8.1.9.1 N Existem registros?

8.1.9.2 N

No caso de desvios, em relação aos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

8.1.9.3 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas investigadas?

8.1.9.4 N Existem registros?

8.1.10 N A iluminação nas áreas de produção é apropriada às atividades desenvolvidas?

8.1.11 N A ventilação nas áreas de produção é apropriada às atividades desenvolvidas?

8.1.12 N

As paredes, teto e piso estão revestidos com material facilmente lavável e isentos de rachaduras ou pintura descascada?

8.1.13 N O piso é liso, impermeável e de fácil limpeza?

8.1.14 N As áreas estão limpas?

8.1.18 N

A empresa possui POPs para todas as atividades desenvolvidas nas áreas produtivas?

8.1.19 N

Os POPs referentes às atividades de cada área encontram-se disponíveis nos respectivos locais de trabalho?

8.1.20 N

Existe procedimento que regulamente a entrada de pessoas estranhas nas áreas de produção?

8.1.21 N O pessoal encontra-se uniformizado?

8.1.21.1 N Os uniformes estão limpos e em boas condições de conservação?

8.1.22 N

Os funcionários utilizam as vestimentas apropriadas para as atividades de produção, somente nestas áreas?

8.1.23 N A empresa é responsável pela lavagem dos uniformes dos funcionários?

8.1.24 N Quando necessário, são utilizados equipamentos de proteção individual (EPIs)?

8.1.25 INF Existem ralos nas áreas de produção?

8.1.25.1 N Se existem são sifonados?

8.1.25.2 N Existem registros da limpeza e desinfecção dos ralos?

8.1.26 R Os recipientes de lixo estão identificados e cobertos?

8.1.27 N A distribuição dos equipamentos é ordenada e racional?

8.1.28 N Os equipamentos estão dispostos de maneira a evitar a contaminação cruzada?

8.1.29 N As áreas de circulação encontram-se livres?

8.1.30 N

Todos os equipamentos em uso na produção estão identificados com o nome do produto, número do lote e fase da produção?

8.1.31 N Os instrumentos de medição e/ou controle estão calibrados?

8.1.31.1 N Existem registros?

8.1.32 N

Os testes de controle em processo são realizados nas freqüências estabelecidas nos respectivos procedimentos operacionais?

8.2.- Área de pesagem e medidas Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.2.1 N Existe área para as atividades de pesagem e medidas?

8.2.2 N A área de pesagem e medidas possui um sistema de exaustão independente?

8.2.3 N

Existe um sistema de prevenção de contaminação cruzada durante a operação de pesagem e/ou medida?

8.2.4 N É evitado o risco de contaminação do meio ambiente?

8.2.5 I Existe área específica para pesagem de substâncias altamente sensibilizantes?

8.2.5.1 N A área tem pressão negativa?

8.2.6 N

Os materiais usados para a pesagem e/ou medidas (recipientes, espátulas, pipetas, etc.) estão limpos, identificados como tal, protegidos e armazenados em local definido?

8.2.7 N As balanças são verificadas regularmente e calibradas periodicamente?

8.2.7.1 INF Com que freqüência são verificadas?__________________________

8.2.7.1.1 N Existem registros?

8.2.7.1.2 N As verificações são feitas com pesos padrão devidamente calibrados?

8.2.7.2 INF Com que freqüência é calibrada? ________________________________

8.2.7.2.1 N Existem registros?

8.2.8 N Os materiais de medidas estão calibrados?

8.2.8.1 N Existem registros?

8.2.9 N

Durante as operações de pesagens e/ou medidas, os funcionários utilizam equipamentos de proteção (óculos, gorros, máscaras, etc)?

8.2.10 I A operação de pesagem e/ou medidas é realizada de acordo com uma Ordem de Produção?

8.2.11 N

As embalagens externas das matérias-primas a serem pesadas e/ou medidas, são limpas antes de entrarem nas áreas de pesagem?

8.2.12 N As embalagens contendo o saldo das matérias-primas utilizadas na operação de

pesagem e/ou medida são bem fechadas para proteger seu conteúdo e evitar sua contaminação?

8.2.13 N A operação de pesagem e/ou medidas das matérias-primas é conferida?

8.2.13.1 N Existem registros?

8.2.14 N Os materiais pesados e/ou medidos são identificados?

8.2.14.1 INF Qual é o sistema utilizado? ______________________________________

8.2.15 N Há segregação física dos materiais pesados e/ou medidos para cada lote de produção?

8.3.- Produtos Sólidos 8.3.1-Informações gerais

Nº Qualif. Itens SIM NÃO

8.3.1.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas:

____________________________________________________________________

________________________

8.3.1.2 N Existe área especifica para fabricação de produtos sólidos 8.3.2. Produção

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.3.2.1 I As instruções da Ordem de Produção são seguidas com exatidão?

8.3.2.1.1 N Todas as etapas de produção são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.3.2.1.2 N Todas as etapas críticas de produção são assinadas pelo supervisor designado?

8.3.2.2 INF Existem balanças e recipientes de medidas na área de produção?

8.3.2.2.1 N São calibrados periodicamente?

8.2.7.2.1.1 INF Com que freqüência são calibrados? _____________________________

8.3.2.2.1.2 N Existem registros?

8.3.2.2.2 N As balanças são verificadas periodicamente?

8.3.2.2.2.1 N Existem registros?

8.3.2.2.2.2 N As verificações são feitas com pesos padrão devidamente calibrados?

8.3.2.3 N

Quando necessário, os equipamentos utilizados nos processos produtivos possuem sistema de aspiração dos pós?

8.3.2.3.1 INF Qual o destino desses resíduos? ___________________________

8.3.2.4 N

Todos os recipientes utilizados na produção de um lote de produto estão devidamente identificados de acordo com seu conteúdo?

8.3.2.5 N Após seu uso, todos os utensílios, recipientes e equipamentos são higienizados e identificados como tal?

8.3.2.6 Etapa de mistura/homogeneização

8.3.2.6.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): ________________________________

8.3.2.6.2 N São realizados testes de controle em processo?

8.3.2.6.2.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.6.2.2 N Existem registros? 8.3.2.7 Etapa de aglutinação

8.3.2.7.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): ________________________________

8.3.2.8 Etapa de compactação

8.3.2.8.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): ________________________________

8.3.2.9 Etapa de granulação 8.3.2.9.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________

8.3.2.9.2 N São realizados testes de controle em processo?

8.3.2.9.2.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.9.2.2 N Existem registros? 8.3.2.10 Etapa de secagem

8.3.2.10.1 INF O equipamento utilizado na secagem do granulado é Câmara de Secagem?

8.3.2.10.1.1 I A câmara de secagem do granulado recebe somente produto de um mesmo lote?

8.3.2.10.2 INF O equipamento utilizado na secagem do granulado é leito fluidizado?

8.3.2.10.2.1 N Os filtros são dedicados para cada categoria de produtos?

8.3.2.10.3 INF São utilizados outros equipamentos para secagem?

8.3.2.10.3.1 INF Quais?________________________________________________

8.3.2.10.4 N

Os equipamentos de secagem de granulados possuem instrumentos de registro de temperatura e tempo de secagem?

8.3.2.10.4.1 N Existem registros?

8.3.2.10.4.2 N Os instrumentos de registro estão calibrados?

8.3.2.10.5 N São realizados testes de controle em processo?

8.3.2.10.5.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.10.5.2 N Existem registros? 8.3.2.11 Etapa de encapsulamento 8.3.2.11.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________

8.3.2.11.2 N São realizados testes de controle em processo?

8.3.2.11.2.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.11.2.2 N Existem registros? 8.3.2.12 Etapa de compressão 8.3.2.12.1 INF Tipo(s) de equipamento(s):________________________________

8.3.2.12.2 N São realizados testes de controle em processo?

8.3.2.12.2.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.12.2.2 N Existem registros? 8.3.2.13 Etapas de revestimento

8.3.2.13.1 INF Tipo(s) de equipamento(s): _____________________________________

8.3.2.13.2 N São realizados testes após o revestimento?

8.3.2.13.2.1 INF Quais?_______________________________________________ 8.3.2.13.2.1.1 N Existem registros?

8.3.2.13.3 N Se necessário, são realizados testes ao longo do processo?

8.3.2.13.3.1 INF Quais?________________________________________________ 8.3.2.13.3.2 N Existem registros?

8.3.2.14 INF Existe local de armazenamento de produtos intermediários na área de produção?

8.3.2.15 N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos intermediários que delimite ou restrinja seu uso?

8.3.2.16 INF Existe local de armazenamento de produtos a granel na área de produção?

8.3.2.17 N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso?

8.3.2.18 N Os recipientes que contém esses produtos estão bem fechados e identificados?

8.3.2.18.1 INF Qual é o sistema de identificação utilizado?___________________

8.3.2.19 N O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de sólidos?

8.3.2.19.1 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

8.3.2.20 Que tipo de validação está previsto: 8.3.2.20.1 INF Prospectiva? 8.3.2.20.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?___________________________ 8.3.2.20.2 INF Retrospectiva? 8.3.2.20.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?______________________

8.3.2.20.2.2 N

Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.3.2.20.3 INF Concorrente? 8.3.2.20.3.1 INF Quantos lotes serão considerados?_______________________

8.3.2.21 N Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.3.2.22 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.3.2.23 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.3.2.23.1 INF Qual? ________________________________________________

8.3.2.23.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.3.2.24 N

As empresas detentoras de registro de produtos genéricos estão com todas as etapas do processo de produção de sólidos desta categoria validadas?

8.3.3. Embalagem 8.3.3.1 Área de embalagem

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.3.3.1.1 N Existe área exclusiva para a embalagem primária de medicamentos na forma farmacêutica sólida?

8.3.3.1.2 INF Existe local que necessitam de condições ambientais controladas?

8.3.3.1.2.1 Se necessário, existem instrumentos que controlem: 8.3.3.1.2.1.1 N Temperatura?

8.3.3.1.2.1.2 N Umidade relativa do ar? 8.3.3.1.2.1.3 N Pressão diferencial das áreas? 8.3.3.1.2.1.4 N Existem registros?

8.3.3.1.3 N As linhas de embalagem estão identificadas em conformidade com o produto que está sendo embalado?

8.3.3.1.4 I As instruções da Ordem de Produção/Ordem de Embalagem são seguidas com exatidão?

8.3.3.1.5 N As linhas de embalagem são liberadas antes de seu uso?

8.3.3.1.5.1 N Existem registros?

8.3.3.1.6 N Quando necessário, existem sistemas de extração de pós da área, resultantes das operações de embalagem?

8.3.3.1.7 N

Quando necessário, os equipamentos utilizados nos processos de envase de pós possuem sistema de aspiração dos pós?

8.3.3.1.7.1 INF Qual o destino desses resíduos? _______________________________

8.3.3.1.8 N São efetuados controles durante o processo de embalagem?

8.3.3.1.8.1 INF Quais?_____________________________________________________ 8.3.3.1.8.2 N Existem registros?

8.3.3.1.9 N É feita inspeção em linha durante o processo de embalagem?

8.3.3.1.9.1 N Existem registros?

8.3.3.1.10 N

É realizada a reconciliação entre a quantidade teórica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada?

8.3.3.1.10.1 N Existem registros? 8.3.3.2. Rotulagem

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.3.3.2.1 I

O acesso aos rótulos, na área de embalagem, somente é permitido a pessoas devidamente autorizadas?

8.3.3.2.2 N Os rótulos são inspecionados para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a

conformidade com a Ordem de Produção/Ordem de Embalagem, antes de serem entregues à linha de embalagem?

8.3.3.2.3 N As máquinas rotuladoras são inspecionadas e liberadas antes do uso?

8.3.3.2.3.1 N Existem registros?

8.3.3.2.4 I

Os rótulos impressos com o número de lote e a data de vencimento não utilizados, são destruídos?

8.3.3.2.4.1 N Existem registros?

8.3.3.2.5 N

São registradas as quantidades de rótulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destruídos?

8.3.3.2.6 I

São investigadas todas as discrepâncias entre o número de rótulos recebidos, número de rótulos usados, incluindo os danificados e os destruídos?

8.3.3.2.6.1 N Existem registros?

8.3.3.2.7 N

Os rótulos não impressos com o número de lote e a data de vencimento, são devolvidos ao almoxarifado?

8.3.3.2.7.1 N Existe pessoa responsável por essa devolução?

8.3.3.2.7.2 N Existem registros? 8.4.- PRODUTOS SEMI-SÓLIDOS 8.4.1. Informações gerais

Nº Qualif. Itens SIM 8.4.1.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas:

________________________________________________________________________

____________________________________

8.4.1.2 N Existe área para fabricação de produtos semi-sólidos 8.4.2. Produção

Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

8.4.2.1 INF Existem balanças e recipientes de medidas na área de produção?

8.4.2.1.1 N São calibradas regularmente? 8.4.2.1.1.1 N Existem registros? 8.4.2.1.2 N São verificadas regularmente? 8.4.2.1.2.1 N Existem registros?

8.4.2.1.2.2 N As verificações são feitas com pesos padrão devidamente calibrados?

8.4.2.2 I As instruções da Ordem de Produção são seguidas com exatidão?

8.4.2.2.1 N Todas as etapas de produção são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.4.2.2.2 N Todas as etapas críticas de produção são assinadas pelo supervisor designado?

8.4.2.3 N

Todos os recipientes utilizados na produção de um lote de produto estão devidamente identificados de acordo com seu conteúdo?

8.4.2.4 N Todos os equipamentos utilizados na produção de um lote estão identificados de acordo com o produto?

8.4.2.5 N Após seu uso, todos os utensílios, recipientes e equipamentos são higienizados e identificados como tal?

8.4.2.6 N

Os equipamentos estão dispostos adequadamente de maneira a evitar mistura/contaminação cruzada quando são

fabricados simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.4.2.7 N São realizados testes de controle em processo?

8.4.2.7.1 INF Quais?__________________________________________________ 8.4.2.7.2 N Existem registros?

8.4.2.8 INF Existe local de armazenamento de produtos a granel na área de produção?

8.4.2.9 N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso?

8.4.2.10 N Os recipientes que contêm esses produtos, estão bem fechados e identificados?

8.4.2.10.1 INF Qual é o sistema de identificação utilizado? _________________________

8.4.2.11 N O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de semi-sólidos?

8.4.2.11.1 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

8.4.2.12 Que tipo de validação está previsto: 8.4.2.12.1 INF Prospectiva? 8.4.2.12.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?____________________________ 8.4.2.12.2 INF Retrospectiva? 8.4.2.12.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?________________________

8.4.2.12.2.2 N

Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.4.2.12.3 INF Concorrente? 8.4.2.12.3.1 INF Quantos lotes serão considerados?__________________________

8.4.2.13 N Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.4.2.14 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.4.2.15 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.4.2.15.1 INF Qual? _________________________________________________

8.4.2.15.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.4.2.16 Produtos semi-sólidos estéreis:

8.4.2.16.1 INF A preparação de produtos semi-sólidos estéreis é realizada em sistema aberto?

8.4.2.16.1.1 N São preparados em área limpa, grau C (classe 10.000)?

8.4.2.16.2 INF A preparação de produtos semi-sólidos estéreis é realizada em sistema fechado?

8.4.2.16.2.1 N São preparados em área limpa, grau D (classe 100.000)?

8.4.2.16.3 N São envasados em área limpa, grau C (classe 10.000)?

8.4.2.16.4 INF Qual o processo utilizado para garantir a esterilidade dos produtos?_______

8.4.2.17 N O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de semi-sólidos estéreis?

8.4.2.18 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

8.4.2.19 Que tipo de validação está previsto: 8.4.2.19.1 INF Prospectiva? 8.4.2.19.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?___________________________ 8.4.2.19.2 INF Retrospectiva?

8.4.2.19.2.1 INF Qual o número de lotes considerados? __________________________

8.4.2.19.2.2 N

Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.4.2.19.3 INF Concorrente? 8.4.2.19.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.4.2.20 N Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.4.2.21 N

Os desvios encontrados em relação às premissas estabelecidas no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.4.2.22 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.4.2.22.1 INF Qual? _________________________________________________

8.4.2.22.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.4.3. Envase 8.4.3.1. Área de envase

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.4.3.1.1 N Existe área específica para o envase de medicamentos na forma farmacêutica semi-sólida estéril?

8.4.3.1.2 N As linhas de envase estão identificadas em conformidade com o produto que está sendo embalado?

8.4.3.1.3 I As instruções da Ordem de Produção são seguidas com exatidão?

8.4.3.1.4 N As linhas de envase são inspecionadas e liberadas antes do seu uso?

8.4.3.1.4.1 N Existem registros?

8.4.3.1.5 N São efetuados controles em processo durante as operações de envase?

8.4.3.1.5.1 INF Quais?___________________________________________________ 8.4.3.1.5.2 N Existem registros?

8.4.3.1.6 N

É realizada a reconciliação entre a quantidade teórica de materiais de envase (gravados ou não) e de produto a granel e a quantidade real utilizada?

8.4.3.1.6.1 N Existem registros? 8.4.4 Embalagem 8.4.4.1 Área de embalagem

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.4.4.1.1 N

Existe área exclusiva para a embalagem secundária de medicamentos na forma farmacêutica semi-sólida?

8.4.4.1.2 N

As linhas de embalagem estão identificadas em conformidade com o produto que está sendo embalado?

8.4.4.1.3 I

As instruções da Ordem de Produção/Ordem de Embalagem são seguidas com exatidão?

8.4.4.1.4 N As linhas de embalagem são liberadas antes de seu uso?

8.4.4.1.4.1 N Existem registros?

8.4.4.1.5 N É feita inspeção em linha durante o processo de embalagem?

8.4.4.1.5.1 N Existem registros?

8.4.4.1.6 N

É realizada a reconciliação entre a quantidade teórica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada?

8.4.4.1.6.1 N Existem registros? 8.5.- PRODUTOS LÍQUIDOS 8.5.1. Informações gerais

Nº Qualif. Itens

8.5.1.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas:

____________________________________________________________________________________________________________

8.5.1.2 N Existe área para a fabricação de produtos líquidos? 8.5.2. Produção

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.5.2.1 INF Existem balanças e recipientes de medidas na área de produção?

8.5.2.1.1 N São calibrados regularmente? 8.5.2.1.1.1 N Existem registros?

8.5.2.1.2 N As balanças são verificadas regularmente?

8.5.2.1.2.1 N Existem registros?

8.5.2.1.2.2 N As verificações são feitas com pesos padrão devidamente calibrados?

8.5.2.2 I As instruções da Ordem de Produção são seguidas com exatidão?

8.5.2.2.1 N Todas as etapas de produção são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.5.2.2.2 N Todas as etapas críticas da produção são assinadas pelo supervisor designado?

8.5.2.3 N

Todos os recipientes utilizados na produção de um lote de produto estão devidamente identificados de acordo com o conteúdo?

8.5.2.4 N Após seu uso, todos os utensílios, recipientes e equipamentos são higienizados e identificados como tal?

8.5.2.5 N Os equipamentos estão dispostos corretamente de modo a evitar

mistura/contaminação cruzada quando são fabricados simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.5.2.6 N A água utilizada na produção é no mínimo de qualidade purificada?

8.5.2.7 R As soluções são filtradas? 8.5.2.7.1 INF Tipo de filtro: ____________________________________________

8.5.2.7.2 N Existem registros de sanitização dos filtros?

8.5.2.8 N São realizados testes de controle em processo?

8.5.2.8.1 INF Quais?__________________________________________________ 8.5.2.8.2 N Existem registros?

8.5.2.9 INF Existe local de armazenamento de produtos a granel na área de produção?

8.5.2.10 N Existe um local/sistema de quarentena para os produtos a granel que delimite ou restrinja seu uso?

8.5.2.11 N Os recipientes que contêm esses produtos estão bem fechados e identificados?

8.5.2.12 N O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de líquidos?

8.5.2.13 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

8.5.2.14 Que tipo de validação está previsto: 8.5.2.14.1 INF Prospectiva?

8.5.2.14.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?_________ _______________________

8.5.2.14.2 INF Retrospectiva?

8.5.2.14.2.1 INF Qual o número de lotes considerados? _____________________________

8.5.2.14.2.2 N Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os

mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.5.2.14.3 INF Concorrente? 8.5.2.14.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.5.2.15 N Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.5.2.16 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.5.2.17 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.5.2.17.1 INF Qual? _________________________________________________

8.5.2.17.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.5.2.18 N

As empresas detentoras de registro de produtos genéricos estão com todas as etapas do processo de produção de líquidos desta categoria validadas?

8.5.3-Embalagem 8.5.3.1. Área de envase

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.5.3.1.1 N Existe área específica para o envase de medicamentos na forma farmacêutica líquida?

8.5.3.1.2 I As instruções da Ordem de Produção são seguidas com exatidão?

8.5.3.1.3 N As linhas de envase são inspecionadas e liberadas, antes de seu uso?

8.5.3.1.3.1 N Existem registros?

8.5.3.1.4 R São efetuados controles em processo durante as operações de envase?

8.5.3.1.4.1 INF Quais?_____________________________________________________ 8.5.3.1.4.2 N Existem registros?

8.5.3.1.5 N

É realizada a reconciliação entre a quantidade teórica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada?

8.5.3.1.5.1 N Existem registros? 8.5.3.2. Rotulagem Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

8.5.3.2.1 I

O acesso aos rótulos, na área de embalagem, somente é permitido a pessoas devidamente autorizadas?

8.5.3.2.2 N

Os rótulos são inspecionados para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem de Produção/

Ordem de Embalagem, antes de serem entregues à linha de embalagem?

8.5.3.2.3 N As máquinas rotuladoras são inspecionadas e liberadas antes do uso?

8.5.3.2.3.1 N Existem registros?

8.5.3.2.4 N

Os rótulos impressos com o número de lote e a data de vencimento não utilizados são destruídos?

8.5.3.2.4.1 N Existem registros?

8.5.3.2.5 N

São registradas as quantidades de rótulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destruídos?

8.5.3.2.6 I

São investigadas todas as discrepâncias entre o número de rótulos recebidos, número rótulos usados, incluindo os danificados e os destruídos?

8.5.3.2.6.1 N Existem registros?

8.5.3.2.7 N

Os rótulos não impressos com o número de lote e a data de vencimento, são devolvidos ao almoxarifado?

8.5.3.2.7.1 N Existe pessoa responsável por essa devolução?

8.5.3.2.7.2 N Existem registros? 8.5.3.3 – Embalagem Secundária

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.5.3.3.1 N

Existe área exclusiva para a embalagem secundária de medicamentos na forma farmacêutica líquida não-estéril?

8.5.3.3.2 N

As linhas de embalagem estão identificadas em conformidade com o produto que está sendo embalado?

8.5.3.3.3 I

As instruções da Ordem de Produção/Ordem de Embalagem são seguidas com exatidão?

8.5.3.3.4 N As linhas de embalagem são liberadas antes de seu uso?

8.5.3.3.4.1 N Existem registros?

8.5.3.3.5 N É feita inspeção em linha durante o processo de embalagem?

8.5.3.3.5.1 N Existem registros?

8.5.3.3.6 N

É realizada a reconciliação entre a quantidade teórica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada?

8.5.3.3.6.1 N Existem registros? 8.6. Produtos de classes terapêuticas que requerem condições especiais de produção em complementação aos requisitos já estabelecidos por linha de produção 8.6.1.- Produtos hormonais

Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

8.6.1.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas (sólidos, semi-sólidos, líquidos, injetáveis):

________________________________________________________________________

____________________________________

8.6.1.2 N Existe área exclusiva e separada para produção de produtos hormonais?

8.6.1.3 I A produção destes produtos é feita de forma a evitar a contaminação cruzada?

.1.4 I O sistema de insuflamento e exaustão de ar é independente daqueles existentes para as demais áreas ou instalações?

8.6.1.5 N O sistema de exaustão de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

8.6.1.6 N A área de produção possui pressão de ar negativa com relação às áreas adjacentes?

8.6.1.6.1 N Existem registros do diferencial de pressão?

8.6.1.7 N Os funcionários usam equipamentos de proteção individual durante todo processo de produção?

8.6.1.8 N São realizados exames médicos específicos e periódicos nas pessoas que manipulam hormônios?

8.6.1.8.1 N Existem registros?

8.6.1.9 N São realizados rodízios periódicos entre os funcionários da área de produção?

8.6.1.9.1 INF Qual é a periodicidade? ____________________________________

8.6.1.10 N O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de produtos hormonais?

8.6.1.10.1 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

8.6.1.11 Que tipo de validação está previsto: 8.6.1.11.1 INF Prospectiva? 8.6.1.11.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?___________________________ 8.6.1.11.2 INF Retrospectiva? 8.6.1.11.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?

8.6.1.11.2.2 N Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.6.1.11.3 INF Concorrente? 8.6.1.11.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.6.1.12 N Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.6.1.13 N Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.6.1.14 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.6.1.14.1 INF Qual? __________________________________________________

8.6.1.14.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.6.2.- Produtos contendo substâncias altamente ativas (por ex. prostaglandinas, talidomida, imunosupressores, algumas substâncias psicoativas e outras).

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.6.2.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas:

________________________________________________________________________

____________________________________

8.6.2.2 INF Existe área exclusiva para produção de produtos contendo substâncias altamente ativas? 8.6.2.3 I A produção destes produtos é feita de forma a evitar a contaminação cruzada?

8.6.2.4 I Caso exista área exclusiva, o sistema de insuflamento e exaustão do ar é independente daqueles existentes para as demais áreas ou instalações?

8.6.2.5 N O sistema de exaustão de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

8.6.2.6 N Os funcionários usam equipamentos de proteção individual durante todo processo de produção?

8.6.2.7 N São realizados exames médicos periódicos específicos nas pessoas que manipulam produtos sujeitos a regime especial de controle?

8.6.2.7.1 N Existem registros?

8.6.2.8 N Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produção de produtos sujeitos a regime especial de controle estão validados?

8.6.2.9 N Caso exista área exclusiva, o Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas de produção de produtos contendo substâncias altamente ativas?

8.6.2.9.1 N Existem protocolos aprovados para validações em andamento? 8.6.2.10 Que tipo de validação está previsto: 8.6.2.10.1 INF Prospectiva? 8.6.2.10.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?___________________________ 8.6.2.10.2 INF Retrospectiva? 8.6.2.10.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?

8.6.2.10.2.2 N Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.6.2.10.3 INF Concorrente? 8.6.2.10.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.6.2.11 N Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.6.2.12 N Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.6.2.13 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica? 8.6.2.13.1 INF Qual? __________________________________________________

8.6.2.13.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.6.3.- Produtos antibióticos não beta-lactâmicos

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A 8.6.3.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas:___________________________

________________________________________________________________________

8.6.3.2 INF Existe área exclusiva para produção de antibióticos não beta-lactâmicos? 8.6.3.5 I A produção destes produtos é feita de forma a evitar a contaminação cruzada?

8.6.3.3 I Caso exista área exclusiva, o sistema de insuflamento e exaustão de ar é independente daqueles existentes para as demais áreas ou instalações?

8.6.3.4 N O sistema de exaustão de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

8.6.3.6 N Os funcionários usam equipamentos de proteção individual durante todo processo de produção?

8.6.3.7 N São realizados exames médicos periódicos específicos nas pessoas que manipulam antibióticos?

8.6.3.7.1 N Existem registros?

8.6.3.8 N Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na produção de antibióticos não beta-lactâmicos estão validados?

8.6.3.9 N O Plano Mestre de Validação inclui a produção de produtos antibióticos não beta-lactâmicos?

8.6.3.9.1 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento? 8.6.3.10 Que tipo de validação está previsto: 8.6.3.10.1 INF Prospectiva? 8.6.3.10.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados? 8.6.3.10.2 INF Retrospectiva? 8.6.3.10.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?

8.6.3.10.2.2 N Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.6.3.10.3 INF Concorrente? 8.6.3.10.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.6.3.11 N Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.6.3.12 N Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.6.3.13 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica? 8.6.3.13.1 INF Qual? ___________________________________________________

8.6.3.13.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.6.4.- Produtos penicilânicos

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A 8.6.4.1 INF Especificar formas farmacêuticas

produzidas:_________________________ 8.6.4.2 A produção de penicilânicos é feita:

8.6.4.2.1 R Em edifício exclusivo e separado?

8.6.4.2.2 I Em áreas exclusivas e separadas?

8.6.4.3 I

Caso exista área exclusiva, o sistema de insuflamento e exaustão de ar é independente daqueles existentes para as demais áreas ou instalações?

8.6.4.4 N O sistema de exaustão de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

8.6.4.5 N

Os funcionários usam equipamentos de proteção individual durante todo processo de produção?

8.6.4.6 N

São realizados exames médicos periódicos nas pessoas que manipulam produtos penicilânicos?

8.6.4.6.1 N Existem registros?

8.6.4.7 R São realizados rodízios periódicos entre os funcionários da área de produção?

8.6.4.7.1 INF Qual é a periodicidade? ____________________________________

8.6.4.7.2 N Existem registros?

8.6.4.8 N

O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de penicilânicos?

8.6.4.8.1 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

7

8.6.4.9 Que tipo de validação está previsto: 8.6.4.9.1 INF Prospectiva? 8.6.4.9.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados? 8.6.4.9.2 INF Retrospectiva?

8.6.4.9.2.1 INF Qual o número de lotes considerados? ________________________

8.6.4.9.2.2 N

Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.6.4.9.3 INF Concorrente? 8.6.4.9.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.6.4.10 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.6.4.11 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.6.4.12 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.6.4.12.1 INF Qual? __________________________________________________

8.6.4.12.2 N

Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.6.5.- Produtos cefalosporínicos Nº Qualif Itens SIM NÃO N/A

8.6.5.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas:____________________

8.6.5.2 A produção de cefalosporínicos é feita:

8.6.5.2.1 R Em edifício exclusivo e separado?

8.6.5.2.2 I Em áreas exclusivas e separadas?

8.6.5.3 I

Caso exista área exclusiva, o sistema de insuflamento e exaustão de ar é independente daqueles existentes para as demais áreas ou instalações?

8.6.5.4 N O sistema de exaustão de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

8.6.5.5 N

Os funcionários usam equipamentos de proteção individual durante todo processo de produção?

8.6.5.6 N

São realizados exames médicos periódicos nas pessoas que manipulam produtos cefalosporínicos?

8.6.5.6.1 N Existem registros?

8.6.5.7 R

São realizados rodízios periódicos entre os funcionários da área de produção?

8.6.5.7.1 INF Qual é a periodicidade? ___________________________________

8.6.5.7.2 N Existem registros?

8.6.5.8 N

O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de cefalosporínicos?

8.6.5.8.1 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

7

8.6.5.9 Que tipo de validação está previsto: 8.6.5.9.1 INF Prospectiva?

8.6.5.9.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.6.5.9.2 INF Retrospectiva?

8.6.5.9.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?

8.6.5.9.2.2 N

Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.6.5.9.3 INF Concorrente?

8.6.5.9.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.6.5.10 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.6.5.11 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.6.5.12 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.6.5.12.1 INF Qual? _________________________________________________

8.6.5.12.2 N

Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.6.6.- Produtos citostáticos Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.6.6.1 INF Especificar formas farmacêuticas produzidas:_______________________

8.6.6.2 N Existe área exclusiva e separada para produção de produtos citostáticos?

8.6.6.3 I A produção destes produtos é feita de forma a evitar a contaminação cruzada?

8.6.6.4 I

O sistema de insuflamento e exaustão de ar é independente daqueles existentes para as demais áreas ou instalações?

8.6.6.5 N O sistema de exaustão de ar possui dispositivos que evitem contaminar o meio ambiente?

8.6.6.6 N

Os funcionários usam equipamentos de proteção individual durante todo processo de produção?

8.6.6.7 N

São realizados exames médicos periódicos específicos nas pessoas que manipulam as substâncias citostáticas?

8.6.6.7.1 N Existem registros?

8.6.6.8 R São realizados rodízios periódicos entre os funcionários da área de produção?

8.6.6.8.1 INF Qual é a periodicidade? _____________________________________

8.6.6.8.2 N Existem registros?

8.6.6.9 N

O Plano Mestre de Validação inclui todas as etapas do processo de produção de citostáticos?

8.6.6.9.1 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

7

8.6.6.10 Que tipo de validação está previsto: 8.6.6.10.1 INF Prospectiva? 8.6.6.10.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados? 8.6.6.10.2 INF Retrospectiva?

8.6.6.10.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?

8.6.6.10.2.2 N

Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.6.6.10.3 INF Concorrente? 8.6.6.10.3.1 INF Quantos lotes serão avaliados?

8.6.6.11 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.6.6.12 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.6.6.13 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.6.6.13.1 INF Qual? __________________________________________________

8.6.6.13.2 N

Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.7- PRODUTOS ESTÉREIS 8.7.1 – Condições Específicas

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A 8.7.1.1 Existe área limpa para:

8.7.1.1.1 I Preparação de produtos com esterilização final ou com filtração esterilizante?

8.7.1.1.2 I Preparação asséptica de produtos sem esterilização final?

8.7.1.1.3 I Envase de produtos com esterilização final?

8.7.1.1.4 I Envase asséptico de produtos sem esterilização final?

8.7.1.1.5 N Fabricação de recipientes plásticos por laminação para SPGV?

8.7.1.2 Existe área para:

8.7.1.2.1 N

Lavagem e esterilização/despirogenização de ampolas e/ou frascos-ampola?

8.7.1.2.2 N Esterilização final de produtos?

8.7.1.2.3 N Inspeção visual de produtos envasados?

8.7.1.3 N

O projeto das áreas produtivas possibilita a efetiva limpeza e manutenção de modo a reduzir a introdução, geração e retenção de contaminantes em seu interior?

8.7.1.4 N As junções entre piso, paredes e teto são isentas de ângulo?

8.7.1.5 N As paredes, teto e pisos são sanitizados?

8.7.1.5.1 N Existem registros?

8.7.1.6 N As janelas ou visores estão perfeitamente vedados?

8.7.1.7 I

Existe procedimento que regulamente a entrada de pessoas nas áreas de produção de produtos estéreis?

8.7.1.8 N

As ampolas, frascos-ampola, tampas e utensílios que são transferidas para as áreas de envase estão devidamente esterilizadas e/ou despirogenizadas?

8.7.2.- Área de lavagem, esterilização e despirogenização de recipientes e materiais Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.2.1 N A área ocupada é apropriada para o volume das operações?

8.7.2.2 N A área de circulação está livre? 8.7.2.3 N O local está limpo? 8.7.2.4 R A área é classificada?

8.7.2.4.1 INF Qual é a classificação dessa área? ___________________________

8.7.2.4.2 N Existem registros?

8.7.2.5 INF A área possui instalações de filtração de ar?

8.7.2.5.1 N Existem registros dos controles do ar filtrado?

8.7.2.6 N Todos os equipamentos estão identificados?

8.7.2.7 N

Todos os equipamentos que estão sendo utilizados no preparo de um lote de produto têm etiquetas que identifiquem o produto em processo e seu número de lote?

8.7.2.8 N A água utilizada no último enxágüe das ampolas e frascos-ampola é de grau injetável?

8.7.2.9 N

Existe algum tipo de filtro nos sistemas de água e ar comprimido que abastece o equipamento de lavagem de ampolas e frascos-ampola?

8.7.2.9.1 INF Tipos de filtros___________________________________________

8.7.2.9.2 N Existem registros das trocas dos filtros?

8.7.2.10 O procedimento de lavagem das ampolas e dos frascos-ampola é: 8.7.2.10.1 INF Automático? 8.7.2.10.2 INF Semi-automático? 8.7.2.10.3 INF Manual?

8.7.2.11 INF As ampolas e frascos-ampola lavados são acondicionados em caixas metálicas?

8.7.2.12 N Existe estufa de esterilização e despirogenização?

8.7.2.12.1 INF A estufa de esterilização e despirogenização é de dupla porta?

8.7.2.12.1.1 N

Caso não exista, as ampolas e frascos-ampola esterilizados e despirogenizadas são transferidos para a área de envase com segurança?

8.7.2.13 N Existe túnel de esterilização e despirogenização?

8.7.2.14 INF

A máquina automática de lavagem de ampolas e frascos-ampola está acoplada ao túnel de esterilização e despirogenização?

8.7.2.15 N

Os equipamentos de esterilização e despirogenização possuem registradores de tempo e temperatura?

8.7.2.15.1 N Existem registros?

8.7.2.16 N Existem na área autoclaves de esterilização?

8.7.2.16.1 INF As autoclaves são de dupla porta?

8.7.2.16.1.1 N

Caso não existam, os materiais esterilizados por calor úmido são transferidos para a área de envase com segurança?

8.7.2.17 N O esterilizador por calor úmido possui registradores de tempo e temperatura?

8.7.2.17.1 N Existem registros?

8.7.2.18 N

São usados indicadores que possam identificar se o material foi submetido ao processo de esterilização?

8.7.2.19 N Os materiais esterilizados estão identificados?

8.7.2.20 N Os instrumentos de medição dos equipamentos estão calibrados?

8.7.2.20.1 N Existem registros?

8.7.2.21 N O processo de esterilização por calor úmido está validado?

8.7.2.22 N

Existe protocolo aprovado para a validação do processo de esterilização de materiais por calor úmido?

8.7.2.23 N Foram apresentadas 03 (três) corridas consecutivas satisfatórias para cada protocolo aprovado?

8.7.2.24 N Existe um diagrama padronizado da carga mínima e máxima de materiais?

8.7.2.24.1 N Foram estabelecidos os parâmetros de controle de esterilização para cada carga padronizada?

8.7.2.25 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.7.2.26 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.7.2.27 N Está prevista a revalidação periódica?

8.7.2.27.1 N Qual é a freqüência?______________________________________

8.7.2.27.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.7.2.28 N O processo de esterilização por calor seco está validado?

8.7.2.29 N Existe protocolo aprovado para a validação do processo de esterilização por calor seco?

8.7.2.29.1 INF Foram apresentadas 03 (três) corridas consecutivas satisfatórias para cada protocolo aprovado?

8.7.2.29.2 N Existe um diagrama padronizado da carga mínima e máxima de materiais?

8.7.2.30 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.7.2.31 N Foram estabelecidos os parâmetros de controle de esterilização para cada carga padronizada?

8.7.2.32 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.7.2.33 N Está prevista a revalidação periódica?

8.7.2.33.1 INF Qual é a freqüência? _____________________________________

8.7.2.33.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.7.2.34 N O processo de despirogenização está validado?

8.7.2.34.1 INF Foram apresentadas 03 (três) corridas consecutivas satisfatórias para cada protocolo aprovado?

8.7.2.36 N Existe um diagrama padronizado da carga mínima e máxima de produtos/materiais?

8.7.2.36.1 N Foram estabelecidos os parâmetros de controle de esterilização para cada carga padronizada?

8.7.2.37 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.7.2.38 N Está prevista a revalidação periódica?

8.7.2.38.1 INF Qual? ___________________________________________________

8.7.2.39 INF No caso de utilização de frascos plásticos, qual o método de esterilização empregado? ___________________________________

8.7.2.39.1 N Existem registros?

8.7.2.40 INF A empresa utiliza o processo de esterilização por óxido de etileno?

8.7.2.40.1 INF Em que tipos de componentes?________________________________

8.7.3.- Área para a preparação de produtos com esterilização final ou com filtração esterilizante

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.3.1 N A área limpa de preparação é apropriada para o volume das operações?

8.7.3.2 A preparação dos produtos estéreis é realizada: 8.7.3.2.1 INF Sistema aberto?

8.7.3.2.1.1 N Os produtos estéreis são preparados em área limpa grau C (classe 10.000)?

8.7.3.2.2 INF Sistema fechado?

8.7.3.2.2.1 N As soluções são preparadas em área limpa grau D (classe 100.000)?

8.7.3.3 N A área possui pressão positiva com relação às áreas adjacentes?

8.7.3.4 N Existe antecâmara para o ingresso de pessoal à área de preparação de produtos estéreis?

8.7.3.5 N Existe antecâmara para o ingresso de materiais na área de preparação de produtos estéreis?

8.7.3.6 N

Existe gradiente de pressão da área de preparação dos produtos estéreis para as antecâmaras e áreas adjacentes?

8.7.3.7 Existem registros de:

8.7.3.7.1 N Diferencial de pressão entre as diferentes áreas?

8.7.3.7.2 N Umidade relativa das áreas? 8.7.3.7.3 N Temperatura ambiental das áreas?

8.7.3.7.4 N Os valores registrados estão de acordo com o estabelecido no POP?

8.7.3.7.5 N Os instrumentos de medição estão calibrados?

8.7.3.7.5.1 N Existem registros? 8.7.3.8 É realizado monitoramento de partículas: 8.7.3.8.1 N Viáveis? 8.7.3.8.2 N Não viáveis? 8.7.3.8.1 N Existem registros?

8.7.3.9 N São realizados controles microbiológicos das superfícies?

8.7.3.9.1 N Existem registros?

8.7.3.10 N

No caso de desvios em relação aos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

8.7.3.10.1 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

8.7.3.10.2 N Existem registros?

8.7.3.11 N Os procedimentos de vestimenta e higienização pessoal para essa área são cumpridos?

8.7.3.11.2 N Os uniformes utilizados na área grau C são esterilizados?

8.7.3.11.3 N O tecido utilizado na confecção dos uniformes é de material que evite a liberação de fibras ou partículas?

8.7.3.12 N As luvas são isentas de lubrificantes que liberem partículas?

8.7.3.13 N

Existe procedimento que define as condições de entrada de matérias-primas, materiais e equipamentos na área limpa de preparação?

8.7.3.14 N

Todas as operações de preparação de produtos estéreis são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.7.3.14.1 N Todas as etapas críticas da produção estão assinadas pelo supervisor designado?

8.7.3.15 N Todos os equipamentos usados na preparação de um lote de produto estéril estão identificados?

8.7.3.16 Se existem balanças e recipientes de medidas na área de preparação de produtos estéreis, essas são:

8.7.3.16.1 N Calibradas regularmente? 8.7.3.16.1.1 N Existem registros? 8.7.3.16.2 N Verificadas regularmente? 8.7.3.16.2.1 N Existem registros?

8.7.3.16.3 N As verificações são feitas com pesos padrão devidamente aferidos?

8.7.3.17 N Existe separação apropriada entre os equipamentos para evitar mistura ou

contaminação cruzada quando são produzidos simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.7.3.18 I Na preparação produtos estéreis é utilizada água de qualidade injetável?

8.7.3.18.1 N A água de qualidade injetável é liberada pelo Controle de Qualidade antes do seu uso?

8.7.3.19 R Os reatores são esterilizados com vapor puro?

8.7.3.20 N São feitos controles em processo?

8.7.3.20.1 INF Quais? _________________________________________________

8.7.3.20.2 N Existem registros?

8.7.3.21 N

A tubulação utilizada para transferência de solução ou suspensão para a área de envase, é sanitizada/esterilizada?

8.7.3.22 INF A solução é filtrada através de filtro esterilizante?

8.7.3.23 N São feitos testes para determinar a integridade do filtro esterilizante?

8.7.3.23.1 N Existem registros?

8.7.3.24 N Depois de usados, todos os utensílios, equipamentos e recipientes são bem

lavados, e se necessário, esterilizados e conservados deste modo até a próxima utilização?

8.7.3.25 N São identificados com etiquetas que certificam esta condição?

8.7.4. Área de envase de produtos com esterilização final

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.4.1 N

A área limpa de envase de produtos com esterilização final é apropriada para o volume das operações?

8.7.4.2 N A área limpa de envase de produtos com esterilização final é grau C (classe 10.000)?

8.7.4.3 N A área possui pressão positiva com relação às áreas adjacentes?

8.7.4.4 N Existe antecâmara para o ingresso de pessoal à área de envase de produtos estéreis?

8.7.4.5 N Existe antecâmara para o ingresso de materiais à área de envase de produtos estéreis?

8.7.4.6 N Existe gradiente de pressão dos produtos estéreis para as antecâmaras e áreas adjacentes?

8.7.4.7 Existem registros de:

8.7.4.7.1 N Diferencial de pressão entre as diferentes áreas?

8.7.4.7.2 N Umidade relativa da área? 8.7.4.7.3 N Temperatura ambiental da área?

8.7.4.7.4 N Os valores registrados estão de acordo com o estabelecido no POP?

8.7.4.8 N Os instrumentos de medição controle estão aferidos?

8.7.4.8.1 N Existem registros? 8.7.4.9 É realizado monitoramento de partículas: 8.7.4.9.1 N Viáveis 8.7.4.9.2 N Não viáveis 8.7.4.9.3 N Existem registros?

8.7.4.10 N

No caso de desvios em relação aos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

8.7.4.11 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

8.7.4.11.1 N Existem registros?

8.7.4.12 N Os procedimentos de vestimenta e higienização pessoal para essa área são cumpridos?

8.7.4.13 I Os uniformes utilizados na área limpa de envase de soluções parenterais são esterilizados?

8.7.4.13.1 N

O tecido utilizado na confecção dos uniformes é de material que evite a liberação de fibras ou partículas?

8.7.4.14 N As luvas estéreis são isentas de lubrificantes que liberem partículas?

8.7.4.15 N

Existe procedimento que define as condições de entrada de matérias-primas, materiais e equipamentos na área limpa de envase de soluções parenterais?

8.7.4.16 N

As ampolas, frascos-ampola, tampas e utensílios que são transferidos para a área de envase de produtos com esterilização final estão devidamente esterilizados?

8.7.4.17 I As instruções da Ordem de Produção são seguidas com exatidão?

8.7.4.18 N Todas as operações de envase são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.7.4.19 N Existe separação apropriada entre os equipamentos para evitar mistura ou

contaminação cruzada quando são

envasados simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.7.4.20 N Todos os equipamentos usados no envase de produtos estéreis estão identificados?

8.7.4.21 O procedimento de envase de produtos estéreis com esterilização final é:

8.7.4.21.1 INF Automático? 8.7.4.21.2 INF Semi-automático? 8.7.4.21.3 INF Manual?

8.7.4.22 N O envase de soluções parenterais é realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100)?

8.7.4.22.1 N O fluxo laminar classe A está certificada?

8.7.4.22.2 N Existem registros?

8.7.4.23 N São feitos controles freqüentes do volume/peso do envase?

8.7.4.23.1 N Existem registros?

8.7.4.24 N Existe um sistema que identifique os produtos esterilizados?

8.7.4.25 N A área de envase de produtos estéreis está qualificada?

8.7.4.25.1 N Existem registros?

8.7.4.26 N

O envase de pomadas, cremes, suspensão e emulsão estéreis com esterilização final é realizado em ambiente grau C (classe 10.000)?

8.7.4.27 N

O Plano Mestre de Validação inclui o processo de envase de pomadas, cremes, suspensão e emulsão estéreis?

8.7.4.28 N Existem protocolos aprovados para as validações em andamento?

8.7.4.29 Que tipo de validação está previsto: 8.7.4.29.1 INF Prospectiva?

8.7.4.29.1.1 INF Quantos lotes serão avaliados?___________________________

8.7.4.29.2 INF Retrospectiva?

8.7.4.29.2.1 INF Qual o número de lotes considerados?______________________

8.7.4.29.2.2 N

Todos os lotes considerados na Validação Retrospectiva foram produzidos segundo os mesmos parâmetros operacionais e especificações?

8.7.4.29.3 INF Concorrente?

8.7.4.29.3.1 INF Quantos lotes serão considerados?_______________________

8.7.4.30 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.7.4.31 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.7.4.32 N Existe freqüência pré-estabelecida para a revalidação periódica?

8.7.4.32.1 INF Qual? ________________________________________________

8.7.4.32.2 N Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.7.5 Área de esterilização final de produtos Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.5.1 R Existe área específica para a esterilização final de produtos?

8.7.5.2 N São utilizados equipamentos de proteção individual?

8.7.5.3 R Existe sistema de exaustão?

8.7.5.4 N As autoclaves estão identificadas?

8.7.5.5 N Existem registros de temperatura de esterilização?

8.7.5.6 N Existem registros de tempo de esterilização?

8.7.5.7 N São utilizados indicadores biológicos para monitorar o processo de esterilização?

8.7.5.7.1 N Existem registros?

8.7.5.8 R Depois da autoclavagem, é feito algum teste de hermeticidade nos recipientes esterilizados?

8.7.5.9 N Os registros de esterilização estão anexados a Ordem de Produção?

8.7.5.10 N

Existem procedimentos seguros para evitar a mistura de produtos não esterilizados daqueles já esterilizados?

8.7.5.11 N Os produtos que foram esterilizados estão identificados como tal?

8.7.5.12 N

Os recipientes que contêm os produtos esterilizados, estão bem fechados e estão identificados de acordo com seu conteúdo?

8.7.5.13 N O processo de esterilização final de produtos está validado?

8.7.5.14 N Existe protocolo aprovado para a validação do processo de esterilização final de produtos?

8.7.5.14.1 N Foram apresentadas 03 (três) corridas consecutivas satisfatórias para cada protocolo aprovado?___________________________________

8.7.5.15 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.7.5.16 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.7.2.17 N Está prevista a revalidação periódica?

8.7.5.17.1 INF Qual é a freqüência? _______________________________________

8.7.5.17.2 N

Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.7.6.- Área de preparação asséptica Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.6.1 I Existe área limpa para a preparação asséptica de produtos sem esterilização final?

8.7.6.2 N A área limpa de preparação asséptica é apropriada para o volume das operações?

8.7.6.3 N Os produtos estéreis são preparados em área limpa grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)?

8.7.6.4 N A área possui pressão positiva com relação as áreas adjacentes?

8.7.6.5 N Existe antecâmara para o ingresso de pessoal à área de preparação de produtos estéreis?

8.7.6.6 N

Existe antecâmara para o ingresso de materiais na área de preparação asséptica de produtos estéreis?

8.7.6.7 N

Existe gradiente de pressão da área de preparação asséptica para as antecâmaras e áreas adjacentes?

8.7.6.8 Existem registros de:

8.7.6.8.1 N Diferencial de pressão entre as diferentes áreas?

8.7.6.8.2 N Umidade relativa das áreas?

8.7.6.8.3 N Temperatura ambiental das áreas?

8.7.6.8.4 N Os valores registrados estão de acordo com o estabelecido no POP?

8.7.6.9 É realizado monitoramento de partículas: 8.7.6.9.1 N Viáveis 8.7.6.9.2 N Não viáveis 8.7.6.9.2.1 N Existem registros?

8.7.6.10 N

No caso de desvios em relação aos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

8.7.6.11 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

8.7.6.11.1 N Existem registros?

8.7.6.12 N Os procedimentos de vestimenta e higienização pessoal para essa área são cumpridos?

8.7.6.12.1 N Os uniformes usados estão de acordo com o grau de limpeza da área limpa?

8.7.6.12.2 I Os uniformes utilizados na área grau B ou C, são esterilizados?

8.7.6.12.3 N

O tecido utilizado na confecção dos uniformes é de material que evite a liberação de fibras ou partículas?

8.7.6.13 N As luvas estéreis são isentas de lubrificantes que liberem partículas?

8.7.6.14 N

Existe procedimento que define as condições de entrada de matérias-primas, materiais e equipamentos na área de preparação asséptica?

8.7.6.14.1 N Existem registros?

8.7.6.15 N

Todas as operações de preparação asséptica de produtos estéreis são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.7.6.16 N Todos os recipientes usados na preparação asséptica de um lote de produto estão identificados?

8.7.6.17 N Todos equipamentos usados na preparação de um lote de produto, estão identificados?

8.7.6.18 N Existe apropriada separação entre os equipamentos para evitar mistura ou

contaminação cruzada quando são produzidos simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.7.6.19 I Na preparação asséptica de produtos estéreis é utilizada água de qualidade injetável?

8.7.6.19.1 N A água de qualidade injetável é liberada pelo Controle de Qualidade antes do uso?

8.7.6.20 I Os reatores são esterilizados com vapor puro?

8.7.6.21 I Os utensílios que entram na área asséptica estão esterilizados?

8.7.6.22 I A manipulação do produto é realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100) ?

8.7.6.22.1 N O fluxo laminar está qualificado? 8.7.6.22.2 N Existem registros?

8.7.6.23 N São feitos controles em processo?

8.7.6.23.1 INF Quais? _________________________________________________

8.7.6.23.2 N Existem registros?

8.7.6.24 INF A solução é filtrada através de filtro esterilizante?

8.7.6.24.1 INF Qual é a porosidade do filtro esterilizante?__________________µ

8.7.6.24.2 N São feitos testes para determinar a integridade do filtro esterilizante?

8.7.6.24.3 N Existem registros?

8.7.6.25 N

Depois de usados, todos os utensílios, equipamentos e recipientes são bem lavados/ esterilizados e conservados deste modo até a próxima utilização?

8.7.6.26 N São identificados com etiquetas que certificam esta condição?

8.7.7 Área de envase asséptico de produtos (matérias-primas estéreis ou produtos com filtração esterilizante)

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.7.1 N A área limpa de envase de produtos estéreis é grau B (classe 100) ou C (classe 10.000)?

8.7.7.2 N A área possui pressão positiva com relação às áreas adjacentes?

8.7.7.3 N Existe antecâmara para o ingresso de pessoal à área de envase de produtos estéreis?

8.7.7.4 N Existe antecâmara para o ingresso de materiais à área de envase de produtos estéreis?

8.7.7.5 N

Existe gradiente de pressão da área de preparação asséptica para as antecâmaras e áreas adjacentes?

8.7.7.6 Existem registros de:

8.7.7.6.1 N Diferencial de pressão entre as diferentes áreas?

8.7.7.6.2 N Umidade relativa da área? 8.7.7.6.3 N Temperatura ambiental da área?

8.7.7.6.4 N Os valores registrados estão de acordo com o estabelecido no POP?

8.7.7.7 É realizado monitoramento das partículas: 8.7.7.7.1 N Viáveis? 8.7.7.7.2 N Não viáveis 8.7.7.7.3 N Existem registros?

8.7.7.8 N São realizados controles microbiológicos das superfícies?

8.7.7.8.1 N Existem registros?

8.7.7.9 N

No caso de desvios em relação aos limites estabelecidos é feita investigação para apurar as causas?

8.7.7.10 N São tomadas ações preventivas e/ou corretivas em relação às causas identificadas?

8.7.7.10.1 N Existem registros?

8.7.7.11 N Os procedimentos de vestimenta e higienização pessoal para essa área são cumpridos?

8.7.7.12 N Os uniformes usados estão de acordo com o grau de limpeza da área limpa?

8.7.7.13 I Os uniformes utilizados na área limpa de envase asséptico são esterilizados?

8.7.7.13.1 N

O tecido utilizado na confecção dos uniformes é de material que evite a liberação de fibras ou partículas?

8.7.7.14 N As luvas estéreis são isentas de lubrificantes que liberem partículas?

8.7.7.15 N

Existe procedimento que define as condições de entrada de matérias-primas, materiais e equipamentos na área limpa de envase asséptico de produtos sem esterilização final?

8.7.7.15.1 N Existem registros?

8.7.7.16 N

As ampolas, frascos-ampola, tampas e utensílios que entram à área limpa de envase asséptico estão devidamente esterilizados e/ou despirogenizados?

8.7.7.17 N Todas as operações de envase asséptico são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.7.7.18 N Existe separação física apropriada entre os equipamentos para evitar mistura ou

contaminação cruzada quando são envasados simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.7.7.19 N Todos os equipamentos usados no envase asséptico de produtos estéreis estão identificados?

8.7.7.20 O procedimento de envase asséptico de produtos estéreis é: 8.7.7.20.1 INF Automático? 8.7.7.20.2 INF Semi-automático? 8.7.7.20.3 INF Manual?

8.7.7.21 N O envase do produto é realizado sob fluxo laminar grau A (classe 100)?

8.7.7.21.1 N O fluxo laminar classe A está qualificado?

8.7.7.21.2 N Existem registros?

8.7.7.22 N São feitos controles em processo de volume/peso do envasado?

8.7.7.22.1 N Existem registros?

8.7.7.23 N Os recipientes que contêm os produtos a granel, estão identificados?

8.7.7.24 N O envase asséptico de produtos está validado?

8.7.7.25 N É feito o enchimento simulado com meio de cultura?

8.7.7.26 N Existe protocolo aprovado para a validação do processo de envase asséptico de produtos?

8.7.7.26.1 N Foram apresentadas 03 (três) corridas consecutivas satisfatórias para cada protocolo aprovado?____________________________________

8.7.7.27 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.7.7.28 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.7.7.29 N Está prevista a revalidação periódica?

8.7.7.29.1 INF Qual é a freqüência?________________________________________

8.7.7.30 N

Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.7.7.31 INF O produto envasado é liofilizado?

8.7.7.32 N O liofilizador está instalado na área de envase asséptico?

8.7.7.33 N

A transferência dos recipientes contendo o produto ao liofilizador é realizado sob fluxo laminar classe A?

8.7.7.34 N São monitorados os parâmetros de temperatura, tempo e vácuo durante o processo de liofilização?

8.7.7.34.1 N Existem registros?

8.7.7.34.2 N Os registros são anexados a Ordem de Produção?

8.7.7.35 N O processo de liofilização está validado?

8.7.7.36 N Existe protocolo aprovado para a validação do processo liofilização?

8.7.7.37 N Foram apresentadas 03 (três) corridas consecutivas satisfatórias para cada protocolo aprovado?

8.7.7.38 N

Os resultados dos testes atendem aos critérios de aceitação estabelecidos no protocolo aprovado?

8.7.7.39 N

Os desvios encontrados em relação aos parâmetros estabelecidos no protocolo aprovado foram devidamente investigados?

8.7.7.40 N Está prevista a revalidação periódica?

8.7.7.40.1 INF Qual é a frequência?________________________________________

8.7.7.41 N

Os resultados obtidos na revalidação periódica estão de acordo com o protocolo aprovado?

8.7.7.42 N A recravagem é realizado sob fluxo laminar classe C?

8.7.8- Área de inspeção de produto envasado Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.8.1 N Existe um local separado para a inspeção visual de produtos envasados?

8.7.8.2 R A área ocupada é apropriada para o volume das operações?

8.7.8.3 N São utilizados equipamentos de proteção individual?

8.7.8.4 R Há necessidade de controle de temperatura e umidade na área de revisão visual para determinados produtos?

8.7.8.5 R

Existem equipamentos para o controle de temperatura e umidade da área?

8.7.8.6 N Existem registros? 8.7.8.7 R Existem registros dos

procedimentos de limpeza e desinfeção?

8.7.8.8 N A área foi inspecionada para verificar a presença de produtos anteriormente inspecionados?

8.7.8.8.1 N Existem registros? 8.7.8.9 N Existe separação entre as linhas

de inspeção visual quando se inspecionam simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.7.8.10 N Os recipientes que contêm produtos estão identificados de acordo com seu conteúdo?

8.7.8.11 INF A inspeção é realizada por equipamentos automáticos?

8.7.8.11.1 N O equipamento é calibrado periodicamente?

8.7.8.11.2 N Existem registros? 8.7.8.12 INF A inspeção visual é manual? 8.7.8.12.1 N A inspeção visual é realizada

contra fundo claro e escuro?

8.7.8.12.2 N Os inspetores são submetidos a exames oftalmológicos regulares?

8.7.8.12.3 INF Qual a periodicidade?_____________________________________

8.7.8.12.4 N Existem registros?

8.7.8.13 N São mantidos intervalos periódicos de descanso dos inspetores?

8.7.8.13.1 INF Quanto tempo o inspetor permanece na operação de revisão? ____horas

8.7.8.13.2 INF Qual é o tempo de descanso dos inspetores? ___________minutos

8.7.8.14 N Existem registros de descarte de produto no processo de inspeção visual?

8.7.9.- Embalagem 8.7.9.1- Área de embalagem secundária

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.9.1.1 N Existe área para as operações de embalagem secundária?

8.7.9.1.2 A área de embalagem secundária é: 8.7.9.1.2.1 INF Por linha de produção?

8.7.9.1.2.2 INF Comum para todos os produtos fabricados na empresa?

8.7.9.1.3 N A área está limpa?

8.7.9.1.4 INF Existe local que necessitam de condições ambientais controladas?

8.7.9.1.5 Se necessário, existem equipamentos que controlem: 8.7.9.1.5.1 N Temperatura? 8.7.9.1.5.2 N Existem registros?

8.7.9.1.6 I A operação de embalagem secundária é realizada de acordo com a Ordem de Produção/ Ordem de Embalagem?

8.7.9.1.7 N Todas as operações de embalagem são registradas e assinadas pelo seu executor?

8.7.9.1.8 N

Todos os recipientes contendo produto envasado, estão devidamente identificados de acordo com o conteúdo?

8.7.9.1.9 N A linha de embalagem secundária está identificada em conformidade com o lote de produto a ser embalado?

8.7.9.1.10 N

Existe separação apropriada entre os equipamentos quando são embalados simultaneamente lotes de produtos diferentes?

8.7.9.1.11 N São efetuados controles em processo durante a operação de embalagem secundária?

8.7.9.1.11.1 INF Quais?__________________________________________________ 8.7.9.1.11.2 N Existem registros?

8.7.9.1.13 N Após a embalagem os produtos permanecem em quarentena?

8.7.9.1.13.1 N Existem registros?

8.7.9.1.14 N

É realizada a reconciliação entre a quantidade teórica de materiais impressos, de envase e de produto a granel e a quantidade real utilizada?

8.7.9.1.14.1 N Existem registros? 8.7.9.2. Rotulagem

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

8.7.9.2.1 I

O acesso aos rótulos, na área de embalagem, somente é permitido a pessoas devidamente autorizadas?

8.7.9.2.2 N

As linhas de embalagem são inspecionadas, para verificar se correspondem ao produto a ser rotulado e a conformidade com a Ordem

de Produção/ Ordem de Embalagem, antes do uso?

8.7.9.2.3 N

As máquinas rotuladoras são inspecionadas, antes do uso, em relação à não existência de materiais impressos de produtos anteriores?

8.7.9.2.4 I

Os rótulos impressos com o número de lote e a data de vencimento não utilizados são destruídos?

8.7.9.2.4.1 N Existem registros?

8.7.9.2.5 N

São registradas as quantidades de rótulos recebidos, usados, incluindo os danificados e os destruídos?

8.7.9.2.6 N

São investigadas todas as discrepâncias entre o número de rótulos recebidos, número rótulos usados, incluindo os danificados e os destruídos?

8.7.9.2.6.1 N Existem registros?

8.7.9.2.7 R

Os rótulos não impressos com o número de lote e a data de vencimento, são devolvidos ao almoxarifado?

8.7.9.2.7.1 N Existe pessoa responsável por essa devolução?

8.7.9.2.7.2 N Existem registros? 9. CONTROLE DE QUALIDADE 9.1. Condições gerais

Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

9.1.1 I O Controle de Qualidade é independente da produção?

9.1.2 N As áreas do Controle de Qualidade são condizentes com o volume das operações?

9.1.3 N As áreas estão limpas? 9.1.4 N O pessoal encontra-se uniformizado?

9.1.5 N Os uniformes estão limpos e em boas condições de conservação?

9.1.6 INF Existem ralos na área? 9.1.6.1 N Se existem, são sifonados?

9.1.7 N Existem registros dos procedimentos de limpeza e desinfecção?

9.1.8 N A iluminação é apropriada?

9.1.9 INF Qual a formação profissional do responsável pelo Controle de Qualidade?_______________________________________________

9.1.10 INF A quem está subordinado o responsável pelo Controle de Qualidade?_______________________________________________

9.1.11 R A empresa tem definido os critérios de qualificação do pessoal chave no Controle de Qualidade?

9.1.12 R

Existe um programa de treinamento que garanta o desempenho dos funcionários nas atividades dos laboratórios?

9.1.12.1 N Existem registros?

9.1.13 INF Existem ensaios efetuados por laboratórios contratados?

9.1.13.1 INF Quais ensaios?___________________________________________ 9.1.13.2 INF Quais laboratórios? ______________________________________

9.1.14 N

Existem especificações escritas para todas as matérias primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminado?

9.1.15 N Os POPs referentes às atividades de cada área encontram-se disponíveis nos respectivos locais de trabalho?

9.1.16 Existem planos de amostragem definidos para: 9.1.16.1 N Matérias primas? 9.1.16.2 N Materiais de embalagem? 9.1.16.3 N Produtos intermediários? 9.1.16.4 N Produtos a granel? 9.1.16.5 N Produtos terminados? 9.1.17 O Controle de Qualidade é responsável pela análise de: 9.1.17.1 I Matérias-primas? 9.1.17.2 I Materiais de embalagem? 9.1.17.3 I Produtos intermediários? 9.1.17.4 I Produtos a granel? 9.1.17.5 I Produtos terminados?

9.1.18 R Existem pessoas designadas para supervisionar a realização e avaliar os resultados dos testes realizados?

9.1.19 N

O Controle de Qualidade é responsável pela execução de ensaios analíticos de produtos fabricados sob contrato com terceiros?

9.1.20 N

Existe pessoa autorizada para avaliar o laudo de análise emitido pelo terceirista quanto à liberação do produto?

9.1.21 I O Controle de Qualidade mantém registros das análises efetuadas?

9.1.22 São mantidas amostras de referências em quantidades suficientes para realizar os testes de controle de qualidade, se necessário:

9.1.22.1 I Matérias-primas? 9.1.22.2 I Produto terminado?

9.1.23 N Está definido o período de retenção destas amostras?

9.1.24 R As amostras de produto terminado, quando possível, são mantidas em sua embalagem final?

9.1.25 R

Existem procedimentos para reanálise das matérias-primas respeitando o prazo de validade estabelecido pelo fabricante?

9.1.25.1 N Existem registros?

9.1.26 N Existem procedimentos de operação dos equipamentos utilizados pelo Controle de Qualidade?

9.1.27 Os equipamentos/instrumentos de Controle de Qualidade têm procedimentos de:

9.1.27.1 N Manutenção preventiva de equipamentos e instrumentos?

9.1.27.1.1 N Existem registros? 9.1.27.2 N Uso de equipamentos e instrumentos? 9.1.27.2.1 N Existem registros?

9.1.27.3 N Calibração dos equipamentos e instrumentos?

9.1.27.3.1 N Existem registros?

9.1.28 I

O controle de qualidade verifica se cada lote do produto produzido cumpre com as especificações estabelecidas, antes de ser liberado?

9.2. Controle de qualidade físico-químico Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

9.2.1 N As instalações do Laboratório são apropriadas ao volume de trabalho?

9.2.2 N Os procedimentos referentes aos métodos analíticos são consultados e seguidos para a execução das análises?

9.2.3 N A distribuição dos

equipamentos/instrumentos é ordenada e racional?

9.2.4 N Existem equipamentos de biosegurança, quando necessário?

9.2.4.1 N São verificados/testados regularmente? 9.2.4.2 N Existem registros? 9.2.5 N Existem padrões de referência? 9.2.5.1 INF Padrões primários? 9.2.5.1.1 INF Procedência:_____________________________________________ 9.2.5.2 INF Padrões secundários?

9.2.5.2.1 INF Estão referendados contra o padrão primário?

9.2.5.2.2 INF Quem certificou?__________________________________________

9.2.5.3 N Materiais de referência? 9.2.5.3.1 INF Procedência:_____________________________________________

9.2.5.4 N Sua conservação atende às recomendações estabelecidas pelo fabricante?

9.2.5.5 O registro dos padrões, contêm as seguintes informações: 9.2.5.5.1 N Número de lote? 9.2.5.5.2 N Potência/pureza? 9.2.5.5.3 N Data de validade? 9.2.5.5.4 N Procedência? 9.2.5.5.5 N Condições de estocagem?

9.2.5.6 N As soluções preparadas a partir de padrões de referência estão

identificados com os seguintes dados: nome da substância, concentração, solvente (quando não for solução aquosa), data de validade, condições de armazenamento,

precauções ou cuidados especiais (quando houver), restrições de uso, data de preparação, identificação do técnico

responsável pela preparação?

9.2.5.7 I São utilizados padrões de referência nos teste de identidade e teor, quando necessário?

9.2.5.7.1 N Existem padrões de referência para a identificação e quantificação de impurezas, quando necessário?

9.2.5.7.2 N Existem padrões de referência para a identificação e quantificação de produtos de decomposição, quando aplicável?

9.2.5.8 I Existem padrões de referência para todas as substâncias ativas utilizadas pela empresa, quando aplicável?

9.2.6 I O laboratório realiza todos os testes requeridos nas especificações técnicas dos produtos fabricados?

9.2.7 N

Os equipamentos/instrumentos estão instalados de acordo com as recomendações determinadas pelos seus fabricantes?

9.2.7.1 R Existe equipamento para estabilizar a corrente elétrica?

9.2.7.2 N O manual de operação de cada equipamento está disponível no laboratório?

9.2.8 N Existem procedimentos para preparação das soluções reagentes utilizadas?

9.2.9 N Os recipientes contendo as soluções reagentes estão identificados com os seguintes dados: nome da solução,

concentração, fator de correção, precauções ou cuidados especiais (quando houver), data

de validade, condição de armazenamento, data de preparação, identificação do técnico responsável pela preparação?

9.2.10 N As metodologias dos ensaios de controle de qualidade estão validadas de acordo com o Plano Mestre de Validação?

9.3. Controle de qualidade microbiológico Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

9.3.1 N As instalações do Laboratório são apropriadas ao volume de trabalho?

9.3.2 N

Existe um programa de limpeza definido considerando o resultado do monitoramento ambiental e a possibilidade de contaminação?

9.3.2.1 N Existem registros?

9.3.3 N A distribuição dos equipamentos é ordenada e racional?

9.3.4.1 N Existem equipamentos de biosegurança, quando necessário?

9.3.4.1.1 N São verificados/testados regularmente?

9.3.4.1.2 N Existem registros?

9.3.5 INF Existe uma autoclave exclusiva para descontaminação de materiais?

9.3.5.1 N

Em caso negativo, existe procedimento escrito contendo precauções para a separação de cargas para esterilização e cargas contaminadas?

9.3.5.1.1 N Existem registros?

9.3.6 N

Existe um programa definido para a limpeza interna e ambiente externo da(s) autoclave(s)?

9.3.6.1.1 N Existem registros?

9.3.7 N

Foram conduzidos estudos de qualificação de performance para cada ciclo operacional e cada tipo de carga usado na(s) autoclave(s)?

9.3.7.1 N Existem registros?

9.3.8 N

O Plano Mestre de Validação inclui a qualificação das estufas, incubadoras, banhos-maria e salas limpas com temperatura controlada?

9.3.9 INF São realizados testes microbiológicos nas matérias-primas?

9.3.9.1 N Existem registros?

9.3.10 São realizados testes microbiológicos para a determinação de partículas viáveis:

9.3.10.1 N Nas áreas limpas de produção de produtos estéreis?

9.3.10.2 N Nas áreas de produção de produtos não estéreis?

9.3.10.3 N Nas salas de testes de esterilidade?

9.3.10.4 N Existem registros?

9.3.10.5 N

Existem limites de alerta e limites de ação estabelecidos para a determinação de partículas viáveis?

9.3.11 São realizados testes microbiológicos de superfícies:

9.3.11.1 N Nas áreas limpas de produção de produtos estéreis?

9.3.11.2 N Nas salas de testes de esterilidade?

9.3.11.3 N

Existem limites de alerta e limites de ação estabelecidos para os testes microbiológicos de superfície?

9.3.11.3.1 N

No caso de resultados acima dos limites de alerta estabelecidos é feita investigação para se apurar as causas?

9.3.11.3.2 N São tomadas ações imediatas no caso de resultados acima dos limites de ação?

9.3.11.3.3 N Existem registros?

9.3.12 N São realizados testes de esterilidade nos produtos estéreis?

9.3.12.1 N Existem registros?

9.3.13 R O teste de esterilidade é realizado em área limpa?

9.3.13.1 INF Qual é a classificação da área?_______________________________

9.3.13.2 INF Existe antecâmara?

9.3.13.3 N O piso, parede e teto estão em boas condições de conservação?

9.3.13.4 N São revestidos com material lavável?

9.3.14 A área limpa possui controle de: 9.3.14.1 INF Temperatura? 9.3.14.2 INF Umidade relativa do ar? 9.3.14.3 INF Diferencial de pressão? 9.3.14.4 INF Monitoramento de partículas?

9.3.15 N Os testes de esterilidade são realizados sob fluxo laminar?

9.3.15.1 INF Tipo de fluxo laminar? ______________________________________

9.3.15.2 N O fluxo laminar está qualificado?

9.3.16 A empresa utiliza:

9.3.16.1 INF Meios de cultura preparados pelo próprio laboratório?

9.3.16.2 INF Meios de cultura prontos para uso?

9.3.16.3 INF Ambos

9.3.17 N Existe procedimento para a preparação dos lotes de meios de cultura?

9.3.18 N Existe registro da preparação dos lotes de meios de cultura utilizados nos testes de

esterilidade, contendo no mínimo os seguintes dados: nome do meio, número de lote, data de validade?

9.3.19 Os meios de cultura são controlados, quanto a: 9.3.19.1 N Fertilidade? 9.3.19.2 N Esterilidade?

9.3.20 N

As soluções reagentes (incluindo soluções estoque), meios, diluentes e outros fluídos suspensores estão identificados com os

seguintes dados: nome, concentração, data de validade e/ou períodos de armazenamento recomendados, data de preparação,

identificação do técnico responsável pela preparação?

9.3.21 INF Existem culturas de referência adquiridas de fontes nacionais ou internacionais reconhecidas?

9.3.22 N

Existem procedimentos escritos para a preparação e conservação de sub-culturas para uso como estoques de referência?

9.3.23 N

São realizados testes de pureza e bioquímicos, quando necessário, em estoques de referência e/ou culturas de trabalho?

9.3.23.1 N Existem registros?

9.3.24 N

Existem procedimentos escritos para a coleta e manuseio de amostras de forma a evitar contaminação do material?

9.3.25 N

Existem procedimentos escritos para o descarte de meios de cultura e materiais descartáveis contaminados de forma a evitar

a contaminação do ambiente e de outros materiais?

9.3.26 N São realizado testes de endotoxina (LAL) ou em animais nos produtos apirogênicos?

9.3.26.1 INF Qual é a metodologia utilizada?______

9.3.26.2 N O método está validado?

9.3.27 N

O Plano Mestre de Validação inclui a validação dos ensaios microbiológicos e biológicos utilizados?

9.3.28 N

Existe protocolo geral aprovado e protocolo individual para cada método que está sendo validado de acordo com o cronograma, considerando os parâmetros a serem testados.

características e número de testes a serem realizados, avaliação estatística dos resultados?

9.4. Controle de qualidade biológico Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

9.4.1 N Existe área separada das demais dependências para a realização de testes biológicos em animais?

9.4.2 N O laboratório encontra-se em condições satisfatórias de limpeza?

9.4.3 INF Qual a procedência dos animais?______________________________

9.4.4 N O fornecedor de animais é qualificado? 9.4.5 N Existe local de quarentena?

9.4.6 N São realizados controles para liberação dos animais da quarentena?

9.4.6.1 N Existem registros?

9.4.7 INF Quais são os testes biológicos realizados;_______________________

9.4.8 INF São realizados testes de pirogênio in vivo?

9.4.8.1 N A leitura da temperatura dos coelhos em teste é realizada de forma automática?

9.4.8.2 INF São utilizadas sondas retais? 9.4.8.3 N As sondas são calibradas? 9.4.8.3.1 N Existem registros?

9.4.9 N Os animais em testes estão identificados?

9.4.9.1 INF Como?__________________________________________________ 9.4.9.2 N Existem registros?

9.4.10 INF Qual o destino dos animais descart_______________________________

9.4.10.1 N Existem registros?

9.4.11 N São realizados testes de toxicidade em recipientes plásticos para SPGV?

10. GARANTIA DA QUALIDADE Nº Qualif. Itens SIM NÃO N/A

10.1 I Existe na empresa um sistema de Garantia da Qualidade?

10.2 N Este programa é divulgado a todos os funcionários?

10.3 N As responsabilidades pela gestão da Garantia da Qualidade estão claramente definidas?

10.4 N Existem procedimentos para a divulgação do cumprimento das Boas Práticas de Fabricação?

10.4.1 N Esses procedimentos são cumpridos?

10.5 N Existe planejamento e cronograma de treinamento de pessoal?

10.5.1 N Existem registros dos treinamentos de cada funcionário?

10.6 N

Os funcionários são treinados e orientados de modo a garantir a correta e completa execução dos processos e procedimentos definidos?

10.7 N

A introdução de novos conhecimentos nos processos, ou melhorias, somente é implementada após completa avaliação e aprovação pela Garantia da Qualidade?

10.8 I São realizadas auto-inspeções com a finalidade de verificar o cumprimento das Boas Práticas de Fabricação?

10.8.1 INF Qual a freqüência das auto-inspeções? ______________________ 10.8.2 N Existem registros?

10.9 N Existe um sistema formal para a investigação de desvios de qualidade?

10.9.1 N

Existem procedimentos escritos para a adoção de medidas corretivas e/ou preventivas após a identificação das causas de desvios de qualidade?

10.10 Existe um programa de estudo de estabilidade para: 10.10.1 N Produtos a serem registrados? 10.10.2 N Produtos comercializados?

10.10.3 N Mudança de material de embalagem primário?

10.11 N

Os estudos de estabilidade de longa duração são realizados de acordo com as condições estabelecidas para Zona IV, segundo legislação vigente?

10.12 N

Caso a empresa importe produtos a granel, existem estudos que comprovem a estabilidade e o tempo de armazenamento nas embalagens utilizadas?

10.13 No caso de produtos importados o estudo de estabilidade para Zona IV é conduzido:

10.13.1 INF No local de fabricação? 10.13.2 INF No Brasil? 10.13.3 N Foram apresentados resultados? 10.14 Existe câmara climatizada para:

10.14.1 INF Estudos acelerados?

10.14.2 INF Estudos de longa duração para Zona IV?

10.14.3 N As câmaras climatizadas possuem um sistema de registro de suas condições operacionais?

10.15 INF Existe um sistema de acompanhamento que permite verificar se estão sendo cumpridas as

condições de armazenamento, e se o produto mantém sua qualidade durante seu prazo de validade?

10.15.1 N Existem registros? 10.16 Existe um Plano Mestre de Validação contendo no mínimo: 10.16.1 N Política de validação da empresa? 10.16.2 N Descrição de instalações e processos?

10.16.3 N Planejamento e cronograma das atividades?

10.16.4 N Responsabilidades?

10.16.5 N Descrição de equipamentos, instrumentos, processos e sistemas a serem validados?

10.16.6 N Motivo para a inclusão ou exclusão de determinada validação?

10.16.7 N Sistema de rastreabilidade para documentos?

10.16.8 N

Freqüência das revalidações periódicas com base no risco do processo?

10.16.9 N Referência cruzada a outros documentos?

10.16.10 N Requisitos específicos de treinamento? 10.17 O Plano Mestre de Validação inclui também:

10.17.1 N Validação de Limpeza de Equipamentos?

10.17.2 N Validação de Métodos Analíticos? 10.17.3 N Limpeza de área? 10.17.4 N Sanitização, quando aplicável?

10.18 N

São realizadas revalidações quando são introduzidas mudanças que possam afetar a qualidade ou a reprodutibilidade de um

processo ou de um método analítico de controle?

10.19 INF Existe na empresa um laboratório de desenvolvimento farmacotécnico?

10.19.1 N

Os produtos farmacêuticos são projetados e desenvolvidos de acordo com os requisitos das Boas Práticas de Fabricação?

10.20 O setor da Garantia da Qualidade é responsável:

10.20.1 N Pela aprovação de todos Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) da empresa?

10.20.2 N Pela guarda dos POPs originais? 10.20.3 N Pela distribuição dos POPs ?

10.20.4 N Pelo controle da distribuição dos POPs?

10.20.5 I Pela avaliação da documentação dos lotes produzidos?

10.20.6 N Pela guarda da documentação dos lotes produzidos?

10.21 I

A documentação de cada lote produzido permite o rastreamento dos materiais e equipamentos utilizados, dos procedimentos, e dos controles de qualidade realizados?

10.21.1 INF Qual o tempo estabelecido para sua guarda? ________________________________________________________

Nota-se que os laboratórios e hospitais são estruturas prestadoras de serviços em saúde, e portanto, estão constantemente envolvidos em manejo de riscos. Este é estabelecido para evitar e reduzir ao mínimo as possibilidades de acidentes ou práticas de alto risco que potencialmente podem causar dano tanto aos funcionários como aos pacientes. Sendo assim o manejo de risco deve garantir não somente um ambiente de trabalho seguro, mas também condições adequadas para que os pacientes possam se submeter aos procedimentos clínicos mais avançados e obter diagnósticos confiáveis. Dessa forma o manejo de risco tem como objetivo a implantação de práticas de segurança laboratorial e de controle de qualidade dos serviços.

SEGURANÇA LABORATORIAL

Pode ser definida como sendo um conjunto de ações voltadas para a prevenção, minimização ou eliminação de riscos inerentes a estas atividades e que podem comprometer a saúde do homem, dos animais, do meio ambiente ou a qualidade dos trabalhos desenvolvidos.

A rotina do Laboratório de Microbiologia envolve exposição tanto com material clínico e reagentes químicos como com potenciais agentes patogênicos concentrados em meio de cultura. Assim profissionais da área de saúde e outros trabalhadores que exercem suas atividades em laboratórios, estão sob risco de desenvolver doença por exposição a agentes infecciosos, produtos químicos tóxicos e inflamáveis, entre outros.

Atualmente, com a sofisticação das novas técnicas de diagnóstico, observamos profissionais de outras áreas, tais como físicos, químicos, analistas de sistemas, etc, envolvidos em atividades com exposição a agentes infecciosos e por outro lado, microbiologistas manipulando substâncias químicas ou materiais radioativos. A responsabilidade legal pela segurança em ambientes de trabalho cabe aos administradores de hospitais e laboratórios. No entanto, os funcionários também são responsáveis pela sua adesão às técnicas microbiológicas seguras e da incorporação das normas de biossegurança ao seu trabalho diário delineadas no “Manual de Segurança de Laboratório”. Deve-se designar um encarregado ou uma comissão de segurança cujas atribuições incluem a redação, publicação e implementação das normas e instruções de segurança. Dentre os regulamentos de segurança inclui-se medidas de proteção pessoal; manuseio de equipamentos, amostras e materiais; e outras precauções. Os funcionários devem ser informados destas normas e instruções através de cursos e treinamentos regularmente programados. Cabe também ao encarregado/comissão de segurança juntamente com os administradores/supervisores dos hospitais e laboratórios de ajustar e corrigir falhas ou irregularidades de conduta. CONTROLE DE QUALIDADE Para o programa básico de controle de qualidade em microbiologia, deve-se incluir, além de uma lista de itens específicos, o senso comum, o bom julgamento e uma constante atenção aos detalhes. Para o controle de qualidade deve-se estabelecer o padrão mínimo e delinear as diversas etapas que devem ser seguidas para o controle diário e vigilância de todas as facetas do programa. As diretrizes para o controle de qualidade devem constar em um manual, no qual estejam detalhadas práticas tais como procedimentos para monitorar o funcionamento dos equipamentos, o controle da reatividade dos meios e reagentes, os prazos de validade, os resultados de todos os testes, etc. Devem ser elaborados formulários adequados para coletar dados, de modo que qualquer anormalidade possa ser facilmente detectada. O encarregado também deve revisar todos os registros de controle e verificar que sejam anotadas todas as incidências fora do controle e as respectivas ações corretivas tomadas. Os laboratórios devem também dispor de uma lista de inspeção para realizar avaliações pontuais dos controles de qualidade – um requerimento para credenciamento de laboratórios e/ou auditoria e fiscalização sanitária. Procedimento Operacional Padrão (POP)

Controle microbiológico

Para melhoria na qualidade dentro do laboratório recomenda-se a elaboração de POPs, ou seja, protocolos que descrevem detalhadamente cada atividade realizada no laboratório, desde a coleta até a emissão do resultado final, incluindo utilização de equipamentos, procedimentos técnicos e inclusive cuidados de biossegurança e condutas a serem adotadas em acidentes.

Os POPs têm como objetivo padronizar todas as ações para que diferentes técnicos possam compreender e executar, da mesma maneira, uma determinada tarefa, garantindo assim qualidade. Esses protocolos devem estar escritos de forma clara e completa possibilitando a compreensão e adesão de todos.

Os POPs devem estar disponíveis em local de acesso e conhecido de todos os profissionais que atuam no ambiente laboratorial, revisados e atualizados periodicamente e devem ser assinados pelo responsável do laboratório.

CLASSIFICAÇÃO DOS LABORATÓRIOS SEGUNDO O NÍVEL DE BIOSSEGURANÇA

CTNBio (Comissão Técnica Nacional de Biossegurança) é responsável pela maioria das atribuições relativas ao estabelecimento de normas, análise de risco, acompanhamento, emissão de certificados de qualidade em biossegurança (CQB) para o desenvolvimento de atividades em laboratório nessa área, definição do nível de biossegurança e classificação dos OGM (organismos geneticamente modificados). Também caberá à comissão emitir parecer técnico prévio conclusivo sobre a biossegurança desses organismos e seus derivados nas atividades de pesquisa e uso comercial. As características físicas estruturais e de contenção de um laboratório determinam o tipo de microrganismo que pode ser manipulado em suas dependências. NÍVEL 1 DE BIOSSEGURANÇA (NB-1) OU PROTEÇÃO BÁSICA (P1) As práticas, o equipamento de segurança e o projeto das instalações são apropriados para o treinamento educacional secundário ou para o treinamento de técnicos, e de professores de técnicas laboratoriais. É adequado ao trabalho que envolva agente com o menor grau de risco para o pessoal do laboratório e para o meio ambiente. O Bacillus subtilis, o Naegleria gruberi, o vírus da hepatite canina infecciosa e organismos livres sob as Diretrizes do NIH (National Institute of Health) de DNA Recombinantes são exemplos de microorganismos que preenchem todos estes requisitos descritos acima. Muitos agentes que geralmente não estão associados a processos patológicos em homens são, entretanto, patógenos oportunos e que podem causar uma infecção em jovens, idosos e indivíduos imunosupressivos ou imunodeprimidos. As cepas de vacina que tenham passado por múltiplas passagens in vivo não deverão ser consideradas não virulentas simplesmente por serem cepas de vacinas. O laboratório, neste caso, não está separado das demais dependências do edifício. O trabalho é conduzido, em geral, em bancada. Os equipamentos de contenção específicos não são exigidos. O pessoal de laboratório deverá ter treinamento específico nos procedimentos realizados no laboratório e deverão ser supervisionados por cientista com treinamento em microbiologia ou ciência correlata. NÍVEL 2 DE BIOSSEGURANÇA (NB-2) OU (P2) As práticas, os equipamentos, a planta e a construção das instalações são aplicáveis aos laboratórios clínicos, de diagnóstico, laboratórios escolas e outros laboratórios onde o trabalho é realizado com um maior espectro de agentes nativos de risco moderado presentes na comunidade e que estejam associados a uma patologia humana de gravidade variável. Com boas técnicas de microbiologia, esses agentes podem ser usados de maneira segura em atividades conduzidas sobre uma bancada aberta, uma vez que o potencial para a produção de borrifos e aerossóis é baixo. O vírus da hepatite B, o HIV, a salmonela e o Toxoplasma spp. são exemplos de microorganismos designados para este nível de contenção. O Nível de Biossegurança 2 é adequado para qualquer trabalho que envolva sangue humano, líquidos corporais, tecidos ou linhas de células humanas primárias onde a presença de um agente infeccioso pode ser desconhecido. (1) O pessoal de laboratório deve ter treinamento técnico específico no manejo de agentes

patogênicos e devem ser supervisionados por cientistas componentes;

(2) O acesso ao laboratório deve ser limitado durante os procedimentos operacionais;

(3) Determinados procedimentos nos quais exista possibilidade de formação de aerossóis infecciosos, devem ser conduzidos em cabines de segurança biológica ou outro equipamento de contenção física.

NÍVEL 3 DE BIOSSEGURANÇA (NB-3) OU (P3) É aplicável para laboratórios clínicos, de diagnóstico, ensino e pesquisa ou de produção onde o trabalho com agentes exóticos possa causar doenças sérias ou potencialmente fatais como resultado de exposição por inalação. A equipe laboratorial deve possuir treinamento específico no manejo de

agentes patogênicos e potencialmente letais devendo ser supervisionados por competentes cientistas que possuam vasta experiência com estes agentes. Todos os procedimentos que envolverem a manipulação de material infeccioso devem ser conduzidos dentro de cabines de segurança biológica ou outro sistema de contenção física. Os manipuladores devem usar roupas de proteção individual. O laboratório deverá ter instalações compatíveis para o NB-3. Para alguns casos, quando não existirem as condições específicas para o NB-3, particularmente em instalações laboratoriais sem área de acesso específica, com ambientes selados ou fluxo de ar unidirecional, as atividades de rotina e operações repetitivas podem ser realizadas em laboratório com instalações NB-2, desde que acrescidas das práticas recomendadas para NB-3 e do uso de equipamentos de contenção para NB-3. Cabe ao Pesquisador Principal a decisão de implementar essas modificações, comunicando-as a CIBio e CTNBio. NÍVEL 4 DE BIOSSEGURANÇA (NB-4) OU (P4) As práticas, o equipamento de segurança, o planejamento e construção das dependências são aplicáveis para laboratórios clínicos, de diagnósticos, laboratório escola, de pesquisa ou de produções. Nestes locais, realiza-se o trabalho com agentes nativos ou exóticos que possuam um potencial de transmissão via respiratória e que podem causar infecções sérias e potencialmente fatais. O Mycobacterium tuberculosis, o vírus da encefalite de St. Louis e a Coxiella burnetii são exemplos de microorganismos determinados para este nível. Os riscos primários causados aos trabalhadores que lidam com estes agentes incluem a auto-inoculação, a ingestão e a exposição aos aerossóis infecciosos. São poucos laboratórios no mundo que possuem instalações compatíveis com nível 4 de biossegurança. CLASSIFICAÇÃO DO ORGANISMO SEGUNDO SEU POTENCIAL PATOGÊNICO

Classe de

Risco 1

(baixo risco individual e baixo risco para a comunidade) - organismo que não causa doença ao homem ou animal. Ex: microrganismos usados na produção de cerveja, vinho, pão e queijo. (Lactobacillus casei, Penicillium camembertii, S. cerevisiae, etc).

Classe de

Risco 2

(risco individual moderado e risco limitado para a comunidade) - patógeno que causa doença ao homem ou aos animais, mas que não consiste em sério risco, a quem o manipula em condições de contenção, à comunidade, aos seres vivos e ao meio ambiente. As exposições laboratoriais podem causar infecção, mas a existência de medidas eficazes de tratamento e prevenção limita o risco.

Exemplo: bactérias - Clostridium tetani, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus; vírus - EBV, herpes; fungos - Candida albicans; parasitas - Plasmodium, Schistosoma

Classe

de Risco 3

(elevado risco individual e risco limitado para a comunidade) - patógeno que geralmente causa doenças graves ao homem ou aos animais e pode representar um sério risco a quem o manipula. Pode representar um risco se disseminado na comunidade, mas usualmente existem medidas de tratamento e de prevenção.

Exemplos: bactérias - Bacillus anthracis, Brucella, Chlamydia psittaci, Mycobacterium tuberculosis; vírus - hepatites B e C, HTLV 1 e 2, HIV, febre amarela, dengue; fungos - Blastomyces dermatiolis, Histoplasma; parasitas - Echinococcus, Leishmania, Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi

Classe

de Risco 4

(elevado risco individual e elevado risco para a comunidade) - patógeno que representa grande ameaça para o ser humano e para aos animais, representando grande risco a quem o manipula e tendo grande poder de transmissibilidade de um indivíduo a outro. Normalmente não existem medidas preventivas e de tratamento para esses agentes. Exemplos: Vírus de febres hemorrágicas, Febre de Lassa, Machupo, Ébola, arenavírus e certos arbovírus.

CLASSIFICAÇÃO DOS ORGANISMOS GENETICAMENTE MODIFICADOS Os OGMs são classificados em Grupo I e Grupo II, conforme o Anexo I da Lei 8.974/95. A classificação dos OGMs em Grupo I ou Grupo II considera os riscos associados à classe de risco e às características do organismo receptor ou parental. OGM DO GRUPO I Receptor ou parental

- não patogênico.

- isento de agentes adventícios.

- com amplo histórico documentado de utilização segura, ou com a incorporação de barreiras biológicas que, sem interferir no crescimento ótimo em reator ou fermentador, permita uma sobrevivência e multiplicação limitadas, sem efeitos negativos para o meio ambiente.

Vetor/Inserto

- deve ser adequadamente caracterizado quanto a todos os aspectos, destacando-se aqueles que possam representar riscos ao homem e ao meio ambiente, e desprovido de seqüências nocivas conhecidas.

- deve ser de tamanho limitado, no que for possível, às seqüências genéticas necessárias para realizar a função projetada.

- não deve incrementar a estabilidade do organismo modificado no meio ambiente.

- deve ser escassamente mobilizável.

- não deve transmitir nenhum marcador de resistência a organismos que, de acordo com os conhecimentos disponíveis, não o adquira de forma natural.

Microorganismos geneticamente modificados

- não-patogênicos.

- que ofereçam a mesma segurança que o organismo receptor ou parental no reator ou fermentador, mas com sobrevivência e/ou multiplicação limitadas, sem efeitos negativos para o meio ambiente.

Outros microorganismos geneticamente modificados que poderiam incluir-se no Grupo I, desde que reúnam as condições estipuladas no item anterior

- microrganismos construídos inteiramente a partir de um único receptor procariótico (incluindo plasmídeos e vírus endógenos) ou de um único receptor eucariótico (incluindo cloroplastos, mitocôndrias e plasmídeos, mas excluindo os vírus).

- organismos compostos inteiramente por seqüências genéticas de diferentes espécies que troquem tais seqüências mediante processos fisiológicos conhecidos.

OGM DO GRUPO II Todos aqueles não incluídos no grupo II, ou seja, qualquer organismo resultante de organismo receptor ou parental classificado como patogênico para o homem e animais como classe de risco 2, 3, ou 4. Nota: Os laboratórios clínicos e de diagnósticos são geralmente classificados como Nível 2 ou 3 de Biossegurança.

Mod II - 22

LABORATÓRIOS NB-1, NB-2 E NB-3 DESIGN E INFRA-ESTRUTURA LABORATORIAIS Espaço suficiente deve ser projetado de modo a permitir a execução dos procedimentos

laboratoriais de forma organizada e segura, e acesso fácil para limpeza e descontaminação.

Paredes, tetos, pavimentos e bancadas devem ser duráveis, lisas, facilmente laváveis, impermeáveis a líquidos, resistentes ao calor moderado e aos produtos químicos e desinfetantes normalmente utilizados no laboratório; o piso deve ser antiderrapante e a exposição de tubulações deve ser evitada, quando possível.

Nos laboratórios NB-3, aberturas, para manutenção de encanamentos, existentes nas paredes, tetos e pavimentos devem ser selados para facilitar a descontaminação. Dutos e espaços entre portas e esquadrias também devem permitir o selamento para facilitar a descontaminação.

A iluminação deve ser adequada para todas as atividades.

Espaço para o armazenamento de insumos e suprimentos deve ser adequado para uso imediato, evitando assim o aglomeramento nas bancadas e áreas de circulação; espaço adicional para estoque de insumos e suprimentos laboratoriais deve ser projetado em locais fora das áreas de trabalho.

Locais específicos para o armazenamento e o manuseio seguro de solventes, materiais radioativos e gases comprimidos e liquefeitos devem ser proporcionados.

Pertences pessoais dos trabalhadores devem ser mantidos em locais fora das instalações do laboratório. Os laboratórios NB-3 devem dispor de sala para a troca de roupas.

Cada laboratório deve possuir uma pia para lavagem das mãos, preferencialmente próxima à saída. Recomendamos a construção de pias que funcionem automaticamente ou que sejam acionadas com o pé ou com o joelho.

As portas devem ter abertura para fora, serem corta-fogo, dotadas com visores de vidro e que se fechem automaticamente. É exigido um sistema de portas com trancas em dependências que abrigarem agentes restritos. Para os laboratórios NB-3 as portas devem ser duplas e que disponham de um sistema de intertravamento; um dispositivo para saída de emergência deve ser instalado.

Uma autoclave deve estar disponível no interior ou próximo ao laboratório.

Os sistemas de segurança devem atender emergências elétricas e de incêndio, e os locais que se encontram o chuveiro e lavador de olho.

As áreas de primeiro-socorro devem estar adequadamente equipadas e de fácil acesso.

Recomenda-se um sistema de ventilação mecânico que oferecem uma circulação interna do ar sem recirculação; ou janelas que abrem e providas de telas de proteção contra insetos.

Para NB-3:

- O sistema de ventilação deve ser construído para permitir descontaminação de gases e que mantenha um fluxo de ar unidirecional adequado para o laboratório; o ar circulado no laboratório não deve ser reciclado para outras áreas do estabelecimento. No entanto, o ar pode ser filtrado com filtros HEPA, e então recondicionado e recirculado no próprio do laboratório. O ar de exaustão do laboratório (exceto das cabines de segurança) pode ser descartado para fora das instalações; recomenda-se que o descarte através de filtros HEPA.

- O ar exaurido das cabines de segurança biológica deve ser retirado diretamente para fora do ambiente de trabalho através do sistema de exaustão do edifício. Estas deverão estar conectadas de maneira que evitem qualquer interferência no equilíbrio do ar das cabines ou do sistema de exaustão do edifício. Quando as cabines de segurança biológica Classe III forem utilizadas, estas deverão estar conectadas diretamente ao sistema de exaustores.

- Centrífugas de fluxo contínuo ou outros equipamentos que possam produzir aerossóis deverão ser refreadas através de dispositivos que liberem o ar através de filtros HEPA antes de serem descarregados do laboratório. Esses sistemas HEPA deverão ser testados anualmente. Uma outra alternativa seria jogar o ar de saída das cabines para fora, em locais distantes de áreas ocupadas ou das entradas de ar.

Mod II - 23

- As linhas de vácuo deverão ser protegidas por sifões contendo desinfetantes líquidos e filtros HEPA, ou o equivalente. Os filtros deverão ser substituídos quando necessário. Uma alternativa é usar uma bomba a vácuo portátil (também adequadamente protegida com sifões e filtros).

- As janelas devem ser fechadas, lacradas e resistentes a danos físicos.

Deve haver suprimento de boa qualidade de gás, eletricidade assim como de luz de emergência; o gerador é aconselhável para os equipamentos essenciais como estufas, cabine de segurança biológica, refrigeradores, etc. A manutenção regular e eficiente desses serviços é obrigatória.

A água de torneira, não é própria para uso no Laboratório Clínico; deve ser providenciado um sistema adequado de suprimento de água purificada a fim de evitar interferências nos testes ou ensaios.

Segurança contra incêndios e atos de vandalismo deve ser considerado; portanto portas e janelas apropriadas e chaves de uso restrito são fundamentais.

Considere a construção de novos laboratórios longe de área públicas.

Laboratórios NB-3 devem estar localizados isoladamente de áreas que são abertas ao tráfego interno irrestrito; deve ser projetado de modo a impedir a entrada de insetos e outros organismos indesejáveis.

O projeto da instalação e os procedimentos operacionais do NB-3 devem ser documentados. Os parâmetros operacionais e das instalações deverão ser verificados quanto ao funcionamento ideal antes que o estabelecimento inicie suas atividades. As instalações deverão ser verificadas pelo menos uma vez ao ano.

ACCESSO Para NB-1, o acesso ao laboratório deve ser limitado ou restrito de acordo com a definição do

chefe de laboratório, quando estiver sendo realizado experimento ou trabalhos com amostras e culturas; além dessas exigências, nos laboratórios NB-2 e NB-3, o chefe de laboratório tem a responsabilidade de limitar o acesso; cabe ao mesmo avaliar cada situação e autorizar quem poderá entrar ou trabalhar no laboratório.

Menores de idade não devem ser autorizadas ou permitidas dentro do laboratório.

As pessoas que apresentarem um risco maior de contaminação ou que possam ter sérias conseqüências caso sejam contaminadas, não devem ser permitidas dentro dos laboratórios NB-2 e NB-3 ou na sala de animais.

NB-2 e NB-3: as portas devem ser mantidas fechadas e adequadamente identificadas: o símbolo de “Risco Biológico” deverá ser colocado na entrada do laboratório onde agentes etiológicos estiverem sendo utilizados. Este sinal de alerta deverá conter informações como o(s) nome(s) o(s) agente(s) manipulado(s), o nível de biossegurança, as imunizações necessárias, o nome e número do telefone do pesquisador, o tipo de equipamento de proteção individual que deverá ser usado no laboratório e os procedimentos necessários para entrar e sair do laboratório.

É proibida a admissão de plantas e animais que não estejam relacionados ao trabalho em execução no laboratório.

Nos laboratórios NB-3 nenhum indivíduo deve trabalhar sozinho; no mínimo duas pessoas devem estar nas instalações do laboratório.

EQUIPAMENTOS E ACESSÓRIOS LABORATORIAIS O chefe de laboratório deve assegurar que os equipamentos e acessórios apropriados estejam disponíveis e que sejam utilizados adequadamente. Os equipamentos devem ser selecionados baseados nas seguintes premissas:

- Projetado para evitar ou limitar o contato do operador e o material infectante.

- Desenvolvido com materiais impermeáveis a líquidos, resistentes à corrosão e que atendem aos requerimentos estruturais.

- projetado e instalado para facilitar a operação, manutenção, limpeza e descontaminação; vidraria e outros produtos quebráveis devem ser evitados sempre que possível.

Mod II - 24

- Especificações devem ser consultadas para se certificar que o equipamento e/ou acessório possui os dispositivos de segurança.

EQUIPAMENTOS ESSENCIAIS DE SEGURANÇA Pipetas automáticas, bulbos de borracha ou outros disponíveis; é impróprio e arriscado pipetar

com a boca.

Cabines de segurança biológica para os laboratórios NB-2 e NB-3 (vide descrição)

Alças de plástico descartáveis.

Tubos e frascos com rosca.

Autoclaves

Obs.: Equipamentos como autoclaves e cabines de segurança biológica devem ser certificadas; a calibração dever ser efetuada regularmente de acordo com as instruções do fabricante. EQUIPAMENTOS DE CONTENÇÃO EXIGIDOS Para os laboratórios NB-1 não são exigidos equipamentos de contenção de agentes classificados no Grupo de Risco 1. Para os laboratórios NB-2, devem ser utilizadas Cabines de Segurança Biológica Classe I ou II, conforme a classificação, ou outro dispositivo de contenção pessoal ou de contenção física sempre que: Sejam realizados procedimentos com elevado potencial de criação de aerossóis, como

centrifugação, trituração, homogeneização, agitação vigorosa, ruptura por sonicação, abertura de recipientes contendo material onde a pressão interna possa ser diferente da pressão ambiental, inoculação intranasal em animais e em cultura de tecidos infectados.

Altas concentrações ou grandes volumes de organismos contendo DNA/RNA recombinante. Tais materiais só poderão ser centrifugados fora de cabines de segurança se forem utilizadas centrífugas de segurança e frascos lacrados. Estes só deverão ser abertos no interior da cabine de segurança biológica.

As cabines devem ser instaladas, de forma que a variação da entrada e saída de ar da sala, não provoque alteração nos padrões de contenção de seu funcionamento. As cabines de segurança biológica devem estar localizadas longe de portas, janelas que possam ser abertas, áreas laboratoriais muito cheias e que possuam outros equipamentos potencialmente dilaceradores, de forma que sejam mantidos os parâmetros de fluxo de ar nestas cabines de segurança biológica. Para os laboratórios NB-3, devem ser utilizadas Cabines de Segurança Biológica Classe I, II ou III conforme a classificação, ou outra combinação apropriada de dispositivos de proteção pessoal e contenção física sempre que:

Houver manipulação de culturas e de material clínico ou ambiental, operações de desafio de animais, cultivo de tecidos ou fluidos infectados de animais em experimentação ou ovos embrionados, e necropsia de animais em experimentação. Cabine de segurança biológica classe III deve ser utilizada no caso de procedimentos de alto risco envolvendo microrganismo classificado na classe 3.

Estas cabines deverão estar localizadas distantes de passagens, portas, venezianas, almoxarifado sistemas de ventilação e áreas do laboratório que possuam um grande movimento. Cabine de segurança biológica classe I É uma modificação da cabine usada no laboratório químico. É uma cabine ventilada com fluxo de ar do ambiente, podendo ter a frente totalmente aberta ou com painel frontal ou painel frontal fechado com luvas de borracha. Possui duto de exaustão com filtro HEPA. Não há proteção para o experimento somente para o operador e o ambiente. Dentro da cabine são colocadas lâmpadas U.V. É recomendada para trabalho com agentes de risco biológico dos grupos 1, 2 e 3. Cabine de segurança biológica classe II A cabine classe II é conhecida com o nome de Cabine de Segurança Biológica de Fluxo Laminar de Ar. O Princípio fundamental é a proteção do operador, do meio ambiente e do experimento ou produto. Possui uma abertura frontal que permite o acesso a superfície de trabalho. Altura de segurança da

Mod II - 25

abertura do painel frontal é de 20 cm, podendo ter um alarme que previne contra a abertura excessiva do painel. Possui filtro HEPA. Cabine de segurança biológica classe II A Fluxo laminar de AR vertical com tiro frontal de ar de 75 pés/min. O ar contaminado após filtragem pelo filtro HEPA do exaustor passa ao ambiente onde a cabine está instalada (a cabine deve ter pelo menos 20 cm de afastamento do teto). Não se deve usar este tipo de cabine com substâncias tóxicas, explosivas, inflamáveis ou radioativas pela elevada percentagem de recirculação do ar (recircula 70 %). É recomendada para trabalho com agentes de risco biológico das classes 1 e 2. Cabine de segurança biológica classe II B1 Esta cabine possui filtro. O ar que entra na cabine atravessa o filtro HEPA abaixo da área de trabalho, 30 % do ar recirculam enquanto que 70% saem através do filtro exaustor. O tiro de ar no seu interior é de 100 pés/min. Usada para agentes biológicos tratados com mínimas quantidades de produtos químicos tóxicos e traços de radionucleotídeos. É recomendada para o trabalho com agentes de risco biológico das classes 1, 2 e 3. Cabine de segurança biológica classe II B2 É uma cabine de total esgotamento de ar. O ar entra pelo topo da cabine atravessa o pré-filtro e o filtro HEPA sobre a área de trabalho. O tiro frontal de ar no seu interior é de 100 pés/min. O ar filtrado, atravessa somente uma vez a área de trabalho. O esgotamento do ar deve ser realizado através do filtro HEPA conduzindo-o, por um duto, para o exterior. Pode ser usado para agentes biológicos tratados com produtos químicos e radionucleotídeos. É recomendada para trabalho com agentes de risco biológico das classes 1, 2 e 3. Cabine de segurança biológica classe II B3 É igual a Cabine de Segurança Biológica Classe II. A velocidade de fluxo de ar no seu interior é de 75 a 100 pés/min. O ar é esgotado totalmente através de um filtro HEPA por um duto para o exterior. É recomendada para o trabalho com agentes de risco biológico das classes 1, 2 e 3. Cabine de segurança biológica classe III É uma cabine de contenção máxima. É totalmente fechada com ventilação própria, construída em aço inox à prova de escape de ar e opera com pressão negativa. O trabalho se efetua com luvas de borracha presas à cabine. Para purificar o ar contaminado são instalados 2 filtros HEPA em série ou um filtro HEPA e um incinerador. A introdução e retirada de materiais se efetuam por meio de autoclaves de porta dupla ou comporta de ar de porta dupla, recipiente de imersão com desinfetante. Pode conter todos os serviços como: refrigeradores, estufas, freezers, centrífugas, banho-maria, microscópio e sistema de manuseio de animais. NÃO PODE CONTER GÁS. Os dejetos líquidos são recolhidos em um depósito para serem descontaminados antes de serem lançados ao sistema de esgoto. Máxima proteção ao pessoal, meio ambiente e produto. É recomendada para o trabalho com agentes de risco biológico da classe 4 e material de pesquisa de DNA de alto risco. GESTÃO DE SEGURANÇA O chefe de laboratório deve estabelecer políticas e procedimentos com ampla informação a todos

que trabalhem no laboratório sobre o potencial de risco relacionado ao trabalho, bem como sobre os requisitos específicos para entrada e saída do laboratório e das salas onde ocorra manipulação de animais.

Caberá ao diretor o responsável imediato do laboratório assegurar que antes que o trabalho com os organismos designados para o NB-3 se inicie, toda a equipe do laboratório demonstre estar apto para as práticas e técnicas padrão de microbiologia e demonstrar habilidade também nas práticas e operações específicas do laboratório. Podendo estar incluído uma experiência anterior em manipulação de patógenos humanos ou culturas de células, ou um treinamento específico proporcionado por peritos em técnicas microbiológicas seguras.

O responsável imediato pelo laboratório deve assegurar o desenvolvimento e implementação de um plano de gestão de segurança assim como um manual de operação; os procedimentos devem ser preparados de acordo com as especificidades das atividades realizadas e incorporados aos

Mod II - 26

procedimentos operacionais padrões (POP) ou a um manual de biossegurança específico do laboratório.

O chefe de laboratório (subordinado ao diretor ou ao responsável imediato) deve assegurar o treinamento regular em segurança em laboratório.

Todo o pessoal deve ser orientado para a necessidade de ler seguir as especificações de cada rotina de trabalho, procedimentos de biossegurança e práticas estabelecidas no Manual.

Uma cópia do manual deve estar disponível e acessível no laboratório

Quando necessário, deve ser providenciado um programa rotineiro de controle de insetos e roedores.

Uma falha na contenção de organismos patogênicos pode ser resultado de acidentes causados por produtos químicos, radiação, incêndio e por mal funcionamento do sistema elétrico. Portanto é de extrema importância que se mantenha uma segurança de alto padrão nessas áreas em qualquer laboratório de microbiologia.

O desenvolvimento, implementação e treinamento de um plano de emergência é necessário nos laboratórios NB-2 e NB-3.

SAÚDE OCUPACIONAL O administrador e/ou diretor juntamente com o chefe de laboratório é responsável em assegurar a implementação de um programa de controle médico de saúde ocupacional. As seguintes medidas são recomendadas:

avaliação médica e subseqüente tratamento; todos os registros médicos devem ser registrados.

Imunização ou exame quanto aos agentes manipulados ou potencialmente presentes no laboratório (por exemplo, vacina contra a hepatite B ou teste cutâneo para a tuberculose).

Exclusão de indivíduos altamente susceptíveis (P.ex. grávidas) de áreas de trabalho com alto risco biológico.

O uso de equipamentos e acessórios de proteção pessoal assim como a adesão aos procedimentos recomendados.

NB-1 Embora os microrganismos de classe 1 não sejam patogênicos, o trabalhador deve fazer um exame médico e seu histórico médico deve ser registrado. Doenças ou acidentes laboratoriais devem ser registrados e todos os trabalhadores devem ser informados e conscientes da importância das boas práticas no laboratório de microbiologia. NB-2 Avaliação médica antes da contratação do trabalhador é necessária; o histórico médico deve ser

registrado.

Amostras referência de soro do pessoal do laboratório ou de outras pessoas possivelmente expostas ao risco, inclusive pessoal de limpeza e de manutenção devem ser coletada; amostras adicionais devem ser obtidas periodicamente dependendo do agente manipulado e das atividades exercidas nas das instalações laboratoriais.

Registros de doenças e ausências devem ser mantidos pela gerência do laboratório; é de responsabilidade do trabalhador informar o chefe de laboratório de todas as ausências resultantes de problemas de saúde.

Mulheres devem tomar conhecimento do risco que existe para o feto da exposição ocupacional a certos microrganismos como, por exemplo, o vírus da rubéola.

NB-3 Além das exigências citadas no NB-2:

Invivíduos que são imunocomprometidos não devem ser contratados para trabalhar nas instalações do laboratório.

Mod II - 27

Após uma avaliação clínica satisfatória, deve-se providenciar para o trabalhador uma notificação com a foto do mesmo e que descreva que este é um funcionário de um laboratório de nível 3 de biossegurança. A notificação pode incluir informações para contato, inclusive do chefe ou diretor do laboratório, médico ou encarregado da biossegurança do laboratório.

Deve-se realizar anualmente radiografia de tórax para os funcionários que se dedicam à rotina de tuberculose (seguir as orientações do Programa Nacional de Controle de Infecção Hospitalar)

Os trabalhadores devem ser apropriadamente imunizados ou examinados quanto aos agentes manipulados ou potencialmente presentes no laboratório (por exemplo, vacina para hepatite B ou teste cutâneo para tuberculose); exames periódicos são recomendados.

ÁREAS DE TRABALHO O laboratório deve ser mantido limpo, arrumado e livre de materiais que não são pertinentes ao

trabalho.

As superfícies das bancadas devem ser desinfetadas no final do trabalho ou ao fim do dia ou sempre que ocorrer derramamento ou borrifada de material potencialmente perigoso.

Todos os materiais, espécimes e culturas devem ser desinfetados antes do descarte ou da lavagem para a reutilização.

É proibido comer, beber, fumar e aplicar cosméticos nas áreas de trabalho; alimentos devem ser guardados em áreas específicas para este fim, fora do laboratório.

Avisos como “não comer”, “não beber” e “não fumar” devem ser expostos claramente nas instalações do laboratório.

PROTEÇAO PESSOAL No interior do laboratório, os freqüentadores devem utilizar roupas apropriadas como aventais,

gorros, máscaras etc. Antes de sair do laboratório para áreas externas (biblioteca, cantina, escritório administrativo), a roupa protetora deve ser retirada e deixada no laboratório e guardados em locais diferentemente do vestuário pessoal.

Avental para proteção deve ser usado abotoados durante os procedimentos de rotina; deve ser de mangas longas e, se possível, de tecido sanfonado (tipo avental cirúrgico). NB-3: as roupas de proteção devem incluir aventais com uma frente inteira ou macacão, gorros e proteção pés quando apropriado; antes de ser lavada a roupa deverá ser descontaminada e deverá ser trocada depois de contaminada.

As máscaras cirúrgicas e protetores oculares (óculos com proteção lateral) são obrigatórios para evitar a exposição das mucosas da boca e dos olhos e impedir o risco de inalação nos procedimentos que possam produzir aerossóis ou causar borrifamento de sangue; também devem ser usados no manuseio de material biológico e diante de fontes de radiação de ultravioleta artificial.

NB-3: quando apropriado, equipamentos respiratórios devem ser utilizados em salas que contenham animais infectados

Devem ser usadas luvas quando houver um contato direto com materiais e superfícies potencialmente infecciosas ou equipamentos contaminados. O mais adequado é usar dois pares de luvas. Essas luvas devem ser desprezadas quando estiverem contaminadas, quando o trabalho com materiais infecciosos for concluído ou quando a integridade da luva estiver comprometida. Luvas descartáveis não poderão ser lavadas, reutilizadas ou usadas para tocar superfícies “limpas” (teclado, telefones, etc.), e não devem ser usadas fora do laboratório. Alternativas como luvas de látex com talco deverão estar disponíveis.

1. Luva plástica – descartável, deve ser desprezada após cada uso. Indicações: para proteção exclusiva do usuário em situações como colheita de sangue, recebimento ou entrega de material biológico, etc.

2. Luva doméstica – que pode ser antiderrapante; não descartável. Seu uso é indicado para lavagem e desinfecção de materiais e superfícies. Após o uso, lavar as mãos enluvadas com água e sabão e descontaminar as luvas em solução de hipoclorito a 0,5%, por 30 a 60 minutos.

Mod II - 28

3. Luva cirúrgica (látex) – de preferência descartável, mas pode ser reprocessada, embora com restrições. Indicada para uso em técnicas assépticas (para proteção do paciente e do usuário), tais como cateterização vesical, exames endoscópicos, punção para obtenção de liquor, líquido articular, líquido pleural, etc.

Lavar as mãos freqüentemente: Fazendo-se ou não do uso de luvas, lavar as mãos sempre que houver mudança de atividade, após a manipulação de materiais infecciosos, após a remoção das luvas, antes de saírem do laboratório e antes de comer, beber e mesmo fumar. A lavagem deve envolver mãos e antebraços, usando-se água e sabão líquido. Friccionar com álcool a 70% contendo 1% a 2% de glicerina. Outra opção é o uso de solução degermante à base de iodeto de polivinilpirrolidona (PVP-I) a 10%. Usar de preferência toalhas descartáveis.

Não comer e beber no local de trabalho, assim como não armazenar bebidas e comidas nas instalações do laboratório.

Não fumar, pois há um aumento do risco de contaminação com microrganismos potencialmente patogênicos ou com produtos químicos; risco de incêndio e inconveniência com relação aos colegas de trabalho.

Prender os cabelos; evitar o uso de anéis, pulseiras e o uso de roupa social de mangas compridas.

Não passar cosméticos nas instalações do laboratório.

Não manusear lentes de contato e quando utilizados, proteger com óculos de segurança. As lentes de contato absorvem certos solventes e podem ser perigosas em casos de respingo e derramamentos.

Não usar calçados abertos no laboratório como sandálias, chinelos. SEGURANÇA NOS PROCEDIMENTOS LABORATORIAIS Culturas, tecidos e amostras de fluídos corpóreos ou dejetos potencialmente infecciosos devem ser

colocados em um recipiente com uma tampa que evite o vazamento durante a coleta, o manuseio, o processamento, o armazenamento, o transporte ou o embarque.

Nos laboratórios NB-2 e NB-3, todas as manipulações abertas que envolvam materiais infecciosos deverão ser conduzidas no interior das cabines de segurança biológica ou de outros dispositivos de contenção física.

Pipetagem com a boca deve ser proibido.

Nenhum tipo de material deve ser levado à boca; etiquetas ou rótulos não devem ser lambidos.

Material descartável (seringas, agulhas, luvas, toalhas, etc.) deve ser utilizado sempre que possível.

Todo procedimento técnico deve ser executado minimizando a formação de aerossóis; sempre que houver uma probabilidade de formação de aerossol, o trabalho deve ser conduzido na cabine de segurança.

VIDRARIAS, SERINGAS E AGULHAS Todos os vidros que contenham reagentes devem ser rotulados e datados.

O uso de agulhas e seringas deve ser limitado e elas não devem ser utilizadas como pipetadores ou qualquer outro propósito que não seja de injeção parenteral ou aspiração de fluídos de animais de laboratório e de garrafas de diafragmas.

Extrema precaução deve ser tomada quando forem manuseadas agulhas e seringas de modo a evitar a auto-inoculação e a produção de aerossóis durante o uso e o descarte.

Devem ser usadas somente seringas com agulha fixa ou agulha e seringa em uma unidade única descartável usada para injeção ou aspiração de materiais infecciosos. As seringas que possuem um envoltório para a agulha, ou sistemas sem agulha e outros dispositivos de segurança deverão ser utilizados quando necessários.

Vidros quebrados não devem ser manipulados diretamente com a mão, devem ser removidos através de meios mecânicos como uma vassoura e uma pá de lixo, pinças ou fórceps. Os recipientes que contêm agulhas, equipamentos cortantes e vidros quebrados contaminados deverão passar por um processo de descontaminação antes de serem desprezados, de acordo com os regulamentos locais, estaduais ou federais.

Mod II - 29

MANUSEIO DE AMOSTRAS As amostras devem ser colhidas em recipientes resistentes, com vedação adequada para evitar

derramamento e perdas. Todas as mostras devem ser consideradas potencialmente perigosas.

Usar luvas descartáveis sempre que o trabalho envolver contato com material bilógico.

Se for evidenciada ruptura, escoamento ou mancha no recipiente com a amostra, transferir a maior quantidade possível da amostra para outro recipiente esterilizado e propriamente identificado.

BOAS PRÁTICAS PARA CENTRIFUGAÇÃO Antes de centrifugar qualquer material, os tubos, frascos ou garrafas devem ser verificados quanto

à presença de rachaduras. Os amortecedores de borracha no fundo dos rotores devem ser trocados com periodicidade e qualquer fragmento de vidro que possa estar presente deve ser removido.

Assegurar que a centrífuga esteja perfeitamente equilibrada antes do uso. Os anéis dos rotores e os suportes dos tubos para assegurar o equilíbrio de pesos devem ser verificados.

Esperar que a centrifugação cesse por completo antes de abrir a tampa para remover o material.

Em caso de derramamento e/ou quebra de um tubo dentro da centrífuga, o interior da centrífuga deve ser desinfetado por completo.

Recomenda-se a desinfecção da centrífuga a cada dia de uso. BOAS PRÁTICAS PARA DNA/RNA RECOMBINANTE Quando organismos contendo moléculas de DNA/RNA recombinantes estiverem sendo

manipulados são exigidos requisitos especiais para a entrada de pessoal no laboratório (por exemplo, vacinação). Deve ser colocado um aviso sinalizando o risco, identificando o agente e o nome do chefe de laboratório, endereço completo e diferentes possibilidades de sua localização ou outra pessoa responsável. Todos os requisitos necessários para a entrada no laboratório devem estar assinalados na porta de entrada.

Cuidados especiais devem ser tomados para impedir contaminação da pele com organismos contendo moléculas de DNA/RNA recombinantes; devem ser usadas luvas no manejo de animais em experimentação e sempre que houver possibilidade de contato da pele com o OGM.

Devem ser usadas somente seringas com agulha fixa ou agulha e seringa em uma unidade única nas atividades de injeção ou aspiração de fluídos contendo moléculas de DNA/RNA recombinantes.

Derramamentos ou acidentes que resultem em exposição a organismo contendo moléculas de DNA/RNA recombinante devem ser imediatamente notificados à CIBio e à CTNBio, com providências de avaliação médica, vigilância e tratamento, sendo mantido registro dos acidentes e das providências adotadas.

SEGURANÇA ELÉTRICA Todos os trabalhadores devem conhecer a localização dos interruptores principais e de circuitos.

Nenhum instrumento deve ser reparado enquanto o mesmo estiver conectado à tomada.

As saídas não devem ser sobrecarregadas; nunca utilizar tomadas de tipo múltiplo.

Todos os equipamentos devem ser providos de fio terra

Todas as descargas, incluindo os pequenos zumbidos, devem ser imediatamente investigadas

Os fios de extensão devem ser utilizados apenas em concordância com conjunto de políticas e procedimentos gerais do estabelecimento.

MANUSEIO DE PRODUTOS QUÍMICOS Os armários e vasilhas de segurança para armazenamento devem estar localizados em áreas

distantes das saídas e de fonte de calor, chamas e faíscas. A área de depósito deve ser ventilada e seu acesso limitado.

Mod II - 30

Todos os recipientes devem estar claramente rotulados com indicação de: conteúdo, aviso de perigo, precauções especiais, data de recebimento e preparação, data de abertura para uso, data de vencimento, fabricante

DESCONTAMINAÇÃO E DESCARTE DE RESÍDUOS Todos os resíduos do laboratório e do biotério deverão ser descontaminados antes de serem

descartados através de um método de descontaminação aprovado como, por exemplo, esterilização por calor úmido (autoclave). Os materiais que forem ser descontaminados fora do próprio laboratório deverão ser colocados em recipientes inquebráveis, à prova de vazamentos e hermeticamente fechados para serem transportados ao local desejado.

Os materiais para a descontaminação na autoclave devem ser colocados em recipientes ou sacos plásticos apropriados e autocláveis.

Um sistema de separação e identificação do material infeccioso e seus respectivos recipientes são recomendados:

- Não contaminado (não infeccioso) – resíduo que pode ser reciclado, reutilizado ou descartado como lixo doméstico.

- Contaminado perfurocortante (infeccioso) – resíduo como agulhas, seringas, lancetas e outros assemelhados devem ser descartados em recipientes estanques, rígidos, com tampa, e identificados com símbolo e expressão de resíduo infectante. As agulhas não devem ser entortadas, quebradas, recapeadas ou removidas da seringa após o uso. Agulhas e seringas devem ser imediatamente colocadas em recipientes resistentes à prova de perfurações, localizados convenientemente, e descontaminadas na autoclave antes do descarte. As seringas não podem ser esvaziadas para reaproveitamento; as seringas descartáveis, utilizadas com ou sem agulha devem ser depositadas nos recipientes e autoclavadas antes do descarte.

- Contaminado para descontaminação e reutilização – recipientes, preferencialmente plásticos, com desinfetantes preparados diariamente, devem ser colocados em todas as áreas de trabalho. O material a ser reutilizado ou reciclado deve permanecer em contato com o desinfetante o tempo que for necessário, segundo as instruções do fabricante do produto. Após a desinfecção, o desinfetante e o material deve ser adequadamente descontaminado na autoclave. Em seguida, o desinfetante deve ser descartado e o material então lavado para a reutilização. Em nenhuma circunstância o material contaminado deve ser submetido a uma pré-lavagem.

- Contaminado para descarte – resíduo deve ser descontaminado na autoclave em recipientes resistentes a vazamento antes do descarte. Após autoclavagem, este deve ser colocado em recipiente próprio para transporte, também resistente a vazamento e danos físicos, e vedado apropriadamente.

- Contaminado para incineração – resíduo para descarte na incineração. A incineração de resíduo biológico deve seguir as normas estabelecidas pelas autoridades locais.

DESINFETANTES E QUÍMICOS O manual de segurança deve incluir quais e as finalidades dos desinfetantes a serem utilizados e

as instruções de diluição recomendadas para cada desinfetante. O fabricante deve providenciar todas especificações relevantes. Hipoclorito de sódio e desinfetantes fenólicos são os mais recomendados para fins laboratoriais.

Para casos especiais, álcool, iodo e outros oxidantes podem ser efetivos desde que comprovado que o agente a ser destruído não seja resistente ao procedimento.

Microonda, ultravioleta e radiação ionizante não são apropriadas. RESÍDUOS QUÍMICOS TÓXICOS Usar luvas de borracha, avental de borracha e óculos de proteção.

O resíduo deve ser armazenado no local onde é gerado, em ambiente específico e arejado, acondicionado em saco plástico branco, dentro de suas próprias embalagens primárias. Para o caso da inexistência de suas embalagens, devem-se utilizar frascos de até dois litros, resistentes, com tampa rosqueada, vedante e identificado com o nome e fórmula do produto químico, símbolo e expressão de resíduo químico tóxico.

Mod II - 31

O descarte de solventes orgânicos solúveis em água com volumes < 500 ml e de orgânicos insolúveis em água com volumes < 100 ml pode ser na pia:

- Retirar todos os objetos da pia designada especialmente para descarte.

- Deixar escorrer, sem respingos, uma corrente de água fria dentro da pia.

- Verter lentamente o líquido, o mais próximo possível do ralo, sem produzir respingos.

- Manter a corrente de água fria por vários minutos após a eliminação do líquido.

Dependendo do volume gerado e o tempo de acondicionamento para o tratamento ou disposição final, o laboratório deve também possuir local específico para o abrigo de resíduos, fora da unidade geradora e fora da edificação do estabelecimento.

MEDIDAS RELATIVAS À ACIDENTE E DERRAMAMENTO Adotar manuais de primeiros socorros, acompanhados de treinamento e orientação verbal, sempre

que necessário.

Manter os equipamentos de segurança em lugar visível, de fácil acesso e à imediata disposição do acidentado. Os equipamentos são:

1. um chuveiro de emergência, com grande fluxo de água 2. um lavador de olhos 3. Kit de primeiro socorros 4. extintores de incêndio, vistoriados regularmente 5. mantas contra fogo

Respingos, derramamento e acidentes resultantes de uma exposição de produtos químicos e materiais infecciosos aos organismos deverão ser imediatamente notificados ao diretor do laboratório. A avaliação médica, a vigilância e o tratamento deverão ser providenciados e registros do acidente e das providências adotadas deverão ser mantidos por escrito.

DERRAMAMENTO DE PRODUTO BIOLÓGICO Vazamentos de materiais infecciosos deverão ser descontaminados, contidos e limpos pela equipe

de profissionais especializados ou por outras pessoas adequadamente treinadas e equipadas para trabalharem com material infeccioso concentrado. Os procedimentos para remoção do vazamento deverão ser desenvolvidos.

Em caso de exposição percutânea, recomenda-se lavagem exaustiva com água e sabão ou solução anti-séptica de degermante (PVP Iodo ou clorexidina). Após a exposição em mucosa, está recomendada a lavagem exaustiva com água ou solução.fisiológica. A indicação do uso de anti-retrovirais deve ser baseada em uma avaliação criteriosa do risco de transmissão do HIV em função do tipo de acidente ocorrido e da toxicidade dessas medicações.

De acordo com o Manual de Condutas em Exposição Ocupacional ao Material Biológico do Ministério da Saúde, após a exposição ao material biológico, cuidados locais com a área exposta devem ser imediatamente iniciados.

DERRAMAMENTO DE PRODUTO QUÍMICO LÍQUIDO Confinar o líquido derramado em área pequena o quanto possível.

Neutralizar os ácidos com carbonato de sadio.

Neutralizar as bases com ácido bórico a 1%.

Para grandes quantidades de ácidos ou bases, lavar a área com jato forte e abundante de água após a neutralização.

Em derramamento de líquidos tóxicos e inflamáveis, utilizar um absorvente para reduzir a pressão de vapor e evitar possível combustão do líquido.

Mod II - 32

PRECAUÇÕES QUANTO À CONTAMINAÇÃO CUIDADOS RELATIVOS AOS RISCOS DE CONTAMINAÇÃO BIOLÓGICA O Laboratório de Microbiologia recebe diariamente grande número de amostras de fluidos corporais e outros espécimes clínicos que são potencialmente infecciosos. Os agentes infecciosos mais perigosos, no que diz respeito ao risco de contaminação, são os vírus da hepatite e HIV, bacilos da tuberculose, salmonelas, fungos, protozoários, etc. É difícil quantificar o risco no trabalho em laboratórios, com relação aos agentes infecciosos.Tem-se por base, porém, que o risco individual aumenta com a freqüência e com os níveis de contato com o agente infeccioso. O primeiro cuidado a ser tomado no laboratório que trabalha com espécimes clínicos é com o risco de exposição à infecção. Por outro lado, deve-se considerar que os riscos são influenciados por uma relação variável entre o agente infectante, o hospedeiro e a atividade desempenhada. Fatores aplicáveis ao agente incluem a virulência, a carga infectante, o ciclo e a toxigenicidade. Algumas das principais variáveis que influem o risco do hospedeiro são: idade, sexo, raça, gravidez, uso de antimicrobianos, imunidade (vacinação prévia), e o uso de drogas imunossupressoras. Finalmente, a natureza da atividade laboratorial (por exemplo: diagnóstico, produção, pesquisa) pode afetar significativamente o risco pessoal devido ao tipo, quantidade e concentração dos agentes empregados, a manipulação dos agentes e a eficácia primária e secundária dos equipamentos de proteção e práticas de laboratório. Deve-se ter conhecimento das principais vias de transmissão para a adoção de cuidados especiais. Exemplo: a hepatite A tem um período de incubação de 15-35 dias; a urina e as fezes contêm vírus e a infecção geralmente ocorre pela ingestão de alimentos e bebidas contaminadas. No que se refere à hepatite B, cujo período de incubação é de 40-120 dias, o sangue é a principal fonte de infecção e os acidentes, com perfurocortantes, a via mais importante de aquisição entre profissionais de saúde. Como o laboratório não pode dispor de informações detalhadas de cada paciente, é ainda importante tratar todas as amostras como sendo potencialmente infecciosas. Existem várias portas de entrada de microrganismos, mas, no laboratório, a via respiratória tem maior importância. Três fatores principais contribuem para isto: a facilidade com que partículas pequenas são produzidas por técnicas comuns de laboratório, o fato de muitas destas partículas serem suficientemente pequenas, não capturadas no trato respiratório superior, e a habilidade que a maioria dos patógenos tem de invadir o pulmão. PRODUÇÃO DE AEROSSÓIS O uso incorreto de equipamento de laboratório como pipetas, alças de inoculação, agulhas,seringas, centrífugas e homogeneizadores, pode produzir grandes quantidades de aerossóis potencialmente infectantes. Exemplos de procedimentos que produzem aerossóis:

destampar frascos que foram fechados com tampa de pressão.

esvaziar seringas, eliminar o ar das seringas.

quebrar frascos que contenham cultura de microrganismos.

centrifugar tubos ou frascos sem tampa adequada. Quando houver risco de contaminação por aerossóis, recomenda-se o emprego de cabines de segurança biológica (fluxo laminar), juntamente com o uso de luvas, máscaras e óculos de proteção. Nestas condições, manusear frascos e seringas envolvendo-os com gaze ou algodão, embebidos em álcool a 70% ou hipoclorito a 0,5%. PIPETAGEM DE MATERIAL CLÍNICO

Mod II - 33

É contra-indicada a pipetagem, com a boca, de material clínico (sangue, liquor, urina, etc.) ou de suspensões bacterianas. Deve-se utilizar, sempre que possível, pipetas automáticas ou bulbos de borracha. FLAMBAGEM DE ALÇA BACTERIOLÓGICA A flambagem da alça bacteriológica durante a manipulação do material biológico ou na transferência de massa bacteriana (raspado de colônias) deve ser feita através de chama, que deve estar entre o manipulador e a alça. Recomenda-se esgotar a alça num frasco contendo álcool a 95% e areia. Quando se trabalha com Mycobacterium tuberculosis é recomendável o emprego de fenol a 0,5% ou hipoclorito a 0,5% e areia, flambando-se a alça em seguida.. DISSEMINAÇÃO DE ESPOROS DE FUNGOS Ao se trabalhar com fungos, particularmente os filamentosos, recomenda-se o uso de cabines biológicas apenas com proteção de vidro ou acrílico, sem fluxo de ar. CUIDADOS RELATIVOS AOS RISCOS DE CONTAMINAÇÃO QUÍMICA O laboratorista está diariamente em contato com produtos químicos potencialmente perigosos, cujos efeitos geralmente se apresentam logo após eventuais acidentes, que podem ocorrer por: contato direto: com a pele (quebra de recipiente, derramamento de líquidos, etc.); com a boca

(durante a pipetagem); com o esôfago e o estômago (ingestão acidental); inalação de vapores e pós finos, com conseqüentes danos pulmonares; absorção (efeitos tóxicos

no nível da medula óssea, dos rins e do fígado). Não se deve pipetar diretamente com a boca produto químico irritante ou tóxico, deve-se fazer uso de buretas ou pró-pipetas de borracha. PRODUTOS QUÍMICOS CORROSIVOS Utilizar material descartável (seringas, agulhas ,luvas, toalhas, etc.).

Manter no laboratório somente o suficiente para o uso. O restante deve ser armazenado em outras salas.

Transferir materiais de estoque para o laboratório, com bastante cuidado.

Manter os recipientes de uso em prateleiras localizadas da altura dos olhos para baixo,.evitando-se riscos de queda e derramamento.

Nas diluições, nunca se deve juntar água ao ácido concentrado. Sempre adicionar o ácido à água sob resfriamento, de preferência.

Evitar a respiração junto de vapores de ácidos e evitar contato destes com a pele e com os olhos.

Não pipetar diretamente com a boca. PRODUTOS QUÍMICOS TÓXICOS Venenos, como cianetos e barbitúricos, devem ser mantidos trancados em armários.

Solventes orgânicos (benzeno, tetracloreto de carbono e outros hidrocarbonetos halogenados): técnicas que usam estes solventes devem ser feitas em salas separadas e bem ventiladas ou em cabines de exaustão.

1. Clorofórmio: não inflamável, porém não se deve permitir que seus vapores entrem em contato com fogo ou metais aquecidos, para evitar a formação do gás fosfogênio, que é tóxico.

2. Éter e acetona: altamente inflamáveis. A conservação implica a aplicação das normas de segurança quanto ao risco de explosão.

Gases tóxicos:

1. Monóxido de carbono: concentrações até 1% no ar são perigosas se respiradas por uma hora ou mais. Acima de 1% podem ser fatais.

Mod II - 34

2. Dióxido de carbono (gelo-seco): concentrações perigosas podem ser atingidas em salas mal ventiladas.

PRODUTOS QUÍMICOS CARCINOGÊNICOS Tem sido dispensada atenção cada vez maior a certas aminas aromáticas, compostos azo e nitrosos, entre os quais benzidina e codianisidina, de uso corrente em laboratórios de análises clínicas. Entre as precauções se inclui mantê-los em recipientes bem fechados, rotulados como “carcinogênicos”. Evitar contato com a pele. CLASSIFICAÇÃO DOS PRODUTOS QUÍMICOS Inflamáveis

Classe Ponto de Inflamabilidade Ponto de ebulição Exemplos

IA 4,4oC 18,3oC Éter, acetaldeído

IB 22,7oC 37,7oC Etanol, acetona, gasolina

IC 22,7oC 37,2oC Álcool isopropílico, xileno

Combustíveis

Classe Ponto de Inflamabilidade Exemplos

II 37,7oC a 54,4oC Etilenoglicol,ácido acético glacial

III 60oC Anilina, glicerol, óleo mineral

Mod II - 35

CONTROLE DE QUALIDADE NO LABORATÓRIO

INTRODUÇÃO Um dos procedimentos mais importantes para dirigir as atividades diárias de um laboratório de microbiologia é um manual atualizado de procedimentos ou procedimento operacional padrão (POP). Todas as atividades e respectivos protocolos devem estar claramente delineados e colocados em local acessível do laboratório para a consulta regular pelos trabalhadores. A forma como os procedimentos devem ser desenvolvidos e implementados deve ser determinada pelo responsável imediato do laboratório. Seguem os principais itens que devem constar no manual de procedimento:

Nome, endereço e telefone de todos os trabalhadores do laboratório.

Lista de todos os planos de ação e regulamentos geral do laboratório.

Lista da localização exata dos equipamentos, meio de culturas, reagentes, e outros suplementos, incluindo descrição completa das fórmulas e instruções para o uso e preparo.

Descrição completa de todos os formulários, informes e arquivos utilizados no laboratório de microbiologia.

Descrição detalhada de todas as técnicas e procedimentos efetuados no laboratório

Lista de todos os esquemas de identificação utilizados para identificar e classificar os microrganismos.

Nome, endereço, telefone, procedimentos e planos de ação de laboratórios de referência relacionados com o envio de amostras.

Inclusão de todos os procedimentos de controle de qualidade com detalhes específicos quanto a freqüência e modo como cada item deve ser realizado.

Para inspeção do laboratório é exigido que o manual de procedimentos seja revisto e atualizado ao menos uma vez ao ano e que constem as iniciais do diretor ou chefe de laboratório em cada procedimento, indicando que a atualização foi efetuada.

OBJETIVO O laboratório clínico de microbiologia é responsável em providenciar informação precisa e relevante quanto ao diagnóstico do paciente. O valor e a precisão clínica das análises do material clínico e o respectivo isolamento do microrganismo são dependentes do programa de qualidade, que por sua vez, avalia a qualidade do material; documenta a validade do método aplicado; monitora a performance dos procedimentos, reagentes, meios, instrumentos e do indivíduo que executou a análise; e verifica os resultados do teste quanto aos erros e relevância clínica. Um programa de qualidade efetivo depende de um processo de avaliação contínuo e do seu aprimoramento. ENSAIOS DE PROFICIÊNCIA O desempenho dos exames de laboratório clínico é realizado através de ensaios de proficiência. Este programa consiste na avaliação de amostras por evento. Há um número estabelecido de eventos anuais de testes em cada área de atividade: bacteriologia, micologia, parasitologia e virologia. As amostras de proficiência devem ser analisadas pelos trabalhadores que habitualmente realizam as análises em questão, de acordo com os procedimentos de rotina e juntamente com as amostras de pacientes. O laboratório que não atender os requisitos dos ensaios de proficiência deve documentar a fonte do problema, revisar o programa em vigor e tomar medidas corretivas. PARÂMETROS DO CONTROLE DE QUALIDADE

Mod II - 36

Parâmetros Diretrizes

Coleta e transporte de amostra

- Descreve as instruções de coleta e transporte

- Estabelece o critério de aceitação e rejeição das amostras

Performance dos

equipamentos e instrumentos

- Documenta a verificação do funcionamento do equipamento e uso freqüente que assegura o funcionamento apropriado

- documenta a manutenção regular

- documenta os registros de manutenção do equipamento

Meios de cultura prontos

- Mantém o protocolo de controle de qualidade do fabricante

- Obtém a garantia por escrito quanto aos padrões de embalagem, rotulagem e protocolo

- Inspeciona as condições dos meios, placas de petri, hemólises, excesso de bolhas, contaminação, volume, temperatura

- Documenta as falhas e as medidas corretivas, e informa o fabricante

- Executa teste de CQ até a falha ser corrigida

Meios de cultura preparado no laboratório

- Registra a quantidade, o número do lote, método de esterilização, a data de preparo, prazo de validade, pH e nome do preparador

- Avalia quanto a coloração, consistência, inclinação, hemólise, excesso de bolhas e contaminação

- Executa o teste de CQ com os microrganismos de propriedades fisiológicas e bioquímicas conhecidas

Reagentes e

suplementos

- Rotula os frascos quanto ao conteúdo, concentração, requerimentos para estoque, data de fabricação e de recebimento, prazo de validade número do lote, volume

- Armazena de acordo com as recomendações do fabricante

- Executa o teste de controle negativo e positivo antes do uso

- Descarta aqueles que falharam na performance

Kits comerciais - Testa cada lote novo ou em cada entrega

- Segue as recomendações do fabricante para teste de CQ

Funcionários

- Utiliza funcionários suficientemente qualificados para trabalho complexo e volumoso

- Documenta as atividades de treinamento contínuo

- Providencia aos funcionários por escrito padrões de performance

- Avalia funcionários anualmente

Registro de CQ

- Registra todos os resultados em um formulário de CQ

- Relata ao chefe e/ou responsável resultados “anormais” e as medidas de correção no formulário de CQ

- Mantém os registros por pelo menos dois anos

Manual de Procedimento

- Define os procedimentos, limites de tolerância, aceitação da amostra, preparo do reagente, CQ, cálculos e laudos

- Revisa anualmente

- Aprova e data todas as mudanças

- Torna disponível na área de trabalho

CONTROLE DE QUALIDADE DE EQUIPAMENTOS Em todos os laboratórios de microbiologia deve ser estabelecido um programa de manutenção preventiva para assegurar o funcionamento apropriado de todos os equipamentos elétricos ou mecânicos. Os equipamentos devem ser controlados em intervalos de tempo pré-estabelecidos.

Mod II - 37

As peças devem ser trocadas após um período específico de uso, mesmo que não pareçam alteradas.

A manutenção pode ser executada tanto pelo fabricante como pelo setor de serviços de engenharia do laboratório, quando existente.

Os trabalhadores do laboratório devem realizar todos os controles e registrar conforme instruídos em impressos ou manual de manutenção; isto permite a detecção imediata de desvios e portanto a adoção de medidas corretivas apropriadas antes que comprometam os resultados.

As temperaturas dos equipamentos devem ser medidas diariamente com termômetros calibrados.

Qualquer leitura que resulte em valores fora dos limites de tolerância definidos pelo s controle de qualidade, deve-se determinar a causa e corrigir o problema.

Procedimentos para o controle de qualidade de alguns equipamentos

Equipamento Procedimento Intervalo Limites de Tolerância

Refrigeradores Registro de temperatura * Diário ou contínuo 2oC a 8oC

Congeladores Registro de temperatura * Diário ou contínuo -8oC a -20oC -60oC a -75oC

Estufas Registro de temperatura * Diário ou contínuo 35,5oC ± 1oC

Estufas CO2 Medida do conteúdo de CO2:

- Usar analisador de gases sanguíneos ou dispositivo Fyrite 1

Diário ou duas vezes ao dia

5 a 10%

Banhos Registro de temperatura * Diário 36oC a 38oC 55oC a 57oC

Aquecedores Registro de temperatura * Diário ± 1oC do estabelecido

Autoclaves Teste com tiras de esporos (Bacillus stearothermophilus

Ao menos semanalmente O não crescimento de esporos indica corrida estéril.

Medidor de pH Testes com soluções para calibrar pH

A cada uso ± 0,1 unidade de pH do padão em uso.

Jarras de anaerobiose Tira indicadora com azul de metileno

A cada uso A conversãp da tira de azul para branco indica baixa tensão de CO2.

Câmera anaeróbia com luvas

Cultivo de Clostridium novyi tipo B Solução indicadora de azul de metileno

Periódico O crescimento indica baixa tensão de O2. Utilizada apenas quando é preciso uma tensão de O2 extremamente baixa. A solução permanece incolor se a tensão de O2 for baixa.

Rotador de sorologia Contagem de rpm A cada uso 180 rpm ± 10 rpm

Centrífugas Controlar revoluções com tacômetro

Mensalmente Dentro de 5% do estabelecido no indicador.

Cabines de segurança Medir a velocidade do ar através da abertura para o rosto 2

Semestral ou trimestralmente

Fluxo de 1,52m de fluxo de ar/minuto ± 0,152 m/minuto.

* cada termômetro de controle deve ser calibrado contra um termômetro padrão. 1- Bacharach Instrument Co, Pittsburgh, PA. 2- Velometer Jr., Alnor Instrument Co., Chicago, IL.

Mod II - 38

CONTROLE DE QUALIDADE DE MEIO DE CULTURA, REAGENTES E KITS COMERCIAIS Embora é aceito por auditores, inspetores de laboratório os registros de qualidade documentados pelos fabricantes de meios de cultura, recomenda-se um controle de qualidade periódico desses produtos pelo laboratório. Os microrganismos empregados para o controle de qualidade devem ser mantidos no laboratório por meio de subcultivos de isolados recuperados como parte do trabalho de rotina ou microrganismo de referência como os da ATCC. ALGUMAS RECOMENDAÇÕES Cada bateria de meios deve ser controlada com os quesitos mais exigentes para o crescimento ou

para a produção de atividade bioquímica. A disponibilidade de cepas do laboratório pode ser necessária para suplementar aquelas comercialmente disponíveis.

Cada tubo de cultura, placa de meio e reagente deve ter uma etiqueta que identifique claramente o conteúdo e as datas de preparo e vencimento.

Cada bateria de tubos e placas deve ser também controlada quanto à esterilidade, principalmente aqueles nos quais são adicionados suplementos após a esterilização. As provas de esterilidade devem ser feitas visualmente e por meio de subcultivos. Determinados meios seletivos, por exemplo, podem surpimir o crescimento visível de bactérias, mas as células viáveis podem aparecer nos subcultivos.

Os meios preparados devem ser visualmente avaliados para sinais de deterioração como descoloração, turvação, mudança de cor e desidratação.

Os reagentes e testes usados para identificação de micobactéria devem ser verificados uma vez ao dia, quando utilizados, com uma espécie de micobactéria que resulte uma reação positiva. Para verificação de fixação de ferro, o teste deve ser monitorado para controle negativo e positivo.

Os reagentes e testes utilizados para identificação de fungos devem ser examinados uma vez por semana, quando utilizados, para controle positivo. O reagente nitrato que determina sua assimilação é monitorado com peptona.

Todos os discos para susceptibilidade antimicrobiana devem estar avaliados ao menos uma vez por semana com microrganismo padrão de qualidade, de sensibilidade conhecida como E. coli (ATCC 25922), S. aureus (ATCC 25923), S. fecalis (ATCC 29212) e P. Aeruginosa (ATCC 27853).

Os kits comerciais devem ser examinados a cada entrega e a cada lote, conforme as recomendações do fabricante.

Os componentes de um kit não devem ser utilizados com um kit de lote diferente, a não ser quando especificado pelo fabricante.

Atenção: A freqüência das provas de controle de qualidade dos produtos comerciais utilizados no laboratório deve ser determinado pelo chefe ou responsável imediato do laboratório, conforme as instruções dos respectivos fabricantes ou referências em literatura. Microrganismo-controle e reações para o controle de qualidade dos meios de cultura

Meio Microrganismo Reações

Ágar Sangue Streptococcus do Grupo A Streptococcus pneumoniae

Bom crescimento, beta-hemólise Bom crescimento, alfa-hemólise

Ágar bile-esculina Espécies de Enterococcus Streptococcus alfa-hemolítico não do grupo D

Bom crescimento, cor negra Nenhum crescimento, sem coloração do meio

Ágar chocolate Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoeae

Bom crescimento Bom crescimento

Ágar uréia de Christensen Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Escherichia coli

Toda a superfície de cor rosa (positivo) Inclinação do meio rosa (positivo parcial) Cor amarela (negativo)

Mod II - 39

Ágar citrato de Simmons Klebsiella pneumoniae Escherichia coli

Crescimento ou cor azul (positivo) Sem crescimento, permanece verde (negativo)

Ágar cistina-tripticase (ACT)

- Dextrose Neisseria gonorrhoeae Branhamella catarrhalis

Cor amarela (positivo) Não modifica a cor (negativo)

- Sacarose Escherichia coli Neisseria gonorrhoeae

Cor amarela (positivo) Não modifica a cor (negativo)

- Maltose Espécies de Salmonella ou Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae

Cor amarela (positivo) Não modifica a cor (negativo)

- Lactose Neisseria lactamicus Neisseria gonorrhoeae

Cor amarela (positivo) Não modifica a cor (negativo)

Descarboxilases

- Lisina Klebsiella pneumoniae Enterobacter sakasakii

Cor azulada (positivo) Cor amarela (negativo)

- Arginina Enterobacter cloacae Proteus mirabilis

Cor azulada (positivo) Cor amarela (negativo)

- Ornitina Proteu mirabilis Klebsiella pneumoniae

Cor azulada (positivo) Cor amarela (negativo)

DNAse Serratia marcescens Enterobacter cloacae

Zona de clarificação (adicionar HCl 1 N) Sem zona de clarificação

Ágar eosina azul-de-metileno Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Shigella flexneri

Bom crescimento, brilho verde metálico Bom crescimento, púrpuras, sem brilho Bom crescimento, transparentes (lactose-negativas)

Ágar de Hecktoen Salmonella typhimurium Shigella flexneri Escherichia coli

Verdes com centro negro Verdes transparentes Crescimento algo inibido, alaranjadas

Indol Escherichia coli Klebsiella pneumoniae

Cor vermelha (positivo) Ausência de cor vermelha (negativo)

Ágar lisina-ferro Salmonella typhimurium Shigella flexneri Proteus mirabilis

Profundidade e inclinação púrpura + H2S Inclinação púrpura/profundidade amarela Inclinação vermelha/profundidade amarela

Ágar MacConkey Escherichia coli Proteus mirabilis Espécies de Enterococcus

Colônias vermelhas (lactose-positivas) Colônias incolores, sem disseminação Sem crescimento

Malonato Escherichia coli Klebsiella pneumoniae

Sem crescimento Bom crescimento, cor azul (positivo)

Motilidade Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae

Meio turvo (positivo) Sem borda plumosa em estria (negativo)

Caldo ou ágar nitrato Escherichia coli Acinetobacter lwoffi

Cor vermelha ao adicionar reativos Ausência de cor vermelha (negativo)

Ágar sangue fenletil álcool Espécies de Streptococcus Escherichia coli

Bom crescimento Sem crescimento

o-Nitrofil-beta-D-galactopiranosídeo (ONPG)

Serratia marcescens Salmonella typhimurium

Cor amarela (positivo) Incolor (negativo)

Fenilalanina desaminase Proteus mirabilis Escherichia coli

Cor verde (adicionar FeCl3 a 10%) Ausência de cor verde (negativo)

Ágar Salmonella-Shigella Salmonella typhimurium Colônias incolores, centro negro

Mod II - 40

Escherichia coli Sem crescimento

Voges-Proskauer Klebsiella pneumoniae Escherichia coli

Cor vermelha (adicionar reativos) Não desenvolve cor (negativo)

Ágar xilose-lisina-dextrose (XLD)

Espécies de Salmonella Escherichia coli Espécies de Shigella

Colônias vermelhas (lisina-positivas) Colônias amarelas (positiva para açúcares) Colônia transparentes (negativo)

Procedimentos adicionais quanto ao controle de qualidade estão especificadas nos dos módulos seguintes. CONTROLE DE QUALIDADE DE FUNCIONÁRIOS O controle de qualidade dos funcionários requer um programa de educação permanente efetivo. O treinamento deve ser prático e ser uma atividade regular. Os trabalhadores envolvidos com as atividades do laboratório devem ser estimulados a participar com freqüência em cursos, seminários e similares, tanto localmente quanto ao nível nacional. Os resultados dos procedimentos devem ser conferidos pelo responsável designado quanto à exatidão, reprodutibilidade e concordância com os padrões de controle de qualidade. Todos os trabalhadores envolvidos com atividades rotineiras do laboratório de microbiologia, inclusive os que exercem suas tarefas em turnos alternativos, devem ter acesso ao programa de ensaios de proficiência. Reuniões regulares para informar os trabalhadores do laboratório quanto às mudanças e sugestões de melhorias nos procedimentos laboratoriais são recomendáveis.